JP5034944B2 - インターフェロン作用物質の活性増強剤 - Google Patents
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Description
C型肝炎ウイルス(以下、HCVとも称する)の持続感染は、慢性肝炎を引き起こし、20数年の経過の中で肝硬変となり、そして最終的には肝細胞癌発症に至る。そのHCVに対する唯一の抗HCV剤による療法として行われてきたIFN療法の著効率(本発明において、著効率はIFN治療終了後24週における血中HCV−RNA陰性化率(%)と定義する)は該療法を行った全症例に対し、20%程度、HCVが遺伝子型Ibかつ高ウイルス量の難治性C型慢性肝炎に限っては10%未満と低い。リバビリン(Ribavirin、以下Ribとも称す)はIFNと異なる作用機序で抗ウイルス活性を示す抗ウイルス剤である。日本肝臓学会編、慢性肝炎の治療ガイド(文光堂)、p30、p34(2004年)には、Rib単独ではHCVに対して作用効果を示さないが、IFNとRibとを併用すると、全症例に対する著効率は50%程度、難治性患者に対して30%程度に改善することが記載されている。しかしながら、全ての治療患者に有効な治療効果を示すまでにはいまだ至っていない。よってさらに優れた効果を有するIFNの抗C型肝炎ウイルス活性増強剤が必要とされているのが現状である。
また、飯野四郎 編著、慢性肝炎最新の治療(中外医学社)p154(2001年)などには、IFNの使用の際の、発熱、頭痛、関節痛などの副作用が報告されている。これらの副作用は、インターフェロン治療を受けている患者にとって大きな問題であり、治療中の患者にも、これから治療を受ける患者にも治療に対する不安を引き起こしている。よってこれらの副作用が軽減された治療剤が必要とされている。
そして、IFNとRibの併用療法時には、IFNによる副作用の他にRibによる副作用発現が加わることになる。Ribによる副作用として最も特徴的なものは溶血性貧血であるが、その程度が重篤な場合はRibの減量もしくは投与中止が必要となる。よって、IFNとRibの併用療法において、その抗ウイルス効果を維持したままRibを減量、あるいは完全に置き換えることが可能な薬剤も必要とされている。
一方、分岐鎖アミノ酸はIFN療法時に血中濃度が低下することが、各務ら、犬山シンポジウム24 セッション3、p.142−146(2003年)によって報告されているが、分岐鎖アミノ酸がIFNの効果を増強する作用やIFNの副作用を軽減する作用を有するという報告はない。
本発明が解決しようとする課題は、IFN療法時に、IFN作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性を増強する優れたIFN作用物質の活性増強剤、及びIFN作用物質(Rib作用物質併用時を含む)の副作用を低減する副作用軽減剤等を提供することである。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤。
[2]インターフェロン作用物質がインターフェロンである、[1]に記載の活性増強剤。
[3]イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、抗C型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。
[4]インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、[3]に記載の副作用軽減剤。
[5]イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗C型肝炎ウイルス用医薬。
[6]さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、[5]に記載の医薬。
[7]インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。
[8]インターフェロン作用物質がインターフェロンである、[7]記載の使用。
[9]抗C型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。
[10]インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、[9]記載の使用。
[11]抗C型肝炎ウイルス用医薬の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質の使用。
[12]さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、[11]記載の使用。
[13]有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性を増強させる方法。
[14]インターフェロン作用物質がインターフェロンである、[13]記載の方法。
[15]有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、抗C型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用を軽減させる方法。
[16]インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、[15]記載の方法。
[17]有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を投与することからなる、C型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
[18]さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、[17]記載の方法。
[19]有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強用組成物。
[20]インターフェロン作用物質がインターフェロンである、[19]記載の組成物。
[21]有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、抗C型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減用組成物。
