JP3897371B2 - 抗癌剤耐性克服剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な1,4−ジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
1,4−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているに過ぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤(ニカルジピン等の1,4−ジヒドロピリジン化合物など)の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平2−40383号公報、特開平2−240081号公報、特公平6−92391号公報、及び特公平6−92401号公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平5−117235公報及び特開平2−138221公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の1,4−ジヒドロピリジンの中には、特開平2−40383号公報、特開平2−240081号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも4位の置換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する化合物については全く記載がない。
本発明者らは、種々の置換基を有する1,4−ジヒドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(I)で表される1,4−ジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用(抗癌剤耐性克服作用)を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(I)
【0005】
【化2】
【0006】
(式中、R1は−COO−A−(3−ピリジル)を表し、Aは中間にピペラジンが1個介在していてもよいC3−C6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、R2はC2−C10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を表し、R3はR1と同一範囲の基又は−COO−R4を表し、R4は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。)で表される1,4−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【0007】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の好ましい化合物を、式(I)の各置換基毎に示す。
R1としては、Aがトリメチレン基、テトラメチレン基、中間にピペラジンが1個介在しているC3−C6の直鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げることができる。
R3としては、R1と同一範囲の基を挙げることができる。また、R3が−COO−R4を表し、R4がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジニル基が置換していてもよい低級アルキル基、特に二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基が置換していてもよい低級アルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、2−シアノエチル基、4−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、3−(3−ピリジル)−2−プロペニル基、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル基、2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル基、3−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ)ピリジルメチル基、2−(3−インドリル)エチル基、2−(1−アジリジニル)エチル基、3−(4−メチルピペラジニル)プロピル基、3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)プロピル基、3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル基、3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)プロピル基、3−(4−ジフェニルアセチルピペラジン−1−イル)プロピル基、2−(4−メチル−5−チアゾリル)エチル基、2−フルフリルメチル基、3−(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)プロピル基等を挙げることができる。好ましくは、4−ピリジルメチル基、2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル基、3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)プロピル基、3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロピル基、3−(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)プロピル基、2−(4−メチル−5−チアゾリル)エチル基等を挙げることができる。
【0008】
R2としては、C2〜C10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、又はフェニル基、フリル基、エトキシカルボニル基、シクロアルキル基等の置換基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は前述の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、特に、C3−C9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又はシクロアルキル基を挙げることができる。具体的にはn−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1−エチルペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基、2,4,4−トリメチルペンチル基、ベンジル基、1−フェニルベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、3,3−ジメチルシクロヘキシルメチル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−フリルエテニル基、2,6−ジメチル−5−ヘプテニル基、1−ヘプチニル基、又はシクロヘキシル基、シクロペンチル基、エトキシカルボニルシクロプロピル基等を挙げることができる。好ましくは、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1−エチルペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基、2,4,4−トリメチルペンチル基、3,3−ジメチルシクロヘキシルメチル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基を挙げることができる。
【0009】
以下に、好ましい化合物の具体例を示す。
(化合物1) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物2) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物3) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物4) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物5) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物11) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプテニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物13) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物14) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物15) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物16) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【0010】
(化合物17) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物18) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物19) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物20) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物21) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物22) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物23) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチル]エステル
(化合物24) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物25) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物26) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【0011】
