JP3950472B2 - 自己構築ポリヌクレオチド送達システム - Google Patents
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244:1275-1281;M.ブルーストーン(Bluestone) 、Biotechnol.,(1992) 10:132-134 。ポリヌクレオチドの送達のためのシステムとポリマーは、当該技術分野において既知である。P.L.フェルナー(Felgner) 、Adv.Drug Delivery Rev., (1990) 5:163-187。アデノウィルスベクターは、in vivo でコットンラット(cotton rat)の肺へCFTRを輸送するために用いられた。M.A.ローゼンフェルド(Rosenfeld) ら、Cell,(1992) 68:143-155。in vivo での高いレベルのトランスフェクションがアデノウィルスベクターによって報告されている一方で、非ウィルス性の送達システムは多くの利点を有し、精力的に開発されるべきである。ローゼンフェルドら、前述;M.A.ローゼンフェルドら、Science,(1991) 252:431-434。
込み(フェルナーら、前述) に関連している。それぞれの方法は、本質的に積極的であり
in vitro においてのみ適用可能である。
“マスキング”、即ち、ポリヌクレオチドの保護は、この懸念を処理するひとつのやり方である。
び静脈内経路によってマウスへCAT遺伝子を導入すること(K.L.ブリガム(Brigham)ら、Am.J.Med.Sci.,(1989) 298:278-281;A.ボウ(Bout)ら、“Abstracts of the 1991
Cystic Fibrosis Conference"、要約、第87、(1991)) に用いられている。約50%の気道上皮細胞が、βガラクトシダーゼリポーター遺伝子を一時的に発現した(ハジンスキら、前述)が、発現レベルは、定量的でなかった。ステロイド感受性プロモーターに結合されたクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)は、ラット肺へトランスフェクトされた場合、発現を、デキサメタゾンによって正方向に制御できた。ハジンスキら、前述。細胞障害性は、高濃度のリポフェクチンによって問題となる。
する膜内脂質中間体を形成することができるためである。膜透過化及び膜融合におけるPEの役割は、広く研究されている。例えば、M.−Z.ライ(Lai) ら、Biochem. (1985) 24:1646-1653;H.エレンズ(Ellens)ら、Biochem.(1986) 25:285-294 ;J.ベンツ(Bentz) ら、Biochem.(1987) 26:2105-2116)。
;G.Y.ウーら、J.Biol.Chem.(1988) 263:14621-14624。細胞特異的リガンド−ポリリジン複合体は、核酸に電荷相互作用によって結合している。得られた複合体は、標的細胞によって取り込まれる。ウーら、前述は、リガンドとしてのアシアロオロソムコイドによる当該送達システムを用いて、in vivo におけるヒト肝癌細胞株HepG2及びラット肝細胞の効率的なトランスフェクションを報告した。ハケット(Huckett) ら、Biochem.Pharmacol. (1990)40:253-263は、インシュリンに向けたターゲティング後のHepG2細胞
における酵素活性の安定的な発現を報告した。結局、ワグナー(Wagner)ら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,(1990) 87:3410-3414 、及び(1991) 88:4255-4259 では、ヒト白血病細胞株K−562へのプラスミドのトランスフェリン−ポリカチオン仲介送達及びその後のコード化ルシフェラーゼ遺伝子の発現が観察された。しかし、記載された送達システムは、ポリリジンリンカーによってDNAに連結された高分子量のターゲティング(標的に向かって行く)タンパク質に基づいている。これらの巨大リガンド−ポリカチオン結合体は、サイズ及び組成において異種起源となり、化学的に十分定義されてなく、再生様式での調製が難しい(ウーら、前述;ワグナーら、前述)。しかも、多くのリセプター仲介システムにおいて、クロロキン又は他の細胞内運搬の崩壊剤が、高いレベルのトランスフェクションのために要求される。ある研究では、アデノウィルスがリセプター仲介システムの遺伝子送達を促進するために用いられている。D.T.クリエル(Curiel)ら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,(1991) 88:8850-8854。
アルブミンと混合されたDNAに関したトランスフェクションにおいて、控えめな増加を示す(カネダら)。DNAは、核局在性配列(NLS)、pro−lys−lys−lys−arg−lys−valを含むタンパク質(P.A.シルバー、Cell (1991) 64:489-497) をプラスミドと結合した場合、より容易に核へ取り込まれるという仮定がある。タンパク質におけるNLSは、核膜孔を通って輸送するよう指示している。14アミノ酸の核局在性配列は、種々の巨大分子且つ更に黄金粒子(150Å直径)に結合しており、細胞質へ導入された際に、核へ迅速に取り込まれる(D.R.ファインドレイ(Findlay) ら、J.Cell.Sci.Supp. (1989) 11:225-242;シルバー、前述) 。核エントリーが、首尾よく安定したトランスフェクションについて、確率制限して
いるという考えは、細胞質へマイクロインジェクションされたプラスミドDNAが、細胞のトランスフェクションをもたらすことができない(1000以上の細胞質注入でトランスフェクションが認められない)が、核への直接的なプラスミドのマイクロインジェクションが、50%以上のマイクロインジェクションされた細胞でトランスフェクションをもたらしたという発見にも支持されている。キャペッチら、前述。プラスミドにおける核局在性シグナルの結合が、核へプラスミドDNAの輸送を誘発するならば、トランスフェクション効率は増加することができる。我々は、NLS及び他のリガンドを所望のポリヌクレオチドへ結合する新規な方法を提案する。
する理由は、すぐには明示されない。これはDNAの細胞取込みを増加し得る(ワグナーら、前述)が、細胞中のより大量の無傷(インタクト)なDNAをもたらし得るヌクレアーゼ活性に対するDNAの感受性を減少してしまう。
定の成分は、それのために所望された機能を実行するために、ポリヌクレオチドから分離しなければならないであろう。
は細胞表面リセプターリガンド、亜細胞局在性配列及び膜透過化成分からなる群から選択される。
これは、下記式、
“ポリヌクレオチド”という用語を本文において用いる場合、これには、1本
鎖、2重又は多重鎖形態のいずれかで1以上のヌクレオチドのRNA又はDNA配列が含まれる。 “ポリヌクレオチド”は、一般的にポリデオキシリボヌクレオチド(2′−デ
