JP3942670B2 - ベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体、ベンズオキシアゼピン−ｎ−酢酸誘導体およびベンゾチアアゼピン−ｎ−酢酸誘導体および該誘導体の製造法並びに該化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α−位で窒素原子に対してオキソ基を有し、かつ３−位で１個の１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ基によって置換されている新規のベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体、ベンズオキシアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびベンゾチアアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびその塩および生物活性エステル並びに前記化合物を含有する製薬学的調剤並びに前記化合物の製造法に関するものである。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明には、有用な薬理学的性質を有する新規のベンズアゼピン化合物、ベンズオキシアゼピン化合物およびベンゾチアアゼピン化合物を開発するという課題が課されている。更に、本発明には、心不全の治療のために使用可能な新規の製薬学的作用物質を開発するという課題が課されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
ところで、本発明による３−位で１個の場合によってはエステル化された１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ基を有する新規のベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体、ベンズオキシアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびベンゾチアアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、心臓に作用する有用な薬理学的性質を有しており、中性のエンドペプチダーゼに対して有用な作用特性曲線を有する顕著な抑制作用を示し、こうした作用に基づき、該誘導体は、心不全の際に生じる高い心臓充填圧力を減少させ、従って心臓の負担を軽減し、利尿作用を増強させることができるということが見出された。
【０００４】
従って、本発明は、一般式Ｉ：
【０００５】
【化６】

【０００６】
〔式中、
Ｒ¹は、低級アルコキシ基が低級アルコキシ基によって置換されている低級アルコキシ低級アルキル基か、フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子によって置換されていてもよいかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基またはフェニルオキシ低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表し、
Ａは、ＣＨ₂、ＯまたはＳを表し、
Ｒ²は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ³は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ⁴は、水素原子または生物活性エステルを形成する基を表し、
Ｒ⁵は、水素原子または生物活性エステルを形成する基を表す〕
で示される新規化合物および式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩に関するものである。
【０００７】
式Ｉの化合物中で、置換基が、低級アルキル基またはアルコキシ基を表すかまたは含有している場合には、前記置換基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、殊に炭素原子１〜４個、好ましくは１〜２個を有しており、かつ有利にメチル基またはメトキシ基である。置換基がハロゲン原子を意味するかまたはハロゲン原子置換基を有する場合には、殊にフッ素原子、塩素原子または臭素原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子が該当する。
【０００８】
式Ｉの化合物の場合、Ａは、メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し、好ましくはメチレン基である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、フェニル環中に置換基Ｒ²およびＲ³を有していてもよい。好ましくは、双方の置換基Ｒ²およびＲ³は、水素原子を表すかあるいはまた少なくとも前記置換基の１つは水素原子を表す。
【００１０】
Ｒ¹は、好ましくは、１つの芳香環を有する基、好ましくは低級アルキレン鎖が炭素原子１〜４個、好ましくは１〜２個を有していてもよい置換されているかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基またはフェニルオキシ低級アルキル基を表す。殊にＲ¹は、場合によっては１回または数回、ハロゲン原子、低級アルコキシまたは低級アルキルによって置換されていてもよい置換されているかまたは置換されていないフェネチル基またはナフチルエチル基を表す。Ｒ¹が、低級アルコキシによって置換された低級アルコキシ低級アルキル基を意味する場合には、前記低級アルコキシ低級アルキル基は、好ましくは、低級アルコキシ基が、炭素原子１〜４個、好ましくは１〜２個を有し、かつ低級アルコキシ、殊にメトキシによって置換されている低級アルコキシメチル基を表す。
【００１１】
式Ｉの化合物は、場合によってはエステル化されたジカルボン酸誘導体である。実施態様に応じて、生物活性モノエステルは、殊にＲ⁴が１個の生物活性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵が水素原子を表す化合物かまたはジカルボン酸が有利であり、この場合、ジカルボン酸は、静脈内投与に適している。
【００１２】
生物活性エステルを形成する基Ｒ⁴およびＲ⁵としては、低級アルキル基、フェニル環中で低級アルキルまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないジオキソラニルメチル基またはオキシメチル基に接して低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないＣ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシメチル基が適している。１個の生物活性エステルを形成する基Ｒ⁴およびＲ⁵が、低級アルキル基を表す場合には、前記低級アルキル基は、炭素原子１〜４個、好ましくは２個を有する有利に非分枝鎖状のアルキル基であってもよい。１個の生物活性エステルを形成する基が、置換されているかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基である場合には、前記フェニル低級アルキル基のアルキレン鎖は、炭素原子１〜３個、好ましくは１個を有していてもよい。フェニル環が、低級アルキレン鎖によって置換されている場合には、前記低級アルキレン鎖は、炭素原子３〜４個、殊に３個を有していてもよい。フェニル含有の置換基Ｒ⁴および／またはＲ⁵としては、殊にフェニル基、ベンジル基またはインダニル基が適している。Ｒ⁴および／またはＲ⁵が、置換されているかまたは置換されていないアルカノイルオキシメチル基である場合には、前記アルカノイルオキシメチル基のアルカノイルオキシ基は、炭素原子２〜６個、好ましくは３〜５個を有していてもよく、好ましくは分枝鎖状であり、かつ例えばピバロイルオキシメチル基（＝第三ブチルカルボニルオキシメチル基）であってもよい。
【００１３】
本発明によれば、式Ｉの新規化合物および該化合物の塩は、自体公知の方法により、一般式ＩＩ：
【００１４】
【化７】

【００１５】
〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ^4aは、酸保護基を表す〕で示される酸または該酸の反応性の酸誘導体と、一般式ＩＩＩ：
【００１６】
【化８】

【００１７】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、上記の意味を有し、Ｒ^5aは、酸保護基を表す〕で示されるアミンと反応させて一般式ＩＶ：
【００１８】
【化９】

【００１９】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＡは、上記の意味を有する〕で示されるアミドにし、かつ式ＩＶの化合物中で、酸保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aが、１個の生物活性エステルを形成する望ましい基を表さない場合には、これらの酸保護基を、同時にかまたは任意の順序で互いに脱離させ、望ましい場合には、それぞれ、遊離する酸基を、一般式Ｖのアルコールまたは一般式Ｖａ：
Ｒ⁶−ＯＨ（Ｖ）、Ｒ⁶−Ｘ（Ｖａ）
〔式中、Ｒ⁶は、１個の生物活性エステルを形成する基を表し、Ｘは、脱離可能な反応性基を意味する〕で示される相応する反応性誘導体を用いてエステル化し、
望ましい場合には、得られた式Ｉの酸を、該酸の生理学的に認容性の塩に変えるかまたは式Ｉの酸の塩を遊離酸に変えることによって得られる。
【００２０】
式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの生理学的に認容性の塩としては、これらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩あるいは生理学的に認容性で製薬学的に中性の有機アミン、例えばジエチルアミンまたは第三ブチルアミンとの塩が該当する。
【００２１】
式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、即ち、環骨格の３−位にアミド側鎖を有する炭素原子およびアミド側鎖の基Ｒ¹を有する炭素原子を有している。従って、この化合物は、複数の光学活性立体異性体の形でかまたはラセミ体として存在することができる。本発明は、式Ｉのラセミ体の混合物並びに異性体の純粋な化合物を包含している。
【００２２】
式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミンとを反応させて式ＩＶのアミドにすることは、アミノアシル化によってアミド基を形成させるための自体公知の方法により実施することができる。アシル化剤としては、式ＩＩの酸または該酸の反応性の誘導体を使用することができる。反応性の誘導体としては、殊に混合された無水酸および酸ハロゲン化物が該当する。従って、例えば式ＩＩの酸の酸塩化物または酸臭化物または式ＩＩの酸と有機スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸または芳香族スルホン酸、例えばベンゾールスルホン酸あるいは低級アルキルまたはハロゲン原子によって置換されたベンゾールスルホン酸、例えばトルオールスルホン酸またはブロムベンゾールスルホン酸との混合されたエステルを使用することができる。アシル化は、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、好ましくは−２０℃から室温の間の温度で行われる。溶剤としては、殊にハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタンまたは芳香族炭化水素、例えばベンゾールまたはトルオールあるいは環式エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンもしくは前記溶剤の混合物が適している。
【００２３】
アシル化は、好ましくは、アシル化剤として式ＩＩの酸とスルホン酸との混合した無水物が使用される場合に、酸形成試薬の存在下に実施することができる。酸形成剤としては、反応混合物中に溶解する塩基、殊に有機塩基、例えば第三低級アルキルアミンおよびピリジン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンが適している。過剰量で使用された有機塩基は、同時に溶剤としても使用することができる。
【００２４】
式ＩＩの酸と有機スルホン酸との混合された無水酸は、その場で、式ＩＩの酸と、酸ハロゲン化物、殊に酸塩化物、有機スルホン酸との反応によって得ることができ、単離することなしに、更に式ＩＩＩのアミン化合物と直接反応させることができる。
【００２５】
アシル化剤として、式ＩＩの酸自体が使用される場合には、式ＩＩＩのアミノ化合物と、式ＩＩの酸との反応は、好ましくは、ペプチド化学からアミド形成のために適しているとして知られているカップリング試薬の存在下に実施することができる。カップリング試薬がその場で反応性の酸誘導体を形成しながら酸と反応することによって、遊離酸を用いるアミド形成を促進するようなカップリング試薬の例としては、殊にアルキルカルボジイミド、例えばシクロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、殊にハロゲン化物またはトシレート、好ましくはＮ−メチル−２−クロロピリジニウム−ヨウ化物（例えば、ムカイジャマ（Ｍｕｋａｉｊａｍａ）、応用化学（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ）、第９１巻、第７８９〜８１２頁をみよ）。カップリング試薬の存在下での反応は、好ましくは、−３０〜＋５０℃の温度で、溶剤、例えばハロゲン化された炭化水素および／または芳香族溶剤を使用しながら、場合によっては酸結合するアミンの存在下に実施することができる。
【００２６】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる式ＩＶの化合物から、保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aは、該保護基が式Ｉの化合物中で望ましい１個の生物活性エステルを形成する基を表さない場合には、自体公知の方法で脱離させることができる。
【００２７】
保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aとしては、酸官能基の保護のために常用の保護基を選択することができ、この保護基は、引き続き、自体公知の方法により再度脱離される。適当な酸保護基は、例えばＭｃＯｍｉｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ ＰｒｅｓｓおよびＧｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎの記載から公知である。
【００２８】
Ｒ⁴およびＲ⁵が同一であるような式Ｉの化合物が製造されることになる場合には、好ましくは、出発化合物ＩＩおよびＩＩＩ中で同一の保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aが選択される。
【００２９】
Ｒ⁴およびＲ⁵が種々の意味を有するような式Ｉの化合物が製造されることになる場合には、好ましくは、出発化合物ＩＩおよびＩＩＩ中で、種々の条件で、自体公知の方法により選択的に再度脱離させることができるような種々の保護基が選択される。種々の条件下で脱離可能な３つの保護基の例としては、以下のものが挙げられる：
１．塩基性の条件下に容易に脱離されるが、しかし、酸性の条件または水素化分解に対して本質的に安定性であるようなメチルエステルまたはエチルエステル、
２．酸によって容易に脱離できるが、しかし、塩基性の条件または水素化分解に対して本質的に安定性であるような第三ブチルエステルおよび
３．水素化分解によるかあるいはまた塩基性の条件下に脱離できるが、しかし、酸性の条件に対して本質的に安定性であるようなベンジルエステル。
【００３０】
例えば、Ｒ⁴およびＲ⁵が双方とも水素原子であるような式Ｉのジカルボン酸化合物が製造されることになる場合には、保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aとしては、有利に酸性の脱離可能な保護基、例えば第三ブチル基が使用され、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる式ＩＶの第三ブチルエステル化合物は、引き続き、酸を用いる処理によって脱離される。この脱離は、例えばトリフルオロ酢酸またはハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液としてのトリフルオロ酢酸を用いる処理によってかまたは反応条件下で不活性の有機溶剤中、例えば酢酸エチルエステル中のＨＣｌガスを用いる処理によって行われる。この反応は、−２５℃から室温の間の温度で実施することができる。
【００３１】
例えば、Ｒ⁴が１個の生物活性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵が水素原子であるような式Ｉのモノカルボン酸化合物が製造されることになる場合には、式ＩＩの出発化合物としては、Ｒ^4aが既に１個の生物活性エステルを形成する望ましい基、例えばエチル基を表すような化合物が使用され、式ＩＩＩの化合物中の保護基Ｒ^5aとしては、Ｒ⁴−ＯＣＯ−基が脱離されないような条件下に脱離される保護基が使用される。Ｒ⁴−ＯＣＯ−基が、相対的に酸安定性のエチルエステル基である場合には、保護基Ｒ^5aとしては、例えば酸によって脱離可能な第三ブチル基または水素化分解により脱離可能な基、例えばベンジル基が適している。
【００３２】
式ＩＩの化合物中のＲ^4aが、酸に敏感で１個の生物活性エステルを形成する基を表す場合には、式ＩＩＩの化合物中の保護基Ｒ^5aとしては、好ましくは、水素化分解より脱離可能な基、例えばベンジル基が選択され、かつこの基は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって生じた式ＩＶの化合物から水素化分解により脱離される。この水素化分解は、反応条件下で不活性の有機溶剤中、例えば低級アルコール、例えばエタノールまたは低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルエステル中で、触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ−触媒の存在下での接触反応による水素化によって行うことができる。好ましくは、接触反応による水素化は、４〜５バールの水素圧で、室温で実施される。
【００３３】
しかしながら、Ｒ⁴が１個の生物活性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵が水素原子を表すような式Ｉの化合物の製造のためには、種々の反応性を有する種々の保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aを有する式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物を選択することもでき、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる式ＩＶの化合物からは、まず、保護基Ｒ^5aを保持しながら保護基Ｒ^4aを脱離し、次に、一般式ＩＶ′：
【００３４】
【化１０】

