JP3251434B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板活性化因子(ＰＡ
Ｆ)拮抗作用およびトロンボキサン合成阻害作用を有す
る新規な１，４ージヒドロピリジン誘導体及び該誘導体
又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレ
ルギー剤又は抗炎症剤に関する。
Ｆ)拮抗作用およびトロンボキサン合成阻害作用を有す
る新規な１，４ージヒドロピリジン誘導体及び該誘導体
又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレ
ルギー剤又は抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン誘導体には多
くの薬理活性が報告されているが、その中でも特に、カ
ルシウム拮抗作用に基づく血管拡張作用が広く知られて
いる。さらに、この血管拡張作用に加えて、血小板凝集
抑制作用を併せ持つ化合物の開発が虚血性疾患の治療を
目指して行われている。(特開昭61-197578、特開昭62-1
87468、特開平3-20271参照) それ以外の作用としては、特開平１−１１３３６７に血
小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗作用が、特開昭６１−１６
７６１７にトロンボキサンＡ2(ＴｘＡ2)合成阻害作用が
報告されているが、これらはＰＡＦあるいはＴｘＡ2の
それぞれ単独に対して抑制するものとされている。ま
た、特公昭５６−３７２２５には、冠状血管拡張作用を
有する化合物が示されており、その中には本発明化合物
が含まれる一般式が記載されているが、同公報中には具
体的化合物として１，４−ジヒドロピリジンの３位に３
−(３−ピリジル)プロピル基等を有する本発明に含まれ
る化合物は記載されていない。また、特開昭６１−６０
６８３にはトロンボキサン合成阻害作用を有する本発明
に比較的類似している化合物が記載されている。しか
し、該化合物は、後記試験例にて示すごとくＴｘＡ2合
成阻害作用は有するもののＰＡＦ拮抗作用は全くない。
ＰＡＦやＴｘＡ2は喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およ
び蕁麻疹のような種々のアレルギー性、炎症性および過
分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症さらに胃潰
瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いながら関与して
いる。従って、これらの疾患の治療においては、ＰＡＦ
やＴｘＡ2の単独を抑制するよりも、ＰＡＦとＴｘＡ2を
同時に抑制する方が、高い治療効果が期待できる。
くの薬理活性が報告されているが、その中でも特に、カ
ルシウム拮抗作用に基づく血管拡張作用が広く知られて
いる。さらに、この血管拡張作用に加えて、血小板凝集
抑制作用を併せ持つ化合物の開発が虚血性疾患の治療を
目指して行われている。(特開昭61-197578、特開昭62-1
87468、特開平3-20271参照) それ以外の作用としては、特開平１−１１３３６７に血
小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗作用が、特開昭６１−１６
７６１７にトロンボキサンＡ2(ＴｘＡ2)合成阻害作用が
報告されているが、これらはＰＡＦあるいはＴｘＡ2の
それぞれ単独に対して抑制するものとされている。ま
た、特公昭５６−３７２２５には、冠状血管拡張作用を
有する化合物が示されており、その中には本発明化合物
が含まれる一般式が記載されているが、同公報中には具
体的化合物として１，４−ジヒドロピリジンの３位に３
−(３−ピリジル)プロピル基等を有する本発明に含まれ
る化合物は記載されていない。また、特開昭６１−６０
６８３にはトロンボキサン合成阻害作用を有する本発明
に比較的類似している化合物が記載されている。しか
し、該化合物は、後記試験例にて示すごとくＴｘＡ2合
成阻害作用は有するもののＰＡＦ拮抗作用は全くない。
ＰＡＦやＴｘＡ2は喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎およ
び蕁麻疹のような種々のアレルギー性、炎症性および過
分泌性疾患や循環系の冠血栓、肺高血圧症さらに胃潰
瘍、乾癬などの病態に互いに関連し合いながら関与して
いる。従って、これらの疾患の治療においては、ＰＡＦ
やＴｘＡ2の単独を抑制するよりも、ＰＡＦとＴｘＡ2を
同時に抑制する方が、高い治療効果が期待できる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成
し、これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式
(Ｉ)で表される１，４ージヒドロピリジン誘導体が優れ
たＰＡＦ拮抗作用およびトロンボキサン合成阻害作用を
有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。
置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成
し、これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式
(Ｉ)で表される１，４ージヒドロピリジン誘導体が優れ
たＰＡＦ拮抗作用およびトロンボキサン合成阻害作用を
有するとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００５】
【化２】
【０００６】(式中、Ｒ1は水素原子、又はフェニル基が
置換していてもよい低級アルキル基を表わし、Ｒ2は−
ＣＯＯ−Ａ−(3-ピリジル)を表し、Ａは中間に酸素原子
又はピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6の直
鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、Ｒ3はハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ
基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ピリジル基又は
イミダゾリル基が１〜３個結合していてもよいフェニル
基を表し、Ｒ4はＲ2と同一の基又は−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を
表し、Ｂは酸素原子又は−ＮＨ−を表し、Ｒ5は置換基
を有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表され
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許
容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー剤又は抗炎症
剤に関する。
置換していてもよい低級アルキル基を表わし、Ｒ2は−
ＣＯＯ−Ａ−(3-ピリジル)を表し、Ａは中間に酸素原子
又はピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6の直
鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、Ｒ3はハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ
基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ピリジル基又は
イミダゾリル基が１〜３個結合していてもよいフェニル
基を表し、Ｒ4はＲ2と同一の基又は−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を
表し、Ｂは酸素原子又は−ＮＨ−を表し、Ｒ5は置換基
を有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表され
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許
容しうる塩を有効成分とする抗アレルギー剤又は抗炎症
剤に関する。
【０００７】以下、本発明の好ましい化合物を、式(Ｉ)
の各置換基で示す。Ｒ1としては水素原子、メチル基、
エチル基又はベンジル基、特に水素原子、メチル基又は
エチル基を挙げることができる。Ｒ2としては、Ａがト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
ヘキサメチレン基、プロペニレン基又は−(ＣＨ2)2ＯＣ
Ｈ2−、中間にピペラジンが１個介在したＣ3−Ｃ6の直
鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基、テトラメチレ
ン基又はヘキサメチレン基である基を挙げることができ
る。Ｒ4としては、Ｒ2と同一の基を挙げることができ
る。また、Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが酸素原子
を表し、Ｒ5がシアノ基、低級アルコキシ基、フェニル
基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基、低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、トリアゾリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基、ピリジルチオ基又はピペラジノ基が置
換していてもよい低級アルキル基を挙げることができ
る。また、Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが−ＮＨ−
を表し、Ｒ5がピリジル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基が置換していてもよい低級アルキル基を挙げること
ができる。Ｒ3としてはシアノ基、ニトロ基、ジフルオ
ロメトキシ基又はイミダゾリル基が１個結合したフェニ
ル基又は塩素原子又は臭素原子が１個又は２個置換した
フェニル基を挙げることができる。従って、本発明では
前記の各置換基の条件を複数以上満たす化合物が更に好
ましい化合物となる。
の各置換基で示す。Ｒ1としては水素原子、メチル基、
エチル基又はベンジル基、特に水素原子、メチル基又は
エチル基を挙げることができる。Ｒ2としては、Ａがト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
ヘキサメチレン基、プロペニレン基又は−(ＣＨ2)2ＯＣ
Ｈ2−、中間にピペラジンが１個介在したＣ3−Ｃ6の直
鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基、テトラメチレ
ン基又はヘキサメチレン基である基を挙げることができ
る。Ｒ4としては、Ｒ2と同一の基を挙げることができ
る。また、Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが酸素原子
を表し、Ｒ5がシアノ基、低級アルコキシ基、フェニル
基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基、低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、トリアゾリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基、ピリジルチオ基又はピペラジノ基が置
換していてもよい低級アルキル基を挙げることができ
る。また、Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが−ＮＨ−
を表し、Ｒ5がピリジル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基が置換していてもよい低級アルキル基を挙げること
