JPH0559085A - イミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体 - Google Patents
イミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体Info
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- JPH0559085A JPH0559085A JP3353976A JP35397691A JPH0559085A JP H0559085 A JPH0559085 A JP H0559085A JP 3353976 A JP3353976 A JP 3353976A JP 35397691 A JP35397691 A JP 35397691A JP H0559085 A JPH0559085 A JP H0559085A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目 的】免疫抑制活性を有するか、又はそのような生
理活性物質の合成中間体として期待される新規イミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提示する。 【構 成】一般式(A)で表わされるオキセタノシン誘
導体。 (式中R1 はカルバモイル基又はシアノ基、R2 はアミ
ノ基、アセチレン又はハロゲン原子を示す。Pは水素原
子又は保護基を示す。)
理活性物質の合成中間体として期待される新規イミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提示する。 【構 成】一般式(A)で表わされるオキセタノシン誘
導体。 (式中R1 はカルバモイル基又はシアノ基、R2 はアミ
ノ基、アセチレン又はハロゲン原子を示す。Pは水素原
子又は保護基を示す。)
Description
【0001】本発明の化合物は免疫抑制作用などの生理
活性が期待されるか又はそのような生理活性物質の合成
中間体として期待されるものである。
活性が期待されるか又はそのような生理活性物質の合成
中間体として期待されるものである。
【0002】
【従来の技術】免疫抑制剤としてはステロイド系、アザ
チオプリンのような核酸合成作用系、又抗生物質系のサ
イクロスポリンA等が使用されているが、副作用が発現
し易い為、新たな免疫抑制作用を示す化合物の出現が待
たれている。プリン塩基を有するオキセタノシン誘導体
はEP−A2−0291917、EP−A2−0334
250などにより知られており、抗ウイルス剤などの医
薬としての開発が期待されている。
チオプリンのような核酸合成作用系、又抗生物質系のサ
イクロスポリンA等が使用されているが、副作用が発現
し易い為、新たな免疫抑制作用を示す化合物の出現が待
たれている。プリン塩基を有するオキセタノシン誘導体
はEP−A2−0291917、EP−A2−0334
250などにより知られており、抗ウイルス剤などの医
薬としての開発が期待されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、イミダ
ゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体は知られてお
らず、これらの誘導体も生理活性が期待される。本発明
は免疫抑制活性をもつイミダゾール塩基を有するオキセ
タノシン誘導体およびその中間体として有用なイミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提供するもの
である。
ゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体は知られてお
らず、これらの誘導体も生理活性が期待される。本発明
は免疫抑制活性をもつイミダゾール塩基を有するオキセ
タノシン誘導体およびその中間体として有用なイミダゾ
ール塩基を有するオキセタノシン誘導体を提供するもの
である。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
(A)
(A)
【0005】
【化2】
【0006】(式中R1 はカルバモイル基又はシアノ
基、R2 はアミノ基、アセチレン基又はハロゲン原子を
示す。Pは水素原子又は保護基を示す。)で表されるイ
ミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体に関する
ものである。本発明化合物は、免疫抑制剤として、又は
その中間体として有用なものである。即ち、本発明化合
物におけるR1 =CN,R2 =−C≡CHである化合物
は、免疫抑制剤として有用である。その他の化合物はそ
の中間体と有用なものである。
基、R2 はアミノ基、アセチレン基又はハロゲン原子を
示す。Pは水素原子又は保護基を示す。)で表されるイ
ミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体に関する
ものである。本発明化合物は、免疫抑制剤として、又は
その中間体として有用なものである。即ち、本発明化合
物におけるR1 =CN,R2 =−C≡CHである化合物
は、免疫抑制剤として有用である。その他の化合物はそ
の中間体と有用なものである。
【0007】本発明に於けるPは水素原子及び保護基で
あるが、保護基とは水酸基の保護基であり、核酸の保護
基として常用されるものであればよい。たとえば、アセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ベンゾイル
等の炭素数1〜10のアシル基、置換又は無置換のベン
ジル基、トリメチル、トリエチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル等の(モノ、ジ又はトリ)炭素数1〜10
の炭化水素シリル基が挙げられるが、本法ではアシル基
が望ましい。又、R2 のハロゲン原子とはフッ素、塩
基、臭素、よう素であるが本法では臭素、よう素が好ま
しい。本発明の代表的化合物を下記に示す。
あるが、保護基とは水酸基の保護基であり、核酸の保護
基として常用されるものであればよい。たとえば、アセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ベンゾイル
等の炭素数1〜10のアシル基、置換又は無置換のベン
ジル基、トリメチル、トリエチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル等の(モノ、ジ又はトリ)炭素数1〜10
の炭化水素シリル基が挙げられるが、本法ではアシル基