オキシ−D−リボース又はその修飾形態を含む)即ちDNA、ポリリボヌクレオチド(D−リボース又はその修飾形態)即ちRNA、並びに、プリン若しくはピリジミン塩基のN−グリコシド又はC−グリコシド、或いは修飾プリン若しくはピリジミン塩基、又は非塩基性(abasic)ヌクレオチドである全ての他のポリヌクレオチドの型を言う。ポリヌクレオチドは、プロモーター領域、オペレーター領域、構造領域、終結領域、及びこれらの結合又は遺伝的に関連した他の全ての物質をコードし得る。
であり、膜を横切るポリヌクレオチドの望ましい拡散能に寄与している。その他は、ポリヌクレオチドの生分解能の増加又は減少に寄与している。(生分解能は、例えば増加され
た又は減少されたヌクレアーゼ感受性に影響される。) これらの “置換" 結合物は、
慣用の他の結合物例えば、ホスホロチオエート又はホスホロアミデートが、一般的に有効な文献中で記述されたように合成されたものとして本文中で定義される。同様のポリヌクレオチドにおけるこのような全ての結合物が、同一である必要ない。
には、アルキル化プリン若しくはピリミジン、アセチル化プリン若しくはピリミジン又は、他のヘテロ環が含まれる。このような “アナログプリン" 及び “アナログピリミジン" は、当該技術分野において一般に知られているようなものであり、これらの多くは化学療法剤として用いられている。特に、ポリヌクレオチドの糖−リン酸骨格は、非糖質骨格例えばペプチド又はP.E.ニールセンら、Science (1991) 254:1497-1500に記述されているようなポリマー骨格の他の型と置換され得る。
細胞認識成分、電荷中性化及び膜透過化成分並びに、亜細胞局在性成分が含まれる。
レオチドの全部又は一部をマスクして、循環系内に存在する分解薬(例えばヌクレアーゼ)による攻撃を阻止することによって、その循環性半減期を延ばすことができる分子を言う。
ドの通過を補助する全ての成分を言う。従って、この用語は、電荷中性化成分を一部含み、これは通常、ポリカチオンであって、ポリヌクレオチドの大きな負電荷を中性化し、ポリヌクレオチドが膜の疎水性内部を横断できるようにする。多くの電荷中性化成分は、膜透過化物(permeabilizer) として作用することができる。膜透過化は、また両親媒性分子によりもたらされる。
脂質から構成された小胞を言う。リポソームは、通常、小さい単ラメラ小胞(SUV)、大きな単ラメラ小胞(LUV)又は多重ラメラ小胞(MLV)に分類される。SUV及びLUVは、定義上では、1つの二重層を有し、一方、MLVは、多くの凝集された二重層を含む。リポソームは、水性の内部に又は二重膜の間に親水性分子を捕獲すること、又は二重層の内部に疎水性分子を捕獲することによって、種々の物質を被包するために用いられ得る。
の成分を認識することができる分子を言う。細胞認識成分には、細胞表面抗原に対する抗体、リセプター仲介エンドサイトシスに関連するようなものを含む細胞表面リセプターのためのリガンド、ペプチドホルモン等が含まれる。
DNA結合部分には、主溝及び副溝バインダーが含まれ、これは、二重らせんDNAの主溝又は副溝と結合することによってDNAに相互作用すると考えられる分子である。DNA結合部分は、またDNAインターカレーターを含み、これは、ヌクレオチド塩基対の間に平行に挿入することによって、DNAへインターカレートすると思われる平面分子又は分子の平面部分である。DNA結合部分は更にポリカチオンを含み、これは、DNA骨格の負電荷に結合すると思われる。単一鎖DNA又はRNAは、治療的な鎖(ストランド)として用いられる場合、本文中で説明される相補的な “リンカー鎖”が、 “DNA結合部分”として機能的に作用し得る。
これらの反応性基は、該機能性成分上の求核基と容易に反応する。このような反応性基(それ自身の反応性求核基に相当する)には、N−ヒドロキシサクシンイミド(アミン)、マレイミド及びマレイミドフェニル(スルフヒドリル)、ピリジルジスルフィド(スルフヒドリル)、ヒドラジン(糖質)並びにフェニルグリオキサール(アルギニン)が含まれるが、これらに限定されない。
胞成分を認識することができる分子を言う。認識される亜細胞成分には、核、リボソーム、ミトコンドリア及び葉緑体が含まれる。特別の亜細胞局在性成分には、 “核局在性成
分”が含まれ、これは、分子を核へ運ぶことを補助するもので、核局在性ペプチド及びアミノ酸配列が含まれると知られている。
本発明の一部である組成物は、自己構築ポリヌクレオチド送達システムにあり、これは、1以上、好ましくは2以上の下記機能性成分、即ちDNAマスキング成分、細胞認識成分、電荷中性化及び膜透過化成分、並びに、亜細胞局在性成分と組み合わせたポリヌクレオチドを用いる。このシステム中の各要素は、指示された機能を実行することができ、また所望されるポリヌクレオチドにより構築又は分解することができる。本システムの個々の要素、並びにこれらの要素を作製するための方法及び中間体も本発明の一部として意図されている。本システムの具体例を図1に示している。
ポリヌクレオチドは、単一鎖DNA若しくはRNA、又は二本鎖DNA若しくはDNA−RNAハイブリッドとし得る。治療的価値を有する三本鎖又は四本鎖ポリヌクレオチドも、本発明の範囲内にあると意図されている。二本鎖DNAの例には、構造遺伝子、オペレータ制御及び終結領域を含む遺伝子、並びに、自己複製システム例えばプラスミドDNAが含まれる。
された活性を有するために、これは好ましくは、ヌクレオチド結合物の幾つか又は全部として、安定な、非ホスホジエステル結合物を有する。このような結合物には、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレネート又は、アルキル基がメチル又はエチルであるO−アルキルホスホトリエステル結合物が含まれる。
細胞に入った後に分解されるように、通常、ホスホジエステル結合を用いて合成される。この “リンカー鎖”は、独立した鎖とすることもでき、又は、治療鎖が本質的に折り畳
まれて、それ自身にハイブリダイズするように、治療鎖に共有的に結合若しくはこれの単
なる延長とすることもできる。
でハイブリダイズするように合成され得る。或いは、リンカー鎖は、該リンカー鎖の5′領域が治療鎖の5′領域とハイブリダイズし、リンカー鎖の3′領域が治療鎖の3′領域にハイブリダイズして、下記の連鎖状の構造を形成するように構築され得る。
DNAマスキング成分 本システムのDNAマスキング要素は、ポリヌクレ
オチドの全部又は一部をマスキングすることができる分子であり、それゆえ、循環系において存在する分解剤による攻撃を阻止することによって循環性半減期を延ばす。
ジアミン、1,4−ビス(3−アミノプロピル)ピペラジン、ビス(プロピルアミン)(NH2(CH2)3)2 NH、スペルミジン及びスペルミンであり、ここで、これらの基は、その1つの窒素原子によって脂質分子に結合されている。
本発明の膜透過化成分には、また、ポリヌクレオチド上の大きな負電荷を中性化するポリカチオンが含まれる。本発明のポリカチオンには、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリ(リジン−アルギニン)及び同様のポリペプチド並びにポリアミンが含まれる。ポリカチオンの他のクラスは、下記式、
H(CH2)2 NH2 、3−ジメチルアミノプロピルアミン(CH3)2 NH(CH2)3 NH2