【００３５】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5aおよびＡは、上記の意味を有する〕で示される反応生成物中に、１個の生物活性エステルを形成する望ましい基Ｒ⁴を、式ＩＶ′の化合物の遊離酸基と式ＶまたはＶａの化合物との反応によって挿入し、引き続き、式ＩＶの得られた化合物から保護基Ｒ^5aを脱離することもできる。
【００３６】
従って、例えばＲ^4aが、酸によって脱離可能な保護基、殊に第三ブチル基を表し、Ｒ^5aが、酸安定性の保護基、例えばベンジル基を表すような式ＩＶの化合物からは、まず、保護基Ｒ^4aだけを酸により脱離することができる。次に、式ＩＶ′の得られたモノカルボン酸を、エステル形成のために自体常用の方法により、式Ｖのアルコールまたは式Ｖａの相応する化合物を用いてエステル化することができる。式Ｖａの化合物中の脱離可能な反応性基Ｘとしては、ハロゲン原子、殊に塩素原子または臭素原子あるいは有機スルホン酸基、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸または芳香族スルホン酸、例えばベンゾールスルホン酸あるいは低級アルキルまたはハロゲン原子によって置換されたベンゾールスルホン酸、例えばトルオールスルホン酸の基が適している。エステル化のために、式Ｖのアルコールは、例えば式ＩＶ′の酸または前記の酸の反応性の酸誘導体と、アルコールのアシル化のための自体公知の方法で反応させることができる。この反応は、例えば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応のために記載された反応条件下で実施することができる。
【００３７】
同様の方法で、相応する種々の保護基の選択によって、Ｒ⁵が１個の生物活性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁴が水素原子を表すかまたはＲ⁵とは異なる１個の生物活性エステルを形成する基を表すような式Ｉの化合物を製造することもできる。
【００３８】
前記の反応の場合、式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物中のキラル中心は、変動せず、従って、出発化合物の種類に応じて、式Ｉの異性体の純粋な化合物または異性体混合物を得ることができる。式Ｉの異性体の純粋な、ひいては光学的に単一の化合物の製造のためには、好ましくは、式ＩＩのエナンチオマーの純粋な化合物は、式ＩＩＩのエナンチオマーの純粋な化合物と反応させられる。式ＩＩのエナンチオマーの純粋な化合物が式ＩＩＩのラセミ体の化合物と反応するかまたは式ＩＩのラセミ体の化合物が式ＩＩＩのエナンチオマーの純粋な化合物と反応する場合には、望ましい場合に、自体公知の方法で分離することができるような２つのジアステレオマーからなる混合物がそれぞれ得られる。式ＩＩのラセミ体の化合物と式ＩＩＩのラセミ体の化合物との反応は、望ましい場合に、自体公知の方法で分離することができるような４つの異性体からなる相応する混合物が生じる。
【００３９】
式ＩＩの出発化合物は、自体公知の方法により得ることができる。
【００４０】
例えば、一般式ＩＩａ：
【００４１】
【化１１】

【００４２】
〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｒ^1aは、低級アルコキシ低級アルコキシメチル基を除いてＲ¹について記載された意味を有する〕で示される化合物は、一般式ＶＩ：
【００４３】
【化１２】

【００４４】
〔式中、Ｒ^4aおよびＲ^1aは、上記の意味を有する〕で示されるアクリル酸誘導体を一般式ＶＩＩ：
【００４５】
【化１３】

【００４６】
で示されるシクロペンタンカルボン酸と反応させることによって得ることができる。この反応は、自体公知の方法で、マイケル付加の条件下に、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、シクロペンタンカルボン酸と、シクロペンタンカルボン酸のジアニオンを形成できる強塩基とを反応させ、かつ引き続き、式ＶＩのアクリルエステル誘導体と反応させることによって行われる。溶剤としては、エーテル、殊に環式エーテル、例えばテトラヒドロフランが適している。強塩基としては、非求核性の有機アルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドが適している。好ましくは、テトラヒドロフラン中のシクロペンタンカルボン酸は、２当量のリチウムジイソプロピルアミドと反応させられ、かつこの反応混合物は、引き続き、式ＶＩの化合物と更に反応させられる。この反応温度は、−７０〜０℃の間であってもよい。
【００４７】
一般式ＩＩｂ：
【００４８】
【化１４】

【００４９】
〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｒ^1bは、低級アルコキシ低級アルコキシメチル基を表す〕で示される化合物は、一般式ＶＩＩＩ：
Ｒ^4aＯＯＣ―ＣＨ₂―ＣＨ₂―Ｙ ＶＩＩＩ
〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｙは、ハロゲン原子を表す〕で示されるハロゲン化カルボン酸エステルを、式ＶＩＩでのシクロペンタンカルボン酸と反応させ、得られた一般式ＩＸ：
【００５０】
【化１５】

【００５１】
〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有する〕で示される反応生成物を、一般式Ｘｂ：
Ｒ^1b―Ｘ Ｘｂ
〔式中、Ｒ^1bおよびＸは、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させることによって得ることができる。式ＶＩＩＩのハロゲン化カルボン酸エステルと式ＶＩＩのシクロペンタンカルボン酸との反応は、自体公知の方法で、反応条件下で不活性の溶剤中で、シクロペンタンカルボン酸のジアニオンを形成できる強塩基の存在下に行われる。例えば、この反応は、シクロペンタンカルボン酸と式ＶＩの化合物との反応について記載された条件下で実施することができる。式ＩＸの酸と式Ｘｂの化合物との引き続き反応は、自体公知の方法で、カルボン酸エステルのα−アルキル化に適した条件下に、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、強塩基の存在下に実施することができる。好ましくは、Ｘが塩素原子または臭素原子を表す式Ｘｂの化合物が使用される。溶剤としては、エーテル、殊に環式エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンが適している。強塩基としては、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドを使用することができる。
【００５２】
式ＩＩの化合物は、基Ｒ1を有する炭素原子に接して、キラル中心を有し、合成の際に該化合物のラセミ体の形で得られる。この光学活性化合物は、ラセミ体の混合物から、自体公知の方法で、例えばキラル分離材料によるクロマトグラフィーの分離によってかまたは適当な光学活性の塩基、例えばα−メチルベンジルアミンまたは偽性エフェドリンと反応させ、引き続き、取得された塩を分画された結晶化によって前記化合物の光学対掌体に分離することによって得ることができる。
【００５３】
式ＶＩのアクリル酸エステル誘導体は、自体公知の方法で、式ＸＩ：
【００５４】
【化１６】

【００５５】
〔式中、Ｒ^4aおよびＲ^1aは、上記の意味を有し、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ、低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を表す〕で示される（ジ低級アルキルホスホノ）−酢酸エステル誘導体を、ホルムアルデヒドと、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、塩基性の条件下に反応させることによって得ることができる。例えば式ＸＩの化合物を、パラホルムアルデヒドと、エーテル中、好ましくは環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基、好ましくは非求核性のアルカリ金属アルコラート、例えばカリウム−第三ブチラートの存在下に、−２０〜＋３０℃の間の温度で反応させることができる。
【００５６】
式ＸＩの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＩＩ：
【００５７】
【化１７】

【００５８】
〔式中、Ｒ^4a、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記の意味を有する〕で示されるホスホノ酢酸誘導体を、式Ｘａ：
Ｒ^1a―Ｘ Ｘａ
〔式中、Ｒ^aおよびＸは、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させることによって得ることができる。この反応は、アルキル化のために常用の条件下に、反応条件下で不活性の極性で非プロトン性の有機溶剤中で、塩基の存在下に、０〜８０℃の温度で実施することができる。好ましくは、Ｘがハロゲン原子、殊に臭素原子またはヨウ素原子を表すかまたはトシレートを表すような式Ｘａの化合物が使用される。溶剤としては、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドあるいはまたエーテルが適している。塩基としては、非求核性のアルカリ金属アルコラート、例えばカリウム−第三ブチラートが適している。
【００５９】
また、式ＶＩの化合物は、一般式ＸＩＩＩ：
【００６０】
【化１８】

【００６１】
〔式中、Ｒ^4aおよびＲ^1aは、上記の意味を有する〕で示されるマロン酸誘導体を、自体公知の方法で、ホルムアミドを用いて塩基性の条件下に処理することによって得ることもできる。従って、式ＸＩＩＩのマロン酸誘導体を、例えばホルムアミド水溶液と、第二級有機アミン、殊にピペリジンの存在下に、０〜３０℃の温度、好ましくは室温を下回る温度で反応させることができる。また、式ＸＩＩＩのマロン酸誘導体を、パラホルムアルデヒドと、ピリジン中で４０〜６０℃の温度で反応させることもできる。
【００６２】
式ＸＩＩＩのマロン酸モノエステルは、一般式ＸＩＶ：
Ｒ^4aＯＯＣ―ＣＨ₂―ＣＯＯＲ⁹ ＸＩＶ
〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｒ⁹は、低級アルキル基、殊にメチル基を表すかまたはベンジル基を表す〕で示されるマロン酸ジエステルを、式Ｘａの化合物と反応させ、一般式ＸＶ：
【００６３】
【化１９】

【００６４】
〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^4aおよびＲ⁹は、上記の意味を有する〕で示される得られたマロン酸ジエステル誘導体を、部分的に加水分解することによって式ＸＩＩＩの相応するマロン酸モノエステル誘導体に変えることによって得ることができる。
【００６５】
基Ｒ^1aを式ＸＩＶのマロン酸ジエステルの中に導入することは、自体公知の方法で、極性で非プロトン性の有機溶剤中、好ましくはジメチルホルムアミド中で、塩基、好ましくは飛球核性のアルカリ金属アルコラート、例えばカリウム−第三ブチラートの存在下に０℃〜８０℃の温度で、式ＸＩＶのエステルと式Ｘａの化合物とを反応させることによって行うことができる。この反応は、例えば式ＸＩの化合物と式Ｘａの化合物との反応のために記載された条件下で実施することができる。
【００６６】
式ＸＶの得られた置換マロン酸ジエステルは、基Ｒ⁹の脱離によって、自体公知の方法で、式ＸＩＩＩの相応するマロン酸モノエステルに変えることができる。保護基Ｒ^4aと基Ｒ⁹とが種々の反応性を有する異なる基である場合には、基Ｒ⁹の脱離のためには、好ましくは、基Ｒ^4aが攻撃されないような条件が選択される。 Ｒ⁹がベンジル基を表す場合には、脱離は、自体公知の方法で、水素化分解により行うことができる。低級アルキルエステルＲ⁹は、アルキル基の種類に応じて、酸性またはアルカリ性の条件下で、自体公知の方法で加水分解により脱離される。好ましくは、Ｒ⁹は、アルカリ性の加水分解によって脱離することができるエチル基である。これについては、式ＸＶのアルキル基は、低級アルコール中または低級アルコールと水とからなる混合物中で、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化カリウムを用いて処理することができる。基Ｒ^4aおよびＲ⁹が同一である場合には、この場合、アルカリ金属ヒドロキシドの量は、部分的な加水分解だけが生じるような程度に少なく保持される。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＶＩ：
【００６８】
【化２０】

