JP3898258B2 - 3−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、養毛・育毛剤として有用な次の一般式(1)
【0002】
【化3】
【0003】
〔式中、R1 は炭素数1〜12のアルキル基を示し、R2 及びR3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数1〜12のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数1〜12のアルキル基、炭素数1〜12のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数1〜12のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる3−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法に関する。
【0004】
【従来の技術】
養毛・育毛剤として有用な化合物である上記一般式(1)で表わされる3−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法としては、例えば特開平8−157464号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う方法が挙げられる。
【0005】
【化4】
【0006】
〔式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同じものを示す〕
【0007】
すなわち、o−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)にベンズアルデヒド類(3)を反応させて、3−アルキルフラバノン類(2)を得、次いでこれを過酸化水素で酸化することにより、目的とする3−アルキルフラバノノール誘導体(1)を得る方法が開示されている。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記製造方法では、最終工程である3−アルキルフラバノン類(2)の酸化において、反応系で安定性に難のある過酸化水素を酸化剤として用いているために、これを3−アルキルフラバノン類(2)に対して大過剰用いなければならない。また、過酸化水素は、高温で自己分解するため、酸化を比較的低温で行わなくてはならず、反応時間が長くなるという問題点があった。
【0009】
従って本発明の目的は、このような問題点がなく、工業的に有利に3−アルキルフラバノノール誘導体(1)を製造する方法を提供することにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、上記アルキルフラバノン誘導体(2)を、有機過酸化物を用いて酸化することにより、目的とする3−アルキルフラバノノール誘導体を工業的に有利に製造できることを見出し本発明を完成した。
【0011】
すなわち本発明は、下記一般式(2)で表わされる3−アルキルフラバノン誘導体に有機過酸化物としてヒドロパーオキシド類を塩基の存在下、反応させることを特徴とする下記一般式(1)で表わされる3−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法を提供するものである。
【0012】
【化5】
【0013】
〔式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同じものを示す〕
【0014】
【発明の実施の形態】
本発明において原料となる3−アルキルフラバノン誘導体(2)及び目的化合物である3−アルキルフラバノノール誘導体(1)は、それぞれ一般式(2)及び(1)で表わされるものであるが、式中、R1 、R2 及びR3 で示される炭素数1〜12のアルキル基としては、炭素数1〜12の直鎖又は分岐鎖のアルキル基例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。就中、炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に炭素数1〜5の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。またR2 及びR3 で示される基において炭素数1〜12のアルコキシル基としては、炭素数1〜12の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が挙げられる。R2 及びR3 において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましく、アルコキシル基が置換したアルキル基としては、メトキシメチル基が好ましい。またアルコキシル基が置換したアルコキシル基としては、メトキシメトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基等が好ましい。
【0015】
本発明方法において、原料となる3−アルキルフラバノン誘導体(2)の製造方法は特に限定されないが、例えば、前記したように、特開平8−157464号公報又はJ. Med. Chem.(ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー)33巻1948頁(1990年)に記載の方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従ってo−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)とベンズアルデヒド類(3)を有機酸とアミンの存在下で縮合するか、無機塩基の存在下で縮合させる方法が挙げられる。
【0016】