、イミノビス(N,N′) ジメチルプロピルアミンNH((CH2)3 N( CH3)2)2 、イミ
ノビス(3−アミノプロピル)−1,3−プロパンジアミン、1,4−ビス(3−アミノプロピル)ピペラジン、ビス(プロピルアミン)(NH2(CH2)3)2H、スペルミジン及
びスペルミンであり、ここでこれらの基は、その1つの窒素原子によって胆汁酸塩に結合している。
本発明の脂質は、リポソームを形成することができる両親媒性分子であり、天然形態で又はリポソームとして、いずれも必要濃度で投与したときに、実質的に非毒性である。好適な脂質は、一般に、極性即ち、親水性末端と、非極性即ち疎水性末端を有する。好適な脂質には、タマゴのホスファチジルコリン(EPC)、ホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、コレステロール(Chol)、コレステリルホスホリルコリン、3,6,9−トリオキサオクタン−1−オル−コレステリル−3−オル、ジミリストイル−ホスファチジルコリン(DMPC)、並びに他のヒドロ
キシコレステロール若しくはアミノコレステロール誘導体(例えば、K.R.パテル(Patel) ら、Biochim.Biophys.Acta.(1985) 814:256-64を参照のこと) が含まれるが、これに限定されない。脂質は、好ましくはリポソームの形態で添加される。
膜透過化要素は、環状ペプチド並びに任意的なリン脂質及びポリアミンであり、同時に又は逐次的に、該組成物へ添加され得る。好ましくは、環状ペプチドが最初に添加され、リン脂質又はポリアミンが、その後に添加される。添加環状ペプチド対添加ポリアミンのモル比は、好ましくは、約1:1〜約1:3である。添加環状ペプチド対添加リン脂質のモル比は、好ましくは、約1:1〜約1:20である。
本発明の好適具体例では、亜細胞局在性成分は、核局在性成分である。核局在性成分には、定義されたアミノ酸配列の既知のペプチド、及びこれらのペプチドを含む一層長い配列が含まれる。既知のペプチド配列の1つは、SV40ラージT抗原の7ペプチド、pro−lys−lys−lys−arg−lys−valである。他のペプチドには、インフルエンザウィルス核タンパク質の10ペプチド、ala−ala−phe−glu−asp−leu−arg−val−leu−ser、及びアデノウィルスE1aタンパク質の配列、lys−arg−pro−arg−proが含まれる。他の配列は、C.ディングウォールら、TIBS (1991) 16: 478-481 に認めることができる。
本システムのDNA結合部分とは、非共有様式で核酸と相互作用する機能性成分の部位を言う。この部分は、慣用手法によって又は後述するようにして機能性成分の残りと共有結合する。DNA結合部分は、好ましくは、主溝及び副溝バインダー、DNAインターカレーター又は一般的なDNAバインダーである。単一鎖ポリヌクレオチドの場合では、DNA結合部分は、前述したようにリンカー鎖とすることもできる。このような場合に、機能性部分例えば細胞認識又は亜細胞局在性成分は、リンカー鎖に共有結合する。
シンA及びヘキスト染料33258が含まれる。
、ミトザントロン、オキサゾロピリドカルバゾール、エリプチシン及びN−メチル−2,7−ジアザピレニウム並びに、これらの誘導体である。
特定の好適な具体例では、このインターカレーターは、2つの共有結合した平坦な多環式分子からなるダイマーである。本発明の平坦な多環式ダイマー部分は、下記の構造、
Zは結合であり、各n及びmは、独立して1〜20の整数であり、pは0〜20の整数であり;
Ar1 及びAr2 は、エチジウムブロマイド、アクリジン、ミトザントロン、オキサゾロピリドカルバゾール、エリプチシン及びN−メチル−2,7−ジアザピレニウム並びに、これらの誘導体から成る群より独立して選択される。
n及びmの値は、DNA中のインターカレート化されたアクリジンモノマーの間隔を決定するので重要である。n及びmのより好ましい値は、各々3及び4である。ビス−アクリジンダイマーでは、Ar1 及びAr2 は共にアクリジンであり、これが好ましい。
Ar1 及びAr2 は、エチジウムブロマイド、アクリジン、ミトザントロン、オキサゾロピリドカルバゾール、エリプチシン及びN−メチル−2,7−ジアザピレニウム並びに、これらの誘導体から成る群より独立して選択され、Xは、N−ヒドロキシスクシンイミド、マレイミド、マレイミドフェニル、ピリジルジサルファイド、ヒドラジン及びフェニルグリオキサールから成る群より選択される反応性基である。
本発明の更に他の具体例では、平坦な多環式ダイマーは、下記の式、
各aaは独立してアミノ酸であり、
x及びzは、1〜100から独立して選択された整数であり、
yは0〜5の整数であり、
aa1 及びaa2 はリジン残基であり、
N1 及びN2 は、aa1 及びaa2 のリジンのε−アミノ基からの窒素である。
本発明のポリヌクレオチド送達システムは、治療状況に有用である。治療用途
では、本発明のシステムは、種々の様式の投与に配合されることができ、これには、全身性及び局所若しくは局在的な投与が含まれる。技術及び配合は、一般にRemington's Pharmaceutical Sciences 、マック出版社(Mack Publishing Co.)、イーストン、ペンシルバ
ニア州、最新版に見出すことができる。
一般に、当該技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与には胆汁酸塩及びフコジン酸誘導体が含まれる。更に、界面活性剤も透過を促進するために用いられ得る。経粘膜投与は、例えば、鼻の噴霧によって、又は座薬を用いて行われ得る。経口投与には、本システムは、慣用の経口投与形態例えばカプセル、錠剤、強壮剤に配合される。
グラミシジンSのトランスフェクション
リポフェクチンは、合成カチオン性脂質であり、ジオレイロキシトリメチルアンモニウム(DOTMA)を、ホスファチジルエタノールアミンと組み合わせて、負に帯電したDNAと電荷複合体を形成している。この複合体は、細胞膜と融合して、DNAを細胞質へ送達すると考えられている。他の手段は、負帯電脂質及びホスファチジルエタノールアミンから構成されるpH感受性リポソームを用いる。C.Y.ワン(Wang)ら、Biochem.(1989) 28:9508-9514 。送達機構は、エンドソーム内のpHが酸性となる場合に、リポソームの二重層が不安定になり、エンドソームの膜と融合する、リポソームのエンドサイトシスに関連している。リポソームの内容物は、その後、細胞の細胞質へ導入される。C.−J.チュウ(Chu)ら、Pharmaceut.Res.(1990) 7:824-834 。
CV−1、p388D1、HepG2及びHeLa細胞を、UCSF細胞培養