が望ましい。又、R2 のハロゲン原子とはフッ素、塩
基、臭素、よう素であるが本法では臭素、よう素が好ま
しい。本発明の代表的化合物を下記に示す。
【0008】
【化3】
【0009】 化合物No. R1 R2 P ─────────────────────────── (1) CONH2 NH2 H (2) CONH2 NH2 COCH3 (3) CN NH2 COCH3 (4) CN NH2 H (5) CN C≡CH COCH3 (6) CN C≡CH H (7) CN I COCH3 ───────────────────────────
【0010】次いで、本発明化合物の製造法について示
す。本発明化合物は、特開平2−279693などによ
り公知のオキセタノシンA−N−オキシド()から製
造することができる。
す。本発明化合物は、特開平2−279693などによ
り公知のオキセタノシンA−N−オキシド()から製
造することができる。
【0011】発明化合物毎に合成の段階を説明する。 1. 化合物No.1〔式(A):R1=CONH2 ,R2 =NH
2 ,P=H〕の合成:公知化合物オキセタノシンA−N
−オキシド()より合成される。合成経路をScheme
1に示した。 式で表わされる化合物に於いてXはハロゲンである
が、本法に於いては臭素原子が望ましい。又、P1 はC
1 〜C10の炭化水素のアルキル基であり、例えばメチ
ル、エチル、t−ブチル、ヘキシル、ベンジルなどであ
るが、本法に於いては通常t−ブチル、ベンジル基が望
ましい。以下、本発明、化合物No.1の合成を2段に分け
て説明する。
2 ,P=H〕の合成:公知化合物オキセタノシンA−N
−オキシド()より合成される。合成経路をScheme
1に示した。 式で表わされる化合物に於いてXはハロゲンである
が、本法に於いては臭素原子が望ましい。又、P1 はC
1 〜C10の炭化水素のアルキル基であり、例えばメチ
ル、エチル、t−ブチル、ヘキシル、ベンジルなどであ
るが、本法に於いては通常t−ブチル、ベンジル基が望
ましい。以下、本発明、化合物No.1の合成を2段に分け
て説明する。
【0012】1−1 化合物(オキセタノシンA−N
−オキシド)→式の化合物(P1 は低級アルキル基、
化合物をN,N−ジメチルアセトアミド又はN,N−
ジメチルフォルムアミド等の有機溶媒に懸濁もしくは溶
解し、その液中にブロムベンジルなどのハロゲノアラル
キル又はブロムt−ブチルなどのハロゲノアルキルなど
を加え0℃〜溶媒の沸点好ましくは約10〜約40℃
で、4〜48時間、好ましくは8〜24時間反応を行
い、反応液に水を加えた後クロロホルムなどで有機溶媒
を抽出し、水層を濃縮し、水を除去し、シロップ状の反
応生成物式(X- :ハロゲンイオン、P1 :低級アル
キル基を得る。次いで、このシロップ状の反応生成物に
水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリの水溶液又はア
ンモニア、トリエチルアミンの水溶液、好ましくは水酸
化アルカリ水溶液を5〜50℃好ましくは10〜40℃
で4〜48時間、好ましくは8〜24時間反応させるこ
とにより環を開裂し、反応生成物をカラムクロマトグラ
フィーなどにより単離することにより式の化合物(P
1 は低級アルキル基)が得られる。
−オキシド)→式の化合物(P1 は低級アルキル基、
化合物をN,N−ジメチルアセトアミド又はN,N−
ジメチルフォルムアミド等の有機溶媒に懸濁もしくは溶
解し、その液中にブロムベンジルなどのハロゲノアラル
キル又はブロムt−ブチルなどのハロゲノアルキルなど
を加え0℃〜溶媒の沸点好ましくは約10〜約40℃
で、4〜48時間、好ましくは8〜24時間反応を行
い、反応液に水を加えた後クロロホルムなどで有機溶媒
を抽出し、水層を濃縮し、水を除去し、シロップ状の反
応生成物式(X- :ハロゲンイオン、P1 :低級アル
キル基を得る。次いで、このシロップ状の反応生成物に
水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリの水溶液又はア
ンモニア、トリエチルアミンの水溶液、好ましくは水酸
化アルカリ水溶液を5〜50℃好ましくは10〜40℃
で4〜48時間、好ましくは8〜24時間反応させるこ
とにより環を開裂し、反応生成物をカラムクロマトグラ
フィーなどにより単離することにより式の化合物(P
1 は低級アルキル基)が得られる。
【0013】
【化4】
【0014】1−2 式の化合物(P1 は低級アルキ
ル基)→化合物No.1 式の化合物(P1 は低級アルキル基)を低級アルコー
ル(例えばメタノール、エタノール)などの極性有機溶
媒に溶解し、貴金属触媒(例えばPd−Cなど)の存在
下に加水素分解を行う。反応温度は通常0℃〜60℃程
度好ましくは約10℃〜約40℃程度で行うことができ
る。反応は常圧でも行うことができるが、通常加圧下
(1〜5気圧程度)で行うのが好ましい。反応液から、
触媒及び溶媒を除去し、残渣(式の化合物)に濃アン
モニア水を加えて封管をし、加熱下、例えば約40°〜
約150℃程度好ましくは60°〜120℃、1〜5日
好ましくは2〜4日で反応させ、反応生成物をクロマト
グラフィーなどで単離することにより、化合物(No.1)
を得ることができる。化合物No.1 は化合物No.6 の合
成中間体として有用である。
ル基)→化合物No.1 式の化合物(P1 は低級アルキル基)を低級アルコー
ル(例えばメタノール、エタノール)などの極性有機溶
媒に溶解し、貴金属触媒(例えばPd−Cなど)の存在
下に加水素分解を行う。反応温度は通常0℃〜60℃程
度好ましくは約10℃〜約40℃程度で行うことができ
る。反応は常圧でも行うことができるが、通常加圧下
(1〜5気圧程度)で行うのが好ましい。反応液から、
触媒及び溶媒を除去し、残渣(式の化合物)に濃アン
モニア水を加えて封管をし、加熱下、例えば約40°〜
約150℃程度好ましくは60°〜120℃、1〜5日
好ましくは2〜4日で反応させ、反応生成物をクロマト
グラフィーなどで単離することにより、化合物(No.1)
を得ることができる。化合物No.1 は化合物No.6 の合
成中間体として有用である。
【0015】2. 化合物No.2〔式(A):R1 =C
ONH2 ,R2 =NH2 ,P=COCH3 〕、化合物N
o.3〔式(A):R1 =CN,R2 =NH2 ,P=CO
CH3 〕および化合物No.4〔式(A):R1 =CN,R2
=NH2 ,P=H〕の合成: 合成経路をScheme 2に示した。即ち、前述の化合物N
o.1を用いて、ヒドロキシ基を保護した式(P2 、P
3 は保護基:P2 ,P3 がCOCH3 の場合化合物No.