【００６９】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、上記の意味を有し、基Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、アミノ保護基によって保護されたアミノ基を表す〕で示される化合物を、一般式ＸＶＩＩ：
Ｘ―ＣＨ₂―ＣＯＯＲ^5a ＸＶＩＩ
〔式中、Ｒ^5aおよびＸは、上記の意味を有する〕で示される化合物と反応させ、かつ一般式ＸＶＩＩＩ：
【００７０】
【化２１】

【００７１】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、ＡおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有する〕で示される得られた反応生成物中で、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基から、遊離アミノ基を遊離させることによって得ることができる。式ＸＶＩの化合物と式ＸＶＩＩの化合物との反応は、アミドのアルキル化のための自体常用の方法により実施することができる。好ましくは、Ｘがハロゲン原子、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子であるような式ＸＶＩＩの化合物が使用される。この反応は、極性で非プロトン性の有機溶剤中、例えばジメチルホルムアミドまたは環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基の存在下に実施することができる。塩基としては、非求核性の塩基、例えばカリウム−第三ブチラートが適している。望ましい場合には、この反応は、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化カリウムの存在下に、二相系中で、相間移動触媒、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に実施することができる。
【００７２】
引き続き、式ＸＶＩＩＩの得られた化合物中で、自体公知の方法で保護基を脱離させることによって、アミノ基を遊離することができる。アミノ基の保護のために、アミノ基の保護のために自体公知で容易に再度脱離可能な保護基、例えばペプチド化学から公知の保護基を使用することができる。適当な保護基は、例えばＥ．ＭｃＯｍｉｅ、“ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７１年の記載から公知である。例えば、保護基としては、フタルイミド基または第三ブトキシカルボニル基あるいはまたベンジルオキシカルボニル基が適している。Ｒ^5aの意味に応じて、引き続き基Ｒ^5aが攻撃されないような条件下で脱離可能であるようなそれぞれの保護基が選択されなければならない。塩基性の媒体中で脱離可能な保護基としては、例えば高められた温度、例えば７０〜９０℃の温度でエタノールアミンまたはヒドラジンを用いて処理することによって脱離することができるようなフタルイミド基が適している。フタルイミド基は、例えばＡが硫黄原子であるような化合物のための保護基として適している。酸性の脱離可能な保護基としては、例えば酢酸エチルエステル中での酸を用いる処理、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸ガスを用いる処理によって再度脱離することができるような第三ブトキシカルボニル基が適している。第三ブトキシカルボニル基は、例えばＡが酸素原子であるような化合物のための保護基として適している。水素化分解により脱離可能な保護基としては、例えばパラジウム／炭素触媒の存在下に水素を用いて水素化することによって脱離することができるようなベンジルオキシカルボニル基が適している。
【００７３】
式ＩＩＩの化合物は、アミノ基を有する炭素原子に接してキラル中心を有している。式ＸＶＩの光学的に純粋な出発化合物から出発される場合には、このことは、殊に、Ａが酸素原子または硫黄原子を表すような化合物に当てはまる。式ＸＶＩのラセミ体の化合物から出発される場合には、式ＩＩＩのラセミ体の化合物も得られる。このことは、一般に、Ａがメチレン基を表すような化合物の場合に該当する。式ＩＩＩの化合物のラセミ体の混合物は、自体公知の方法で、例えばキラル分離材料によるクロマトグラフィーの分離によってかまたは適当な光学活性の酸、例えば酒石酸と反応させ、引き続き、取得された塩を分画された結晶化によって前記化合物の光学対掌体を分離することによって該化合物の光学異性体から分離することができる。望ましい光学異性体の収率を向上させるために、適当な光学活性の酸との反応の際に、反応混合物中での光学活性の酸を用いる１つの異性体の塩の十分な沈殿と同時にかまたは後に、好ましい芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデヒドの添加によって、溶液中に残留する異性体のＲｅ−ラセミ化を開始することができる。この場合、キラル中心に接してのラセミ化は、アルデヒドを用いるイミン形成によって引き起こされる。
【００７４】
式ＸＶＩの化合物は、自体公知の方法で得られる。例えば、一般式ＸＶＩａ：
【００７５】
【化２２】

【００７６】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有する〕で示される化合物は、一般式ＸＩＸ：
【００７７】
【化２３】

【００７８】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは、上記の意味を有する〕で示される化合物中で、ハロゲン原子Ｙを自体公知の方法で、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基によって代替させることによって得ることができる。例えば式ＸＩＸの化合物は、アミドＲ¹⁰Ｒ¹¹ＮＨのアルカリ金属塩、好ましくはカリウム−フタルイミドと反応させることができる。この反応は、反応条件下に不活性で非プロトン性の有機溶剤中、好ましくはジメチルホルムアミド中で４０〜８０℃の温度で行うことができる。
【００７９】
式ＸＩＸの化合物は、自体公知の方法で、式ＸＸの化合物をベックマン転位の条件下に酸を用いて処理することによって、一般式ＸＸ：
【００８０】
【化２４】

【００８１】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは、上記の意味を有する〕で示されるオキシム化合物のベックマン転位によって得ることができる。好ましくは、式ＸＸの化合物は、６０〜９０℃の温度でポリリン酸を用いる処理によって式ＸＩＸの化合物に転位される。
【００８２】
式ＸＸのオキシムは、一般式ＸＸＩ：
【００８３】
【化２５】

【００８４】
〔式中、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有する〕で示される環式ケトンから出発して、式ＸＸＩのケトンを、まず、基Ｙの導入のためにハロゲン原子を用いて処理し、かつ得られたハロゲン化されたケトンを、引き続き、ヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。好ましくは、ケトンのα−ハロゲン化および引き続くオキシム形成は、一槽法で実施することができ、この場合、式ＸＸＩのケトンは、まず、不活性有機溶剤中、例えば低級アルコール、例えばメタノール中で、ハロゲン原子を用いて処理され、引き続き、この反応混合物にヒドロキシルアミンが供給される。好ましくは、このヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミンの塩、例えばヒドロクロリドの形で使用され、かつこの反応混合物に少量の水が添加される。この方法は、０〜４０℃の温度、好ましくは室温で実施することができる。
【００８５】
一般式ＸＶＩｂ：
【００８６】
【化２６】

【００８７】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有し、Ａ^aは、酸素原子または硫黄原子を表す〕で示される化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＸＩＩ：
【００８８】
【化２７】

【００８９】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ^aおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有する〕で示される芳香族アミノ酸化合物の環化によって得ることができる。式ＸＸＩＩの化合物の環化は、脱水しながら進行し、かつラクタム形成のための自体常用の方法により行うことができる。従って、環化は、例えばペプチド化学からアミド形成のために知られている酸基を活性化するカップリング試薬、例えばカルボジイミドの存在下に、反応条件下で不活性の極性有機溶剤中、例えばジメチルホルムアミド中で行うことができる。この反応は、例えば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応のために記載された条件下で実施することができる。酸基を活性化する試薬としては、ジエチルホスホノシアニドを使用することもでき、かつこの反応は、有機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下に実施することができる。
【００９０】
一般式ＸＸＩＩの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＸＩＩＩ：
【００９１】
【化２８】

【００９２】
〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ^aおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有する〕で示される相応するニトロ化合物の還元によって得ることができる。ニトロ基の還元は、ニトロベンゾール化合物を還元してアニリン化合物にするための自体公知の方法により、例えば接触反応による水素化によってパラジウム／炭素触媒の存在下に実施することができる。また、この還元は、水素原子をその場で生じるような他の還元剤、例えば金属性の鉄／塩酸または金属性の亜鉛／塩酸を使用しながら実施することもできる。
【００９３】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＸＩＶ：
【００９４】
【化２９】

【００９５】
〔式中、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有する〕で示されるｏ−フルオロニトロベンゾール化合物と一般式ＸＸＶ：
【００９６】
【化３０】

【００９７】
〔式中、Ａ^aおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有する〕で示される酸とを反応させることによって得ることができる。式ＸＸＶの化合物は、アミノ基が保護されているセリン誘導体もしくはシステイン誘導体である。この反応は、反応条件下に不活性の有機溶剤中で、塩基の存在下に行われる。フルオロニトロベンゾールと強い求核性のシステイン誘導体との反応は、低級アルコールまたはアルコール／水混合物中で、弱塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下に実施することができる。相対的に弱い求核性のセリン誘導体との反応のためには、好ましくは、極性の有機溶剤中、例えばジメチルホルムアミド中の強塩基、例えばアルカリ金属水素化物が使用される。
【００９８】
望ましい場合には、式ＸＸＩＩＩの化合物の形成後に、本来的には式ＸＸＶの化合物中に存在するアミノ保護基を、自体公知の方法で、反応性の点で基Ｒ^5aとはより良好に異なっており、ひいては式ＸＸＩＩＩの化合物の後加工に良好に適しているような別のアミノ保護基と交換することができる。
【００９９】
式Ｉの化合物および該化合物の薬理学的に認容性の塩は、重要な薬理学的性質によって顕著である。殊に、この物質は、中性のエンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）に対する抑制作用を及ぼすものである。ＮＥＰとは、内因性ナトリウム尿***亢進ペプチド、例えば心房性ナトリウム尿***亢進ペプチド（＝ＡＮＰ）の分解を生じるような酵素である。ＮＥＰ活性に対する前記物質の抑制作用によって、この物質は、生物学的活性およびＮＥＰによって攻撃可能なナトリウム尿***亢進ペプチド、殊にＡＮＰの寿命を改善できるようにし、従って、この種のホルモンの作用によって有用な影響を及ぼされた病気の状態、殊に心不全の治療に適している。
【０１００】
心不全の場合、病気に制限され、心臓の拍出効率が減少されることによって、反射的に高められた抹消抵抗、ひいては肺の循環系および心臓自体の中への血液の鬱滞を生じてしまう。この結果、心房および心室において心室壁拡張を招く高い心臓充填圧が生じる。こうした状況において、心臓は、内分泌性器官のように機能し、即ち、血管拡張性および利尿作用／ナトリウム尿***活性を有するＡＮＰを血管中に分泌する状態になる。ＡＮＰは、高められた心臓充填圧に対して減少させるように作用する。このことは、利尿作用／ナトリウム尿***亢進（循環血液容量の減少）および抹消抵抗の減少（前負担の減少および後負担の減少）によって生じる。ＡＮＰの心臓の負担の軽減作用は、内因性心臓保護メカニズムと見なされている。しかし、ＡＮＰの作用は、ＮＥＰのホルモンが迅速に分解されるので、極短時間である。
【０１０１】
本発明による化合物のＮＥＰ抑制の性質に基づき、本発明による化合物は、ＡＮＰの血管保護作用メカニズムを改善することができ、殊に、利尿作用／ナトリウム尿***亢進活性の増強の点で高い有効性を示すものである。
【０１０２】
本発明による化合物は、良好な認容性を有する有用な作用特性によって顕著であり、この場合、ＮＥＰ阻害作用の十分な選択性を有し、かつ付加的になおエンドテリン変換酵素（＝ＥＣＥ）に対する阻害作用を認められるものである。心不全のより強度の段階の場合、反射的に、アンギオテンシンＩＩ、エンドテリンおよびカテコールアミンの血中含量を高め、ひいては抹消抵抗および心臓充填圧を更に高めてしまい、このことによって、心筋は、肥大し、拡張する。この場合、ＥＣＥ阻害の付加的性質は、本発明による物質の抹消抵抗に対する減少させる作用を増強することができる。
【０１０３】
前記物質のＮＥＰ阻害の性質およびＥＣＥ阻害の性質および利尿作用／ナトリウム尿***亢進を増強する性質は、薬理学的標準試験により、試験管内および生体内で検証された。
【０１０４】
薬理学的試験方法の記載：
１．最少毒性用量の決定
体重２０〜２５ｇの雄のマウスに、試験物質３００ｍｇ／ｋｇの経口最大用量を投与した。この動物を、３時間、中毒の徴候について注意深く観察した。投与後７２時間の時間に亘って、付加的に、全ての徴候および死亡を記録した。死亡または著しい中毒の徴候が観察された場合、他のマウスに、中毒の徴候がもはや現れなくなるまで、より一層少ない用量を投与した。死亡または著しい中毒の徴候を引き起こす最も少ない用量は、以下の表Ａ中に、最少毒性用量として記載されている。表Ａ中に記載された例の数字は、以下の製造例に関するものである。
【０１０５】
【表１】