(化合物28) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物30) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物31) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物32) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物33) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物34) 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物35) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物36) 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物37) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【0012】
(化合物38) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物40) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物41) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物42) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物44) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
(化合物45) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物46) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物48) 2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物49) 2,6-ジメチル-4-n-ヘキシル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【0013】
本発明によって提供される式(I)で示される1,4−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来から1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(I)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される3−アミノクロトン酸エステル(アミノクロトン酸エステル)を有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法A)または式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法B)等により製造することができる。
【0014】
【化3】
【0015】
(式中、R1、R2、R3等は式(I)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭46−40625号公報、同56−37225号公報、特開昭60−214786号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の1,4−ジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、2ーアミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(I)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【0016】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【0017】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【0018】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人1人当たり、経口投与の場合、1日5〜1000mg、好ましくは5〜200mg、非経口投与の場合、1日1〜500mg、好ましくは1〜200mgの範囲で投与され、それぞれ1日1〜3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【0019】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【0020】
実施例1
2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物1)の合成
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とアミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2g、イソブチルアルデヒド0.9 g をイソプロパノール10 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物3.0 g(63.0%)を得た。
NMR 0.78(6H,d)、1.62(1H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.72(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、6.00(1H,br)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【0021】
実施例2
2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物2)の合成
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1 ml存在下イソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.24 g(51.9%)を得た。
NMR 0.86(3H,t)、1.33(2H,m)、1.34(2H,m)、1.99(4H,m)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,t)、4.15(4H,m)、5.88(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【0022】
以下に、実施例1又は実施例2に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びNMRの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
実施例3
(化合物3) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-メチル-n-バレルアルデヒド
NMR:0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、0.98-1.46(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.07(1H,d)、4.15(4H,m)、5.65(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0023】
実施例4
(化合物4) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3,3-ジメチルブチルアルデヒド
NMR:0.91(9H,s)、1.22(2H,d)、2.01(4H,m)、2.33(6H,s)、2.73(4H,t)、4.12-4.20(5H,m)、5.95(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0024】
実施例5
(化合物5) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
フェニルアセトアルデヒド
NMR:1.91(4H,m)、2.22(6H,s)、2.62(2H,d)、2.69(4H,t)、3.96-4.09(4H,m)、4.26(1H,t)、5.92(1H,br)、7.03-7.21(7H,m)、7.48(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【0025】
実施例6
(化合物6) 2,6-ジメチル-4-ベンズヒドリル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ジフェニルアセトアルデヒド
NMR:1.84(4H,m)、2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、3.71(4H,m)、3.94(1H,m)、4.94(1H,d)、6.00(1H,br)、7.09-7.32(12H,m)、7.45(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【0026】
実施例7
(化合物7) 2,6-ジメチル-4-(1-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR:1.19(3H,d)、1.82-1.96(5H,m)、2.22(6H,d)、2.68(4H,m)、4.02(4H,m)、4.33(1H,d)、5.63(1H,br)、7.10(2H,m)、7.15-7.26(5H,m)、7,46(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0027】
実施例8
(化合物8) 2,6-ジメチル-4-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シクロヘキシルアルデヒド
NMR:0.91-1.7(11H,m)、1.99(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、5.84(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【0028】
実施例9
(化合物9) 2,6-ジメチル-4-(2-エトキシカルボニルシクロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル
NMR:0.88-1.64(9H,m)、2.03(4H,m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.71(4H,m)、3.82(1H,d)、4.00-4.21(4H,m)、6.04(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.46(4H,m)
【0029】
実施例10
(化合物10) 2,6-ジメチル-4-[2-(2-フリル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
2-フランアクロレイン
NMR:1.99(4H,m)、2.34(6H,s)、2.71(4H,t)、4.10-4.24(4H,m)、4.65(1H,d)、5.95(1H,br)、6.11-6.31(5H,m)、7.14(2H,m)、7.42(2H,m)、8.41-8.43(4H,m)
【0030】
実施例11
(化合物11) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプテニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シトロネール
NMR:0.93(3H,d)、1.12-1.36(7H,m)、1.55(3H,s)、1.62(3H,s)、1.99(4H,m)、2.31(6H,s)、2.72(4H,m)、4.05(1H,m)、4.15(4H,t)、5.02(1H,m)、5.94(1H,br)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【0031】
実施例12
(化合物12) 2,6-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ハイドロシンナムアルデヒド
NMR:1.71(2H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,m)、2.71(4H,t)、4.13-4.18(5H,m)、6.06(1H,br)、7.11-7.20(7H,m)、7.45(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【0032】
実施例13
(化合物13) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR:0.74(6H,m)、1.58(1H,m)、1.99(2H,m)、2.30(6H,d)、2.73(2H,t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、4.13(2H,m)、6.08(1H,br)、7.21(1H,m)、7.51(1H,m)、8.42-8.46(2H,m)
【0033】
実施例14
(化合物14) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル原料
アセト酢酸 2-シアノエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ノニルアルデヒド
NMR:0.85(3H,m)、1.21-1.34(14H,m)、2.02(2H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69-2.77(4H,m)、3.96(1H,t)、4.14(2H,m)、4.35(2H,m)、5.80(1H,br)、7.22(1H,m)、7.53(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)
【0034】
実施例15
(化合物15) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR:0.77(6H,m)、1.64(1H,m)、2.01(2H,m)、2.33(6H,d)、2.73(2H,m)、4.04(1H,d)、4.17(2H,m)、5.19(2H,m)、6.39(1H,br)、7.20(1H,m)、7.28(2H,m)、7.48(1H,m)、8.43-8.45(2H,m)、8.55(2H,m)
【0035】
実施例16
(化合物16) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル
ノニルアルデヒド
NMR:0.84(3H,t)、1.20-1.35(14H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.00(1H,t)、4.16(4H,m)、5.77(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【0036】
実施例17
(化合物17) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3-メチル-2-ブテナール
アンモニア水
NMR:1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【0037】
実施例18
(化合物18) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR:0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【0038】
実施例19
(化合物19) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーメチルブチルアルデヒド
NMR:0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0039】
実施例20
(化合物20) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーエチル-n-ブチルアルデヒド
収率:41.7%
NMR:0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0040】
実施例21
(化合物21) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーエチルヘキシルアルデヒド
NMR:0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0041】
実施例22
(化合物22) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3,5,5-トリメチルヘキサナール
NMR:0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4H,m)
【0042】
実施例23
(化合物23) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-[4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ]エチルエステル
ノニルアルデヒド
アンモニア水
NMR:0.86(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、2.28(6H,s)、2.48-2.57(16H,m)、2.67(4H,t)、3.51(4H,s)、3.89(1H,t)、4.16-4.31(4H,m)、5.89(1H,br)、7.25(2H,m)、7.66(2H,m)、8.49-8.53(4H,m)
【0043】
実施例24
(化合物24) 2,6-ジメチル-4-(1ーヘプチニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.2gと2-オクチナール0.3gを酢酸5.0ml中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.29g(23%)を得た。
NMR:0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、
7.51(2H,m)、8.43-8.47(4H,m)
【0044】
実施例25
(化合物25) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
(3,3ージメチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド
NMR:0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【0045】
実施例26
(化合物26) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44-8.45(2H,m)
【0046】
実施例27
(化合物27) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)
【0047】
実施例28
(化合物28) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m)
【0048】
実施例29
(化合物29) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.02(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)
【0049】
実施例30
(化合物30) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【0050】
実施例31
(化合物31) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54(1H,s)
【0051】
実施例32
(化合物32) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-(ジメチルアミノ)フェネチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.18-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.25(3H,s)、2.29(3H,s)、2.74(2H,t)、2.89(8H,m)、3.98(1H,t)、4.15(2H,m)、4.31(2H,m)、5.76(1H,br)、6.67(2H,d)、7.11(2H,d)、7.21(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44(1H,m)、8.47(1H,d)
【0052】
実施例33