このうち、有機酸とアミンの存在下に縮合反応を行う方法において用いる有機酸は、適当な酸性度を持つ酸であればいずれも用いることができるが、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸等のカルボン酸が好んで用いられる。またアミンとしては、アルキルアミン類であればいずれも用いることができるが、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ジエチルアミン等の2級アミンが好んで用いられる。o−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)とベンズアルデヒド類(3)の仕込比は、o−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)1モルに対して、ベンズアルデヒド類(3)を0.1〜10モル程度とすることが好ましい。カルボン酸及びアミンの量は、o−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)1モルに対して、それぞれ、0.01〜20モル程度用いることが好ましい。反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、及びこれらの混合溶媒が好んで用いられ、また、無溶媒でも反応を行うことができる。反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜120℃程度で、反応時間は1〜48時間程度である。
【0017】
一方、上記縮合反応を無機塩基存在下において縮合反応を行う場合は、無機塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等をo−ヒドロキシアシルベンゼン類(4)に対して0.01〜20モル程度用い、その他は有機酸とアミン存在下の反応と同様に行えばよい。
【0018】
このようにして、得られた3−アルキルフラバノン誘導体(2)は、晶析、蒸留等の通常の精製方法により精製した後、又は、精製することなく本発明の製造方法に用いることができる。
【0019】
本発明の製造方法は、3−アルキルフラバノン誘導体(2)を有機過酸化物で酸化することに特徴がある。ここで用いる有機過酸化物としては、ヒドロパーオキシド類、ジオキシラン類が好ましいものとして挙げられる。ここでヒドロパーオキシド類としては、ヒドロパーオキシド結合を有する化合物であれば、いずれも用いることができるが、t−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド、ジイソプロピルベンゼンヒドロパーオキシド、p−メンタンヒドロパーオキシド、2,5−ジメチルヘキサン−2,5−ジヒドロパーオキシド、1,1,3,3−テトラメチルブチルヒドロパーオキシド等が好ましく、特にt−ブチルヒドロパーオキシドが好ましい。t−ブチルヒドロパーオキシド等のヒドロパーオキシド類は、無水物及び含水物(t−ブチルヒドロパーオキシドの場合は、70〜80%程度の水溶液)の何れの形態のものでも使用できる。
【0020】
一方、ジオキシラン類としては、ジメチルジオキシラン、1,1,1−トリフルオロジメチルジオキシラン等が好ましく、また、アセトン、トリフルオロアセトン等のケトンとKHSO5 等の酸化剤との反応により反応系内で発生させたものでも良い。
【0021】
有機過酸化物の使用量は、3−アルキルフラバノン誘導体(2)1モルに対して、好ましくは0.1〜10当量、より好ましくは0.2〜5当量である。
【0022】
本反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。ここで用いる塩基としては、3−アルキルフラバノン誘導体(2)の3位の水素を引き抜くことができる塩基であれば特に限定されず、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド;水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸塩;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物;ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属;トリエチルアミン、ジエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン等のアミン類等、及び、これらの混合物を反応に用いることができる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシドが好ましい。塩基の使用量は3−アルキルフラバノン誘導体(2)1モルに対して、好ましくは0.1〜40当量、より好ましくは0.5〜20当量である。本反応では、鉄等の遷移金属イオンが特に多く存在すると、反応に悪影響を及ぼす場合があるので、水酸化ナトリウム等の塩基は、通常市販されているものでも問題はないが、混入遷移金属イオン濃度が低いもの(水酸化ナトリウムでは、例えば、隔膜法未濃縮35%水酸化ナトリウム)を使用することがより好ましい。
【0023】
本発明の製造方法に用いられる反応溶媒としては、酸化反応に悪影響を及ぼさない限り、いずれの溶媒も使用できるが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、イソブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等のアルコール系溶媒;トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、水、及び、これらの混合溶媒が用いられ、また、無溶媒でも反応を行うことができる。これらのうち、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、イソブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等のアルコール系溶媒;これらのアルコール系溶媒と水との混合溶媒;トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒と水との混合溶媒系が好ましい。上記溶媒を用いた場合、反応系が固体相を含めて2相又は3相となる場合があるが、何れの場合でも反応を行うことができる。また、本反応では、鉄等の遷移金属イオンが存在すると、反応に悪影響を及ぼす場合があるので、水等の溶媒は、混入遷移金属イオン濃度が低いものを使用することが好ましい。本反応に添加する溶媒量は、特に制限はないが、3−アルキルフラバノン誘導体(2)に対して、0.1〜100重量倍程度が好ましい。