【０１０６】
２．前記物質のＮＥＰ抑制作用の試験管内試験および酵素分子に対する該物資分
子の親和力の決定
中性のエンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）に対する本発明による物質の抑制作用の検証のために、試験管内での標準試験で、ＮＥＰの酵素活性によって行われるメチオニン−エンケファリン（＝Ｍｅｔ−エンケファリン）の加水分解に対する該物質の阻害作用を試験した。この場合、該物質の阻害作用についての尺度として該物質のＫｉ値（＝阻害定数）を定めた。酵素阻害作用を有するの試験物質のＫｉ値は、酵素試験物質配合物もしくは（酵素基質）−試験物質配合物の解離定数であり、かつ濃度のディメンションを有している。
【０１０７】
試験の実施
試験の実施のために、精製されたＮＥＰ１０ｎｇ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１）と、それぞれ異なる量の試験物質および基質（Ｍｅｔ−エンケファリン）およびトリス緩衝液（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）５０ｍＭを含有する種々の培養液の試料それぞれ１００μｌを製造する。
【０１０８】
試験物質１つ当たり、それぞれ、２、５、７、１０、１２、１５、４０および１００μＭのＭｅｔ−エンケファリン量と組み合わせた３つの異なる試験物質濃度を有するそれぞれ２４種の異なる培養液を製造する。
【０１０９】
全ての試験の際に、それぞれ２種類の対照培養液、一方では試験物質を含有していない酵素対照および他方では酵素も試験物質も含有している基質対照も一緒に処理する。
【０１１０】
培養液を、３７℃で４５分間、振盪水浴中で恒温保持した。この場合、酵素反応を、１５分後に、基質（Ｍｅｔ−エンケファリン）の添加によって開始させ、かつ恒温保持時間の終了時に、９５℃で５分間の加熱によって停止させる。引き続き、停止された培養液を、１２０００×ｇで３分間遠心分離し、上清中で、反応しなかった基質の濃度および酵素反応によって形成された加水分解生成物の濃度を測定する。このために、上清のそれぞれの試料を、疎水性にされたシリカゲルによりＨＰＬＣ（＝高圧液体クロマトグラフィー）によって分離し、酵素反応の生成物および反応しなかった基質を、２０５ｎｍの波長で測光により測定する。ＨＰＬＣ分離のために、逆相分離剤として、Ｅｎｃａｐｈａｒｍ（登録商標）１００ＲＰ１８、５μを内容物とする分離カラム（４．６×２５０ｍｍ）を使用する。溶剤流は、毎分１．４ｍｌであり、カラムを４０℃に昇温させる。流動剤Ａは、Ｈ₃ＰＯ₄５ｍＭ、ｐＨ２．５であり、流動剤Ｂは、アセトニトリル＋１％のＨ₃ＰＯ₄５ｍＭ、ｐＨ２．５である。
【０１１１】
種々の試料中で測定された加水分解生成物および反応しなかった基質の濃度から、全ての試験物質について、Ｋｉ値を、自体公知の方法で算出する。以下の表Ｂは、試験物質について見出されたＫｉ値を再現するものである。表Ｂ中に記載された例の数字は、以下の製造例に関するものである。
【０１１２】
【表２】

【０１１３】
３．該物質のＥＣＥ抑制作用の試験管内試験
エンドテリン変換酵素（＝ＥＣＥ）に対する本発明による物質の抑制作用の検証のために、標準試験で、試験管内で、ＥＣＥの酵素活性によって行われるＢｉｇ−エンドテリン（ｂｉｇＥＴ−１）の加水分解に対する該物質の阻害作用を試験した。この場合、該物質の阻害作用についての尺度として該物質のＩＣ₅₀値を定めた。酵素阻害作用を有する試験物質のＩＣ₅₀値は、ＥＣＥの酵素活性の５０％が阻害されているような試験物質の濃度である。
【０１１４】
ＥＣＥを含有する内皮細胞−膜画分の製造
ヒトのＥＣＥ組み換えを実験した（Ｓｃｈｍｉｄｔ他、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３５６号（１９９４年）第２３８〜２４３頁を見よ）チャイニーズ・ハムスターの卵巣細胞（＝チャイニーズ・ハムスター、卵巣細胞、以下ＣＨＯ細胞と略記する）を溶解し、かつ細胞膜を、１００００×ｇで１０分間遠心分離することによって分離した。３回の再懸濁および繰り返された遠心分離によって細胞膜を洗浄した。ＥＣＥを含有する細胞膜画分を、トリス／ＨＣｌ緩衝液（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／ＨＣｌ、ｐＨ７．０、ＮａＣｌ２５０ｍＭを含有する）１００ｍＭ中で再懸濁させ、−７０℃で凍結乾燥させて酵素試験まで保存する。
【０１１５】
試験の実施
試験の実施のために、内皮細胞膜のＥＣＥの蛋白質を含有する調製物５μｇおよびそれぞれ異なる量の試験物質および基質（合成ペプチド：Ｈ₂Ｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ）２４μＭおよびトリス緩衝液（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／ＨＣｌ、ｐＨ７．０、塩化ナトリウム２５０ｍＭを含有する）１００ｍＭを含有する種々の培養液の試料それぞれ１００μｌを製造した。その上更に、全ての培養液中に、チオルファン１００μＭおよびカプトプリル１０μＭおよびフェニルスルホニルフロリド１ｍＭ、ペプスタチンＡ（＝プロテアーゼ阻害剤）１００μＭおよびアマスタチン（＝プロテアーゼ阻害剤）１００μＭが含有されている。
【０１１６】
試験物質１つ当たり、それぞれ二重測定としての３つの異なる試験物質濃度を有するそれぞれ６つの異なる培養液を製造する。
【０１１７】
全ての試験の際に、それぞれ、酵素を含有していない対照も一緒に処理する。
【０１１８】
この培養液を、基質を添加する前に、３７℃で１５分間、前恒温保持する。酵素反応を、基質の添加によって開始させ；この酵素反応を、６０分間継続し、３７℃で行われ、かつ９５℃で５分間培養液を加熱することによって停止させる。酵素反応によって基質から形成された加水分解生成物Ｈ₂Ｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＣＯＯＨおよびＨ₂Ｎ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。ＨＰＬＣ測定の実施は、前記のＮＥＰ抑制作用の試験管内試験の場合と同様にして行われる。
【０１１９】
種々の試料中で測定された加水分解生成物の濃度から、全ての試験物質について、ＩＣ₅₀を、自体公知の方法で算出した。以下の表Ｃは、試験物質について見出されたＩＣ₅₀値を再現するものである。
【０１２０】
【表３】

【０１２１】
４．容量負荷されたラットの場合の利尿作用／ナトリウム尿***亢進に対する該
物質の影響の生体内測定。
【０１２２】
生体内活性を、容量負荷されたラットの場合に試験した。前記の試験の場合、等張性塩化ナトリウム溶液の浸出によって高い心臓充填圧が引き起こされ、この結果、ＡＮＰ放出およびこれによって利尿作用／ナトリウム尿***亢進になる。
【０１２３】
試験の実施：
試験を、２００〜４００ｇの体重の雄のウィスター・ラットを用いて実施する。神経弛緩性沈痛状態で（フェンタニール；Ｈｙｐｎｏｒｍ（登録商標）、製造元、Ｆａ．Ｊａｎｓｓｅｎ）、カテーテルを、等張性塩化ナトリウム溶液を用いる背面浸出（Ｈｉｎｔｅｒｇｒｕｎｄｉｎｆｕｓｉｏｎ）および容量負荷のために右の大腿部の静脈の中に接続する。開腹後に、第２のカテーテルを膀胱の中に入れ、かつ尿管を結紮し、これによって、尿容量、ナトリウム尿***亢進およびカリウム尿***亢進（Ｋａｌｉｕｒｅｓｅ）の測定ができるようにする。
【０１２４】
腹腔を再度閉鎖し、かつこの動物に、２時間の全試験時間で、塩化ナトリウム溶液（体重１００ｇ当たり０．５ｍｌ）を用いて持続的に浸出させた。３０分間の平衡期間後に、試験物質投与の前の前段階で、３回、１０れぞれ１０分間で、尿試料を採集する。この投与前の値（＝“プレドラッグ（Ｐｒｅｄｒｕｇ）”値）を、試験動物が、連続的に排尿を行うことを検査するために測定する。
【０１２５】
この後、試験物質を含有する溶液を、静脈内（大腿部の静脈の中へのボーラス注射）または経口（食道ゾンデを用いる）により、それぞれ１０匹のラットの群に投与する。双方の投与形態について、それぞれ１つの対照群に、作用物質を含有していない偽薬だけを与える。この物質の静脈内投与の５分後もしくは経口投与の１２０分後に、これらのラットに、高められた容量の塩化ナトリウム溶液で負担をかけ（２分間で体重１００ｇ当たりに２ｍｌ）、６０分間に亘って尿を採集する。前記の時間で生じる尿の量を測定し、この尿の中に含まれているナトリウム含量およびカリウム含量を測定する。生じた尿の量から、投与前の値と比べた容量負荷しながら行われた***量の増大を読み取る。
【０１２６】
以下の表Ｄには、容量負荷しながら試験物質の投与後に生じた排尿量の増大を、容量負荷しながら偽薬投与後に行われる排尿量の増大に対して％で記載している。更に、容量負荷しながら試験物質の投与後のナトリウムおよびカリウムの***量を、容量負荷しながら行われた偽薬投与後に行われるナトリウム量およびカリウム量の％で記載している。
【０１２７】
【表４】