ができる。Ｒ3としてはシアノ基、ニトロ基、ジフルオ
ロメトキシ基又はイミダゾリル基が１個結合したフェニ
ル基又は塩素原子又は臭素原子が１個又は２個置換した
フェニル基を挙げることができる。従って、本発明では
前記の各置換基の条件を複数以上満たす化合物が更に好
ましい化合物となる。
【０００８】以下に、好ましい化合物の具体例を示す。 (化合物１) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル (化合物５) 2,6-ジメチル-4-(2-シアノフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(2-ジフロロメトキシフェ
ニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2-ブロモフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピルエステル
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル (化合物５) 2,6-ジメチル-4-(2-シアノフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(2-ジフロロメトキシフェ
ニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2-ブロモフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピルエステル
【０００９】(化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジク
ロロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-(3-(1-イミダゾリル)フ
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-(3-(2-クロロ
フェニル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロ
ピル)エステル (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(フェニル
チオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(3-ピリジ
ル)プロピルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル
ロロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-(3-(1-イミダゾリル)フ
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-(3-(2-クロロ
フェニル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロ
ピル)エステル (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(フェニル
チオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(3-ピリジ
ル)プロピルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル
【００１０】(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロ
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)エステル、5-
(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フェニル
アミノ)エチルエステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)
エステル (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(1,2,4-ト
リアゾール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリ
ジル)プロピル)エステル (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-ピリジ
ルチオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジルプロピル))
エステル (化合物３３) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(イミダゾ
ール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)エステル
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)エステル、5-
(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フェニル
アミノ)エチルエステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)
エステル (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(1,2,4-ト
リアゾール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリ
ジル)プロピル)エステル (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-ピリジ
ルチオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジルプロピル))
エステル (化合物３３) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(イミダゾ
ール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)エステル
【００１１】(化合物３４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロ
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
(3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロピル)エステ
ル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル (化合物３５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-フェニル
プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-(3-ピ
リジル)メチルピペラジノ)エチル)エステル、5-(6-(3-
ピリジル)ヘキシル)エステル (化合物３７) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス4-(3-ピリ
ジル)ブチルエステル (化合物３８) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 4-
(3-ピリジル)ブチルエステル
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
(3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロピル)エステ
ル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル (化合物３５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-フェニル
プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-(3-ピ
リジル)メチルピペラジノ)エチル)エステル、5-(6-(3-
ピリジル)ヘキシル)エステル (化合物３７) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス4-(3-ピリ
ジル)ブチルエステル (化合物３８) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 4-
(3-ピリジル)ブチルエステル
【００１２】(化合物３９) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロ
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 6-(3-ピリジル)ヘキシルエステル (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物４５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
エチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
4-(3-ピリジル)ブチルエステル (化合物４７) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 6-(3-ピリジル)ヘキシルエステル (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル (化合物４５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
エチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
4-(3-ピリジル)ブチルエステル (化合物４７) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
【００１３】式(Ｉ)で示される、本発明によって提供さ
れる１，４ージヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来
から１，４ージヒドロピリジン誘導体の製造に利用され
ている周知の方法に従って製造することができる。即
ち、式(Ｉ)で表される化合物の内Ｒ1が水素原子である
化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で
示されるアセト酢酸エステル又はアセト酢酸アミドおよ
び式(IV)で示される２−アミノクロトン酸エステル又は
２−アミノクロトン酸アミドを有機溶媒の存在下または
不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデ
ヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水
の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)ことにより製
造することができる。 また、式(Ｉ)の化合物の内、Ｒ
1が水素原子以外の化合物は、方法Ａ又は方法Ｂで得ら
れたＲ1が水素原子である化合物を金属塩にした後アル
キルハライド(Ｒ1Ｘ)を反応させることにより製造する
ことができる。
れる１，４ージヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来
から１，４ージヒドロピリジン誘導体の製造に利用され
ている周知の方法に従って製造することができる。即
ち、式(Ｉ)で表される化合物の内Ｒ1が水素原子である
化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で
示されるアセト酢酸エステル又はアセト酢酸アミドおよ
び式(IV)で示される２−アミノクロトン酸エステル又は
２−アミノクロトン酸アミドを有機溶媒の存在下または