2)で示す化合物とした後、この化合物のカルバモイル
基を脱水することにより式(P2 ,P3 は保護基:P
2 ,P3 がCOCH3 の場合化合物No.3)の化合物と
し、これを脱保護することにより化合物No.4を得るこ
とができる。
ONH2 ,R2 =NH2 ,P=COCH3 〕、化合物N
o.3〔式(A):R1 =CN,R2 =NH2 ,P=CO
CH3 〕および化合物No.4〔式(A):R1 =CN,R2
=NH2 ,P=H〕の合成: 合成経路をScheme 2に示した。即ち、前述の化合物N
o.1を用いて、ヒドロキシ基を保護した式(P2 、P
3 は保護基:P2 ,P3 がCOCH3 の場合化合物No.
2)で示す化合物とした後、この化合物のカルバモイル
基を脱水することにより式(P2 ,P3 は保護基:P
2 ,P3 がCOCH3 の場合化合物No.3)の化合物と
し、これを脱保護することにより化合物No.4を得るこ
とができる。
【0016】ヒドロキシ基の保護基P2 ,P3 として
は、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用されてい
るものであればよく、たとえばアセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、置換
又は無置換ベンジル基、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、t−ブチルジメチルシリル等のシリル基が挙げ
られるが、本法ではアセチル基等のアシル基でよい。
は、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用されてい
るものであればよく、たとえばアセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、置換
又は無置換ベンジル基、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、t−ブチルジメチルシリル等のシリル基が挙げ
られるが、本法ではアセチル基等のアシル基でよい。
【0017】アシル化の反応は通常行われる反応条件で
よく、例えばアセチル化の場合は塩基性溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン等の存在下無水酢酸にて、場
合によっては核酸系のアシル化際に用いる4−ジメチル
アミノピリジンを更に加え0〜50℃、好ましくは10
〜40℃、4〜48時間好ましくは8〜24時間で反応
が行われる。
よく、例えばアセチル化の場合は塩基性溶媒、例えばピ
リジン、トリエチルアミン等の存在下無水酢酸にて、場
合によっては核酸系のアシル化際に用いる4−ジメチル
アミノピリジンを更に加え0〜50℃、好ましくは10
〜40℃、4〜48時間好ましくは8〜24時間で反応
が行われる。
【0018】
【化5】
【0019】カルバモイル基の脱水反応はトリエチルア
ミン存在下オキシ塩化リン、又はピリジン存在下トシル
クロライド等の反応により行うが、通常トリエチルアミ
ン存在下オキシ塩化リンの反応でよく、窒素気流下、−
30°〜20℃好ましくは−10°〜10℃で、10分
〜3時間好ましくは30分〜2時間反応して行う。又、
脱保護はそれぞれ保護基の化学的性質に合わせて行われ
るが、本法でのアセチル基のようなアシル基の場合、例
えば濃アンモニア水、又は水酸化アルカリ金属(NaO
H,KOH等)水溶液の条件、好ましくは濃アンモニア
水で、0〜50℃好ましくは10〜40℃で、10分〜
4時間好ましくは30分〜2時間で反応を行い、化合物
No.4を得ることが出来る。これらの化合物はいずれも
化合物No.6の合成中間体として有用であり、化合物N
o.4は必要に応じて、適当な保護基でヒドロキシ基を保
護して化合物No.6の合成中間体とすることができる。
ミン存在下オキシ塩化リン、又はピリジン存在下トシル
クロライド等の反応により行うが、通常トリエチルアミ
ン存在下オキシ塩化リンの反応でよく、窒素気流下、−
30°〜20℃好ましくは−10°〜10℃で、10分
〜3時間好ましくは30分〜2時間反応して行う。又、
脱保護はそれぞれ保護基の化学的性質に合わせて行われ
るが、本法でのアセチル基のようなアシル基の場合、例
えば濃アンモニア水、又は水酸化アルカリ金属(NaO
H,KOH等)水溶液の条件、好ましくは濃アンモニア
水で、0〜50℃好ましくは10〜40℃で、10分〜
4時間好ましくは30分〜2時間で反応を行い、化合物
No.4を得ることが出来る。これらの化合物はいずれも
化合物No.6の合成中間体として有用であり、化合物N
o.4は必要に応じて、適当な保護基でヒドロキシ基を保
護して化合物No.6の合成中間体とすることができる。
【0020】3. 化合物No.7〔式(A):R1 =C
N,R2 =I,P=COCH3 〕、化合物No.5〔式
(A):R1 =CN,R2 =−C≡CH,P=COCH
3〕及び化合物No.6〔式(A):R1 =CN,R2 =
−C≡CH,P=H〕の合成 化合物No.6は前述の式(P2 ,P3 は保護基)で示
す化合物より、Scheme3に示す経路により合成され
る。(化合物No.4とに単離したのち、ヒドロキシ基の
保護基を変えて同様に合成してもよい。)
N,R2 =I,P=COCH3 〕、化合物No.5〔式
(A):R1 =CN,R2 =−C≡CH,P=COCH
3〕及び化合物No.6〔式(A):R1 =CN,R2 =
−C≡CH,P=H〕の合成 化合物No.6は前述の式(P2 ,P3 は保護基)で示
す化合物より、Scheme3に示す経路により合成され
る。(化合物No.4とに単離したのち、ヒドロキシ基の
保護基を変えて同様に合成してもよい。)
【0021】即ち、式(P2 ,P3 は保護基)で示す
化合物のアミノ基をハロゲン置換、好ましくはヨウ素置
換を行い式(P2 ,P3 は保護基:P2 ,P3 がCO
CH3 の場合化合物No.7)で示す化合物を得、次いで
シリル基が置換されたアセチレンを導入し、式
(P2 ,P3 は保護基、Yはシリル基)で示す化合物を
得、これを脱シリルし式(P2 ,P3 は保護基:
P2 ,P3 がCOCH3 の場合化合物No.5)及び
P2 ,P3 の脱保護することにより化合物No.6を合成
した。
化合物のアミノ基をハロゲン置換、好ましくはヨウ素置
換を行い式(P2 ,P3 は保護基:P2 ,P3 がCO
CH3 の場合化合物No.7)で示す化合物を得、次いで
シリル基が置換されたアセチレンを導入し、式
(P2 ,P3 は保護基、Yはシリル基)で示す化合物を
得、これを脱シリルし式(P2 ,P3 は保護基:
P2 ,P3 がCOCH3 の場合化合物No.5)及び
P2 ,P3 の脱保護することにより化合物No.6を合成
した。
【0022】上記のヨウ素化反応は亜硝酸アルキル(例
えば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチル等)の存在下ジョ
ードメタン、ヨウ化メチレン等の溶媒として使用するヨ
ウ素化剤によって、50°〜120℃、好ましくは60
°〜100℃にて2〜40分、好ましくは5〜30分反
応させる。式に於けるシリル基としてはトリメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル等が挙げられるが、本法では通常トリメチルシリル基
でよい。
えば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチル等)の存在下ジョ
ードメタン、ヨウ化メチレン等の溶媒として使用するヨ
ウ素化剤によって、50°〜120℃、好ましくは60
°〜100℃にて2〜40分、好ましくは5〜30分反
応させる。式に於けるシリル基としてはトリメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリル、ジメチルエチルシリ
