JP3989808B2 - ゲラニル−糖誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なゲラニル−糖誘導体及びその抗腫瘍剤としての利用に関する。
【0002】
【背景技術】
1,5−ジエン構造を持つゲラニル基を含む化合物は生体内に多く存在し、種々の生理活性を示すポリエン構造を持つ物質の生体内における前駆体として知られている。
【0003】
本発明者は、この1,5−ジエン構造をもつゲラニル酸又はゲラニルアミンに着目し、ゲラニル基を糖類に導入すれば、そのゲラニル基を有する糖質誘導体は、癌化している細胞の糖代謝系に効果的にとりこまれて優れた癌抑制作用を発揮するであろうと考え、ゲラニル酸又はゲラニルアミンの各種糖誘導体を合成し、その抗腫瘍作用および毒性を検討した結果、本発明を完成するに至った。
【0004】
【発明の開示】
本発明は式
【0005】
【化3】
【0006】
式中、Rは
【0007】
【化4】
【0008】
で示されるゲラニル−糖誘導体を提供するものである。
【0009】
上記式(I)のゲラニル−糖誘導体には、下記の5つの化合物が包含される。
【0010】
N−ゲラニルグルクロン酸アミド
【0011】
【化5】
【0012】
N−ゲラニルガラクツーロン酸アミド
【0013】
【化6】
【0014】
N−ガラクトシルゲラニル酸アミド
【0015】
【化7】
【0016】
N−グルコシルゲラニル酸アミド
【0017】
【化8】
【0018】
N−フーコースゲラニル酸アミド
【0019】
【化9】
【0020】
上記式(I−1)及び(I−2)の化合物は、例えば、ゲラニルアミンを、ヒドロキシル基がアシル基(例えばアセチル基)等で保護されたグルクロン酸又はガラクツーロン酸の反応性誘導体(例えば、混合酸無水物、活性エステル、ハライドなど)とアミド化反応させることにより製造することができる。
【0021】
また、上記式(I−3)ないし(I−5)の化合物は、例えば、ゲラニル酸の反応性誘導体(例えば、混合酸無水物、活性エステル、ハライドなど)を、ガラクトースアミン、グルコサミン又はフーコースアミンとアミド化反応させることにより製造することができる。
【0022】
上記アミド化反応は、ペプチド化学の分野におけるアミド化反応の常法に従って行うことができ、通常、適当な不活性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなど)中又は水中で、約0℃までの冷却下ないし約60℃までの加温下、好ましくは約0℃ないし室温で行うことができる。
【0023】
ヒドロキシル基が保護されたグルクロン酸又はガラクツーロン酸の反応性誘導体に対するゲラニルアミンの使用割合は、厳密に制限されるものではないが、通常、該反応性誘導体1モルあたり、ゲラニルアミンを1〜2モルの範囲内で使用することが好ましい。
【0024】
また、ゲラニル酸の反応性誘導体に対するガラクトースアミン、グルコサミン又はフーコースアミンの使用割合は、厳密に制限されるものではないが、通常、該反応性誘導体1モルあたり、ガラクトースアミン、グルコサミン又はフーコースアミンも1〜2モルの範囲内で使用することが好ましい。
【0025】
アミド化反応後、ヒドロキシル保護基が存在する場合には、その保護基を例えば加水分解などの脱保護基反応に付することにより、前記式(I)のゲラニル−糖誘導体を得ることができる。
【0026】
上記反応により生成する式(I)のゲラニル−糖誘導体は、通常の手段、例えば、抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により反応混合物から単離、精製することができる。
【0027】
得られる式(I)の化合物は、下記の抗腫瘍効果の測定結果から明らかなとおり、優れた抗腫瘍活性を有している。
抗腫瘍効果の測定
5週令の雌性ヌードマウス(BALB/c,Ninox)の背部皮下に移植、継代移植されているHuH−7細胞(ヒト肝癌の樹立細胞株)の癌腫を無菌的に取り出し、リン酸塩緩衝液(PBS)中で5×5mm2の大きさに破砕した後、その一塊をヌードマウス背部皮下に移植した。
【0028】
被験物質をコーンオイルに溶解し、その溶液を移植後1週間から3週間マウスの腹腔内に1日1回250μg/マウスづつ連日投与した。投与終了後癌腫を取り出し、その重量を測定し、下記式に従い抗腫瘍効果及び体重減少を算出する。なお、実験には各群6匹のマウスを用い、溶媒(コーンオイル)のみを投与した群をコントロール群とした。
【0029】
【数1】
【0030】
抗腫瘍効果及び体重減少の評価は、コントロール群を100%として次の基準で行った。
抗腫瘍効果
−:〉100%、+/−:100〜75%、+:75〜50%、
++:50〜25%、+++:25〜0%
体重減少
−:〉110%、+/−:110〜100%、+:100〜95%、
++:95〜90%、+++:〈90%