不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデ
ヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水
の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)ことにより製
造することができる。 また、式(Ｉ)の化合物の内、Ｒ
1が水素原子以外の化合物は、方法Ａ又は方法Ｂで得ら
れたＲ1が水素原子である化合物を金属塩にした後アル
キルハライド(Ｒ1Ｘ)を反応させることにより製造する
ことができる。
【００１４】
【化３】
【００１５】(式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は式(Ｉ)のそれと同
一の意味を表す。)これらの製造方法に用いられる反応
は、従来から１，４ージヒドロピリジン化合物の製造に
使用されている公知の方法(例えば特公昭４６ー４０６
２５号公報、同５６ー３７２２５号公報、特開昭６０ー
２１４７８６号公報等に記載されている方法に用いれら
れている方法)と基本的に同一である。従って本発明の
１，４ージヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、
これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用するこ
とによっても製造することが可能である。 これら製造
方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物
であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造
する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステ
ルはジケテンとアルコール類を反応させることによって
製造することが出来る。また、アセト酢酸アミドはジケ
テンとアミン類を反応させることによって製造すること
が出来る。また、２ーアミノクロトン酸エステルは上記
アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させること
によって製造することが出来る。アルデヒド類はそれら
の合成に広く使用されている公知の方法であるエステル
類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製
造できる。本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処
理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶な
ど)によって単離、精製することができる。
一の意味を表す。)これらの製造方法に用いられる反応
は、従来から１，４ージヒドロピリジン化合物の製造に
使用されている公知の方法(例えば特公昭４６ー４０６
２５号公報、同５６ー３７２２５号公報、特開昭６０ー
２１４７８６号公報等に記載されている方法に用いれら
れている方法)と基本的に同一である。従って本発明の
１，４ージヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、
これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用するこ
とによっても製造することが可能である。 これら製造
方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物
であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造
する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステ
ルはジケテンとアルコール類を反応させることによって
製造することが出来る。また、アセト酢酸アミドはジケ
テンとアミン類を反応させることによって製造すること
が出来る。また、２ーアミノクロトン酸エステルは上記
アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させること
によって製造することが出来る。アルデヒド類はそれら
の合成に広く使用されている公知の方法であるエステル
類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製
造できる。本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処
理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶な
ど)によって単離、精製することができる。
【００１６】本発明に係る化合物を抗炎症薬および抗ア
レルギー薬として使用する場合には、経口又は非経口な
どの適当な投与方法により投与することができる。経口
投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の形態とし
ては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げ
られる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、
本発明の化合物又はその塩を用い常法に従い調製するこ
とができる。
レルギー薬として使用する場合には、経口又は非経口な
どの適当な投与方法により投与することができる。経口
投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の形態とし
ては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げ
られる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、
本発明の化合物又はその塩を用い常法に従い調製するこ
とができる。
【００１７】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
【００１８】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００mg、好ま
しくは１〜１００mg、非経口投与の場合、１日０.１〜
１００mg、好ましくは０.５〜３０mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００mg、好ま
しくは１〜１００mg、非経口投与の場合、１日０.１〜
１００mg、好ましくは０.５〜３０mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。
【００１９】
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に実施例を示すが、1H NMRデータは、CDCl
3溶媒で測定した主たるシグナルを示す。 実施例 １ 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロピリ
ジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピル
エステル(化合物１)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2,2
g、2-クロロベンズアルデヒド1.54g をイソプロパノー
ル20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を
減圧下で濃縮乾固する。残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸
エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル)で精製し、目的化合物2.63g(48.2%)を得た。 NMR 2.33(6H,s)、2.52(4H,m)、5.41(1H,s)、7.0-8.5(12
H,m)
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に実施例を示すが、1H NMRデータは、CDCl
3溶媒で測定した主たるシグナルを示す。 実施例 １ 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロピリ
ジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピル
エステル(化合物１)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2,2
g、2-クロロベンズアルデヒド1.54g をイソプロパノー
ル20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を
減圧下で濃縮乾固する。残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸
エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性
とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル)で精製し、目的化合物2.63g(48.2%)を得た。 NMR 2.33(6H,s)、2.52(4H,m)、5.41(1H,s)、7.0-8.5(12
H,m)
【００２０】実施例 ２ 2,6-ジメチル-4-(3-ブロモフェニル)-1,4-ジヒドロピリ
ジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピル
エステル(化合物２)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2g と3
-ブロモベンズアルデヒド 2.0gを濃アンモニア水 2ml存
在下イソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸
に溶かし,酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した
溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固す
る。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、目的化合物0.50g(8.4%)を得た。 NMR 2.37(6H,s)、2.57(4H,t)、5.00(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)
ジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピル
エステル(化合物２)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2g と3
-ブロモベンズアルデヒド 2.0gを濃アンモニア水 2ml存
在下イソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸
に溶かし,酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した
溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固す
る。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、目的化合物0.50g(8.4%)を得た。 NMR 2.37(6H,s)、2.57(4H,t)、5.00(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)
【００２１】以下に、実施例１又は実施例２に準じて合
成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの
分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた
粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、または必要に応じ
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り行った。 実施例 ３ (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(2-トリフロロメチルフェ
ニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-トリフロロメチルベンズアルデヒド 収率 7.5% NMR 2.32(6H,s)、2.4-2.6(4H,m)、5.58(1H,s)、7.0-8.6
(12H,m)
成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの
分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた
粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、または必要に応じ
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことによ
り行った。 実施例 ３ (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(2-トリフロロメチルフェ
ニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-トリフロロメチルベンズアルデヒド 収率 7.5% NMR 2.32(6H,s)、2.4-2.6(4H,m)、5.58(1H,s)、7.0-8.6
(12H,m)
【００２２】実施例 ４ (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2-メトキシフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メトキシベンズアルデヒド 収率 17.6% NMR 2.31(6H,s)、2.56(4H,t)、3.73(3H,s)、5.32(1H,
s)、6.8-8.5(12H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メトキシベンズアルデヒド 収率 17.6% NMR 2.31(6H,s)、2.56(4H,t)、3.73(3H,s)、5.32(1H,
s)、6.8-8.5(12H,m)
【００２３】実施例 ５ (化合物５) 2,6-ジメチル-4-(2-シアノフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-シアノベンズアルデヒド 収率 24.3% NMR 2.37(6H,s)、2.52(4H,t)、5.30(1H,s)、7.2-8.4(12
H,m)
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-シアノベンズアルデヒド 収率 24.3% NMR 2.37(6H,s)、2.52(4H,t)、5.30(1H,s)、7.2-8.4(12
H,m)
【００２４】実施例 ６ (化合物６) 2,6-ジメチル-4-(2-トリフロロメトキシフ
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-トリフロロメトキシベンズアルデヒド 収率 35.6% NMR 2.28(6H,s)、2.53(4H,t)、5.27(1H,s)、7.1-8.4(12
H,m)
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-トリフロロメトキシベンズアルデヒド 収率 35.6% NMR 2.28(6H,s)、2.53(4H,t)、5.27(1H,s)、7.1-8.4(12
H,m)
【００２５】実施例 ７ (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(2-ジフロロメトキシフェ
ニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ジフロロメトキシベンズアルデヒド 収率 19.5% NMR 2.31(6H,s)、2.58(4H,t)、5.28(1H,s)、6.51(1H,
t)、7.0-8.5(12H,m)
ニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ジフロロメトキシベンズアルデヒド 収率 19.5% NMR 2.31(6H,s)、2.58(4H,t)、5.28(1H,s)、6.51(1H,
t)、7.0-8.5(12H,m)
【００２６】実施例 ８ (化合物８) 2,6-ジメチル-4-(2-エトキシカルボニルメ
トキシフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-エトキシカルボニルメトキシフェニルベンズアルデヒ
ド 収率 42.3% NMR 1.25(3H,t)、2.29(6H,s)、2.55(2H,t)、4.20(2H,
q)、4.53(2H,s)、5.25(1H,s)、6.7-8.5(8H,m)
トキシフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-エトキシカルボニルメトキシフェニルベンズアルデヒ
ド 収率 42.3% NMR 1.25(3H,t)、2.29(6H,s)、2.55(2H,t)、4.20(2H,
q)、4.53(2H,s)、5.25(1H,s)、6.7-8.5(8H,m)
【００２７】実施例 ９ (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-ニトロベンズアルデヒド 収率 73.9% NMR 2.35(6H,s)、2.58(4H,t)、5.12(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリジ
ル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-ニトロベンズアルデヒド 収率 73.9% NMR 2.35(6H,s)、2.58(4H,t)、5.12(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)
【００２８】 実施例 １０(化合物１０) 2,6-ジメチル-4-(2-ニトロ
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ニトロベンズアルデヒド 収率 8.8% NMR 2.35(6H,s)、2.51(4H,t)、5.84(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ニトロベンズアルデヒド 収率 8.8% NMR 2.35(6H,s)、2.51(4H,t)、5.84(1H,s)、7.1-8.5(12
H,m)
【００２９】実施例 １１ (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2-ブロモフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ブロモベンズアルデヒド 収率 40.8% NMR 2.32(6H,s)、2.49(4H,m)、5.36(1H,s)、6.9-8.5(12
H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ブロモベンズアルデヒド 収率 40.8% NMR 2.32(6H,s)、2.49(4H,m)、5.36(1H,s)、6.9-8.5(12
H,m)
【００３０】実施例 １２ (化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2,6-ジクロロフェニルベンズアルデヒド 収率 19.0% NMR 2.25(6H,s)、2.42(4H,t)、5.91(1H,s)、6.9-8.4(11
H,m)
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2,6-ジクロロフェニルベンズアルデヒド 収率 19.0% NMR 2.25(6H,s)、2.42(4H,t)、5.91(1H,s)、6.9-8.4(11
H,m)
【００３１】実施例 １３ (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド 収率 61.0% NMR 2.37(6H,s)、2.61(2H,t)、3.74(3H,s)、3.76(6H,
s)、5.06(1H,s)、6.5-8.5(10H,m)
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド 収率 61.0% NMR 2.37(6H,s)、2.61(2H,t)、3.74(3H,s)、3.76(6H,
s)、5.06(1H,s)、6.5-8.5(10H,m)
【００３２】実施例 １４ (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-(3-(1-イミダゾリル)フ
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-(1-イミダゾリル)ベンズアルデヒド 収率 45.6 % NMR 2.38(6H,s)、2.57(4H,t)、5.12(1H,s)、7.1-8.5(15
H,m)
ェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-(1-イミダゾリル)ベンズアルデヒド 収率 45.6 % NMR 2.38(6H,s)、2.57(4H,t)、5.12(1H,s)、7.1-8.5(15
H,m)
【００３３】実施例 １５ (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-(3-(3-ピリジルフェニ
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-(3-ピリジル)ベンズアルデヒド 収率 9.8% NMR 2.39(6H,s)、2.55(4H,t)、5.13(1H,s)、7.1-8.8(15
H,m)
ル))-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-
(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-(3-ピリジル)ベンズアルデヒド 収率 9.8% NMR 2.39(6H,s)、2.55(4H,t)、5.13(1H,s)、7.1-8.8(15
H,m)
【００３４】実施例 １６ (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-メト
キシフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド 収率 17.6% NMR 2.35(6H,s)、2.58(4H,t)、3.76(3H,s)、5.00(1H,
s)、6.7-8.4(11H,m)
キシフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド 収率 17.6% NMR 2.35(6H,s)、2.58(4H,t)、3.76(3H,s)、5.00(1H,
s)、6.7-8.4(11H,m)
【００３５】実施例 １７ (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(4-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-クロロベンズアルデヒド 収率 62.5% NMR 2.36(3H,s)、2.58(3H,s)、5.02(1H,s)、7.2-8.4(12