ル等が挙げられるが、本法では通常トリメチルシリル基
でよい。
【0023】
【化6】
【0024】シリル基が置換したアセチレン基を導入す
る方法としては、溶媒としてたとえばアセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド等を用い、パラジウ
ム触媒として例えばビス(ベンゾニトリル)パラジウム
ジクロリド、ビス(アセトニトリル)パラジウムジクロ
リド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジク
ロリド等、好ましくはビス(ベンゾニトリル)パラジウ
ムジクロリドの存在下、トリブチルチントリメチルシリ
ルアセチレンを加え行われる。反応は密閉状態で、50
〜150℃、好ましくは80°〜120℃で、4〜24
時間好ましくは6〜12時間で行われる。
る方法としては、溶媒としてたとえばアセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド等を用い、パラジウ
ム触媒として例えばビス(ベンゾニトリル)パラジウム
ジクロリド、ビス(アセトニトリル)パラジウムジクロ
リド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジク
ロリド等、好ましくはビス(ベンゾニトリル)パラジウ
ムジクロリドの存在下、トリブチルチントリメチルシリ
ルアセチレンを加え行われる。反応は密閉状態で、50
〜150℃、好ましくは80°〜120℃で、4〜24
時間好ましくは6〜12時間で行われる。
【0025】又、シリル基を除去する反応は常法に従っ
て行えばよく、たとえば、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、フッ化アンモニア、メタノール性アンモニア
を用いて除去される。一方アセチル基等のアシル基はメ
タノール性アンモニア水酸化アルカリ金属(NaOH,
KOH)水溶液で脱離することが出来る。式の化合物
(P1 ,P2 は保護基、Yはシリル基)のシリル基とア
セチル基の脱離はメタノール性アンモニアを用いて両方
共に除去出来るが、本法ではシリル基の除去はテトラブ
チルアンモニウムフロリドを用い0〜50℃好ましくは
10〜40℃にて2〜30分好ましくは5〜20分間に
て行い、式の化合物(P1 ,P2 は保護基)を得、次
いでアセチル基の除去をメタノール性アンモニアで0〜
50℃、好ましくは10〜40℃にて10分〜4時間間
好ましくは30分〜2時間処理し、化合物No.6を合成
した。
て行えばよく、たとえば、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド、フッ化アンモニア、メタノール性アンモニア
を用いて除去される。一方アセチル基等のアシル基はメ
タノール性アンモニア水酸化アルカリ金属(NaOH,
KOH)水溶液で脱離することが出来る。式の化合物
(P1 ,P2 は保護基、Yはシリル基)のシリル基とア
セチル基の脱離はメタノール性アンモニアを用いて両方
共に除去出来るが、本法ではシリル基の除去はテトラブ
チルアンモニウムフロリドを用い0〜50℃好ましくは
10〜40℃にて2〜30分好ましくは5〜20分間に
て行い、式の化合物(P1 ,P2 は保護基)を得、次
いでアセチル基の除去をメタノール性アンモニアで0〜
50℃、好ましくは10〜40℃にて10分〜4時間間
好ましくは30分〜2時間処理し、化合物No.6を合成
した。
【0026】化合物No.6(式(A):R1 =CN,R
2=−C≡CH,P=H)の化合物を免疫抑制剤などの
医薬として用いる場合は、単独または添加剤(賦形剤あ
るいは担体)と混合して注射剤、経口剤、または坐剤な
どとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的
に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経
路や投与方法によって決まる。例えば液状担体として
水、アルコールもしくは大豆油、ピーナッ油、ゴム油、
ミネラル油等の動植物油、または合成油が用いられる。
固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、
アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロースなどセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩が
使用される。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝
液、グリコース、イノシトール、マンニトール等の糖類
溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が望ましい。
2=−C≡CH,P=H)の化合物を免疫抑制剤などの
医薬として用いる場合は、単独または添加剤(賦形剤あ
るいは担体)と混合して注射剤、経口剤、または坐剤な
どとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的
に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経
路や投与方法によって決まる。例えば液状担体として
水、アルコールもしくは大豆油、ピーナッ油、ゴム油、
ミネラル油等の動植物油、または合成油が用いられる。
固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、
アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロースなどセルロー
ス誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩が
使用される。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝
液、グリコース、イノシトール、マンニトール等の糖類
溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が望ましい。
【0027】また、イノシトール、マンニトール、グリ
コース、マンノース、マルトース、シュクロース等の糖
類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤とともに
凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与するこ
ともできる。
コース、マンノース、マルトース、シュクロース等の糖
類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤とともに
凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与するこ
ともできる。
【0028】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが、通常0.1〜100重量%好ましくは
1〜90重量%である。例えば、注射液の場合には、通
常0.1〜5重量%の本化合物を含むようにすることが
よい。経口投与する場合には前記固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠
剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約3〜
100重量%好ましくは5〜90重量%であり、残部は
担体である。投与量は、患者の年令、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、治療量は一般に非経口投与