施設から得た。リポフェクチン試薬を、製造物説明書に記述されているように用いた(ギブコ−BRL、ガイザースブルグ、メリーランド州)。KD83細胞をDNAX(パロアルト、カリフォルニア州)から入手した。細胞を60mmディッシュ当たり0.5〜1×106 細胞の密度で植付け、37℃5%CO2 下で、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含有する適当な培地中で成育させた。リポソーム、リポフェクチン又はグラミシジンS/DOPE/DNA複合体のいずれかと共にインキュベーションする前に、細胞を、2mlのFCS非含有DME H−21培地で1度洗浄した。その後、トランスフェクションシステムを、2mlの同一培地中へ添加した。ある実験では、トランスフェクションは、10%FCS含有DME H−21中で行われた。5時間後に培地を取り除き、10%FCSを含む3mlの適当な培地に移した。ルシフェラーゼ活性を、記述されているように(A.R.ブラジール(Brasier) ら、Biotechniques (1989) 7:1116-1122)48時間後に測定
した。簡単に言えば、細胞を、Ca2+及びMg2+非含有氷冷リン酸緩衝液で2回洗浄し、溶解緩衝液(1%トライトン含有)中25mMグリシルグリシン(pH7.8)400μlで処理して、剥がした。遠心後、100μlの上清を最適量の50mM ATPと混合した。その後、D−ルシフェリン(シグマ、100μlの1mM溶液)を注入し、生物発光測定器(バイオルミネセンス・アナリティカル・ラボラトリーズ社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて、最初の10秒間、放射光を集中した。上清中のタンパク質を、ブラッドフォルド(Bradford)の技術(バイオラドキット)を用いてアッセイした。結果は、細胞タンパク質のmg当たりの光単位量で表した。
3つの異なるウィルスルシフェラーゼ遺伝子プロモーター、RSV、SV40及びCMVの効力を比較するために、我々は、幾つかの哺乳類細胞株を対応するリポフェクチン複合プラスミドによりトランスフェクトした。各々のディッシュの細胞は、上述のような10μlのリポフェクチンと組み合わされた2μlのプラスミドを受け取った。プロモーターの強度は、対応するプラスミドによって48時間でのルシフェラーゼ発現によって概算された。CMVプロモーター(pCluc4プラスミド)は、HeLa、HepG2及びp388D1細胞において最も高いルシフェラーゼ発現を引起し、一方SV40プロモーター(pSV2プラスミド)は、CV−1細胞において、より効力があった。それゆえ追加実験には、pSV2プラスミドをCV−1細胞に、及びpCluc4を他の細胞株に用いた。
プラスミド被包化効率は、ファイコール密度勾配において被包化プラスミドと、非被包化のプラスミドとを分離した後に、測定された。添加された総DNA量の約22±3%が、被包化された。リポソームの直径は、動的光散乱によって測定し、DOPE/CHEMS、DOPC/CHEMS及びPS/Cholリポソームに対して、各々、372±38nm、295±65nm及び464±20nmであった(結果は、3つの独立した光散乱測定の平均±SDである)。
典型的な複合体調製物を、20μgのプラスミドDNAを、ポリスチレン管において300μlの30mMトリスCl、pH9中に希釈することによって作製した。グラミシジンSを、DMSO中20mg/mlの保存溶液から、2mg/mlの濃度まで、30mM、pH9のトリスCl緩衝液に希釈した。20μlの希釈グラミシジンS(即ち、40μg)溶液を、DNAに添加して、素早く混合した。その後、170nmolのリポソームを、DNA/グラミシジンS混合物へ、1滴ずつゆっくりと添加した。リポソームを、4μmol の脂質をロータベーパーを用いて窒素下で乾燥し、4mlの30mM pH9のトリスCl緩衝液で、この薄膜を再水和して調製した。次いで、リポソームを浴音波処理器を用いてアルゴン下で30分間音波処理した。この複合体の直径を、動的光散乱によって測定した。他のペプチドには、チロシジン(U.S.バイオケミカルス)、ポリミキシンB(シグマ)及びポリリジン100(シグマ)が含まれ、これらもDNAと脂質を有する複合体を形成するために用いた。
グラミシジンS−DOPE−DNA複合体を、複合体に添加されるグラミシジンSの量を一定量のDNA(20μg)及びDOPE(170nmol)で変化させた以外は、実施例1Aで記述したように調製した。該複合体を、CV−1細胞へ添加し、ルシフェラーゼ活性を実施例1で記述したように測定した。結果は図4に示され、これは、DNAの電荷がグラミシジンにおける電荷によって中性化する場合に、グラミシジンS−DOPE−DN
A複合体を用いた最大発現が起こることを説明している。
グラミシジンS−DOPE−DNA複合体を、複合体に添加されるDOPEの量を、一定量のDNA(20μg)及びグラミシジンS(40μg)で変化させた以外は、実施例1で記述したように調製した。該複合体を、CV−1細胞へ添加し、ルシフェラーゼ活性を実施例1で記述したように測定した。結果は図5に示され、これは、DOPEが無い場合では、発現が低いことを示している。グラミシジンS−DOPE−DNA複合体を用いた最大発現は、DOPE対グラミシジンSの比が5/1:モル/モルを越える場合に起こる。
グラミシジンS−脂質−DNA複合体を、複合体に添加されるリン脂質の型を一定量のDNA(20μg)及びグラミシジンS(40μg)で変化させた以外は、実施例1で記述したように調製した。用いられた脂質組成は、DOPE;DOPE:ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC):2/1、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、モノメチルDOPE(mmDOPE);ジメチルDOPE(dmDOPE);DOPC及びジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)であった。該複合体を、CV−1細胞へ添加し、ルシフェラーゼ活性を実施例1で記述したように測定した。結果は図6に示され、これは、ルシフェラーゼ活性の発現が、DOPE又は複合体中DOPE/DOPC:2/1の混合物を用いて最大となることを示している。ルシフェラーゼ活性は、DOPEのアミノ基が2(dmDOPE)又は3メチル基(DOPC)で置換される場合に、かなり減少する。コード化遺伝子の発現も、DPPEを用いた場合にかなり減少する。この後者の脂質は、飽和アシル鎖及び高い転移温度を有し、これは、DPPEのアシル鎖が一連の試験された他の脂質よりも一層流動性が低いことを意味する。
実施例2で示されるデータは、グラミシジンS−DOPE−DNA複合体による遺伝子発現が、DNAにおける負帯電がグラミシジンにおける正帯電によって中性化される場合に、最大になることを示す。電荷中性化又は膜透過化が、本システムを用いた遺伝子輸送において、より重要であるかを決定するために、グラミシジンSによって付与される正電荷が、正に帯電したポリアミド、スペルミジンによって、どんどん置換させた。グラミシジンS−脂質−DNA複合体を、複合体に添加されるグラミシジンSの量を一定量のDNA(20μg)で変化させた以外は、実施例1で記述したように調製した。DNAを中性化するために要求される必要な正電荷は、スペルミジンによって供給された。該複合体を、170nmolのDOPEによって、又は用いずに調製した。該複合体を、CV−1細胞へ添加し、ルシフェラーゼ活性を実施例1で記述したように測定した。結果は、細胞タンパク質mg当たりの光単位量で示されるルシフェラーゼ活性によって、下記表1に挙げられている。最初の活性は、常に、複合体中にDOPEが存在する場合に一層大きくなった。DOPEが存在しない場合では、スペルミジンによってグラミシジンSによる正電荷を連続的に置換することは、二相応答を引き起こす。ルシフェラーゼの発現は、DOPEの存在下で得られる最大応答よりも約100倍小さい値まで、最初に増加する。グラミシジンSによる電荷中性化のパーセントが25%より低い場合には、トランスフェクション活性は全くなくなった。