H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-(3-ピリ
ジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 4-クロロベンズアルデヒド 収率 62.5% NMR 2.36(3H,s)、2.58(3H,s)、5.02(1H,s)、7.2-8.4(12
H,m)
【００３６】実施例 １８ (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステ
ル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸メチルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 47.3% NMR 2.34(3H,s)、2.36(3H,s)、2.56(2H,t)、3.71(3H,
s)、5.43(1H,s)、7.1-8.6(8H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステ
ル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸メチルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 47.3% NMR 2.34(3H,s)、2.36(3H,s)、2.56(2H,t)、3.71(3H,
s)、5.43(1H,s)、7.1-8.6(8H,m)
【００３７】 実施例 １９(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロ
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
n-ブチルエステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステ
ル 原料 アセト酢酸 n-ブチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 37.7% NMR 0.87(3H,t)、2.33(3H,s)、2.39(3H,s)、2.61(2H,
t)、5.41(1H,s)、7.0-8.6(8H,m)
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
n-ブチルエステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステ
ル 原料 アセト酢酸 n-ブチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 37.7% NMR 0.87(3H,t)、2.33(3H,s)、2.39(3H,s)、2.61(2H,
t)、5.41(1H,s)、7.0-8.6(8H,m)
【００３８】実施例 ２０ (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-クロロ
フェニル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロ
ピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-クロロフェニルプロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 13.2% NMR 2.33(6H,s)、2.4-2.7(4H,m)、5.42(1H,s)、7.0-8.5
(12H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-クロロ
フェニル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロ
ピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-クロロフェニルプロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 13.2% NMR 2.33(6H,s)、2.4-2.7(4H,m)、5.42(1H,s)、7.0-8.5
(12H,m)
【００３９】実施例 ２１ (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(フェニル
チオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 2-(フェニルチオ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 48.0% NMR 2.31(6H,s)、2.50(2H,t)、3.08(2H,t)、4.18(2H,
t)、5.38(1H,s)、7.0-7.5(14H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(フェニル
チオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 2-(フェニルチオ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 48.0% NMR 2.31(6H,s)、2.50(2H,t)、3.08(2H,t)、4.18(2H,
t)、5.38(1H,s)、7.0-7.5(14H,m)
【００４０】実施例 ２２
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 48.9% NMR 2.25(6H,s)、2.5-2.6(4H,m)、5.41(1H,s)、7.0-8.
5(8H,m)
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 48.9% NMR 2.25(6H,s)、2.5-2.6(4H,m)、5.41(1H,s)、7.0-8.
5(8H,m)
【００４１】実施例 ２３ (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-(4-ピリジルメ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 25.1% NMR 2.27(6H,s)、2.57(2H,t)、5.13(2H,q)、5.43(1H,
s)、7.0-8.6(12H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-(4-ピリジルメ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 25.1% NMR 2.27(6H,s)、2.57(2H,t)、5.13(2H,q)、5.43(1H,
s)、7.0-8.6(12H,m)
【００４２】実施例 ２４ (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(4-ピリジ
ル)プロピルエステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 17.5% NMR 2.31(6H,s)、2.58(4H,m)、5.23(1H,s)、7.0-8.6(1
2H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(4-ピリジ
ル)プロピルエステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 17.5% NMR 2.31(6H,s)、2.58(4H,m)、5.23(1H,s)、7.0-8.6(1
2H,m)
【００４３】実施例 ２５ (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-ピリジ
ル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 3-(2-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 35.7%% NMR 2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、5.41(1H,s)、7.0-8.5(1
2H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-ピリジ
ル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 3-(2-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 35.7%% NMR 2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、5.41(1H,s)、7.0-8.5(1
2H,m)
【００４４】実施例 ２６ (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(3-ピリジ
ル)プロピルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 10.8% NMR 2.16(3H,s)、2.33(3H,s)、2.47(2H,m)、5.21(1H,
s)、7.1-8.4(12H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(3-ピリジ
ル)プロピルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 10.8% NMR 2.16(3H,s)、2.33(3H,s)、2.47(2H,m)、5.21(1H,
s)、7.1-8.4(12H,m)
【００４５】実施例 ２７ (化合物２７) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-t-ブトキシカ
ルボニルメチルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 t-ブトキシカルボニルメチルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 7.8%NMR 1.46(9H,s)、2.15(3H,s)、2.37(3H,s)、
2.45(2H,t)、5.30(1H,s)、7.0-8.5(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-t-ブトキシカ
ルボニルメチルアミド、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エ
ステル 原料 アセト酢酸 t-ブトキシカルボニルメチルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 7.8%NMR 1.46(9H,s)、2.15(3H,s)、2.37(3H,s)、
2.45(2H,t)、5.30(1H,s)、7.0-8.5(8H.m)
【００４６】実施例 ２８ (化合物２８) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(t-ブトキ
シカルボニルアミノ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジ
ル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)エチルエ
ステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 1.45(9H,s)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,
t)、5.33(1H,s)、7.0-8.5(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(t-ブトキ
シカルボニルアミノ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジ
ル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)エチルエ
ステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 1.45(9H,s)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,
t)、5.33(1H,s)、7.0-8.5(8H.m)
【００４７】実施例 ２９ (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(フェニル
アミノ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)
エステル 原料 アセト酢酸 2-(フェニルアミノ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 14.3% NMR 2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.50(2H,t)、5.39(1H,
s)、6.5-8.4(13H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(フェニル
アミノ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)
エステル 原料 アセト酢酸 2-(フェニルアミノ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 14.3% NMR 2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.50(2H,t)、5.39(1H,
s)、6.5-8.4(13H.m)
【００４８】実施例 ３０ (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(1,2,4-ト
リアゾール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリ
ジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピルエ
ステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 17.9% NMR 2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.53(2H,d,t)、5.39(1H,
s)、7.0-8.4(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(1,2,4-ト
リアゾール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリ
ジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピルエ
ステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 17.9% NMR 2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.53(2H,d,t)、5.39(1H,
s)、7.0-8.4(8H.m)
【００４９】実施例 ３１ (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-(イミダゾ
ール-1-イル)ベンジル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)エステル 原料 アセト酢酸 4-(イミダゾール-1-イル)ベンジルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-(イミダゾ
ール-1-イル)ベンジル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)エステル 原料 アセト酢酸 4-(イミダゾール-1-イル)ベンジルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
【００５０】 実施例 ３２(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロ
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
(2-(4-ピリジルチオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジ
ル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-ピリジルチオ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
(2-(4-ピリジルチオ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジ
ル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-ピリジルチオ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
【００５１】実施例 ３３ (化合物３３) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(イミダゾ
ール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(イミダゾール-1-イル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 35.5% NMR 2.33(3H,s)、2.34(3H,s)、2.53(2H,d,t)、5.40(1H,
s)、6.8-8.4(11H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(イミダゾ
ール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プ
ロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(イミダゾール-1-イル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 35.5% NMR 2.33(3H,s)、2.34(3H,s)、2.53(2H,d,t)、5.40(1H,
s)、6.8-8.4(11H.m)
【００５２】実施例 ３４ (化合物３４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-メチル
イミダゾール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピ
リジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 39.2% NMR 2.20(3H,s)、2.33(3H,s)、2.52(2H,t)、5.40(1H,
s)、6.7-8.4(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-(2-メチル
イミダゾール-1-イル)プロピル)エステル、5-(3-(3-ピ
リジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 39.2% NMR 2.20(3H,s)、2.33(3H,s)、2.52(2H,t)、5.40(1H,
s)、6.7-8.4(8H.m)
【００５３】実施例 ３５ (化合物３５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-フェニル
プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル 原料 アセト酢酸 3-フェニルプロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-フェニル
プロピル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エス
テル 原料 アセト酢酸 3-フェニルプロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
【００５４】実施例 ３６ (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-(3-ピ
リジル)メチルピペラジノ)エチル)エステル、5-(6-(3-
ピリジル)ヘキシル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジルメチルピペラジノ)エチル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(4-(3-ピ
リジル)メチルピペラジノ)エチル)エステル、5-(6-(3-
ピリジル)ヘキシル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジルメチルピペラジノ)エチル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 27.9% NMR 2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.55(2H,t)、5.33(1H,
s)、7.0-8.5(8H.m)
【００５５】実施例 ３７ (化合物３７) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス4-(3-ピリ
ジル)ブチルエステル 原料 アセト酢酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 30.3% NMR 2.31(6H,s)、2.55(4H,t)、5.35(1H,s)、6.9-8.4(12
H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス4-(3-ピリ
ジル)ブチルエステル 原料 アセト酢酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率 30.3% NMR 2.31(6H,s)、2.55(4H,t)、5.35(1H,s)、6.9-8.4(12
H,m)
【００５６】実施例 ３８ (化合物３８) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 4-
(3-ピリジル)ブチルエステル 原料 アセト酢酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル 2,6-ジクロロベンズアルデヒド 収率 13.4% NMR 2.23(6H,s)、2.51(4H,t)、5.86(1H,s)、6.8-8.5(11
H,m)
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 4-
(3-ピリジル)ブチルエステル 原料 アセト酢酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル 2,6-ジクロロベンズアルデヒド 収率 13.4% NMR 2.23(6H,s)、2.51(4H,t)、5.86(1H,s)、6.8-8.5(11
H,m)
【００５７】実施例 ３９ (化合物３９) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 6-(3-ピリ
ジル)ヘキシルエステル 原料 アセト酢酸 6-(3-ピリジル)ヘキシルエステル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 73.3% NMR 2.31(6H,s)、2.56(4H,t)、5.37(1H,s)、7.0-8.4(12