【０１２８】
前記の試験結果から、式Ｉの化合物が、ＮＥＰに対する高い親和性を有し、前記のＡＮＰ分解酵素の抑制によって血液中でのＡＮＰ含量の増大に関与し、このことによって、カリウム損失を生じることなく、ＡＮＰによって引き起こされた利尿作用／ナトリウム尿***亢進作用を用量に応じて向上させることが判明した。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、該化合物の前記の作用に基づいて、より大きな哺乳動物、殊にヒト用の医薬品として、心不全の治療および心不全に苦しむ患者の場合の利尿作用／ナトリウム尿***亢進を促進するのに適している。この場合、式Ｉのジカルボン酸およびその塩は、好ましくは、腸管外、殊に静脈内投与可能な医薬形で使用され、式Ｉのモノエステルまたはジエステルは、好ましくは、経口投与可能な医薬形で使用される。使用すべき用量は、個人により異なっていてもよく、勿論、治療すべき症状、使用された物質および投与形の種類に応じて変化する。例えば、腸管外の調剤は、一般に、経口調剤よりも作用物質の含有量が少なくなっている。しかしながら一般には、より大きな哺乳動物、殊にヒトに投与するために、一回量当たり１〜２００ｍｇの作用物質含量を有する医薬形が適している。
【０１３０】
治療薬としては、式Ｉの化合物は、生薬調剤の場合の常用の製薬学的助剤、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤または溶液中に含有されていてもよい。前記の生薬調剤は、常用の固体または液状の担持剤、例えば乳糖、澱粉または滑石または液状パラフィンを使用しながらおよび／または常用の製薬学的助剤、例えば錠剤崩壊剤、溶剤または保存剤を使用しながら、自体公知の方法により製造することができる。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するものであるが、しかし、本発明は、それによって制限されるものではない。
【０１３２】
新規化合物の構造は、分光分析試験、殊にＮＭＲスペクトル、質量スペクトル、ＩＲスペクトルまたはＵＶスペクトルおよび場合によっては比旋光度の測定によって保証されている。
【０１３３】
【実施例】
例 １：
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル。
【０１３４】
Ａ） ジメチルホルムアミド１リットル中のマロン酸ジエチルエステル１６０．１ｇの溶液に、カリウム−第三ブチラート１２３．４ｇを１５℃の温度で少量ずつ添加した。この反応混合物を、３０分間撹拌し、次に、室温で、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のフェネチルブロミド２０７．７ｇの溶液を滴加した。引き続き、この反応混合物を、１時間で６０℃に昇温させ、かつ再度冷却させた。ジメチルホルムアミドを、減圧下に蒸発させ、残留している残分をメチル−第三ブチルエーテルと水との混合物中に入れた。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。油状の残分として残留する粗製生成物を、蒸留によって減圧下に生成した。２−エトキシカルボニル−４−フェニル−ブタン酸−エチルエステル２０２．５ｇ、ＫＰ_1.5＝１４８〜１５３℃が得られた。
【０１３５】
Ｂ） エタノール２８５ｍｌ中の前記により得られたジエステル生成物２３．６ｇの溶液に、水７６ｍｌ中の水酸化カリウム６．１７ｇの溶液を、氷冷却しながら添加した。この反応混合物を、室温で数時間撹拌した。引き続き、エタノールを減圧下に蒸発させ、かつ残分を、メチル−第三ブチルエーテルと水との混合物中に入れた。有機相を分離して廃棄し、かつ水相を、氷冷却しながら、希釈された塩酸水溶液を用いて酸性にし、引き続き、数回、メチル−第三ブチルエーテルを用いて抽出した。合わせたメチル−第三ブチルエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。粗製で油状の２−カルボキシ−４−フェニル−ブタン酸−エチルエステル２０．２ｇが得られ、これを、更に精製することなしに、更に加工した。
【０１３６】
Ｃ） 前記により得られた生成物２０．２ｇに、氷冷却しながら、順次、３５重量％のホルムアルデヒド水溶液１１ｍｌとピペリジン９．２３ｍｌとを添加した。この反応混合物を、室温で数時間撹拌し、次に、メチル第三ブチルエーテルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。残分を、減圧下に乾燥させた。α−（２−フェニルエチル）−アクリル酸エチルエステル１４．８ｇが得られた。
【０１３７】
Ｄ） 窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のジイソプロピルアミン２５．２ｍｌを溶解し、かつ−３５℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６−規定のブチルリチウム溶液１００ｍｌを滴加した。この後、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、引き続き、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のシクロペンタカルボン酸８．１ｍｌの溶液を滴加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この後、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のＣ）で得られたアクリルエステル１６．８ｇの溶液を滴加し、この反応混合物を２時間０℃で放置し、引き続き、数時間−１５℃で放置した。後処理のために、この反応混合物を、１０％の塩酸水溶液を用いて酸性にし、かつｎ−ヘキサンを用いて抽出した。有機相を、半分飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を用いて７回洗浄し、かつ水を用いて１回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残分として得られた粗製生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（８：２）を使用する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６８〜６９℃の融点を有する純粋な１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸１９．６ｇが得られた。
【０１３８】
Ｅ） メタノール８２０ｍｌ中のα−テトラオン１００ｇの溶液に、氷冷却しながら、臭素１０８．３ｇを緩徐に滴加した。この後、この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にまず、室温で、ヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド１２２．４ｇ添加し、引き続き、水１１０ｍｌを添加した。この混合物を、室温で３日間撹拌した。次に、更に水４９３ｍｌを添加し、この場合、１時間後に白色に沈殿物が生じた。この反応混合物を、更に３日間撹拌し、次に、５℃に冷却した。この沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ４０℃で減圧下に乾燥させた。１３０〜１３２℃の融点を有する２−ブロム−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン−オキシム１３６．７ｇが得られた。
【０１３９】
Ｆ） 前記により得られたオキシム７９．５ｇを、８０℃に昇温されたポリリン酸４５２ｇに少量ずつ添加し、かつこの反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。引き続き、水７１０ｍｌで注意深く希釈し、かつこの混合物を室温で２時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、もう一度水で洗浄し、最終的にメチル−第三ブチルエーテルで洗浄し、かつ水酸化カリウムにより６０℃の温度で乾燥させた。１６８〜１７０℃の融点を有する３−ブロム−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン６６．６が得られた。
【０１４０】
Ｇ） 前記により得られた生成物８０ｇを、ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中で懸濁させた。この懸濁液に、ジメチルホルムアミド２０５ｍｌ中のカリウムタルイミド７２．６ｇの溶液を添加し、引き続き、６０℃で１６時間撹拌した。後処理のために、室温に冷却し、水８００ｍｌを緩徐に滴加し、かつこの混合物を氷冷却しながら２時間撹拌した。生じた結晶泥を吸引濾過し、まず、水／ジメチルホルムアミド混合物で洗浄し、次に、メチル−第三ブチルエーテルで洗浄し、引き続き、２日間６０℃で減圧下に乾燥させた。１８５〜１９５℃の融点範囲を有する４，５−ジヒドロ−３−フタルイミド−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン７３．３ｇが得られた。
【０１４１】
Ｈ） ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中の前記により得られた生成物２７ｇの懸濁液に、氷冷却しながら、ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のカリウム第三ブチラート１２．３ｇの溶液を添加した。氷冷却しながら３０分間の冷却後に、ブロム酢酸−第三ブチルエステル２０．７ｇを１時間で別個に０〜５℃で滴加した。これを、１時間で０℃に冷却した。次に、この反応混合物を４０℃に昇温させ、水１６４ｍｌを３時間で滴加し、更に３０℃で１時間撹拌した。次に、この水溶液を、形成された沈殿物から傾瀉除去し、かつ残留した固体残分をメチル−第三ブチルエーテルから結晶化させた。形成された結晶体を吸引濾過し、水およびメチル−第三ブチルエーテルで洗浄し、かつ減圧下に６０℃で乾燥させた。１９４〜１９７℃の融点を有する２，３，４，５−テトラヒドロ−オキソ−３−フタルイミド−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル２６．３ｇが得られた。
【０１４２】
Ｉ） 前記により得られたエステル７ｇを、５分間で、８０℃に昇温されたエタノールアミン１３．８ｍｌに添加した。５分後に、清澄な溶液が形成され、この溶液を室温に冷却し、かつトルオール１０５ｍｌを用いて希釈した。この溶液を、５％の塩化ナトリウム水溶液１４０ｍｌを用いて振り出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。残留した残分を、メチル−第三ブチルエーテルから結晶化させた。１１７〜１１８℃の融点を有する３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル４．０ｇが得られた。
【０１４３】
Ｊ） 前記により得られたアミン２．９ｇおよび前記Ｄ）により得られた酸３．２ｇを、ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解した。この反応混合物に、Ｎ−メチルモルホリン２．２ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２７ｇおよびＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリドを、氷冷却しながら添加した。次に、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、順次、水、硫酸水素カリウム水溶液、水、重炭酸水素ナトリウム水溶液および新たに水で洗浄した。この後、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつこの溶剤を減圧下に蒸発させた。こうして得られた粗製生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステルを使用する、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用いて僅かに高められた圧力で（＝フラッシュクロマトグラフィー）精製し、この場合、溶離剤の酢酸エステル含量は、溶離する間に、開始時の１：９から３：７に上昇した。純粋な目的化合物５．４ｇが、油状生成物として得られた。
【０１４４】
ＩＲ−スペクトル（薄膜として）：３４００ｃｍ^-1、１７２５ｃｍ^-1、１６６０ｃｍ^-1
例 ２：
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【０１４５】
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１を見よ）５ｇを、トリフルオロ酢酸１６ｍｌ中に溶解した。この溶液を、室温で３時間撹拌した。後処理のために、このトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させた。形成された残分を、ジクロロメタン中に溶解し、かつこの溶液を水で洗浄して稠性にした。引き続き、この有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留した残分を、数回、ｎ−ヘキサンと一緒に撹拌し、かつそれぞれ再度蒸発濃縮して乾燥物にした。目的化合物３．４ｇが、８１〜１０４℃の融点範囲を有する固体のフォームとして得られた。
【０１４６】
例 ３：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル。
【０１４７】
Ａ） １−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造は例１のＤを見よ）３０．５ｇおよびＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン１１．６ｇを、昇温させながらエタノール中に溶解した。この反応混合物を、１２時間、冷蔵庫の中で冷却し、次に、生じた結晶泥を吸引濾過し、乾燥させ、数回（比旋光度が一定になるまで）エタノールから再結晶させ、引き続き、減圧下に乾燥させた。１１８〜１２１℃の融点を有する前記の酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩１７．７ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋５．６゜（メタノール中でｃ ＝０．５）が得られた。
【０１４８】
酸の遊離のために、前記の塩を水／ジクロロメタン混合物中に入れ、かつこの混合物を、硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にした。有機相を分離し、かつ水相を、更に３回、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留した残分を、乾燥させた。純粋な（２′Ｒ）−１−［２′−（エトキシカルボニル−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸１１．２ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋７．４゜（メタノール中でｃ＝０．６５１）。
【０１４９】
Ｂ） ラセミ体の３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１のＩを見よ）２４．５ｇの６５℃に加熱された溶液に、６５℃に加熱されたエタノール５４ｍｌ中のＬ−（＋）−酒石酸１２．６５ｇの溶液を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、エタノール１．３ｍｌ中のベンズアルデヒド１．７２ｍｌの溶液を滴加した。得られた懸濁液を、８０℃で還流下に１４時間沸騰させ、次に、室温に冷却した。生じた結晶性の沈殿物を吸引濾過し、エタノール８０ｍｌ中に入れ、かつ新たに還流下に８時間沸騰させた。次に、室温に冷却し、結晶体を吸引濾過し、かつ減圧下に５０℃で乾燥させた。１９５〜１９６℃の融点および−１５２゜の比旋光度［α］_D ²⁰（メタノール中でｃ＝０．５）を有する酒石酸の塩２３．６ｇが得られた。
【０１５０】
塩基の遊離のために、水２５０ｍｌおよびジクロロメタン１０８ｍｌからなる混合物中の酒石酸の塩２３．６ｇを撹拌しながら０℃に冷却し、かつアンモニア水溶液の添加によってｐＨ９．６に調節した。有機相を分離し、水相を再度ジクロロメタン３０ｍｌを用いて抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残留した残分を、メチル−第三ブチルエーテルから結晶化させ、かつ減圧下に乾燥させた。１１３〜１１５℃の融点および−２７６．２゜の比旋光度［α］_D ²⁰（メタノール中でｃ＝０．５）を有する（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル１２．２ｇが得られた。
【０１５１】
Ｃ） 前記Ａ）により得られた酸５．４ｇを、無水ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン２．３３ｍｌを添加し、かつ−２０℃に冷却した。次に、無水ジクロロメタン５ｍｌ中の塩化メタンスルホン酸１．３１ｍｌの溶液を緩徐に滴加した。１５分間の撹拌後に、ジクロロメタン６０ｍｌ中の前記Ｂ）により得られたアミン４．８ｇおよびトリエチルアミン２．３３ｍｌの溶液を滴加した。引き続き、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を水中に入れ、有機相を分離し、硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、引き続き、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、かつ減圧下に濃縮した。残留した粗製生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：１）を使用する、シリカゲル５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での乾燥後に、油状物としての純粋な目的化合物９．５ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１１５．２゜(メタノール中でｃ＝０．４６３）が得られた。
【０１５２】
例 ４：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【０１５３】
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例３を見よ）９．４ｇを、氷冷却ながらジクロロメタン１５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸３１ｍｌを添加し、かつこの反応混合物を、冷蔵庫の中で約１２時間４℃で保持した。後処理のために、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させた。得られた粗製生成物を、酢酸エチルエステルの中に入れ、水、希釈された重炭酸ナトリウム水溶液および新たに水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留した残分を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、この場合、溶離剤は、まず、ジクロロメタンを使用し、次に、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用した。得られた生成物を、２日間８０℃で減圧下に乾燥させた。純粋な目的化合物７．３ｇが、７１〜７４℃の融点、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１３１．０゜（メタノール中でｃ＝０．５）を有する固体のフォームとして得られた。
【０１５４】
例 ５：
３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル。
【０１５５】
Ａ） ジメチルホスホノ酢酸−第三ブチルエステル１１８ｇを、窒素雰囲気下に無水ジメチルホルムアミド８７５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、カリウム−第三ブチラート５８．９ｇを氷冷却しながら添加した。引き続き、この反応混合物を、短時間で６０℃に加熱し、次に、室温に冷却させた。この反応混合物に、ジメチルホルムアミド１１０ｍｌ中の臭化フェネチル１０４．９ｇの溶液を滴加した。次に、この反応混合物を２時間で６０℃に加熱した。後処理のために、このジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発させ、かつ残留した残分をメチル−第三ブチルエーテル中に溶解した。この溶液を、硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にした。次に、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。得られた粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メチル−第三ブチルエーテル（４：１）を使用する、シリカゲル３ｋｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な２−（ジメチルホスホノ）−４−フェニル−ｎ−酪酸−第三ブチルエステル１０５．１ｇが油状生成物として得られた。
【０１５６】
Ｂ） 前記により得られた生成物１０５．１ｇを、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン７０５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、パラホルムアルデヒド２８．４ｇを添加した。次に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のカリウム−第三ブチラート３２．５ｇの溶液を緩徐に滴加した。引き続き、この反応混合物を１時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を、硫酸水素カリウムの冷たい水溶液を用いて酸性にし、かつメチル−第三ブチルエーテルを用いて希釈した。次に、この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（９：１）を使用する、シリカゲル７００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。α−（フェネチル）−アクリル酸−第三ブチルエステル４７．０ｇが、無色の油状物として得られた。