従って、グラミシジンSの膜透過化機能は、電荷中性化機能よりも一層重要である。
ペプチド−DOPE−DNA複合体を、複合体に添加されるペプチドの型を一定量のDNA(20μg)及びDOPE(170nmol)で変化させた以外は、実施例1で記述したように調製した。用いられたペプチドは、ポリミキシンB、環状カチオン性ペプチド即ちポリリジン、直鎖カチオン性ペプチド即ちチロシジン、グラミシジンSに類似した構造を有するが1つの正電荷のみを含む環状カチオン性ペプチド並びにグラミシジンSであった。ルシフェラーゼプラスミドも、リポフェクチンを用いて細胞へトランスフェクトされた。複合体をCV−1細胞へ添加し、実施例1で説明したようにルシフェラーゼ活性を測定した。図7は、グラミシジンSが最も大きい発現レベルであり、関連した環状ペプチド、チロシジンがそのすぐ後に続いていることを示している。両方の環状ペプチドは、細胞へのDNAの輸送の際にリポフェクチンよりも優れていた。活性は、他の2つのペプチド、ポリミキシンB及びポリリジンによっても認められたが、これら2つのカチオン性ペプチドにより仲介されるルシフェラーゼ発現のレベルは、グラミシジンS又はチロシジンにより誘導される場合よりも劣っていた。
ポリリジンのようなポリアミンポリマーに対するより良い化学的に定義された交換物を見出すために、我々は、スターバースト(Starburst)(商品名) デンドリマー(樹状体)微粒子、トマリア(Tomalia) ら、前述、としても知られている親水性分岐ポリカチオン高分子体を用いて、DNAによって、又はDNA及び透過化両親媒性ペプチド、GALAによって、複合体を形成した。R.パレンテ(Parente) ら、Biochemistry (1990) 29:8720-8728。複合体を、ポリスチレン管において、12μgのpCluc4プラスミドを660μlのHBS(20mM Hepes、150mM NaCl、pH7.4)に希釈することによって調製した。ポリリジン(シグマ・ケミカル社)又は5世代スタートバースト(商品名、以下、省略)デンドリマー微粒子(1nmol)(ポリサイエンス社)を、340μlのHBSに溶解し、DNA溶液へゆっくりと(1滴ずつ)添加した。これらの条件下では、ポリリジンのエプシロン位アミノ基からの、又は該デンドリマーの末梢アミンからの
正電荷は、プラスミドの負電荷よりも1.3倍過剰である。ペプチドGALAを添加する場合、GALAにおける負電荷が該デンドリマーにおける過剰な電荷を中性化するように添加した。この混合物を、室温での最終添加後に30分間静置して、その後、500μlの該混合物をCV−1細胞へ添加した。トランスフェクションプロトコールを、上述のように実施した。この実験では、最もよいトランスフェクションプロトコールは、GALA−デンドリマー−DNA複合体で達せられ、次いで、デンドリマー−DNAそれから、ポリリジン−DNAで達せられた。結果は、下記表2に示してある。
反応性及び機能性化スペルミジンビス−アクリジンの合成
スペルミジンビス−アクリジン誘導体(図8に合成が示されている)を、1×104 (pH7.4;0.2M NaCl)より大きい親和定数を有する二重鎖核酸へインターカレートさせ、DNAに対する種々のターゲティング分子を結合するように用いることができる。糖質、ペプチド、ホルモン、ビタミン、補因子、タンパク質又は抗体を、ターゲティングリガンドとして全て用いることができる。
体の所定の部位に核酸を向けるためのスキームは、二重鎖DNAへの細胞表面成分と相互作用するリガンドのインターカレーションに基づいている。スペルミジンの選択的N4 −アシル化の手順は、N1 ,N8 −ビス(t−ブトキシカルボニル)スペルミジンを出発物質として用いて、報告されている。R.J.バーゲロン(Bergeron)ら、Synthesis (1982) 689-692。我々は、この方法を用いて(図8)酸機能性化ガラクトシル誘導体9(n=1)
及び9′(n=4)をN1 ,N8 −tBoc保護スペルミジン(15)の二級アミノ基に連結
して、得られたガラクトシル化スペルミジン17及び17′を、脱保護の後に、標準的な化学手順により9−フェノキシアクリジンを用いて更にアルキル化し、ビスインターカレーター化合物21及び21′へそれを変換した。カルボン酸機能性化ガラクトシル誘導体の合成は、詳細に記述され(J.ヘスラー(Haensler)ら、Biochim.Biophys.Acta. (1988)
946:95-105)、これらは広い範囲の糖質リガンドに簡単に適用可能である(M.M.ポンピポン(Ponpipom)ら、J.Med.Chem. (1981) 24:1388-1395 。表題の化合物を総収率30%で得て、NMR及び質量分析計のデータは、この提案された構造と矛盾しない。
上記スキームに基づいて、ペプチドをスペルミジンビス−アクリジン誘導体に結合するための色々な方法が開発されている。N1 ,N8 −ビス(t−ブトキシカルボニル)スペルミジン(15)は、N−スクシンイミジル−4−(p−マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)(4)によりN4 −アシル化され、脱保護され、アクリジン環とカップリングして、マレイミド基を有するビスインターカレーター(20)を作製した。単一化合物を、ケイ酸におけるクロマトグラフィー精製後に、25%総収率で得た。NMR及び質量分
析計の結果は、定められた構造と矛盾しない。
NLSペプチド、PKKKRKV(カネダら、前述)及び同一組成であるが異なる配列の対照ペプチドを、ABI自動ペプチド合成機において、N末端システイン残基を用いて合成した。その後、システインペプチドを、マレイミド基含有インターカレーター(図9)に結合して、二重鎖核酸へ固定(アンカー)することができる。
lys−lysペプチド結合から成る生分解性リンカーを、図10に示されるようにして合成する。図では、ガラクトース残基を、未保護アミンに配置する。或いは、2つの隣接したリジン残基を含む保護ペプチドを、固相合成によって合成する。ペプチドは、膜透過化機能又はターゲティング機能をもたらし、アクリジン残基を、リジン上の2つのε−アミノ基に添加する。
ガラクトシル化インターカレーター及びアグルチニンによる
pCluc4プラスミドのゲル遅延アッセイ