H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 6-(3-ピリ
ジル)ヘキシルエステル 原料 アセト酢酸 6-(3-ピリジル)ヘキシルエステル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 73.3% NMR 2.31(6H,s)、2.56(4H,t)、5.37(1H,s)、7.0-8.4(12
H,m)
【００５８】実施例 ４０ (化合物４０) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-ピリ
ジル)アリルエステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジル)アリルエステル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 19.9% NMR 2.37(6H,s)、4.82(4H,m)、5.42(1H,s)、7.0-8.6(12
H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-ピリ
ジル)アリルエステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジル)アリルエステル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 19.9% NMR 2.37(6H,s)、4.82(4H,m)、5.42(1H,s)、7.0-8.6(12
H,m)
【００５９】実施例 ４１ (化合物４１) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-ピリ
ジルメチルオキシ)エチルエステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルメチルオキシ)エチルエステ
ル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 43.1% NMR 2.33(6H,s)、2.54(2H,t)、4.44(2H,s)、5.48(1H,
s)、7.0-8.6(8H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(3-ピリ
ジルメチルオキシ)エチルエステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルメチルオキシ)エチルエステ
ル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 43.1% NMR 2.33(6H,s)、2.54(2H,t)、4.44(2H,s)、5.48(1H,
s)、7.0-8.6(8H,m)
【００６０】実施例 ４２ (化合物４２) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(4-(3-
ピリジル)メチルピペラジノ)エチル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジル)メチルピペラジノ)エチ
ル)エステル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 22.5% NMR 2.30(6H,s)、2.42(6H,broad s)、2.55(2H,t)、3.48
4H,s)、6.9-8.6(12H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 2-(4-(3-
ピリジル)メチルピペラジノ)エチル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジル)メチルピペラジノ)エチ
ル)エステル 2-クロロベンズアルデヒド アンモニア水 収率 22.5% NMR 2.30(6H,s)、2.42(6H,broad s)、2.55(2H,t)、3.48
4H,s)、6.9-8.6(12H,m)
【００６１】実施例 ４３ (化合物４３) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-ベンジルエス
テル，5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸ベンジルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アンモニア水 収率 42.7% NMR 2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.49(2H,t)、5.10(1H,
q)、5.43(1H,s)、7.0-8.4(14H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-ベンジルエス
テル，5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸ベンジルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アンモニア水 収率 42.7% NMR 2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.49(2H,t)、5.10(1H,
q)、5.43(1H,s)、7.0-8.4(14H,m)
【００６２】次の化合物４４〜４７は１位が水素原子で
ある対応する１，４ージヒドロピリジンー３，５ージカ
ルボン酸エステルを水素化ナトリウムでメタル化した
後、対応するアルキルハライドを反応させて得た。後処
理および精製は実施例１に準じた操作によった。 実施例 ４４ (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 化合物１ ヨウ化メチル 収率 13.9% NMR 2.45(6H,s)、2.56(4H,m)、3.25(3H,s)、5.56(1H,
s)、7.1-8.4(12H,m)
ある対応する１，４ージヒドロピリジンー３，５ージカ
ルボン酸エステルを水素化ナトリウムでメタル化した
後、対応するアルキルハライドを反応させて得た。後処
理および精製は実施例１に準じた操作によった。 実施例 ４４ (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 化合物１ ヨウ化メチル 収率 13.9% NMR 2.45(6H,s)、2.56(4H,m)、3.25(3H,s)、5.56(1H,
s)、7.1-8.4(12H,m)
【００６３】実施例 ４５ (化合物４５) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
エチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
4-(3-ピリジル)ブチルエステル 原料 化合物１ ヨウ化エチル 収率 17.4% NMR 1.25(3H,t)、2.42(6H,s)、2.54(4H,t)、5.42(1H,
s)、6.9-8.4(12H,m)
エチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
4-(3-ピリジル)ブチルエステル 原料 化合物１ ヨウ化エチル 収率 17.4% NMR 1.25(3H,t)、2.42(6H,s)、2.54(4H,t)、5.42(1H,
s)、6.9-8.4(12H,m)
【００６４】実施例 ４６ (化合物４６) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1-
ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 化合物１ 塩化ベンジル 収率 7.1% NMR 2.38(6H,s)、2.53(4H,m)、4.92(2H,s)、5.55(1H,
s)、7.0-8.4(12H,m)
ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビ
ス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 化合物１ 塩化ベンジル 収率 7.1% NMR 2.38(6H,s)、2.53(4H,m)、4.92(2H,s)、5.55(1H,
s)、7.0-8.4(12H,m)
【００６５】実施例 ４７ (化合物４７) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジクロロフェニ
ル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 化合物１２ ヨウ化メチル 収率 17.4% NMR 2.42(6H,s)、2.54(4H,t)、5.42(1H,s)、6.9-8.4(12
H,m)
ル)-1-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
ビス 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 原料 化合物１２ ヨウ化メチル 収率 17.4% NMR 2.42(6H,s)、2.54(4H,t)、5.42(1H,s)、6.9-8.4(12
H,m)
【００６６】実施例 ４８ (化合物４８) 2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(3-ピリジ
ルオキシ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピ
ル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルオキシ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率：56.1% NMR：2.33(6H,s)、2.48(2H,t)、4.1-4.5(4H,m)、5.40(1
H,s)、6.9-8.4(13H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-(3-ピリジ
ルオキシ)エチル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピ
ル)エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルオキシ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率：56.1% NMR：2.33(6H,s)、2.48(2H,t)、4.1-4.5(4H,m)、5.40(1
H,s)、6.9-8.4(13H,m)
【００６７】実施例 ４９ (化合物４９)2,6-ジメチル-4-(2-クロロフェニル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-メトキシエ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-メトキシエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率：7.52% NMR：2.31(6H,s)、2.33(3H,s)、2.51(2H,t)、3.30(3H,
s)、5.43(1H,s)、7.02-8.43(8H,m)
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-メトキシエ
チル)エステル、5-(3-(3-ピリジル)プロピル)エステル 原料 アセト酢酸 2-メトキシエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-クロロベンズアルデヒド 収率：7.52% NMR：2.31(6H,s)、2.33(3H,s)、2.51(2H,t)、3.30(3H,
s)、5.43(1H,s)、7.02-8.43(8H,m)