【０１５７】
Ｃ） 無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌ中のジイソプロピルアミン５０．２ｍｌの−５０℃に冷却された溶液に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液２００ｍｌを滴加し、かつこの反応混合物を、更に３０分間０℃で保持した。引き続き、前記の温度で、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のシクロペンタンカルボン酸１６．２ｍｌの溶液を滴加した。この反応混合物を、更に０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物に、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の前記Ｂ）により得られた生成物３８ｇの溶液を緩徐に滴加した。この反応混合物を、０℃で更に２時間撹拌し、次に、更に数時間−１５℃で放置した。後処理のために、この反応混合物を氷冷却しながら硫酸水素カリウムの飽和水溶液を用いて酸性にし、かつ３回、ｎ−ヘキサンを用いて抽出した。合わせた有機相を、７回、半分飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、引き続き、水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。得られた油状の粗製生成物を、氷冷却されたｎ−ヘキサンから結晶化させた。７５〜７７℃の融点を有する純粋な結晶性の１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸４１．９ｇが得られた。
【０１５８】
Ｄ） 前記により得られた生成物３．３ｇ、３−アミノ−２，３，４，−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１のＩを見よ）２．７ｇ、Ｎ−メチルモルホリン１．５３ｍｌおよびヒドロキシベンゾトリアゾール１．１８ｇを、窒素雰囲気下に、無水ジクロロメタン９３ｍｌ中に溶解した。この溶液に、氷冷却しながらＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド３．５２ｇを添加した。次に、この反応混合物を氷冷却しながら２時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を、順次、水、重炭酸ナトリウム水溶液および再度水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残留した粗製生成物を、溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：３）を使用する、シリカゲル２００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、かつメチル−第三ブチルエーテルから結晶化させた。１１０〜１１４℃の融点を有する純粋な目的化合物４．２ｇが得られた。
【０１５９】
例 ６：
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【０１６０】
３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例５を見よ）４．１ｇを、４℃の温度で、湿分の遮断下にトリフルオロ酢酸１３ｍｌ中に溶解した。得られた溶液を、前記の温度で更に３時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢酸の完全な除去のために、残分に数回ジクロロメタンを添加し、かつ再度蒸発濃縮させた。次に、得られた残分をジクロロメタン中に溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分として残留する粗製生成物を、ジクロロメタンから結晶化させた。１７８〜１８３℃の融点を有する純粋な目的化合物２．７ｇが得られた。
【０１６１】
例 ７：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル。
【０１６２】
Ａ） １−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造は５のＣを見よ）６８ｇおよびＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン２３．５ｍｌを、昇温させながらエタノール２００ｍｌ中に溶解した。この反応混合物を、例３のＡ）に記載されているのと同様にして後処理した。１１８〜１１９℃の融点を有する前記の酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩３２．２ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋９．２゜（メタノール中でｃ＝０．５）が得られた。酸の遊離のために、前記の塩を、例３のＡ）に記載された方法により更に処理した。６８〜７０℃の融点を有する（２′Ｒ）−１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸２３ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋１５．４゜（メタノール中でｃ＝０．５）が得られた。
【０１６３】
Ｂ） 前記により得られた酸６０．１ｇを、（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例３のＢ）を見よ）５０．３ｇと、例３のＣ）に記載された方法により反応させ、かつ得られた反応混合物を例３のＣ）に記載されたのと同様にして後処理した。フォームとしての目的化合物９４．３ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１１０．２゜(メタノール中でｃ＝０．５）が得られた。
【０１６４】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス加工品として）：３４２０ｃｍ^-1、１７４３ｃｍ^-1、１７２５ｃｍ^-1、１６７０ｃｍ^-1
例 ８：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【０１６５】
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例７を見よ）９３ｇを、例６に記載された方法により、トリフルオロ酢酸を用いて水素化分解し、かつこの反応混合物を、例６に記載されたのと同様にして後処理した。９７〜１２２℃の融点を有する固体のフォームとしての目的化合物６３．５ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１３６．２゜（メタノール中でｃ＝０．５）が得られた。
【０１６６】
例 ９：
（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンズオキシアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−ベンジルエステル。
【０１６７】
Ａ） ジエチルエーテル２００ｍｌ中の３−ブロムプロピオン酸１００ｇの溶液に、硫酸７ｍｌを添加し、かつこの反応混合物を−２０℃に冷却した。次に、液化したイソブテン１２３ｍｌを添加した。この反応混合物を、室温で数時間、圧力容器中で撹拌した。引き続き、この反応混合物を後処理のために希釈され氷冷却された苛性ソーダ水溶液中に入れた。エーテル相を分離し、かつ水相を再度エーテルを用いて抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。得られた粗製生成物を、減圧下に蒸留した。３−ブロムプロピオン酸−第三ブチルエステル１００ｇ、ＫＰ₂₀＝７５〜７７℃が得られた。
【０１６８】
Ｂ） ジイソプロピルアミン５０．４ｍｌを、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解し、かつこの溶液を、−７０℃に冷却した。この溶液に、前記の温度で、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液２００ｍｌを滴加した。この反応混合物を、０℃に昇温させ、前記の温度で３０分間撹拌し、かつ再度−２０℃に冷却した。前記の温度で、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のシクロペンタンカルボン酸１６．２ｍｌの溶液を滴加した。次に、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。引き続き、この混合物を−１０℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の３−ブロムプロピオン酸−第三ブチルエステル３５ｇの、−１０℃に冷却された溶液に緩徐に滴加した。この反応混合物を、室温で数時間撹拌した。後処理のために、希釈された塩酸水溶液を用いて酸性にし、かつジエチルエーテル３７５ｍｌを用いて希釈した。有機相を分離し、かつ水相を、更に３回、ジエチルエーテルそれぞれ１００ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機抽出液を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留した残分を、ジエチルエーテル３００ｍｌ中に溶解した。この溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で６回振盪し、引き続き、１０％の炭酸ナトリウム水溶液で４回振盪した。合わせた炭酸ナトリウム溶液を、氷冷却しながら酸性にし、かつ３回、エーテルそれぞれ１５０ｍｌを用いて抽出した。前記のエーテル抽出液を、エーテル系溶液と合わせ、かつ得られた溶液を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、氷冷却したｎ−ヘキサンから結晶化させた。７８〜８１℃の融点を有する純粋な１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−エチル］−１−シクロペンタンカルボン酸７．７ｇが得られた。
【０１６９】
Ｃ） ジイソプロピルアミン３０ｍｌを、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、かつこの溶液を−７０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液１３２ｍｌを滴加し、この反応混合物を、０℃で更に３０分間撹拌し、次に、新たに−７０℃に冷却した。引き続き、この反応混合物に、順次、無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の前記のＢ）により得られた生成物２４．２ｇの溶液を滴加し、次に、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のメトキシエトキシメチルクロリド１４．２ｍｌの溶液を滴加した。この反応混合物を、室温で更に１６時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を氷／水混合の中に入れ、硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にし、かつ３回、酢酸エチルエステルそれぞれ３００ｍｌを用いて抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残留した粗製生成物を、溶離剤としてのジクロロメタン／エーテル（８：２）を使用する、シリカゲル５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボン酸２６．５ｇが油状物として得られた。
【０１７０】
Ｄ） 前記により得られたラセミ体の酸３６．７ｇを、ｎ−ヘキサン１８４ｍｌ中に溶解し、かつこの溶液に（＋）−偽性エフェドリン１８．４ｇを添加した。生じた沈殿物を、還流下で短時間沸騰させることによって再度溶液の中に入れた。次に、この溶液を冷却し、かつ数時間、冷蔵庫の中で放置した。形成された結晶性の沈殿物を吸引濾過し、氷冷却されたｎ−ヘキサンで洗浄し、かつ更に４回、ｎ−ヘキサンから再結晶化させた。８９〜９１℃の融点を有する前記の酸の偽性エフェドリンの塩１６．２ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋３６．５゜（メタノール中でｃ＝１）が得られた。
【０１７１】
酸の遊離のために、前記の塩１６ｇをｎ−ヘキサン中で懸濁させ、かつこの反応混合物を氷冷却された硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にした。有機相を分離し、かつ水相を、更に２回、ｎ−ヘキサンを用いて抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。この残分を、減圧下に５０℃で乾燥させた。油状物としての（２′Ｓ）−１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボン酸９．９ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋２．９゜（メタノール中でｃ＝１）が得られた。
【０１７２】
Ｅ） 水素化ナトリウム（８０％のもの）１７．２ｇを、窒素雰囲気下および湿分の遮断下に無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中に溶解した。前記の溶液に、０℃で、無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のＬ−ＢＯＣ−セリン（＝Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−セリン）５０ｇの溶液を緩徐に滴加した。この反応混合物を、緩徐に１５℃に昇温させ、次に、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のｏ−ニトロフェノール３７．４ｇの溶液を滴加し、かつこの反応混合物を、室温で更に数時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を、氷冷却した硫酸水素カリウム水溶液の上に注ぎ込んだ。次に、数回、酢酸エチルエステルを用いて抽出し、かつ合わせた有機相に、重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この水相を分離し、エーテルで洗浄し、引き続き、硫酸水素カリウムを用いて酸性にし、かつ酢酸エチルエステルを用いて抽出した。この酢酸エチルエステル抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。粗製の（２Ｓ）−３−（２−ニトロフェノキシ）−２−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸５４．２ｇが得られ、これを、更に精製せずに更に後処理した。
【０１７３】
Ｆ） 前記により得られた酸５４．２ｇを、メタノール６００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、パラジウム触媒１．８ｇ（Ｐｄ５％／炭素）を添加した。次に、１時間で、５バールの水素圧で水素化した。引き続き、触媒を濾別し、かつ濾過された溶液を減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、氷冷却しながら、メチル−第三ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合物から結晶化させた。８７〜９１℃の融点を有する（２Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸３０．１ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋５５．９゜（メタノール中でｃ＝１）が得られた。
【０１７４】
Ｇ） 前記により得られた酸１３．３ｇを、湿分の遮断下に無水ジメチルホルムアミド７１ｍｌ中に溶解した。この溶液に、氷冷却しながら、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中のジエチルホスホノシアニド７．８ｍｌの溶液を添加した。１０分後に、トリエチルアミン５．７ｍｌを滴加し、かつこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を後処理のために氷水の上に注ぎ込み、かつメチル−第三ブチルエーテルを用いて数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残分として残留する粗製生成物を、エタノールから結晶化させた。（３Ｓ）−３−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾキシアゼピン−４(５Ｈ)−オン１．３ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１９４゜（メタノール中でｃ＝１）が得られた。
【０１７５】
Ｈ） 前記により得られた生成物１６ｇを、湿分の遮断下にテトラヒドロフラン３１３ｍｌ中に溶解した。この溶液に、順次、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のカリウム−第三ブチラート７．１ｇの溶液およびテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のブロム酢酸ベンジルエステル１０．９ｍｌの溶液を滴加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。引き続き、後処理のために、メチル−第三ブチルエーテルを用いて希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（３：２）を使用する、シリカゲル５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。油状物としての純粋な（３Ｓ）−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１−，５−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル２０．５ｇ、比旋光度［α］ _D ²⁰＝−１５２゜（メタノール中でｃ＝０．６８）が得られた。
【０１７６】
Ｉ） 前記により得られた生成物２０ｇを、ジクロロメタン１３７ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸７７ｍｌを添加し、かつ１時間撹拌した。次に、減圧下に濃縮し、残分をジクロロメタン中に溶解し、かつアルカリ性の反応になるまで重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。純粋な（３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル１５．７ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１８７．５゜(メタノール中でｃ＝０．５３６）が得られた。
【０１７７】
Ｊ） 前記により得られた生成物１５．７ｇを、無水ジクロロメタン４８ｍｌ中に溶解し、かつこの溶液に、室温で、順次、前記のＤ）により得られた酸１．６ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．７９ｍｌおよびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド１．８３ｇを添加した。この反応混合物を、室温で更に１時間撹拌した。次に、後処理のために、順次、水、硫酸水素カリウム水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液および新たに水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残分として得られた粗製生成物を、溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：３）を使用する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。油状物としての目的化合物１．８ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−９６．３゜（メタノール中でｃ＝０．３２６）が得られた。
【０１７８】
例 １０：
（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−３′−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル。
【０１７９】
（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル（製造は例９を見よ）１．６ｇを、氷冷却しながらトリフルオロ酢酸５ｍｌ中に溶解した。この溶液を、４℃の温度で数時間放置した。引き続き、後処理のために減圧下で蒸発濃縮させ、かつ残分として残留した粗製生成物を、ジクロロメタン／メチル−第三ブチルエーテル／メタノール（８５：１５：５）を使用する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。乾燥後に、油状物としての目的化合物１．０ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１１７．２゜（メタノール中でｃ＝０．４２）が得られた。