(化合物33) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-フルフリルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.16-1.30(8H,m)、1.98(2H,m)、2.29(6H,s)、2.72(2H,t)、3.96(1H,t)、4.12(2H,m)、5.12(2H,m)、5.97(1H,br)、6.29(1H,m)、6.37(1H,d)、7.22(1H,m)、7.33(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,d)、8.46(1H,d)
【0053】
実施例34
(化合物34) 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR:0.84(3H,t)、1.23(4H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、5.58(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,d)、8.43(2H,d)、8.45(2H,s)
【0054】
実施例35
(化合物35) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.20-1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.00(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.42-2.46(10H,m)、2.73(2H,t)、3.49(2H,s)、3.94(1H,t)、4.10-4.20(4H,m)、5.68(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.51(1H,m)、8.43-8.46(2H,m)
【0055】
実施例36
(化合物36) 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソバレルアルデヒド
NMR:0.90(3H,s)、0.92(3H,s)、1.17(2H,t)、1.52(1H,m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、4.03(1H,t)、4.16(4H,m)、6.05(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【0056】
実施例37
(化合物37) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.25(8H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(10H,m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.13(4H,m)、4.20(1H,s)、5.71(1H,br)、7.15-7.27(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,d)、8.45(1H,s)
【0057】
実施例38
(化合物38) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR:0.80(3H,t)、1.18(4H,m)、1.33(2H,m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.70(2H,t)、3.99(1H,t)、4.14(2H,m)、5.20(2H,m)、5.88(1H,br)、7.22(2H,m)、7.48(1H,d)、7.71(1H,d)、8.45(2H,m)、8.52(1H,m)、8.65(1H,d)
【0058】
実施例39
(化合物39) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.23(4H,m)、1.35(2H,m)、1.97(2H,m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.71(4H,m)、3.55(2H,s)、3.99(1H,t)、4.13(2H,m)、4.28(2H,t)、5.69(1H,br)、7.24(6H,m)、7.49(1H,d)、8.45(2H,m)
【0059】
実施例40
(化合物40) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.22(4H,m)、1.38(2H,m)、2.01(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.05(1H,t)、4.16(2H,m)、5.18(1H,d)、5.22(1H,d)、6.03(1H,br)、7.21(1H,m)、7.28(2H,d)、7.48(1H,d)、8.44(2H,d)、8.55(2H,m)
【0060】
実施例41
(化合物41) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR:0.74(3H,d)、0.76(3H,d)、1.60(1H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.39(10H,m)、2.73(2H,t)、3.93(1H,d)、4.13(4H,m)、4.19(1H,s)、5.60(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【0061】
実施例42
(化合物42) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.20(4H,m)、1.33(2H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.39(10H,m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.15(4H,m)、4.20(1H,s)、5.67(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【0062】
実施例43
(化合物43) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.19-1.29(8H,m)、1.80(2H,m)、1.19(2H,m)、2.13(2H,m)、2.24(3H,s)、2.25(3H,s)、2.37(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.67(2H,m)、3.93(1H,t)、4.14(4H,m)、5.20(1H,s)、6.26(1H,br)、7.20-7.32(11H,m)、7.51(1H,d)、8.45(2H,m)
【0063】
実施例44
(化合物44) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.81(3H,t)、1.28(8H,m)、2.00(2H,m)、2.31(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.02(1H,t)、4.16(2H,m)、4.83(2H,m)、5.81(1H,br)、6.41(1H,m)、6.65(1H,d)、7.20(2H,m)、7.48(1H,d)、7.66(1H,d)、8.45(3H,m)、8.57(1H,d)
【0064】
実施例45
(化合物45) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.84(3H,t)、1.27(8H,m)、1.94(2H,m)、2.03(2H,m)、2.30(6H,s)、2.50(2H,t)、2.58(4H,m)、2.74(2H,t)、3.17(4H,m)、3.97(1H,t)、4.18(4H,m)、5.60(1H,br)、6.88(3H,m)、7.24(3H,m)、7.52(1H,d)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【0065】
実施例46
(化合物46) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.83(3H,t)、1.25(8H,m)、2.01(2H,m)、2.29(12H,s)、2.62(2H,t)、2.74(2H,t)、3.96(1H,t)、4.14(2H,m)、4.24(2H,t)、5.65(1H,br)、7.22(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【0066】
実施例47
(化合物47) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.82(3H,t)、1.19-1.32(8H,m)、1.85(2H,m)、1.98(2H,m)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.36(2H,t)、2.45-2.47(8H,m)、2.71(2H,t)、3.94(1H,t)、4.09-4.18(4H,m)、5.72(1H,s)、7.11-7.28(11H,m)、7.50(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【0067】
(製剤例)
実施例48(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物1) 25g
乳糖 62g
コーンスターチ 40g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
ステアリン酸マグネシウム 1g
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤とした。
【0068】
(試験例)
試験例1