で1〜300mg/kg・日、経口投与で5〜500mg/kg
・日である。
り種々異なるが、通常0.1〜100重量%好ましくは
1〜90重量%である。例えば、注射液の場合には、通
常0.1〜5重量%の本化合物を含むようにすることが
よい。経口投与する場合には前記固体担体もしくは液状
担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠
剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物の含量は約3〜
100重量%好ましくは5〜90重量%であり、残部は
担体である。投与量は、患者の年令、体重、症状、治療
目的等により決定されるが、治療量は一般に非経口投与
で1〜300mg/kg・日、経口投与で5〜500mg/kg
・日である。
【0029】本発明の化合物No.6の化合物を用いて製
剤とするときは、例えば該化合物30重量部に対し精製
水を加え全量を200部としてこれを溶解後ミリポアフ
ィルターGSタイプを用いて除菌ろ過する。このろ液2
gを10mlのバリアル瓶にとり凍結乾燥し、1バイアル
に該化合物30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。
剤とするときは、例えば該化合物30重量部に対し精製
水を加え全量を200部としてこれを溶解後ミリポアフ
ィルターGSタイプを用いて除菌ろ過する。このろ液2
gを10mlのバリアル瓶にとり凍結乾燥し、1バイアル
に該化合物30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。
【0030】
【作 用】本化合物は免疫担当細胞であるマウスリンパ
球の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等による方
法 (Waithe etal.,Handbook of EXperimental Immunolo
-gy 頁26,1,1978)に準じ、リンパ球幼若化
反応に対する作用を調べたところ本化合物はCon A
(コンカナパリンA)で刺激を受けたTリンパ球の幼若
化と、LPS(リポポリサッカライド)で刺激を受けた
Bリンパ球の幼若化反応を著しく抑制した。以上の記載
した本化合物の薬理作用を試験例により具体的に説明す
る。
球の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等による方
法 (Waithe etal.,Handbook of EXperimental Immunolo
-gy 頁26,1,1978)に準じ、リンパ球幼若化
反応に対する作用を調べたところ本化合物はCon A
(コンカナパリンA)で刺激を受けたTリンパ球の幼若
化と、LPS(リポポリサッカライド)で刺激を受けた
Bリンパ球の幼若化反応を著しく抑制した。以上の記載
した本化合物の薬理作用を試験例により具体的に説明す
る。
【0031】試験例1. Con AによるTリンパ球幼若化反応の抑制BALB/
cマウスの脾細胞をマイクロプレートに2×105 個/
0.2ml/ウエルになるように分注し、対照群以外の各
ウエルに各濃度の被試化合物を添加し、さらにすべての
ウエルにConAを5μg/mlになるよう加えたのち、こ
の細胞浮遊液を37℃で5%の炭酸ガス培養器で72時
間培養した。リンパ球幼若化反応は、培養終了の8時間
前に 3H−チミジンを37kBq/ウエル添加し、培養
細胞への取込み量を液体シンチレーションカウンターで
測定した。Con Aのみを添加したときの取込みカウン
トをAdpm, Con A及び薬物を加えたときのカウントBd
pmとして、(1−Bdpm/Adpm) ×100の数値を、幼若
化に対する各薬物の抑制率とした。その結果を表1に示
す。
cマウスの脾細胞をマイクロプレートに2×105 個/
0.2ml/ウエルになるように分注し、対照群以外の各
ウエルに各濃度の被試化合物を添加し、さらにすべての
ウエルにConAを5μg/mlになるよう加えたのち、こ
の細胞浮遊液を37℃で5%の炭酸ガス培養器で72時
間培養した。リンパ球幼若化反応は、培養終了の8時間
前に 3H−チミジンを37kBq/ウエル添加し、培養
細胞への取込み量を液体シンチレーションカウンターで
測定した。Con Aのみを添加したときの取込みカウン
トをAdpm, Con A及び薬物を加えたときのカウントBd
pmとして、(1−Bdpm/Adpm) ×100の数値を、幼若
化に対する各薬物の抑制率とした。その結果を表1に示
す。
【0032】 表1 本化合物のCon AによるTリンパ球幼若化反応の抑制 ──────────┬────────── 濃度(μg/ml) │ 抑制率(%) ──────────┼────────── 0.006 │ 33.1 0.024 │ 36.4 化合物No.6 0.10 │ 34.0 0.39 │ 50.0 1.56 │ 81.8 6.25 │ 90.3 ──────────┴──────────
【0033】上表から明らかなように化合物No.6は、
Tリンパ球幼若化反応を強く抑制した。
Tリンパ球幼若化反応を強く抑制した。
【0034】試験例2. LPS(リポポリサツカライド)によるBリンパ球幼若
化反応の抑制。試験例1の方法に準じ(ただし、Con
Aの代りに、大腸菌のLPSを100μg/mlになるよ
う加えた)、幼若化B細胞に取りこまれた 3H−チミジ
ン/量を測定した。被験化合物による抑制率を同様に求
めた。表2に示すように、化合物(No.6)はLPSに
よるBリンパ球幼若化を著しく抑制した。
化反応の抑制。試験例1の方法に準じ(ただし、Con
Aの代りに、大腸菌のLPSを100μg/mlになるよ
う加えた)、幼若化B細胞に取りこまれた 3H−チミジ
ン/量を測定した。被験化合物による抑制率を同様に求
めた。表2に示すように、化合物(No.6)はLPSに
よるBリンパ球幼若化を著しく抑制した。
【0035】
【0036】
【発明の効果】以上の結果は、本化合物がBリンパ球及
びTリンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制を意味
するので、その異常亢進が原因と考えられる臓器移植あ
るいは皮膚移植における拒絶反応の抑制、各種の自己免
疫が主たる原因と考えられる自己免疫病例えば多発性硬
化症、溶血性貧血、I型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲
状腺炎、ベーチエッチ症候群リウマチの治療またアレル
ギー疾患の治療に対する本化合物の有用性を強く示唆す
る。
びTリンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制を意味
するので、その異常亢進が原因と考えられる臓器移植あ
るいは皮膚移植における拒絶反応の抑制、各種の自己免
疫が主たる原因と考えられる自己免疫病例えば多発性硬
化症、溶血性貧血、I型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲
状腺炎、ベーチエッチ症候群リウマチの治療またアレル
ギー疾患の治療に対する本化合物の有用性を強く示唆す
る。
【0037】
【実施例】以下本発明を実施例により具体的に説明す
る。 実施例1. 化合物No.1(式(A):R1 =CONH
2,R2 =NH2 ,P=H)の合成 1−1 化合物(式:P1 =benzyl) の合成 オキセタノシンA−N1 −オキシド56.3gのN,
N−ジメチルアセトアミド200ml懸濁液にベンジルブ
ロミド126.6mlを加え、室温にて一夜攪拌する。反
応液に水1.6リットルを加えた後、クロロホルム2リ
ットルにて2回抽出し、水層を濃縮乾固する。この様に
して得られたシロップ、化合物(式:X=Br,P1
=benzyl) に、0.67N水酸化ナトリウム水溶液2.