実施例2のガラクトシル化ビス−アクリジン21及び21′(21′は、ガラクトースが3つの余分の炭素によってスペルミジンビス−アクリジンと区別されている21のホモログ(同属体))が、DNAに結合している間に可溶性リセプターと相互作用できるかを決定するために、我々は、ゲルシフトアッセイを用いた。このアッセイでは、ガラクトース結合タンパク質、リシナス・コミュニス(Ricinus Communis)レクチンRCA120 を、ガラクトシル−ビス−アクリジン−DNA複合体と共にインキュベートした。このタンパク質が該複合体と相互作用して、該複合体がDNAと結合したままの場合に、DNAは、電気泳動ゲルへ移動しない。プラスミドpCluc4の各試料(2μl;140ng)を、13.5pmolの21又は21′と混合して、表示の際に、1μl(33.3pmol)のRCA120 を、過剰のフリーなガラクトース(1.35nmol)と添加した。室温での30分のインキュベーションの後に、試料を0.04M トリスアセテート緩衝液システム(pH7.6)を用いて0.8%アガロースゲルに電気泳動させ、エジチウムブロマイドで染色してDNAを可視化した(図11)。
する1価のリガンド例えばガラクトースによって分解されない(レーンD及びG)。
エチジウムブロマイド置換アッセイを用いた
ビス−アクリジンの二重鎖DNAへの結合
ウシ胸腺DNAに対するビス−アクリジンの親和性は、二重鎖核酸からのエチジウムブロマイドの置換によって概算された(ニールセン、前述)。エチジウム置換を、DNAから放出される際に起こるエチジウムブロマイド蛍光(ex.=540nm、em.=610nm)の減少によってモニターした。エチジウムブロマイドに相関するビス−アクリジンの結合定数は、IC50によって概算される。この研究では、記述されたように(ニールセン、前述)合成されたスペルミジンビス−アクリジントリヒドロクロライド(SBA・3HCl)を、参照化合物として用いた。3つの正電荷の1つを失った結果、スペルミジンビス−アクリジンのN4 アミノ基が、化合物21(Gal−bA・2HCl)のターゲティング糖質によってアミド結合に引き込まれる際に、親和性における僅かだが顕著な減少が認められる。しかし、我々は、スペルミジンビス−アクリジンが高く正に帯電したNLSペプチドPKKKRKVに連結される際に、親和性における増加を推測した。G.カラップ(Karup) ら、Int.J.Peptide Protein Res. (1988) 32:331-343。種々の実施例でDNAに対するターゲティングリガンドを攻撃するように合成された種々のビスアクリジン結合体の結合定数が、表3に示されている。
及びT.メエハン(Meehan)、J.Mol.Biol.,223:1063-1087, 1992)及びエチジウムブロマイドに対する5.3×10-6Mの内因性解離定数を用いることによって、エチジウムブロマイド置換アッセイから算出された。
ビス−アクリジンガラクトシルリガンドの
細胞表面リセプターへのDNAターゲット能
ガラクトシルターゲティングリガンドを含有するビス−アクリジンインターカテーターのターゲティング能を制御する因子を証明するために、ラット肝細胞を、ラット肝臓から単離し、5%ウシ胎仔血清及び抗生物質を含有するMEM培地3mlに、60mmペトリ皿中で106 肝細胞の密度で培養した。肝細胞が、アシアロオロソムコイドを結合することによってガラクトースリセプターを有することが示されることによって、肝細胞は、ガラクトースリセプターを有することが示される。37℃で18時間後に培地を取り除き、1mlのMEMで置換した。その後、100μlの水中、SBA・3HCl、Gal−3−bA、Gal−6−bA又はGal3 −Lys2 −bAと複合化された1μgの 125I標識化プラスミドDNAを、培養皿に添加した。インターカレーター対プラスミド比は、500:1又は1000:1であった。細胞を、更に1時間37℃で培養し、その後にゆすぎ、タンパク質を1mlのNaOH(1N)中で消化した。細胞溶解物を、放射能活性についてカウントし、タンパク質を測定した。細胞結合プラスミドの量をngのプラスミド/mgの細胞タンパク質で表示し、複合化剤の機能としてグラフ化した(図12)。3つ全てのガラクトシルビス−アクリジン化合物が、DNAと結合し(表2)、可溶性ガラクトース結合タンパク質と相互作用することができる(実施例3)が、Gal3 −Lys2 −bAのみは、細胞表面リセプターと相互作用することができた。従って、細胞表面リセプターへの効果的なターゲティングは、細胞表面リセプターと相互作用することができるGal3 −Lys2 −bA(合成は、図13及び実施例6に示されている)によってもたらされる一層長いスペーサーアームを必要とする。
3つのターゲティングリガンドを含む生分解性ビス−アクリジン:
トリガラクトシル化スペルミジンビス−アクリジンの合成
この分子の完全な合成は、図13に示されている。
L−リジル−L−リジンビス−トリフルオロアセテート(22)の合成: N−ε−BOC−L−リジン(603mg、2.45mmol)及びN−N−ε−ビス−BOC−L−リジン−p−ニトロフェニルエステル(2.28g;4.9mmol)を、640μlのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7mmol)を含有する40mlのN−メチルモルホリン中で混合した。該混合物を、アルゴン下、室温で一晩攪拌し、ろ過して不溶性の微量な未反応N−ε−BOC−L−リジンを取り除いて、高減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。残渣をCHCl3 /CH3 OH/H2 O 9:1:0.1系で溶出されるシリカゲルカラム中で精製して、1.22gの精製BOC−保護化リジンダイマーを得た;収率は87%であった。
脱保護: 700mg(1.2mmol)のBOC−保護化リジンダイマーを含有する冷フラスコ(ドライアイス)に、5mlのTFAを添加した。この混合物を室温まで温めて、アルゴン下で攪拌した。30分間の攪拌後、トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン中に取り出し、蒸発させた(5回)。最終的に、該残渣を、14mlの水に再溶解し、8mlのクロロホルムで3回抽出して、凍結乾燥して、480mgの表題の化合物を得た;収率は80%であった。
−D−ガラクトピラノシル)ヘキサノイル〕−L−リジン(23)の合成:
505μlのトリエチルアミン(3.6mmol)を含有する8mlの無水DMF中、L−リジル−L−リジンビス−トリフルオロアセテート(400mg;0.8mmol)の溶液に、p−ニトロフェニル−6−(1−チオ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)ヘキサノエート(1.44g;2.4mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下で一晩攪拌して、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、CHCl3 /CH3 OH/H2 O 90:10:0.5で溶出して、463mgの表題の化合物を得た;収率は35%であった。
MS: 計算値:C73H112 N4 O32S3 m/z=1652、実測値:m/z=1653.6(M+H)+、m/z=1677.6(M+Na)+、m/z=1693.6(M+K)+.