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のKB細胞(感受性細胞)とその多剤耐性クローンであるVJ−300細胞(耐性細胞)を供試細胞として用いた。培養液は10%牛胎児血清(フロー・ラボラトリーズ社製)、0.292mg/ml L-グルタミン(フロー・ラボラトリーズ社製)を含むイーグルMEM培地(日水製薬社製)を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン(アドリアマイシン、ADM)と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約200個/mlに調整する。この細胞浮遊液を2mlずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター(5%CO2、95%空気)中で37℃において24時間培養する。その後所定濃度のADM水溶液と所定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ5〜10μlずつ加え、更に7日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより50%細胞生存率のADM濃度(LD50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はKB細胞でADM単独群でのADMのLD50濃度を耐性度1として示し、以下各LD50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表1及び表2に示した。表中、ADM単独(対照)はADM単独群を、ADM+化合物1はADMと化合物1(1μg/ml)併用群を、以下同様にADM+化合物46はADMと化合物46(1μg/ml)併用群を表す。また、対照化合物として、ベラパミルとニカルジピンを用いた結果を表1に示した。表1中ADM+ベラパミルはADMとベラパミル(1μg/ml)併用群を、以下同様にADM+ニカルジピンはADMとニカルジピン(3μM)併用群を表す。
【0069】
【表1】
【0070】
【表2】
【0071】
試験例2
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例1と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン(VCR)を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表3及び表4に示した。表中VCR単独(対照)はVCR単独群を、VCR+化合物3はVCRと化合物3(1μg/ml)併用群を、以下同様にVCR+化合物37はVCRと化合物37(1μg/ml)併用群を表す。また、VCR+ベラパミルはVCRとベラパミル(1μg/ml)併用群を表す。
【0072】
【表3】
【0073】
【表4】
【0074】
試験例3
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン(VCR)耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群6匹のCDF1雄性マウスに106個のVCR耐性マウス白血病(P388/VCR)細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物(100mg/kg)又は対照化合物であるベラパミル(60mg/kg)又はニカルジピン(75mg/kg)とVCR(100μg/kg)を5日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率(T/C)を求めた。抗癌剤耐性克服効果(T/V)は下式[数1]によって求めた。VCRは生理食塩液に溶解し、本発明化合物及び対照化合物は0.1%ツィーン80を含む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表5から表9に示す。表中、対照は無投与群を、VCR単独はVCR(100μg/kg)投与群を、VCR+化合物3はVCR(100μg/kg)と化合物3(100mg/kg)併用群を、以下同様にVCR+化合物45はVCR(100μg/kg)と化合物45(100mg/kg)併用群を表す。
尚、*印を付したVCR+化合物37*は、VCR(100μg/kg)と化合物37(10mg/kg)併用群を表す。
【0075】
【数1】
【0076】
【表5】
【0077】
【表6】
【0078】
【表7】
【0079】
【表8】
【0080】
【表9】
【0081】
試験例4
ラット大動脈におけるKCl収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約2mmのリング標本を作成し、37℃、95%O2-5%CO2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約60分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が50μMとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、1×10-10Mより1×10-4Mまで累積的に注入した。収縮力はFD−ピックアップ(日本光電社製)、ポリグラフ(日本光電社製)を介して記録した。結果は表10から表12に高カリウム収縮の50%阻害濃度(IC50値)で示した。
【0082】
【表10】
【0083】
【表11】
【0084】
【表12】
【0085】
試験例5
急性毒性試験
使用動物:ICR系雄性マウス(日本チャールスリバー)7〜8週齢、各群3匹を用いた。
試験方法:本発明化合物を0.1%ツィーン80を含む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)に懸濁し、2000mg/kgから公比1/2で125mg/kgまで、125mg/kgからは公比1/ルート2で、31.3mg/kgまで1群3匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後7日まで観察を行ない、Van Der Wearderの面積法にてLD50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【0086】
試験例6
急性毒性試験
使用動物:ddY系雄性マウス(日本エスエルシー株式会社)4〜5週齢、各群3〜5匹を用いた。
試験方法:本発明化合物を0.1%ツィーン80を含む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)あるいは、10%エタノールを含む0.1%ツィーン80/0.5%CMC−Naに懸濁し、1000mg/kgから公比1/ルート2まで1群3〜5匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後7日まで観察を行ない、Probit法にてLD50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【0087】
【発明の効果】
本発明に係る1,4−ジヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表4から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のKB細胞の多剤耐性クローンであるVJ−300細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、709.1倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果(50%細胞生存率)が得られないのに対し、本発明の化合物37(化合物1μg/ml)を併用したものでは2.0倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
Claims (11)
- 式(I)
- R1のAがトリメチレン基、テトラメチレン基又は中間にピペラジンが1個介在しているC3−C6の直鎖状アルキレン基である請求項1記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R1のAがトリメチレン基である請求項1記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R3がR1と同一範囲の基である請求項1ないし請求項3記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R3が−COO−R4を表し、R4がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジニル基が置換していてもよいC 1 〜C 3 の低級アルキル基である請求項1記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R3が−COO−R4を表し、R4が二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基が置換していてもよいC 1 〜C 3 の低級アルキル基である請求項1記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R3が−COO−R4を表し、R4がN−ベンジル−N−メチルアミノ基、4−ピリジル基、4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基又は4−メチル−5−チアゾリル基が置換していてもよいC 1 〜C 3 の低級アルキル基である請求項6記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R2がC3−C9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はフェニル基、フリル基若しくはジメチルシクロアルキル基を有するC1〜C3の低級アルキル基又はエテニル基、又は前述の置換基若しくはエトキシカルボニル基を有していてもよいシクロアルキル基である請求項1ないし請求項7記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- R2がn−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1−エチルペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基、2,4,4−トリメチルペンチル基、3,3−ジメチルシクロヘキシルメチル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基である請求項8記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項1ないし請求項9記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物の薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項1ないし請求項9記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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