5リットルを加え、室温にて一夜攪拌する。反応液をク
ロロホルムにて、洗浄後、1N塩酸にて中和する。これ
を活性炭末800mlのカラムに通塔し、2%食塩水、水
で洗浄した後、メタノールで溶出する。溶出液を濃縮乾
固して化合物(式:P1 =benzyl)を58.6g得
た。
る。 実施例1. 化合物No.1(式(A):R1 =CONH
2,R2 =NH2 ,P=H)の合成 1−1 化合物(式:P1 =benzyl) の合成 オキセタノシンA−N1 −オキシド56.3gのN,
N−ジメチルアセトアミド200ml懸濁液にベンジルブ
ロミド126.6mlを加え、室温にて一夜攪拌する。反
応液に水1.6リットルを加えた後、クロロホルム2リ
ットルにて2回抽出し、水層を濃縮乾固する。この様に
して得られたシロップ、化合物(式:X=Br,P1
=benzyl) に、0.67N水酸化ナトリウム水溶液2.
5リットルを加え、室温にて一夜攪拌する。反応液をク
ロロホルムにて、洗浄後、1N塩酸にて中和する。これ
を活性炭末800mlのカラムに通塔し、2%食塩水、水
で洗浄した後、メタノールで溶出する。溶出液を濃縮乾
固して化合物(式:P1 =benzyl)を58.6g得
た。
【0038】MS m/z 348(M+H)+ Rf 0.53(CHCl3 −MeOH=5:1) 1 H−NMR(CD3 OD,ppm) 7.64(1
H,s)、7.2〜7.5(5H,m)、6.01(1
H,d) 4.97(2H,s)、4.54(1H,
m)、3.5〜3.9(5H,m)。
H,s)、7.2〜7.5(5H,m)、6.01(1
H,d) 4.97(2H,s)、4.54(1H,
m)、3.5〜3.9(5H,m)。
【0039】1−2. 化合物No.1の合成 化合物(式:P1 =benzyl)58.6gを溶解したエ
タノール800ml、水500ml及び酢酸130ml混合液
に10%Pd−C5gを加え、室温、3気圧の条件で一
夜加水素分解を行う。触媒を濾過し、溶媒を濃縮後、残
渣(式の化合物)を濃アンモニア水850mlに溶解
し、密閉状態にて100℃、3日間攪拌する。反応液を
600mlまで濃縮した後、活性炭末500mlのカラムに
通塔し、2%食塩水、水で洗浄した後、30%含水メタ
ノールで溶出する。溶出液を濃縮乾固後、エタノールよ
り結晶化を行い、化合物No.1(AICA−オキセタノ
シン)を7.2g得た。
タノール800ml、水500ml及び酢酸130ml混合液
に10%Pd−C5gを加え、室温、3気圧の条件で一
夜加水素分解を行う。触媒を濾過し、溶媒を濃縮後、残
渣(式の化合物)を濃アンモニア水850mlに溶解
し、密閉状態にて100℃、3日間攪拌する。反応液を
600mlまで濃縮した後、活性炭末500mlのカラムに
通塔し、2%食塩水、水で洗浄した後、30%含水メタ
ノールで溶出する。溶出液を濃縮乾固後、エタノールよ
り結晶化を行い、化合物No.1(AICA−オキセタノ
シン)を7.2g得た。
【0040】MS m/z 243(M+H)+ 、26
5(M+Ha)+ Rf 0.30(CHCl3 −MeOH=3:1) 1 H−NMR(D2 O,ppm) 7.60(1H,
s)、6.02(1H,d)、4.60(1H,m)
3.68〜3.85(4H,m)、3.61(1H,
m)
5(M+Ha)+ Rf 0.30(CHCl3 −MeOH=3:1) 1 H−NMR(D2 O,ppm) 7.60(1H,
s)、6.02(1H,d)、4.60(1H,m)
3.68〜3.85(4H,m)、3.61(1H,
m)
【0041】実施例2 化合物No.2(式(A):R1 =CONH2 ,R2 =N
H2 ,P=COCH3)の合成 化合物No.1 7.2gのN,N−ジメチルホルムアミ
ド130ml懸濁液に4−ジメチルアミノピリジン180
mg、トリエチルアミン17ml及び無水酢酸6mlを加え室
温にて一夜攪拌する。減圧下、溶媒を留去し、得られた
シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20
0ml、クロロホルム−メタノール20:1)により分離
する。シリカゲルTLC〔展開溶媒;クロロホルム−メ
タノール(10:1)〕でRf0.36付近のフラクシ
ョンを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物No.2を
9.6g得た。
H2 ,P=COCH3)の合成 化合物No.1 7.2gのN,N−ジメチルホルムアミ
ド130ml懸濁液に4−ジメチルアミノピリジン180
mg、トリエチルアミン17ml及び無水酢酸6mlを加え室
温にて一夜攪拌する。減圧下、溶媒を留去し、得られた
シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20
0ml、クロロホルム−メタノール20:1)により分離
する。シリカゲルTLC〔展開溶媒;クロロホルム−メ
タノール(10:1)〕でRf0.36付近のフラクシ
ョンを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物No.2を
9.6g得た。
【0042】MS m/z;327(M+H)+ 1 H−NMR(CDCl3 ,ppm) 7.26(1
H,s)、6.58(1H,bs)、5.94(1H,
d) 5.43(3H,bs)、4.68(1H,
m):4.22〜4.45(4H,m)、3.69(1
H,m)、2.11、2.17(6H,2s)
H,s)、6.58(1H,bs)、5.94(1H,