死亡率(実験期間中での死亡割合)
−:死亡例なし
+/−:高濃度(500μg/マウス)投与の場合に死亡例あり
+:1〜3匹死亡
++:3〜5匹死亡
+++:6匹全部死亡
総合評価
−:抗腫瘍効果が弱く、宿主マウスに対する毒性が非常に強い。
【0031】
+/−:弱い抗腫瘍効果が認められるが、宿主マウスに対する毒性も認められる。
【0032】
+:一定の抗腫瘍効果が認められるが、宿主マウスに対する毒性も強い。
【0033】
++:強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マウスに対する毒性が弱い。
【0034】
+++:強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マウスに対する毒性がない。
【0035】
結果を下記表1に示す。
【0036】
【表1】
【0037】
上記結果から明らかなとおり、本発明の前記式(I)のゲラニル−糖誘導体は、HuH−7細胞に対する優れた抗腫瘍効果を有しており、しかも毒性が殆んどなく、肝臓癌をはじめとする各種固形癌の処置、治療のための抗腫瘍剤として使用することが期待される。
【0038】
本発明の化合物を抗腫瘍剤などの薬剤として使用する場合、該化合物は経口的又は非経口的(例えば、静注、筋注、皮下注など)に投与することができ、その有効投与量は投与すべき患者の症状、病気の軽重、体重、年令、医師の判断等に依存して広い範囲にわたって変えることができるが、例えば注射の場合には、通常、約1〜約50mg/kg/日とすることができ、1日1回又は数回に分けて投与することができる。
【0039】
本発明の化合物を薬剤として使用する場合には、該化合物の有効量を、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤(例えば、賦形剤、溶剤、その他の補助剤など)と共に投与に適した投与単位形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤等の剤形に製剤化することができる。
【0040】
上記製剤化に使用しうる担体ないし希釈剤としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、マンニット、カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤;ステアリン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤;デキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤;ばれいしょデンプン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤;注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈溶剤、等が挙げられ、さらに必要に応じて、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を配合することができる。
【0041】
また、本発明の薬剤には、必要に応じて、他の薬理学的に活性な物質を配合することもできる。
【0042】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
【0043】
【実施例】
合成例1:N−ゲラニルガラクツーロン酸アミドの合成
O−テトラアセチルガラクツーロン酸(3.62g、10mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20ml)溶液にトリエチルアミン(1.01g、10mmol)を加え0℃に冷却した。この溶液にクロロギ酸イソブチル(1.37g、10mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で滴下し、30分撹拌した。この溶液にゲラニルアミン(1.53g、10mmol)のTHF(5ml)溶液を滴下し、0℃で1時間、室温で4時間撹拌した。反応終了後150mlのクロロホルムを加え、クロロホルム層を50mlの水で3回洗浄を行った。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製を行った。その結果、ヘキサン−アセトン(3:1)留出液より、N−ゲラニル−O−テトラアセチルガラクツローン酸アミドを粘稠な油状物として3.58g(73.5%)得た。
【0044】
1H NMR(CDCl3) δ=1.58(3H, s)、 1.65(3H, s)、 1.68(3H, s)、 2.01(3H, s)、 2.02(3H, s)、 2.05(3H, s)、 2.15(3H, s)、 2.02-2.11(4H, m)、 3.70-3.83(1H, m)、 3.83-3.96(1H, m)、 5.00-5.17(2H, m)、 5.29(1H, d, J=10.8 Hz)、 5.39(1H, d, J=10.8 Hz)、 6.29-6.46(2H, m)。
