JP3869874B2

JP3869874B2 - 急性肝不全治療剤

Info

Publication number: JP3869874B2
Application number: JP32225495A
Authority: JP
Inventors: 幹宮際; 市田文弘
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1995-11-15
Publication date: 2007-01-17
Anticipated expiration: 2015-11-15
Also published as: WO1997017991A1; US6017884A; CA2237643A1; CA2237643C; JPH09136840A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は急性肝不全治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
急性肝不全の代表的疾患である劇症肝炎（急性および亜急性）は、肝炎ウィルスや薬物が原因となって発症する重篤な肝臓障害である。肝細胞の広汎な壊死と脱落を伴い、致命率は極めて高い。臨床治療上、急性型と亜急性型に分類されるが、最先端医療現場での救命率は、急性で約５０％、亜急性では１０％にも満たない。類似疾患として、自己免疫性肝炎、ウィルソン病（ａｂｄｏｍｉｎａｌｔｙｐｅ）などが知られている〔今日の治療指針１９９５、医学書院、日野原重明ほか監修、３７巻、３７８頁（１９９５年）〕。
【０００３】
劇症肝炎の治療方法としては、従来より、グルカゴン─インスリン療法や血漿交換療法が実施されており、ある程度の効果が認められてはいるが、上述のようにその効果は十分ではない。また、試験的には、免疫抑制剤を用いた免疫抑制療法やプロスタグランジンを用いた肝細胞保護療法が検討されているが、現段階では劇症肝炎に対する極めて有効な療法とは認知されていない。
また、肝癌の治療のため行う肝切除手術によって急性肝不全が生じるため、現状では、７０％以上の広汎な肝切除は危険とされている。
【０００４】
一方、ヒト成長ホルモン（以下ｈＧＨと略）は、１９８０年代から、下垂体性小人症児童の成長促進に用いられてきた蛋白性ホルモンである。ｈＧＨは同化促進作用を有するため、栄養不良状態の改善や創傷治癒促進などの医薬用途が検討されており、動物実験では肝切除ラットの肝細胞再生をｈＧＨが刺激したという報告があるが〔日本内分泌学会雑誌、第６３巻、第９号、１１２３頁、１９８９年〕、劇症肝炎等の急性肝不全の治療に有効であるとは、従来全く予想されておらず、治験されたことも無い（９４／９５日経バイオ年鑑）。また、脳下垂体除去ラットにおける肝細胞増殖促進作用は従来より知られているところであるが、これらの報告は、ｈＧＨ欠乏に起因する肝萎縮を外因ｈＧＨ投与で回復し得ることを示唆するに止まり、通常ｈＧＨ増加状態にある急性肝不全に対するｈＧＨ投与の有用性を示すものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、新規な急性肝不全の治療剤を提供し、その効果的使用法を明らかにすることである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
前述の状況下、本発明者は、グルカゴン─インスリン療法等の従来療法では救命しえない急性肝不全の患者を救うべく、肝再生作用を有する薬剤の投与を検討した。急性肝不全の患者は血中ｈＧＨ濃度が高値を示しており、既に生来の肝再生系は最大に機能していると考えられた。ところが、ｈＧＨ注射により生理的濃度より極めて高い血中ｈＧＨ濃度を与えたところ、驚くべきことに肝機能パラメーターが改善され、腹水の減少など著しい全身症状の改善が認められた。
すなわち、本発明者は、急性肝不全患者にｈＧＨを投与することによって良好な治療結果を得、本発明を完成した。
【０００７】
この治療剤の適用によって、プロスタグランジン投与やグルカゴン─インスリン療法等、従来療法で回復の認められなかった症例でも、顕著な肝細胞保護／増殖および肝機能回復が期待でき、患者を救命する事ができる。また、広汎な肝切除に伴う急性肝不全の危険を防止し、充分な肝癌除去手術を可能にする。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記の治療剤に関するものである。
（１）ヒト成長ホルモンを有効成分とする急性肝不全の治療剤。
（２）急性肝不全が劇症肝炎である（１）記載の治療剤。
（３）急性肝不全が急性肝炎または慢性肝炎の急性増悪である請求項１の治療剤。
（４）急性肝不全が急性アルコール性肝炎である（１）記載の治療剤。
（５）急性肝不全が広汎肝切除による肝障害である請求項１の治療剤。
（６）急性肝不全がウィルソン病である請求項１の治療剤。
（７）ヒト成長ホルモンが組換ヒト成長ホルモンであることを特徴とする（１）ないし（６）記載の治療剤。
【０００９】
以下、詳細に本発明を説明する。
ｈＧＨは現在下垂体性小人症の治療に用いられており、種々の遺伝子組換製剤が市販されている（ソマトトロピン／商品名：ジェノトロピン等）。本発明においては、ｈＧＨ活性を有する医薬製剤であれば、どのような物でも用いることが出来る。抗原性等の問題で、マチュアｈＧＨが好ましい。しかし、天然下垂体由来精製品（商品名：クレスコルモン等）やＮ末端にメチオニン残基の有るＭｅｔ−ｈＧＨ（商品名：ソマトノルム等）、更には組換ｈＧＨ改変体も、ｈＧＨ活性を有する医薬製剤である限り、本発明の技術範囲内である。
【００１０】
製剤としては、液剤、凍結乾燥品いずれも用いることが出来るが、特に皮下投与用製剤が好ましい。これら非経口投与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、担体を用いることができ、使用時に等張溶液として用いるのが好ましい。医薬担体としては、例えば、アルブミン等の血漿由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖を用いることができる。好適な例として、特表平３−５０３７６４参照のこと。
【００１１】