【０１８０】
例 １１：
（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−３′−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸。
【０１８１】
（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２−カルボキシ−３−（２′−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル（製造は例１０を見よ）０．９５ｇを、エタノール５０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、パラジウム触媒（Ｐｄ／炭素５％）０．２ｇを添加した。次に、２時間、５バールの水素圧で水素添加した。後処理のために、触媒から濾別し、濾過された溶液を減圧下に蒸留濃縮させ、かつ残留した残分を乾燥させた。フォーム状の生成物としての目的化合物０．７ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１４２．６゜（メタノール中でｃ＝０．５）が得られた。
【０１８２】
例 １２：
（３Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−（４−フルオロフェノキシ）−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４ーオキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル。
【０１８３】
Ａ） ジメチルホスホノ酢酸−第三ブチルエステル２０．５ｇを、例５のＡ）に記載された方法により、４−フルオロフェノキシエチルブロミド２５ｇと反応させた。反応混合物を、例５のＡ）に記載されたのと同様に後処理した。４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ジメチルホスホノ）−ｎ−酪酸−第三ブチルエステル２０．４ｇが得られた。
【０１８４】
Ｂ） 前記により得られた生成物２０．４ｇを、例５のＢ）に記載された方法によりパラホルムアルデヒド４．８ｇと反応させた。この反応混合物を、例５のＢ）に記載されたのと同様に後処理した。粗製生成物として、油状のα−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−アクリル酸−第三ブチルエステル１５．３ｇが得られた。これを、更にクロマトグラフィーにより精製せずに次の工程で更に加工した。
【０１８５】
Ｃ） 前記により得られた生成物１５．３ｇを、例５のＣ）に記載された方法によりシクロペンタンカルボン酸５．１ｍｌと反応させた。この反応混合物を、例５のＣ）に記載されたのと同様にして後処理した。５８〜６３℃の融点を有する１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−（４−フルオロフェノキシ）−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸６．０ｇおよび更に、なお僅かに汚染された油状の生成物７．６ｇが得られた。
【０１８６】
Ｄ） エタノール１８００ｍｌ中の１−フルオロ−２−ニトロベンゾール１００ｍｌの溶液に、水５５０ｍｌ中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン１２２．４ｇおよび炭酸水素ナトリウム１８１．９ｇの溶液を添加した。この反応混合物を、還流下に３時間沸騰させ、次に、室温に冷却し、かつ沈殿物から濾別した。この濾液を、約７００ｍｌに濃縮し、かつ残留した残分を水１．８ｌの中に入れた。水相を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、引き続き、濃塩酸の水溶液を添加することによってｐＨ１に調節した。黄色の固体が生じ、これを吸引濾過した。粗製のＲ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン２５３．６ｇが得られ、これを、更に精製せずに後処理した。
【０１８７】
Ｅ） 前記により得られた生成物２５３．６ｇに、１８モルの硫酸８２５ｍｌおよび水３．３ｌを添加した。この反応混合物を、還流下に４０分間加熱し、次に、０℃に冷却した。濃縮されたアンモニア水溶液１９２５ｍｌを添加した。この際に生じた固体を吸引濾過し、かつ水から再結晶化させた。Ｒ−（２−ニトロフェニル）−Ｌ−システイン１４３ｇが得られた。
【０１８８】
Ｆ） 前記により得られた生成物１００ｇおよび炭酸カリウム６２．２ｇを、水７リットル中に溶解した。引き続き、３時間で、カルベトキシフタルイミド１２０ｇを少量ずつ添加し、この反応混合物を更に５時間撹拌し、かつ更に数時間放置した。引き続き、生じた固体を吸引濾過し、かつ濾液を濃塩酸の水溶液を用いて２〜３のｐＨ値にした。この際に生じた沈殿物を吸引濾過し、水で数回洗浄し、引き続き、エタノール約１ｌを用いて、僅かに昇温させながら（約４０℃）懸濁させた。冷却後に、この固体を吸引濾過し、かつ空気に接して乾燥させた。（２Ｒ）−３−（２−ニトロフェニルチオ）−２−フタルイミドプロピオン酸１００ｇが得られ、これを、更に精製せずに後処理した。
【０１８９】
Ｇ） 前記により得られた生成物１００ｇを、メタノール１．５ｌ中で懸濁させた。これに、パラジウム／炭素触媒（５％のもの）を添加し、かつこの反応混合物を５時間水素添加した。引き続き、触媒を分離し、かつ溶剤を減圧下に蒸発濃縮させた。黄褐色の油状物としての粗製（２Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−フタルイミドプロピオン酸７１．６ｇが得られ、これを、更に精製せずに後処理した。
【０１９０】
Ｈ） 前記により得られた生成物７１．６ｇを、ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド−ヒドロクロリド３８．０ｇを添加し、かつこの反応混合物を、室温で３時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、酢酸エチルエステル１．５ｌを用いて希釈し、かつ数回、１規定の炭酸水素ナトリウム水溶液それぞれ１．５ｌを用いて抽出した。引き続き、この有機相を、２回、水それぞれ２００ｍｌで洗浄し、かつ減圧下に濃縮して乾燥物にした。この残分を、溶離剤としての酢酸エチルエステル／シクロヘキサン（１：１）を使用する、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−フタルイミド−１，５−ベンゾチアアゼピン−４（５Ｈ）−オン４６．３ｇ得られた。
【０１９１】
Ｉ） テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の前記により得られた生成物４６．３ｇの溶液に、粉末にされた水酸化カリウム１０．６ｇおよびテトラブチルアンモニウムブロミド４．８ｇを添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、次に、ブロム酢酸−第三ブチルエステル２３．２ｍｌを緩徐に滴加した。この反応混合物を、室温で更に３時間撹拌した。次に、濾過し、かつこの濾液を減圧下に濃縮して乾燥物にした。この残分をジエチルエーテルの中に入れ、かつこのエーテル相を、水および１モルの硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、引き続き、減圧下に濃縮した。残留した油状の粗製生成物に、酢酸エチルエステルおよびジエチルエーテルを添加した。形成された沈殿物を吸引濾過した。（３Ｒ）−５−（第三ブトキシカルボニルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−フタルイミド−１，５−ベンゾチアアゼピン−４（５Ｈ）−オン３４ｇが固体として得られた。減圧下での母液の濃縮後に、再度、僅かに汚染された油状生成物２５ｇが得られた。
【０１９２】
比旋光度［α］_D ²⁰＝−１４６℃（ジクロロメタン中でｃ＝０．８）
Ｊ） 前記により得られた生成物２ｇに、エタノールアミン７．５ｍｌを添加し、かつこの混合物を８０℃で１０分間撹拌した。引き続き、熱源を除去し、更に３０分間撹拌した。この後、この反応混合物に、後処理のために、５％の塩化ナトリウム水溶液７０ｍｌを添加し、かつ得られた混合物を、トルオールを用いて抽出した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮して乾燥物にした。粗製の更にトルオールを含有する（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル１．４６ｇがトルオールを含有する固体として得られた。
【０１９３】
Ｋ） 無水ジクロロメタン１００ｍｌに、前記生成物１．４５ｇ、Ｃ）により得られたシクロペンタンカルボン酸誘導体１．７５ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．５０ｍｌを添加した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド１．７６ｇを添加し、かつこの反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に１モルの硫酸水素カリウム溶液を添加し、この有機相を分離し、１モルの炭酸水素カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮して乾燥物にした。得られた粗製生成物を、溶離剤としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（４：１）を使用する、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって精製した。目的化合物１．９ｇが油状物として得られた。
【０１９４】
ＩＲ−スペクトル（薄膜として）：３３６６ｃｍ^-1、３０５９ｃｍ^-1、２９６９ｃｍ^-1、２８７４ｃｍ^-1、１７２７ｃｍ^-1、１６５７ｃｍ^-1、１５０５ｃｍ^-1。
【０１９５】
例 １３：
（３Ｒ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−４′−（４−フルオロフェノキシ）−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸。
【０１９６】
（３Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−（４−フルオロフェノキシ）−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１２を見よ）１．９ｇを、例６に記載された方法により、トリフルオロ酢酸を用いて水素化分解した。この反応混合物を、例６に記載されたのと同様にして後処理した。非晶質の固体としての目的化合物０．５６ｇ、融点９０〜９４℃が得られた。
【０１９７】
例 １４：
（３Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−５′−（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル
Ａ） トリフェニルホスフィン６．７ｇを、アセトニトリル２００ｍｌ中に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後に、臭素１．３ｍｌを滴加した。次に、冷却浴液を除去し、かつアセトニトリル８０ｍｌ中の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール５ｇの溶液を滴加した。引き続き、この反応混合物を、還流下に加熱し、この場合、水遮断器を用いて、６時間で数回、留出物それぞれ１０ｍｌを除去し、かつ除去された量を、新鮮なアセトニトリルで補充した。後処理のために、この溶剤を減圧下に蒸発させ、残留した残分を、ジエチルエーテルの中に入れ、かつ濾過した。この濾液を、減圧下に濃縮し、かつシクロヘキサン／メチル−第三ブチルエーテル（７：２）を使用する、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって精製した。３−（３，４−ジメトキシフェニル−１−ブロム−プロパン５．５ｇが、無色の油状物として得られた。
【０１９８】
Ｂ） 前記により得られた生成物５．５ｇを、例５のＡ）に記載された方法により、ジメチル−ホスホノ酢酸−第三ブチルエステル３．８ｍｌと反応させた。この反応混合物を、例５のＡ）に記載されたのと同様にして後処理した。４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジメチルホスホノ）−吉草酸−第三ブチルエステル６．１ｇが、無色の油状物として得られた。
【０１９９】
Ｃ） 前記により得られた生成物６ｇを、例５のＢ）に記載された方法により、パラホルムアルデヒドと反応させた。この反応混合物を、例５のＢ）に記載されたのと同様にして後処理した。得られた粗製生成物を、溶離剤としてのメチル−第三ブチルエーテル／シクロヘキサン（１：３）を使用する、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］−アクリル酸−第三ブチルエステル３．４ｇが得られた。
【０２００】
Ｄ） 前記により得られた生成物３．４ｇを、例５のＣ）に記載された方法により、シクロペンタンカルボン酸１．３ｍｌと反応させた。この反応混合物を、例５のＣ）に記載されたのと同様にして後処理した。この粗製生成物を、溶離剤としての酢酸エチルエステル／シクロヘキサン（１：３）を使用する、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって精製した。油状の１−［２−（第三ブトキシカルボニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチル］−シクロペンタンカルボン酸２．５ｇが得られた。
【０２０１】
Ｅ） 前記により得られた生成物２．５ｇを、アセトニトリル５０ｍｌ中に溶解した。０℃の温度で、湿分の遮断下に、この溶液に、順次、ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍｌ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物１．７ｇおよび（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピンー５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１２のＪ）を見よ）２．５ｇを添加した。この反応混合物を、０℃で更に３０分間撹拌し、かつ室温で２時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥物にし、かつ残留した残分をジクロロメタン中に溶解した。この溶液を、まず、希釈された塩酸水溶液を用いて振盪させ、次に、水を用いて振盪させた。有機相を分離し、かつ水相を、更に２回、ジクロロメタンを用いて抽出した。引き続き、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分として、目的化合物３ｇが油状物として得られた。
【０２０２】
シリカゲルによる薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ−値＝０．４（溶離剤、シクロヘキサン／酢酸エチルエステル１：１）
例 １５：
（３Ｒ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−５′−（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１−，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸
（３Ｒ）−３−｛１−［２′−第三ブトキシカルボニル）−５′−（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１４を見よ）３ｇを、ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸３ｍｌを添加し、かつこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢酸の完全な除去のために、残分に、数回、トルオールそれぞれ２ｍｌを添加し、かつ再度蒸発濃縮させた。こうして得られた粗製生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、この場合、溶離剤として、まず、ジクロロメタン／酢酸エチルエステル１：１を使用し、次に、純粋な酢酸エチルエステルを使用した。減圧下での溶離物の濃縮後に、目的化合物１．２６ｇが非晶質の固体として得られた。
【０２０３】
ＫＢｒ−プレス加工品としてのＩＲ−スペクトル：３３６５ｃｍ^-1、２９４２ｃｍ^-1、１７２６ｃｍ^-1、１６５２ｃｍ^-1。
【０２０４】
例 １６：
３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【０２０５】
Ａ） ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１のＩ）を見よ）１０．５ｇ、ｐ−トルオールスルホン酸−水和物８．２５ｇおよびベンジルアルコール２０．１ｍｌを、トルオール１７４ｍｌ中に入れた。この反応混合物を、水分離器により４時間沸騰させ、この場合、初めに生じた沈殿物を、溶液に緩徐に入れた。この後、トルオールを減圧下に除去し、残留した残分を、メチル−第三ブチルエーテルと一緒に撹拌し、次に、濾別した。こうして得られた固体状の残分を、ジクロロメタン中に溶解し、この溶液を、氷冷却しながら、炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってアルカリ性に調節した。この後、ジクロロメタン相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。得られた粗製生成物を、精製のために、メチル−第三ブチルエーテルから再結晶化させた。１０５〜１０７℃の融点を有する３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル８．２ｇが得られた。
【０２０６】
Ｂ） 前記により得られた生成物１２．８ｇを、例３のＣ）に記載された方法により、１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造は例５のＣ）を見よ）１３．７ｇと反応させた。この反応混合物を、例３のＣ）に記載されたのと同様にして後処理した。１１８〜１２３℃の融点を有する目的化合物１９．３ｇが得られた。
【０２０７】
例 １７：
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【０２０８】
３−｛１−［２′−第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１６を見よ）１５ｇを、例６に記載された方法により、トリフルオロ酢酸５６ｍｌと反応させた。この反応混合物を、例６に記載されたのと同様にして後処理し、かつ得られた粗製生成物を、メチル−第三ブチルエーテルから結晶化させた。８６〜９０℃の融点を有する目的化合物１３．１ｇが得られた。
【０２０９】
例 １８：
３−｛１−［２′−（第三ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。
【０２１０】
３−｛１−［２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル（製造は例１７を見よ）２ｇを、湿分の遮断下に、無水ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン０．４６ｍｌおよびジメチルアミノピリジン０．１ｇを添加した。次に、氷冷却しながら、無水ジクロロメタン３ｍｌ中のピバル酸クロロメチルエステル０．５ｇの溶液を滴加した。引き続き、この反応混合を室温で２日間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を水に入れ、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、引き続き、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分として残留する粗製生成物を、シリカゲル１５０ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、この場合、溶離剤として、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物を、まず、７：３の組成で使用し、次に、１：１の組成で使用した。７１〜７８℃の融点範囲を有する固体のフォームとしての純粋な３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル１．１ｇが得られた。
【０２１１】
例 １９：
３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４−′フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。
【０２１２】
３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル（製造は例１８を見よ）１．０ｇを、エタノール１００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、パラジウム／炭素触媒（５％のもの）を添加した。次に、３時間、５バールの水素圧で水素添加した。後処理のために、触媒から濾別し、濾過された溶液を蒸発濃縮させた。得られた残分を、８０℃で減圧下に乾燥させた。目的化合物０．７ｇがガラス状の生成物として得られた。
【０２１３】
ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス加工品として）：３４１０ｃｍ^-1、１７５０ｃｍ^-1、１６６０ｃｍ^-1
前記の例に記載された方法により、以下の第１表中に記載された式Ｉの化合物を製造することもできる。
【０２１４】
【表５】