【００６８】(製剤例)実施例５０(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物１２) ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mg
の錠剤とした。
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mg
の錠剤とした。
【００６９】(試験例) 試験例１ ＰＡＦ拮抗作用試験 日本白色ウサギ(2.5-3.0kg、クリーン実験動物センタ
ー)を用い、頸動脈よりベントバルビタール麻酔下に3.8
%クエン酸ナトリウ１容に対し９容を採血し、1000rpm、
室温で１０分間遠心分離した上層を多血小板血しょう
(ＰＲＰ)とし、下層をさらに3000rpm、室温で１０分間
遠心分離して乏血小板血しょう(ＰＰＰ)を得た。被験化
合物はＰＲＰ90μlに対して5μlを加え、３７℃で３分
間インキュベーション後、血小板活性化因子(ＰＡＦ、
最終濃度10nM)を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグ
リゴメーター(ＭＣメディカル、PAT-606)を用いて５分
間測定した。試験結果を表１に示した。
ー)を用い、頸動脈よりベントバルビタール麻酔下に3.8
%クエン酸ナトリウ１容に対し９容を採血し、1000rpm、
室温で１０分間遠心分離した上層を多血小板血しょう
(ＰＲＰ)とし、下層をさらに3000rpm、室温で１０分間
遠心分離して乏血小板血しょう(ＰＰＰ)を得た。被験化
合物はＰＲＰ90μlに対して5μlを加え、３７℃で３分
間インキュベーション後、血小板活性化因子(ＰＡＦ、
最終濃度10nM)を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグ
リゴメーター(ＭＣメディカル、PAT-606)を用いて５分
間測定した。試験結果を表１に示した。
【００７０】試験例２ ＴｘＡ2合成阻害作用試験 ヒト血小板ミクロソーム(50μg protein/ml)と被験化合
物(最終濃度10-7M)とを含む緩衝液(20mM Tris-HCl buff
er、1mM EDTA、PH 7.5)1mlを攪拌後、０℃で３０分間イ
ンキュベーションした。これにプロスタグランジンH2(1
00ng/2μl)を加え、２３℃で３分間インキュベーション
を行い反応させた。次いで1M塩酸を加え、酸性にして反
応を停止させた後、１Ｍ Tris-Base で中和し、3000rp
mで２０分間遠心分離し、その上清中のＴｘＢ2量をＥＩ
Ａ法(Ｃａｙｍａｎ社製キット)により測定した。試験結
果を表１に示した。
物(最終濃度10-7M)とを含む緩衝液(20mM Tris-HCl buff
er、1mM EDTA、PH 7.5)1mlを攪拌後、０℃で３０分間イ
ンキュベーションした。これにプロスタグランジンH2(1
00ng/2μl)を加え、２３℃で３分間インキュベーション
を行い反応させた。次いで1M塩酸を加え、酸性にして反
応を停止させた後、１Ｍ Tris-Base で中和し、3000rp
mで２０分間遠心分離し、その上清中のＴｘＢ2量をＥＩ
Ａ法(Ｃａｙｍａｎ社製キット)により測定した。試験結
果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
【００７２】試験例１及び試験例２で用いた本発明化合
物を表２−１及び表２−２に、対照化合物を表２−３に
示す。
物を表２−１及び表２−２に、対照化合物を表２−３に
示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】試験例３(急性毒性) 使用動物：ＩＣＲ系雄性マウス(日本チャールスリバー)
７−８週齢、３匹を用いた。 試験方法：各薬物を0.1% Tween80を含む0.5% CMC-Naに
懸濁し、2000mgから公比1/2で125mg/kgまで、125mg/kg
からは公比1/ルート2で31.3mg/kgまで１群３匹で死亡例
がみられなくなるまで、マウスの復腔内に10ml/kgで投
与し、７日間生死を観察し、ＬＤ50値を算出した。 試験結果：以下に示す。 ［急性毒性試験］ 被験化合物 ＬＤ50値 化合物１ ４８．８mg 化合物４ ６６．２mg 化合物５ ＞２０００mg
７−８週齢、３匹を用いた。 試験方法：各薬物を0.1% Tween80を含む0.5% CMC-Naに
懸濁し、2000mgから公比1/2で125mg/kgまで、125mg/kg
からは公比1/ルート2で31.3mg/kgまで１群３匹で死亡例
がみられなくなるまで、マウスの復腔内に10ml/kgで投
与し、７日間生死を観察し、ＬＤ50値を算出した。 試験結果：以下に示す。 ［急性毒性試験］ 被験化合物 ＬＤ50値 化合物１ ４８．８mg 化合物４ ６６．２mg 化合物５ ＞２０００mg
【００７７】
【発明の効果】本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用及びトロ
ンボキサンＡ2合成阻害作用を併有し、アレルギー症お
よび炎症などに対し改善作用を示す。また、本発明化合
物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおいて
も効果を示すことから、人に使用するための医療用薬剤
としても有用である。
ンボキサンＡ2合成阻害作用を併有し、アレルギー症お
よび炎症などに対し改善作用を示す。また、本発明化合
物の毒性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおいて
も効果を示すことから、人に使用するための医療用薬剤
としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (56)参考文献 特開 平５−117235（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−78319（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−208958（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−60683（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 (式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ2
は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間に酸
素原子又はピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−
Ｃ6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、
Ｒ3はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アル
コキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキ
シ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ピリジル
基又はイミダゾリル基が１〜３個結合していてもよいフ
ェニル基を表し、Ｒ4はＲ2と同一の基又は−ＣＯ−Ｂ−
Ｒ5を表し、Ｂは酸素原子又は−ＮＨ−を表し、Ｒ5は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表
される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項２】Ｒ1が水素原子、メチル基又はエチル基で
ある請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項３】Ｒ2のＡがトリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロペニ
レン基、−(ＣＨ2)2ＯＣＨ2−又は中間にピペラジンが
１個介在したＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基である請求
項１又は請求項２記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体。 - 【請求項４】Ｒ4がＲ2と同一の基である請求項１ないし
請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項５】Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが酸素原
子を表し、Ｒ5がシアノ基、低級アルコキシ基、フェニ
ル基、フェニルチオ基、フェニルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、イミダゾリル基、トリアゾリ
ル基、ピリジル基、ピリジルチオ基又はピペラジノ基が
置換していてもよい低級アルキル基である請求項１ない
し請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項６】Ｒ4が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ5を表し、Ｂが−ＮＨ
−を表し、Ｒ5がピリジル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基が置換していてもよい低級アルキル基である請求
項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項７】Ｒ3がシアノ基、ニトロ基、ジフルオロメ
チル基又はイミダゾリル基が１個結合したフェニル基又
は塩素原子又は臭素原子が１個又は２個置換したフェニ
ル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体。 - 【請求項８】Ｒ1が水素原子、メチル基又はエチル基
で、Ｒ2のＡがトリメチレン基、テトラメチレン基又は
ヘキサメチレン基で、Ｒ4がＲ2と同一の基である請求項
７記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項９】請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン
誘導体又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗アレルギー剤又は抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19620594A JP3251434B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19620594A JP3251434B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841052A JPH0841052A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3251434B2 true JP3251434B2 (ja) | 2002-01-28 |
Family
ID=16353951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19620594A Expired - Fee Related JP3251434B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3251434B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028152A1 (fr) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant |
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1994
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