本発明治療剤の適用対象である急性肝不全とは、肝細胞の広汎な壊死と脱落による肝機能障害または広汎な肝切除手術による肝機能障害を意味する。特に、脳下垂体機能が正常で、肝細胞破壊に対応して血中ｈＧＨ濃度が正常値以上に増加している症例においても、一般的に適用できる。下記に急性肝不全に含まれる疾患を例示し、１９９５年現在一般的に日本で用いられている定義を記載するが、本発明における急性肝不全は、下記の定義に限定されるものではない〔今日の治療指針１９９５、医学書院、日野原重明ほか監修、３７巻、３７６−３９３頁（１９９５年）および南山堂／医学大辞典、第１７版を参照〕。
【００１２】
（１）劇症肝炎（ｆｌｕｍｉｎａｎｔｈｅｐａｔｉｔｉｓ）：肝炎発症８週間以内に肝性昏睡度ＩＩ度以上〔犬山シンポジウムで定めた尺度、失見当識の出現〕の精神神経症状合併、プロトロンビン時間４０％以下、という条件を満たす肝炎ウィルスまたは薬剤惹起性の肝炎。
【００１３】
（２）急性肝炎または慢性肝炎の急性増悪：急性肝炎とは、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶおよびＨＥＶ）などの肝炎ウィルスが初感染した場合に惹起される病態をさす。それぞれのウィルスの特異的抗体の検出（特にＩｇＭ抗体）により診断する。トランスアミナーゼの異常高値、ＧＯＴ優位、高度の黄疸、プロトロンビン時間の延長、およびヘパプラスチンテストの低下が顕著な場合、劇症化の懸念がある。
慢性肝炎とは、６か月以上ＧＯＴ、ＧＰＴを主体とする肝マーカー異常が持続する症例であり、Ｂ型慢性肝炎、Ｃ型慢性肝炎が代表的である。
【００１４】
（３）自己免疫性肝炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓ）：肝臓における持続的な自己免疫反応が、進行性の肝細胞破壊を引き起こす慢性、びまん性、炎症性の肝疾患。厚生省自己免疫性肝炎分科会の診断基準では、慢性の活動性肝炎であって、自己免疫現象（血中γグロブリン２．５ｇ／ｄｌ以上、ＬＥ細胞現象、抗核抗体またはＬＥテスト陽性、自己免疫疾患の合併など）を呈するものである。
【００１５】
（４）急性アルコール性肝炎（ａｃｕｔｅａｌｃｏｈｏｌｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓ）：一般的に、大酒家が、急激かつ連続的に飲酒量を増やした場合に発生する肝炎で、発熱、白血球増加、腹水、黄疸、時には意識障害を呈する。重症型の急性肝不全状態では、死亡率は３５−７５％に及ぶ。
【００１６】
（５）広汎肝切除手術による肝障害：原発性肝癌および転移性肝癌の治療のため施術される肝切除（特に非癌肝の温存率４０％以下）の後に生じる肝機能不全状態。
【００１７】
（６）ウィルソン病（ａｂｄｏｍｉｎａｌｔｙｐｅ）：肝硬変、進行性錐体外路症状およびカイザー・フライシャー角膜輪を３主徴とする先天性銅代謝異常症。肝型（ａｂｄｏｍｉｎａｌｔｙｐｅ）は、肝障害や溶血を伴って、小児期に発病する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
ｈＧＨの投与方法は、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、いずれも可能であるが、皮下投与が通常用いられる。
ｈＧＨの投与量は、患者の状態や年令性別等により、適宜増減すべきものではあるが、一般的には、５〜５０単位／週を１日〜最大３か月間、特に１０〜３０単位／週を１日〜最大２か月間断続的に投与するのが、好ましい。
【００１９】
【作用】
前述のとおり、本発明の治療剤は急性肝不全患者に於いて、顕著な肝細胞保護／増殖作用および肝機能回復作用を示す。その結果、従来、不良であった急性肝不全患者の予後を著しく改善する事ができる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて説明する。
実施例
症例１。患者は４４才、女性。平成７年２月２０日より感冒症状。２月２７日に腹部膨満感が持続したため、受診。ＧＯＴ：１４０７Ｕ／Ｌ、ＧＰＴ：１０６４Ｕ／Ｌ、Ｔ−Ｂｉｌ：３．４ｍｇ／ｍｌを指摘され、３月１日入院。
【００２１】
〔入院時の所見〕身長１５０ｃｍ、体重４９ｋｇ、体温３６．５度、血圧１２０／６４、脈拍７５／ｍｉｎ整、意識清明、眼球粘膜黄染なし、眼瞼結膜貧血なし、肝濁音界右第６肋間、肝臓は正中で５横指、右鎖骨中線上で３横指触知、弾性やや硬。脾臓は触知せず。腹水、浮腫無し。
〔入院時検査成績〕ＧＯＴ：１１０９Ｕ／Ｌ、ＧＰＴ：１１８０Ｕ／Ｌ、Ｔ−Ｂｉｌ：５．５ｍｇ／ｍｌ。胆道系酵素中等度上昇、軽度低蛋白血症。
プロトロンビンテスト（ＰＴ）：７６％、ヘパプラスチンテスト（ＨＰＴ）：５３％。凝固能、軽度低下。
白血球数：５，４００／ｍｍ²、好酸球：１％。増加無し。
ウィルスマーカー：ＩｇＭ型ＨＡ抗体（−）、ＨＡ抗体（−）、ＨＢｓ抗原（−）、ＨＢｓ抗体（−）、ＨＢｃ抗体（＋）、ＨＢｅ抗原（−）、ＨＢｅ抗体（＋）、ＤＮＡ−Ｐ（−）、ＨＣＶ抗体（＋＋）。入院後８日目に測定したＨＣＶ−ＲＮＡ（Ｃ−ＰＣＲ法）（−）。
自己抗体：（−）
【００２２】
〔入院後治療及び経過〕Ｃ型慢性肝炎の急性増悪と診断し、肝庇護のためプロスタグランジンＥ１を、Ｃ型肝炎治療のためＩＦＮ−βをそれぞれ投与し、更に肝再生の目的でグルカゴン−インスリン（ＧＩ）療法およびラエンネック大量投与を行った。その結果、血清トランスアミナーゼ値は第１３病日をピークとする一峰性の経過を示して低下したが、ＨＰＴ値は２０％前後の低いレベルが続き、血清Ｔ−Ｂｉｌ値増加は一時的に軽快したものの再度増加し、病勢の悪化を認めた。その他、図１に示すように、ステロイド投与、血漿交換療法も施行したが、病状回復には至らなかった。
【００２３】
〔ｈＧＨ投与及び経過〕第４８病日、ＨＰＴ値が２０％以下となった状態で、肝再生を目的にｈＧＨの投与を開始した。ｈＧＨは、皮下投与製剤〔ジェノトロピン１０ＩＵ、ファルマシア社製〕を用いて、一回１０ＩＵ、週３回（計３０ＩＵ）投与した。その結果、腹水貯留が軽減、続いて、表１に示すように、血清Ｔ−Ｂｉｌ値低下、さらに遅れて、ＨＰＴ値の回復が認められた。
【００２４】
【表１】
症例１におけるｈＧＨ投与前後の生化学的パラメーターの推移。
〔略号〕Ｔ−Ｂｉｌ：血清総ビリルビン値。
ＨＰＴ：ヘパプラスチンテスト。血液凝固能の指標。