d) 5.43(3H,bs)、4.68(1H,
m):4.22〜4.45(4H,m)、3.69(1
H,m)、2.11、2.17(6H,2s)
【0043】実施例3 化合物No.3(式(A):R1 =CN,R2 =NH2 ,
P=COCH3)の合成氷冷下、窒素気流中で、化合物N
o.2 38mgのクロロホルム450μl溶液に、トリエ
チルアミン8μl及びオキシ塩化リン10.8μlを加
え、同温度にて50分間攪拌する。反応液を水500μ
lにて洗浄後、溶媒を減圧濃縮し、得られたシロップを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20ml、クロロ
ホルムーメタノール10:1)により分離する。シリカ
ゲルTLC〔展開溶媒;クロロホルムーメタノール(1
0:1)〕でRf0.49付近のフラクションを集め、
減圧下、溶媒を留去し、化合物No.3を25.1ng得
た。
P=COCH3)の合成氷冷下、窒素気流中で、化合物N
o.2 38mgのクロロホルム450μl溶液に、トリエ
チルアミン8μl及びオキシ塩化リン10.8μlを加
え、同温度にて50分間攪拌する。反応液を水500μ
lにて洗浄後、溶媒を減圧濃縮し、得られたシロップを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20ml、クロロ
ホルムーメタノール10:1)により分離する。シリカ
ゲルTLC〔展開溶媒;クロロホルムーメタノール(1
0:1)〕でRf0.49付近のフラクションを集め、
減圧下、溶媒を留去し、化合物No.3を25.1ng得
た。
【0044】IR(film) γ=3400、2250、
1740、1230cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ,ppm) 7.38(1
H,s)、5.95(1H,d)、4.73(3H,
m)、4.34(4H,m)、3.61(1H,m)、
2.15、2.13(6H,2s)
1740、1230cm-1 1 H−NMR(CDCl3 ,ppm) 7.38(1
H,s)、5.95(1H,d)、4.73(3H,
m)、4.34(4H,m)、3.61(1H,m)、
2.15、2.13(6H,2s)
【0045】実施例4 化合物No.4(式(A):R1 =CN,R2 =NH2 ,
P=COCH3) 化合物No.3 22mgのメタノール0.5ml溶液に濃ア
ンモニア水0.5mlを加え、室温にて1時間攪拌する。
反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた固形物を80%含
水メタノールに溶解し、同溶媒で平衡化した登録商標S
ephadex LH−20(100ml) カラムクロマトグラフ
ィーにより分離する。シリカゲルTLC〔展開溶媒;ク
ロロホルムーメタノール(5:1)〕で、フラクション
を集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物No.4 15.
3mgを得た。
P=COCH3) 化合物No.3 22mgのメタノール0.5ml溶液に濃ア
ンモニア水0.5mlを加え、室温にて1時間攪拌する。
反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた固形物を80%含
水メタノールに溶解し、同溶媒で平衡化した登録商標S
ephadex LH−20(100ml) カラムクロマトグラフ
ィーにより分離する。シリカゲルTLC〔展開溶媒;ク
ロロホルムーメタノール(5:1)〕で、フラクション
を集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物No.4 15.
3mgを得た。
【0046】Rf 0.3(CHCl3 −MeOH=
5:1) MS m/z 225(M+H)+ 、247(M+N
a)+ 1 H−NMR(D2 O,ppm) 7.64(1H,
s)、6.02(1H,ds)、4.62(1H,m)
3.50〜3.84(5H,m)
5:1) MS m/z 225(M+H)+ 、247(M+N
a)+ 1 H−NMR(D2 O,ppm) 7.64(1H,
s)、6.02(1H,ds)、4.62(1H,m)
3.50〜3.84(5H,m)
【0047】実施例5 化合物No.6(式(A):R1 =CN,R2 =−C≡C
H2 ,P=H)の合成 5−1 化合物No.7(式:P2 ,P3 =COC
H3 )の合成 化合物No.3 1.1gにジョードメタン45mlを加
え、80℃にて攪拌溶解後、亜硝酸イソアミル1.9ml
を加え、同温度にて15分間攪拌する。反応液を常温ま
で冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー100
mlに対し、クロロホルムで溶出する。シリカゲルT.
l.C〔展開溶媒;クロロホルムーメタノール(20:
1)〕でRf0.70付近のフラクションを集め、減圧
下溶媒を留去し、化合物No.7(式:P2 ,P3 =C
OCH3)を702mg得た。
H2 ,P=H)の合成 5−1 化合物No.7(式:P2 ,P3 =COC
H3 )の合成 化合物No.3 1.1gにジョードメタン45mlを加
え、80℃にて攪拌溶解後、亜硝酸イソアミル1.9ml
を加え、同温度にて15分間攪拌する。反応液を常温ま
で冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー100
mlに対し、クロロホルムで溶出する。シリカゲルT.