【0024】
本反応において、反応系が2相以上となる場合、相間移動触媒を添加剤として加えても良い。相間移動触媒としては硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の4級アンモニウム塩が好ましい。相間移動触媒の添加量は、3−アルキルフラバノン誘導体(2)に対して、好ましくは0.01〜100モル%、より好ましくは、0.5〜30モル%程度である。
【0025】
本発明の製造方法では、上記相間移動触媒の他、有機過酸化物の安定化剤、鉄等の遷移金属イオンを捕捉するための金属キレート剤等を添加しても良い。有機過酸化物の安定化剤としては、アセトアニリド、尿素、尿酸、リン酸等が用いられる。金属キレート剤としては、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)及びそのアルカリ金属塩等が用いられる。これらの添加量は、3−アルキルフラバノン誘導体(2)に対して、0.01〜500モル%程度が好ましい。
【0026】
本反応の反応温度は、通常−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃程度である。反応時間は酸化剤、塩基、溶媒、添加剤の種類・量によって変化するが、一般に0.5〜120時間程度である。
【0027】
上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。すなわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、又は、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解したのち、晶析、クロマト等の適当な精製を行うことにより、3−アルキルフラバノノール誘導体(1)を得ることができる。
【0028】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明は、これらに限定されるものではない。
【0029】
参考例 トランス−3,4′−ジメチルフラバノンの製造:
窒素雰囲気下、2′−ヒドロキシプロピオフェノン(15.0g,0.10mol)、4−メチルベンズアルデヒド(13.2g,0.11mol)、ピペリジン(20.0ml,0.20mol)、酢酸(10.0ml,0.17mol)の混合物をエ
タノール(100ml)中18時間加熱還流にて攪拌した。溶媒留去後、水(300ml)を加え粗結晶を得、ヘキサン:酢酸エチルから晶析し、トランス−3,4′−ジメチルフラバノン(23.5g,収率93%)を得た。
【0030】
実施例1 トランス−3,4′−ジメチルフラバノノールの製造:
トランス−3,4′−ジメチルフラバノン(5.04g,20mmol)と水酸化ナトリウム(1.6g,40mmol)のイソプロピルアルコール(48ml)−水(14ml)混合溶媒中へ、70%t−ブチルヒドロパーオキシド(5.15g,20mmol)を滴下し、30℃で48時間攪拌した。反応終了後、反応生成物をトルエンで抽出し、水洗、減圧溶媒留去を順次行った。残渣をシリカゲルクロマト後、イソプロピルアルコールから晶析し、トランス−3,4′−ジメチルフラバノノール(1.74g,収率65%)を得た。
【0031】
比較例1 トランス−3,4′−ジメチルフラバノノールの製造:
トランス−3,4′−ジメチルフラバノン(2.52g,10.0mol)と水酸化ナトリウム(3.20g,80.0mmol)のエタノール(20ml)−水(60ml)混合溶媒中へ30%過酸化水素水(6.80g,60.0mol)を滴下し40℃で攪拌した。72時間後、水(100ml)を添加し氷冷した。析出物を濾取し粗結晶を得た。シリカゲルカラムクロマト(SiO2 300g,ヘキサン:酢酸エチル)後、ヘキサン:酢酸エチルから再結晶し、トランス−3,4′−ジメチルフラバノノール(1.61g,6.0mmol,60%)を得た。
【0032】
実施例2〜10
表1に示す反応条件で実施例1に準じて各種3−アルキルフラバノノール誘導体を製造した。結果も同表に示す。
【0033】
【表1】
【0034】
【発明の効果】
本発明方法によれば、養毛・育毛剤として有用な化合物である3−アルキルフラバノノール誘導体(1)を工業的に有利に製造することができる。
Claims (2)
- 次の一般式(2)
で表わされる3−アルキルフラバノン誘導体に有機過酸化物としてヒドロパーオキシド類を塩基の存在下、反応させることを特徴とする次の一般式(1)
で表わされる3−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。 - 有機過酸化物が、t−ブチルヒドロパーオキシドである請求項1記載の3−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
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JPH10152486A JPH10152486A (ja) | 1998-06-09 |
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1996
- 1996-11-25 JP JP31347896A patent/JP3898258B2/ja not_active Expired - Lifetime
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