[22]インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、[21]記載の組成物。
[23]有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗C型肝炎ウイルス用医薬組成物。
[24]さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、[23]記載の医薬組成物。
[25]イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗C型肝炎ウイルス用医薬キット。
[26]イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩、インターフェロン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗C型肝炎ウイルス用医薬キット。
[27][5]または[6]に記載の抗C型肝炎ウイルス用医薬、及び当該抗C型肝炎ウイルス用医薬が抗C型肝炎ウイルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗C型肝炎ウイルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージ。
本発明の有効成分(分岐鎖アミノ酸)である、イソロイシン、ロイシンおよびバリンはそれぞれL−体、D−体、DL−体いずれも使用可能であるが、好ましくはL−体、DL−体であり、さらに好ましくはL−体である。またイソロイシン、ロイシンおよびバリンはそれぞれ、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態には酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬品として許容される塩を選択することが好ましい。イソロイシン、ロイシンおよびバリンにそれぞれ付加して医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬として許容される塩基の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物あるいは炭酸化物や、アンモニア等の無機の塩基との塩、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機の塩基との塩が挙げられる。
<インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤>
本発明のIFN作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか1種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が1:1〜3:0.5〜2.0である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5である。最も好ましい重量比は1:2:1.2である。本発明の活性増強剤は、さらに、後述の一般的な製剤用担体を含有していてもよい。
本発明におけるIFN作用物質としては、IFNのほか、生体内でIFN様の作用を奏する物質であれば特に限定されない。IFNとしては、例えばIFN−α、IFN−β及びIFN−γ、IFNの化学修飾体などが挙げられる。IFN−αには20種類以上の亜型があるといわれており、165〜166個のアミノ酸からなるものと172個のアミノ酸からなるものに大きく分けられる。分子量は、1.7〜2.3万の間にあり、前者は糖鎖を有するが後者は糖鎖を持たない。IFN−αには天然型と、遺伝子組み換えによって大腸菌で産生された遺伝子組み換え型とがあり、後者は糖鎖を持たない。天然型IFN−α製剤には、オーアイエフ(登録商標)、IFN−αモチダ、スミフェロン(登録商標)などがある(成人1日あたり250万〜600万国際単位投与)。遺伝子組み換え型IFN−α製剤としては、アドバフェロン(登録商標)、ロフェロン(登録商標)、キャンフェロン(登録商標)A、イントロン(登録商標)Aなどがある(成人1日あたり300万〜1800万国際単位投与)。IFN−βは166個のアミノ酸からなり亜型は存在しない。天然型IFN−β製剤には、フェロン(登録商標)、IFNβモチダ(成人1日あたり100万〜300万国際単位投与)、遺伝子組み換え型IFN−β製剤には、ベタフェロン(登録商標)などがある(成人1日あたり800万国際単位投与)。天然型IFN−γ製剤には、オーガンマ(登録商標)(成人1日あたり100万国際単位投与)、遺伝子組み換え型IFN−γ製剤としては、ビオガンマ(登録商標)、イムノマックス(登録商標)−γなどがある(成人1日あたり200万〜400万国際単位投与)。
更に、IFN作用物質はIFN様生物活性を惹起するものであれば良く、必ずしも上記IFNと同一のアミノ酸配列を有するものでなくても良い。また抗体、ペプチド、低分子であってもよい。
更にまた、IFNは上記のものが修飾されていてもよく、かかるものとしてはポリエチレングリコール(PEG)にて修飾されたものが挙げられ、例えばPEG−インターフェロン−α2a(ペガシス(登録商標)(成人1日あたり180μg投与))やPEG−インターフェロン−α2b(PEG−Intron(登録商標)(成人1日あたり1.5μg投与))などの製剤がある。PEGはIFNの活性部位においてIFNと結合するものではないので、IFNの活性を低下させず、酵素によるIFNの分解を抑制するものである。従って、本発明の活性増強剤、副作用軽減剤は、PEG修飾IFN作用物質に対しても有効である。
本発明においてIFN作用物質としては、IFNが好ましく、その中でもIFN−αおよびPEG修飾されたものが特に好ましい。IFN−α及びそのPEG修飾体はRibとの併用治療の有効性が確立されているという点で好ましい。特に、PEG修飾されたIFNは、血中における半減期が長いため、作用が長く持続し、投与回数が少なくてすむというメリットがある。
IFN作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強とは、IFN作用物質治療の抗C型肝炎ウイルス作用を増強することをいい、その結果として得られる、IFN作用物質治療患者の著効率の改善、治療期間の短縮、IFN作用物質投与量の減量なども含むものとする。