【０２１５】
例 Ｉ：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する錠剤
錠剤を、錠剤１個当たりに以下の組成で製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−
４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミ
ノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ
乳糖 １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％の溶液として） ６ｍｇ
作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を、１０％のゼラチン溶液で濃縮した。ペーストを粉砕し、生じた粒状物を適当な金属箔晩の上に載せ、かつ４５℃で乾燥させた。乾燥した粒状物を、粉砕機に導通させ、かつミキサーの中で更に以下の助剤と混合した：
滑石 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ
この後、プレスして２４０ｍｇの錠剤にした。
【０２１６】
例 ＩＩ：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する注射液
５ｍｌ当たりに以下の組成を有する注射液を製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−
フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸 １０ ｍｇ
Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏ ４３．２４ｍｇ
Ｎａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ７．７２ｍｇ
ＮａＣｌ ３０．０ ｍｇ
純粋な水 ４９４８．０ ｍｇ
固体を水中に溶解し、この溶液を、滅菌処理し、かつそれぞれ５ｍｌの割合でアンプルに充填した。

Claims (7)

1. 一般式Ｉ：
   

   

   〔式中、
   Ｒ¹は、低級アルコキシ基が低級アルコキシ基によって置換されている低級アルコキシ低級アルキル基か、フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子によって置換されていてもよいかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基またはフェニルオキシ低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表し、
   Ａは、ＣＨ₂、ＯまたはＳを表し、
   Ｒ²は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
   Ｒ³は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
   Ｒ⁴は、水素原子または、低級アルキル基、フェニル環中で低級アルキルによってかまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないジオキソラニルメチル基、オキシメチル基に接して低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないＣ ₂ 〜Ｃ ₆ −アルカノイルオキシメチル基から選択される生物活性エステルを形成する基を表し、
   Ｒ⁵は、水素原子または、低級アルキル基、フェニル環中で低級アルキルによってかまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないジオキソラニルメチル基、オキシメチル基に接して低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないＣ ₂ 〜Ｃ ₆ −アルカノイルオキシメチル基から選択される生物活性エステルを形成する基を表す〕
   で示される化合物または式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩。
2. Ｒ⁴および／またはＲ⁵が１個の生物活性エステルを形成する基を表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ⁴が１個の生物活性エステルを形成する基であり、Ｒ⁵が水素原子である請求項１から２までのいずれか１項に記載の化合物。
4. ＡがＣＨ₂である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ¹がフェネチル基またはナフチルエチル基であり、Ｒ²が水素原子である、請求項４に記載の化合物。
6. 医薬品において、請求項１に記載の化合物の薬理学的有効量および常用の製薬学的助剤および／または担持剤を含有する医薬品。
7. 一般式Ｉ：
   

   

   〔式中、
   Ｒ¹ は、低級アルコキシ基が低級アルコキシ基によって置換されている低級アルコキシ低級アルキル基か、フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子によって置換されていてもよいかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基またはフェニルオキシ低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表し、
   Ａは、ＣＨ₂、ＯまたはＳを表し、
   Ｒ²は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
   Ｒ³は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
   Ｒ⁴は、水素原子または、低級アルキル基、フェニル環中で低級アルキルによってかまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないジオキソラニルメチル基、オキシメチル基に接して低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないＣ ₂ 〜Ｃ ₆ −アルカノイルオキシメチル基から選択される生物活性エステルを形成する基を表し、
   Ｒ⁵は、水素原子または、低級アルキル基、フェニル環中で低級アルキルによってかまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないジオキソラニルメチル基、オキシメチル基に接して低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないＣ ₂ 〜Ｃ ₆ −アルカノイルオキシメチル基から選択される生物活性エステルを形成する基を表す〕
   で示される化合物または式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩を製造するための方法において、一般式ＩＩ：
   

   

   〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ^4aは、メチル基、エチル基、第三ブチル基およびベンジル基から選択される酸保護基を表す〕で示される酸または混合された無水酸および酸ハロゲン化物から選択される該酸の反応性の酸誘導体と、一般式ＩＩＩ：
   

   

   〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、上記の意味を有し、Ｒ^5aは、メチル基、エチル基、第三ブチル基およびベンジル基から選択される酸保護基を表す〕で示されるアミンと反応させて一般式ＩＶ：
   

   

   〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＡは、上記の意味を有する〕で示されるアミドにし、かつ式ＩＶの化合物中で、酸保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aが、１個の生物活性エステルを形成する望ましい基を表さない場合には、これらの酸保護基を、同時にかまたは任意の順序で互いに脱離させ、
   望ましい場合には、それぞれ、遊離する酸基を、一般式Ｖのアルコールまたは一般式Ｖａ：
   Ｒ⁶−ＯＨ（Ｖ）、Ｒ⁶−Ｘ（Ｖａ）
   〔式中、Ｒ⁶は、低級アルキル基、フェニル環中で低級アルキルによってかまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されていないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないジオキソラニルメチル基、オキシメチル基に接して低級アルキルによって置換されているかまたは置換されていないＣ ₂ 〜Ｃ ₆ −アルカノイルオキシメチル基から選択される１個の生物活性エステルを形成する基を表し、Ｘは、ハロゲン及び有機スルホン酸基から選択される脱離可能な反応性基を表す〕で示される相応する反応性誘導体を用いてエステル化し、
   望ましい場合には、得られた式Ｉの酸を、該酸の生理学的に認容性の塩に変えるかまたは式Ｉの酸の塩を遊離酸に変えることによって特徴付けられる、一般式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩の製造法。