N4−〔Nα−〔Nα,Nε−ビス(6−(1−チオ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)ヘキサノイル〕−L−リジル−Nε−(6−1−チオ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)ヘキサノイル〕−L−リジル〕−N1,N8−ビスBOC−スペルミジン(24)の合成:
化合物23(132mg;80μmol )を、5mlの無水塩化メチレン中、DCC(20mg;97μmol )の存在下、N−ヒドロキシサクシンイミド(11mg、96μmol )によるエステル化によって活性化した。アルゴン下、室温での4時間の攪拌後、ウレア沈殿物をろ過によって取り除き、ろ過物を減圧下で蒸発させた。乾燥残渣を、3mlのアセトニトリルに再溶解し、14μlのトリエチルアミン(100μl)を含有する3mlのアセトニトリル中のN1,N8−ビス(t−ブトキシカルボニルスペルミジン)塩酸(30mg;80μmol )の溶液へ、1滴ずつ添加した。該混合物をアルゴン下、室温で48時間更に攪拌し、減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム中で精製して、CHCl3/CH3
OH/H2 O 90:10:1で溶出して、71mgの表題の化合物を得た;収率は45%であった。
28.5μmol )及び18mgの9−フェノキシアクリジンを、3gのフェノールに80℃で溶解し、該溶液を、アルゴン下80℃で更に2時間攪拌した。その後、該混合物を約40℃まで冷やし、15mlのエーテルに注いで、アミノアクリジンを沈殿させた。黄色の沈殿物を、濾紙上にろ過によって回収し、4mlのブタノール/エタノール混合物3:1中に再溶解した。その後、この溶液を約1mlまでの蒸発により濃縮し、ビス−アクリジン誘導体をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって単離して、n−ブタノール
/ピリジン/酢酸/水6:2:1:2で抽出して、34mgの表題の化合物を得た;収率21%であった。
MS: 計算値:C81H117 N9 O20S3 m/z=1631、実測値:m/z=1632.8(M+H)+、m/z=1654.8(M+Na)+.
核局在性配列を用いたトランスフェクションアッセイ
微量の5kbの放射性ヨウ素化プラスミド(CMV−βGal)を含む5μlのトリス−EDTA(TE)と、実施例2−Cの核局在性ペプチド−ビス−アクリジン結合物8nmolを含む50μlの水とを、45μlのTE緩衝液(pH8)中で、溶液中80μgのpCluc4(123neq.bp)に添加した。プラスミド対ペプチド結合物の比は、1:300であった。室温での1時間の静置後に、100μlのトリス−Cl緩衝液(pH9)を該複合体へ添加して、得られた溶液を、pH感受性リポソームの調製のために、600μlのエーテル中に溶解した12μmol の脂質(DOPE/CHEMS 2:1、モル比)と混合した。
DNA−ペプチド複合体を含有する小胞を、ファイコール密度勾配にリポソームを浮かせることによって、未被包化物質から分離した。被包化効率(20%±4%)を、動的光散乱(コルターN4、コルトロニクス)によって測定した。
ペプチド−ビス−アクリジン結合物が分解からDNAを保護しないならば、観察されたトランスフェクション促進は、増加された核エントリーの結果でなければならない。4〜5倍増加したトランスフェクションは、公開された結果と一致しており(カネダら、Science(1989)243:375−378)、これは、DNAに結合して、核へのDNAエントリーを促進するタンパク質を用いている。SNLペプチドとWTcysペプチドの両方が発現を増加し、核へDNAを向ける便利な技術である。
カチオン性胆汁酸塩の合成
A.α−ベニズルエステルの−コール酸アミド、Nε−tBOC−アミノリジンの調製
合成は、S.ベルグストロン(Bergstrom) ら、Acta.Chem.Scand.,(1953) 7:1126に基づいている。204mg(0.500ミリモル)のコール酸を、回転式キャップで閉めたテストチューブ中に計り、2.5mlのジオキサン及び70μl(0.500ミリモル)のトリエチルアミンを、このチューブへ添加した。この混合物を、氷浴中で、溶液が固体化
するまで(約12℃)冷やした。65μl(0.500ミリモル)のイソブチルクロロホルメートを添加して、反応チューブを振り、氷浴へ戻した。或いは、このチューブを取り出して、浴に移し、初期の固体化の時点の温度に30分間、維持した。
水相残渣に、0.5Nの塩酸をpHが4になるまで添加した。該混合物を3mlのエチルエーテルで3回、抽出して、水相を保持した。
水相残渣のpHを、0.5Nの塩酸で4までに調整し、3mlのエチルアセテートへ5回抽出した。これらのエチルアセテート抽出物を一緒にして、減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させ、284mgの無色の粉末溶融物を得た。ε−アミンのためのtBoc保護基を、標準方法で取り除き、コール酸の正に帯電したリジン誘導体を得た。同様の方法で、コール酸の他の正に帯電した誘導体を調製することができる。
多重アミン基が、活性化コール酸へカップリングすることに有効である場合、該アミノ酸を、実施例8Aで記述したように調製された6倍量の活性化胆汁酸塩に添加する。合成は、バルグストンら、前述、の方法に基づいている。204mg(0.500ミリモル)のコール酸を、回転式キャップで閉めたテストチューブ中に計る。2.5mlのジオキサン及び70μl(0.500ミリモル)のトリエチルアミンを添加する。氷浴中で、溶液が固体化するまで(約12℃)冷やす。65μl(0.500ミリモル)のイソブチルクロロホルメートを添加して、反応チューブを振った後に、氷浴へ戻した。或いは、このチューブを取り出して、浴に移し、初期の固体化の時点の温度に30分間、維持した。
有機溶媒の殆どを、アルゴンガスの気流下で蒸発させる。残渣を3mlまでの水に解かす。5%水性炭酸ナトリウムを、pHが7になるまで1滴ずつ添加する。該混合物を3mlのエチルエーテルで3回、抽出して、水相を保持する。
水相残渣に、0.5Nの塩酸をpHが4になるまで添加する。3mlのエチルエーテルで3回抽出して、水相を保持する。
水相残渣のpHを、0.5Nの塩酸で4までに再調整し、3mlのエチルアセテートへ5回抽出する。これらのエチルアセテート抽出物を一緒にして、減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させて、トリス(アミノエチル)アミンのコール酸アミドを得る。
ポリエチレングリコール−ビス−アクリジンの合成
PEG結合ビス−アクリジンスペルミジンを下記の標準化学的に合成し、それは、下記の工程に関連する。