本発明においてIFN作用物質治療とは、IFN作用物質によって抗C型肝炎ウイルス作用を発揮せしめ、ひいてはウイルス性C型肝炎を治療することを指すが、IFN作用物質治療は、さらにウイルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌においても、残存するウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、肝炎から肝硬変および肝癌へ移行するのを遅延させ得る。したがって、本発明のIFN作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤は、ウイルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌の予防・進展抑制などの用途にも使用することができる。
また、本発明におけるIFN作用物質治療には、IFN作用物質とそれ以外の薬剤とを併用する場合も含まれ、例えばIFN作用物質とRib作用物質の併用治療が例示される。本発明におけるRib作用物質としては、Ribのほか、Ribの類縁体、例えばViramidine(Watsonら、Current Opinion in investigational drugs 2002,3,(5)680−683)など、生体内でインターフェロンの抗ウイルス効果を増強するRib様作用を奏する物質であれば特に限定されない。
<副作用軽減剤>
本発明の、IFN作用物質治療における副作用軽減剤、並びにIFN作用物質とRib作用物質との併用治療における副作用軽減剤は、有効成分としてイソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とするものである。
本発明の副作用軽減剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか1種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が1:1〜3:0.5〜2.0である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5である。最も好ましい重量比は1:2:1.2である。本発明の副作用軽減剤は、さらに、後述の一般的な製剤用担体を含有していてもよい。
C型ウイルス性肝炎に対するIFN作用物質治療における副作用軽減とは、IFN作用物質投与に伴って発症する発熱、頭痛、関節痛などの副作用を軽減する作用をいう。
本発明におけるIFN作用物質治療においては、前述の通り、Rib作用物質を併用してもよいが、Rib作用物質投与に伴う溶血性貧血、全身倦怠感、うつ、不眠などの精神症状、めまいなどの神経症状、食欲低下、吐き気などの消化器症状、筋肉痛、湿疹、掻痒感などが軽減される場合も、本発明の副作用軽減に含まれる。
<医薬>
本発明の医薬には、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸とIFN作用物質を併用するものであって、分岐鎖アミノ酸またはその塩とIFN作用物質とを含有する医薬、あるいはイソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とIFN作用物質が別個に製剤化された医薬のいずれもが含まれる。本発明の医薬には、さらにRib作用物質が、同一製剤中に、あるいは別個に製剤化された配合剤として、含まれていてもよい。
本発明の医薬は抗C型ウイルス剤として、C型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌などの疾患に対して、治療および予防の目的で使用できる。また、本発明の医薬は、肝炎ウイルスに感染することによって起こされるウイルス血症の改善剤としても用いることができる。
<製剤・組成物>
本発明の医薬及びIFN作用物質のC型肝炎ウイルス活性増強剤、副作用軽減剤などの薬剤は、例えば、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも1種の分岐鎖アミノ酸もしくはその塩または(および)IFN作用物質を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物(例えば注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、坐剤等)として調製することができ、経口又は非経口(例、局所、直腸、静脈投与等)で投与することができる。
本発明における医薬及びIFN作用物質のC型肝炎ウイルス活性増強剤、副作用軽減剤は、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。製剤としては、例えば、注射剤(筋注用、静注用)、経管液剤などの液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤などが挙げられる。
用いられる製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の医薬又は薬剤に含有して使用される。
<投与方法・投与量>
本発明のIFN作用物質のC型肝炎ウイルス活性増強剤、副作用軽減剤、医薬および医薬組成物において、分岐鎖アミノ酸の投与量(摂取量)は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、通常、1人あたり1日、イソロイシン0.5〜30.0g、ロイシン1.0〜60.0g、バリン0.5〜30.0gである。一般の成人の場合、好ましくは1人あたり1日、イソロイシン2.0〜10.0g、ロイシン3.0〜20.0g、バリン2.0〜10.0g、より好ましくは、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである。イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されている場合は、成人1日あたりの投与量が3種の分岐鎖アミノ酸の合計量として、通常2.0〜50.0g程度が好ましく、これを必要に応じて1〜6回、好ましくは1〜3回に分割して投与する。