【0045】
上記の生成物3.58g(7 mmol)を30mlのエタノールに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液35mlを加え室温で2時間撹拌した。その後、1N塩酸35mlを反応混合物に加え、減圧下濃縮を行った。残留物にエタノールを150ml加え、析出する食塩をろ過し、ろ液を再び濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離を行い、ヘキサン−エタノール(3:1)留出液よりN−ゲラニルガラクツーロン酸アミドを粘稠な化合物として1.95gを得た。この生成物にエーテルを加え結晶化を行い、吸引ろ過により結晶の標題化合物を1.03g得た。収率45%。
【0046】
1H NMR(DMSO-d6) δ=1.50(3H, s)、 1.55(3H, s)、 1.56(3H, s)、 1.86-2.04(4H, m)、 3.48-3.76(2H, m)、 3.80-3.94(2H, m)、 4.07-4.84(3H, m)、 4.99(1H, d, J=9.6 Hz)、 5.06(1H, d, J=9.6 Hz)。
合成例2:N−ゲラニルグルクロン酸アミドの合成
O−テトラアセチルガラクツーロン酸の代りにO−テトラアセチルグルクロン酸を用いる以外は合成例1と同様にして標題化合物を得た。
【0047】
1H NMR(DMSO-d6) δ=1.60(3H, s)、 1.68(3H, s)、 1.73(3H, s)、 2.07-2.09(4H, m)、 3.58-3.62(2H, m)、 3.81-3.95(2H, m)、 4.07-4.86(3H, m)、 5.05-5.09(1H, m)、 5.36-5.40(1H, m)。
合成例3:N−ガラクトシルゲラニル酸アミドの合成
グラニル酸(0.84g、5mmol)のTHF(20ml)溶液にトリエチルアミン(0.51g、5mmol)を加え0℃に冷却した。そこにクロロギ酸イソブチル(0.68g、5mmol)のTHF(5ml)溶液を滴下し、0℃で30分撹拌する。次に、ガラクトースアミン塩酸塩(1.08g、5mmol)を10mlの水に溶解させ、さらに1N水酸化ナトリウム5mlを加えたものを反応混合物に一気に加える。0℃で1時間、室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物にアセトンを150ml加え、析出する食塩をろ過した。ろ液を再び濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。その結果、ヘキサン−エタノール(2:1)留出液より生成物を粘稠な油状物として得た。そこに少量のエーテルを加え結晶化させ、吸引ろ過により標題化合物を0.754g得た。収率46%。
融点85−87℃。
【0048】
1H NMR(DMSO-d6)δ=1.53(3H, s)、 1.57(3H, s)、 1.59(3H, s)、 1.95-2.01(4H, m)、 3.63-3.79(7H, m)、 4.25-4.60(3H, m)、 4.85-4.92(1H, m)、 5.00-5.08(1H, m)、 6.25-6.31(1H, m)。
合成例4:N−グルコシルゲラニル酸アミドの合成
ガラクトースアミン塩酸塩の代わりにグルコサミン塩酸塩を用いる以外は合成例3と同様にして標題化合物を得た。
【0049】
1H NMR(DMSO-d6) δ=1.54(3H, s)、1.60(3H,s)、2.03(3H, s)、 1.96-2.20(4H, m)、 3.38-3.61(4H, m)、 4.38-4.66(3H, m)、 5.75(1H, s)、 6.34-6.39(1H, m)。
合成例5:N−フーコースゲラニル酸アミドの合成
ガラクトースアミン塩酸塩の代りにフーコースアミン塩酸塩を用いる以外は合成例3と同様にして標題化合物を得た。
【0050】
1H NMR(DMSO-d6) δ=1.31(3H, d, J=5.4 Hz)、 1.53(3H, s)、 1.60(3H, s)、 1.72(3H, s)、 1.97-2.05(4H, m)、 3.88-3.95(2H, m)、 4.21-4.24(1H, m)、 4.44-4.46(1H, m)、 4.82-4.87(1H, m)、 5.00-5.13(1H, m)。
製剤例1
N−ガラクトシルゲラニル酸アミド2gを常温にて注射用蒸留水1lに溶解し、塩化ナトリウムで等張化した後、アンプルに封入した。本注射剤1mlは有効成分2mgを含有する。
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