l.C〔展開溶媒;クロロホルムーメタノール(20:
1)〕でRf0.70付近のフラクションを集め、減圧
下溶媒を留去し、化合物No.7(式:P2 ,P3 =C
OCH3)を702mg得た。
【0048】MS m/z 420(M+H)+ 1 H−NMR(CDCl3 ,ppm) 8.29(1
H,s)、6.08(1H,d)4.85(1H,
m)、4.24〜4.45(4H,m)、3.40(1
H,m)、2.16(6H,2s)
H,s)、6.08(1H,d)4.85(1H,
m)、4.24〜4.45(4H,m)、3.40(1
H,m)、2.16(6H,2s)
【0049】5−2 化合物(式:P2 ,P3 =CO
CH3 ,Y=Si(CH3)3)の合成化合物(式:
P2 ,P3 =COCH3 )86mgをアセトニトリル3
mlに溶解後、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリド
5.3mg、トリブチルチントリメチルシリルアセチレン
92mgを加え、封管中、100℃で8時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(50ml、クロロホルム) により分離す
る。シリカゲルT.l.C〔展開溶媒;クロロホルムー
メタノール(15:1)〕でRf0.79付近フラクシ
ョンを集め、減圧下溶媒を留去し、化合物(式:
P2 ,P3 =COCH3 ,Y=Si(CH3)3)を54.
6mg得た。
CH3 ,Y=Si(CH3)3)の合成化合物(式:
P2 ,P3 =COCH3 )86mgをアセトニトリル3
mlに溶解後、ビスベンゾニトリルパラジウムクロリド
5.3mg、トリブチルチントリメチルシリルアセチレン
92mgを加え、封管中、100℃で8時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(50ml、クロロホルム) により分離す
る。シリカゲルT.l.C〔展開溶媒;クロロホルムー
メタノール(15:1)〕でRf0.79付近フラクシ
ョンを集め、減圧下溶媒を留去し、化合物(式:
P2 ,P3 =COCH3 ,Y=Si(CH3)3)を54.
6mg得た。
【0050】MS m/z 387(M+H)+ 1 H−NMR(CDCl3 ,ppm) 8.09(1
H,s)、6.19(1H,d)、4.86(1H,
m)、4.35(4H,m)、3.40(1H,m)、
2.13(6H,s)、0.29(9H,s)
H,s)、6.19(1H,d)、4.86(1H,
m)、4.35(4H,m)、3.40(1H,m)、
2.13(6H,s)、0.29(9H,s)
【0051】5−3 化合物No.6の合成 化合物(式:P2 ,P3 =COCH3 ,Y=Si(C
H3)3)67.6mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、
テトラブチルアンモニウムフロリド(1Mテトラヒドロ
フラン溶液)170mlを加え、室温にて10分攪拌す
る。溶媒を留去した後、残渣、化合物No.5(式:P
2 ,P3 =COCH3 )をメタノール6mlに溶解し、濃
アンモニア水2mlを加えて室温にて1時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップを80%含水メタノール
に溶解し、同溶媒で平衡化したSe-phadex 登録商標
LH−20(100ml) カラムクロマトグラフィーによ
り分離する。シリカゲルT.l.C〔展開溶媒;クロロ
ホルムーメタノール(5:1)〕でRf 0.40付近
のフラクションを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物
No.6を20.5mg得た。
H3)3)67.6mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、
テトラブチルアンモニウムフロリド(1Mテトラヒドロ
フラン溶液)170mlを加え、室温にて10分攪拌す
る。溶媒を留去した後、残渣、化合物No.5(式:P
2 ,P3 =COCH3 )をメタノール6mlに溶解し、濃
アンモニア水2mlを加えて室温にて1時間攪拌する。溶
媒を留去し、得られたシロップを80%含水メタノール
に溶解し、同溶媒で平衡化したSe-phadex 登録商標
LH−20(100ml) カラムクロマトグラフィーによ
り分離する。シリカゲルT.l.C〔展開溶媒;クロロ
ホルムーメタノール(5:1)〕でRf 0.40付近
のフラクションを集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物
No.6を20.5mg得た。
【0052】MS m/z 233(M+ ) 1 H−NMR(DMSO−d6 ,ppm) 8.65
(1H,s)、6.14(1H,d)、5.41(1
H,s)、5.26(1H,t)、5.07(1H,
t)、4.57(1H,sm)、3.40〜3.74
(5H,m)
(1H,s)、6.14(1H,d)、5.41(1
H,s)、5.26(1H,t)、5.07(1H,
t)、4.57(1H,sm)、3.40〜3.74
(5H,m)
Claims (3)
- 【請求項1】一般式(A) 【化1】 (式中R1 はカルバモイル基又はシアノ基、R2 はアミ
ノ基、アセチレン基又はハロゲン原子を示す、Pは水素
原子又は保護基を示す。)で示されるイミダゾール塩基
を有するオキセタノシン誘導体 - 【請求項2】R1 がシアノ基、R2 がアセチレン基であ
る請求項1のオキセタノシン誘導体 - 【請求項3】R1 がカルバモイル基、R2 がアミノ基で
ある請求項1のオキセタノシン誘導体
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP41512690 | 1990-12-27 | ||
JP2-415126 | 1990-12-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0559085A true JPH0559085A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=18523530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3353976A Pending JPH0559085A (ja) | 1990-12-27 | 1991-12-19 | イミダゾール塩基を有するオキセタノシン誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0492430A1 (ja) |
JP (1) | JPH0559085A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616600A (en) * | 1985-04-19 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Griseolic acid compounds and their use as a phosphodiesterase inhibitor |
JP2007512358A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 増殖性の病気または感染症の治療に用いる複素環で置換されたオキセタン。 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
IL86381A0 (en) * | 1987-05-19 | 1988-11-15 | Nippon Kayaku Kk | Oxetanocins and pharmaceutical compositions containing the same |
JPH03173896A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-07-29 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途 |
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3353976A patent/JPH0559085A/ja active Pending
- 1991-12-19 EP EP91121765A patent/EP0492430A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616600A (en) * | 1985-04-19 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Griseolic acid compounds and their use as a phosphodiesterase inhibitor |
JP2007512358A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 増殖性の病気または感染症の治療に用いる複素環で置換されたオキセタン。 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0492430A1 (en) | 1992-07-01 |
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