ニルイミダゾールメチルエーテルを、2mlの乾燥塩化メチレン中、530mg(0.28mmol)の乾燥PEG 1900 モノエチルエステルを取り、78mg(0.46mmol)のカルボニルジイミダゾール及び10mg(0.11mmol)のイミダゾール(ナトリウム塩)に添加して調製した。一晩攪拌した後、6mlの乾燥塩化メチレンを添加し、該混合物を3.75mlの水で抽出し、それから無水ナトリウムサルフェートで乾燥した。ろ過後、溶媒と取り除き、定量的に得た。或いは、該溶媒を取り除いて、得られた油分を、−20℃でクロロホルム/ジエチルエーテルにより再結晶した。得られたイミダゾールカルバメート白色結晶を、よく冷やした漏斗を通してろ過し、少量のジエチルエーテルでゆすいで、すぐに使用した。
ルミジン”、これは、P.ニールセン、Eur.J.Biochem. 122:283-289,1992 に記述されているように調製した)に添加し、フェノールに溶解して、アルゴン下で2時間反応を進ませる。該混合物を乾燥状態にして、黄色の生産物を、まず冷エタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄する。PEGをカルバメート結合を介して、ビス−アクリジンスペルミジンの二級アミンに結合し、モノメトキシPEG−ビス−アクリジンスペルミオジンを形成する。これは水に可溶性である。
PEG及びモノメトキシPEGのための種々の型の活性化剤が、ウッドル(Woodle)らの米国特許第5,013,556 号に記載されている。これらの方法を、種々の化学を介してビス−アクリジン分子に結合することができる反応性PEGを生成するために、用いることができる。例えば、モノメトキシ−PEGを含むスルフヒドリルは、実施例2Bのマレイミド含有ビス−アクリジンに結合することができる。
PEG−ビス−アクリジンによるDNAマスキング
PEG分子を用いてDNAの表面をマスクすることができ、DNAを、長期間にわたって循環させることができる。放射性ヨウ素化プラスミドDNAを、実施例9で合成されたようなモノメトキシ−PEG 1900−ビス−アクリジンスペルミジンと、20bp−DNA対1PEG分子の比で、30分間室温で混合する。少量の複合体、PBS0.2ml中の5μgのDNAを、12匹のマウス群の各々へ、尾静脈を介して注入する。マウスを、注入後の種々の期間で犠牲死させる。血液及び他の器官を取り出して、各器官に結合
した放射能活性を測定する。モノメトキシPEG−ビス−アクリジンスペルミジンに複合化してないDNAを、マウスの第2群へ注射する(対照マウス)。10分後に、15%の放射能活性プラスミドDNAが、対照マウスの血液中に残存するが、モノメトキシPEG−ビス−アクリジンスペルミジンDNA群では、顕著に大きいレベルの放射能標識化プラスミド−PEG複合体が循環系に残存することは、PEG−ビス−アクリジンスペルミジンによるDNA分子の明確なマスキング効果を示している。
レシチンアシルアミンマスキング剤の合成
ポリヌクレオチドマスキング脂質の合成は、標準的な化学によって達成され、例えばC.ピジョン(Pidgeon) ら、Anal.Biochem.(1989) 176:36-47 に記載されている。
室温での2時間後に、反応混合物を、2倍量の水/メタノールに添加し、そしてpHを10に調整する。レシチン結合アミンを、有機相へ抽出する。その後、有機相を0.1Mの塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥状態にする。得られたアシルアミンレシチンを、ポリヌクレオチドの表面をマスクするために用いる。
種々のリゾレシチン分子を、レシチン−COOHを調製するために用いることができ、これには、ドデシル、ミリストイル、パルミトイル、オレイル若しくはフィタニル又はステアリルが含まれる。他の頭部基例えばエタノールアミン又はホスファチジン酸を、活性化工程で好適に保護され、反応の最後に脱保護されるならば、レシチンに換えることができる。
レシチンアシルアミンによるDNAマスキング
実施例11のレシチンアシルアミンを、エタノール溶液からのDNAへ、DNA上の各リン酸基に対して1の正電荷の割合で、添加することができる。該分子を、DNAの表面をマスクするために用いて、DNAを長期にわたって循環可能にすることができる。少量
の複合体、PBS0.2ml中、5μgのDNAを、12匹のマウス群の各々へ尾静脈を介して注入する。マウスを、注射後の種々の時期で犠牲死させる。血液及び他の器官を取り出し、各器官に結合した放射能活性を測定する。レシチンアシルアミンに複合化していないDNAを、第2の群のマウスへ注射する(対照マウス)。10分後に、15%の放射活性プラスミドDNAが対照群のマウスにおける血液中に残存しているが、モノメトキシPEG−ビス−アクリジンスペルミジンDNA群において顕著に大きいレベルの放射標識化プラスミドPEG複合体が循環系に残存することは、レシチンアシルアミンによるDNA分子の明確なマスキング効果を示している。
Claims (2)
- ポリヌクレオチドを真核細胞の亜細胞成分にもたらすための組成物であって、該組成物は、
1)ポリヌクレオチド;
2)該ポリヌクレオチドに機能的に結合している成分であって、
i)真核細胞を認識し得る細胞認識成分であって、該成分は真核細胞の表面上に位置するレセプターに関するリガンドおよびそれに結合したDNA結合部分を含み、該DNA結合部分は一本鎖ポリヌクレオチドリンカー、デンドリマーポリカチオン、主溝及び副溝バインダー、およびインターカレート剤からなる群から選択される、細胞認識成分、
ii)真核細胞の細胞質膜を通ってポリヌクレオチドを輸送することができる膜透過化成分、および
iii)該ポリヌクレオチドを真核細胞の細胞質から真核細胞の亜細胞成分に送達し得る亜細胞局在性成分、
から選択される前記成分;および
3)ポリヌクレオチドの循環半減期を延ばすことができるDNAマスキング成分であって、下記化学式を有するDNAマスキング成分、
を含む、前記組成物。
有するアルキル又はアルケニルであり、R3 は水素、1〜10の炭素原子を有するアル
キル若しくはアルキルアミンであり、R4 は、正に帯電した1〜30の炭素原子を有す
る直鎖若しくは分岐のアルキル若しくはアルキルアミンであり、ここで炭素原子の少なくとも1つは、NR′と置換してもよく、ここでR′は、水素または1〜10の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルアミンである。 - ポリヌクレオチドをマスクするための組成物であって、該組成物は、
1)ポリヌクレオチド;
2)該ポリヌクレオチドに機能的に結合している成分であって、
i)真核細胞を認識し得る細胞認識成分であって、該成分は真核細胞の表面上に位置するレセプターに関するリガンドおよびそれに結合したDNA結合部分を含み、該DNA結合部分は一本鎖ポリヌクレオチドリンカー、デンドリマーポリカチオン、主溝及び副溝バインダー、およびインターカレート剤からなる群から選択される、細胞認識成分、
ii)真核細胞の細胞質膜を通ってポリヌクレオチドを輸送することができる膜透過化成分、および
iii)該ポリヌクレオチドを真核細胞の細胞質から真核細胞の亜細胞成分に送達し得る亜細胞局在性成分、
から選択される前記成分;および
3)ポリヌクレオチドの循環半減期を延ばすことができ、PEGを含む、DNAマスキング成分、
を含む、前記組成物。
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