【００２５】
ｈＧＨ投与以後、生化学的パラメーターの改善だけでなく、病状の回復が認められたため、ＧＩ療法、肝保護剤（アルプロスタジル、ウルソデオキシコール酸）を中止したが、病状は安定しており、退院に至った。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の治療剤は急性肝不全患者に於いて、顕著な肝細胞保護／増殖作用および肝機能回復作用を示す。その結果、従来、不良であった急性肝不全患者の予後を著しく改善する事ができる。
【００２７】
【図面の簡単な説明】
【図１】症例１におけるｈＧＨ投与前後の治療記録。
〔略号〕ＰＧ−Ｅ１：アルプロスタジル（プロスタンディン・小野薬品工業）
ＰＳ：プレドニゾロン（プレドニン・塩野義製薬）
Ｇ−ＩＴｘ：グルカゴン─インスリン療法
ＬＮＣ：胎盤加水分解物（ラエンネック・日本ソアリング）
ＩＦＮ−β：インターフェロンβ（フェロン・第一製薬）
ＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅ：ｈＧＨ（ジェノトロピン・住友製薬）
ＰｌａｓｍａＥｘｃｈａｎｇｅ：血漿交換療法
ＵＤＣＡ：ウルソデオキシコール酸（ウルソ・東京田辺製薬）
縦軸は一日あたりの投与量または施行回数を表し、横軸は発病以降の日数を表す。

Claims

ヒト成長ホルモンを有効成分とするＣ型慢性肝炎の急性増悪治療剤。
ヒト成長ホルモンが組換ヒト成長ホルモンであることを特徴とする請求項１に記載の治療剤。
ヒト成長ホルモンを有効成分とするＣ型慢性肝炎の急性増悪した患者の肝機能パラメーター改善剤。
肝機能パラメーターが、血清総ビリルビン値及びヘパプラスチンテストである請求項３に記載の改善剤。