IFN作用物質の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人1日量として100万〜2000万国際単位程度、あるいは成人1日量として20〜400μg程度とする。またRib作用物質の投与量は、成人1日量として200〜2000mg程度とする。
本発明において、分岐鎖アミノ酸およびIFN作用物質は、それぞれ別々の製剤として、同一または異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸とIFN作用物質とを同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよい。
1回投与当たりの分岐鎖アミノ酸の配合量は、通常0.5〜50.0g程度、好ましくは1.0〜20.0g程度、より好ましくは2.0〜6.0g程度とする。
1回投与当たりのIFN作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。
上記配合剤中の分岐鎖アミノ酸とIFN作用物質の比率は分岐鎖アミノ酸1gの場合、IFN作用物質が2万〜20000万国際単位あるいはIFN作用物質が0.4〜4000μgであり、好ましくは、分岐鎖アミノ酸1gの場合、IFN作用物質が2.5万〜800万国際単位あるいはIFN作用物質が0.5〜160μgであり、より好ましくは、分岐鎖アミノ酸1gの場合、IFN作用物質が3万〜700万国際単位あるいはIFN作用物質が0.7〜130μgである。
さらに本発明においては、分岐鎖アミノ酸及びIFN作用物質に加えて、Rib作用物質を含有する配合剤の提供も可能である。この場合、分岐鎖アミノ酸、IFN作用物質及びRib作用物質は、それぞれ別々の製剤として、若しくは任意の2種と残る1種の組み合わせで、同一または異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸、IFN作用物質、及びRib作用物質を同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよい。この場合、1回投与当たりのRib作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。
上記配合剤中の分岐鎖アミノ酸、IFN作用物質及びRib作用物質の比率は分岐鎖アミノ酸1gに対して、IFN作用物質が2万〜20000万国際単位あるいはIFN作用物質が0.4〜4000μgであり、Rib作用物質が4〜20000mgであり、好ましくは、分岐鎖アミノ酸1gに対して、IFN作用物質が2.5万〜800万国際単位あるいはIFN作用物質が0.5〜160μgであり、Rib作用物質が5〜800mgであり、より好ましくは、分岐鎖アミノ酸1gに対して、IFN作用物質が3万〜700万国際単位あるいはIFN作用物質が0.7〜130μg、Rib作用物質が7〜700mgである。
分岐鎖アミノ酸およびIFN作用物質がそれぞれ別々の製剤である場合、分岐鎖アミノ酸とIFN作用物質とは両者が体内において同時に存在するのであれば投与形態は特に限定されず、例えば、分岐鎖アミノ酸を、IFN作用物質と同時又はIFN作用物質投与の前後のいずれかに投与してもよい。併用時の投与方法及び投与量は、併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。
分岐鎖アミノ酸及びIFN作用物質を、時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、分岐鎖アミノ酸を先に投与する場合、分岐鎖アミノ酸を投与した後5分〜14日以内、好ましくは10分〜7日以内にIFN作用物質を投与する方法が挙げられる。IFN作用物質を先に投与する場合、IFN作用物質を投与した後、5分〜120時間以内、好ましくは10分〜80時間以内に分岐鎖アミノ酸を投与する方法が挙げられる。
上記本発明で使用する有効成分である分岐鎖アミノ酸の投与量(摂取量)について算出する際、本発明で目的とする疾患異常の治療、予防等の目的で使用される薬剤の有効成分として前記の算定範囲が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、或いは別の疾患の治療目的で、摂取又は投与される分岐鎖アミノ酸についてはこれを前記算定に含める必要はない。
例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
<医薬キット>
また、本発明のIFN作用物質のC型肝炎ウイルス活性増強剤又は副作用軽減剤を、例えば有効量のIFN作用物質製剤、又はIFN作用物質製剤とRib作用物質製剤の両方などとそれぞれ単味剤として組み合わせて、一体包装されるような医薬用キットとすることができる。
<商業用パッケージ>
また本発明は、抗C型肝炎ウイルス用医薬、及び当該抗C型肝炎ウイルス用医薬が抗C型肝炎ウイルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗C型肝炎ウイルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージを提供する。
[実施例1]
C型慢性肝炎(CHC)患者23例を対象に、同意を取得したうえで、IFNα−2b(イントロン)とリバビリン(レベトール)の併用治療に、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が1:2:1.2(イソロイシン:0.952g、ロイシン:1.904g、バリン:1.144g)である分岐鎖アミノ酸(BCAA)製剤リーバクト(登録商標)顆粒(味の素株式会社)を併用する群(n=9)と対照群(n=14)に割付をおこなった。IFNα−2b 6MUを最初の2週は週6回、その後は22週間、週3回筋肉内注射した。リバビリンは体重により、毎日600mgまたは800mgを朝夕2回に分けて24週間経口投与した。BCAA製剤併用群は、BCAAとして1回4gを1日食後3回24週間経口投与した。投与4週、8週、12週、24週目にAmplicor法でHCV−RNAを定性的に測定すると共に、投与8週目に全身症状(発熱)、神経・筋肉症状(頭痛、関節痛)の有無を問診により確認した。
経週的なHCV−RNA陰性化率を表1に示す。
投与8週目に観察した自他覚症状の頻度を表2に示す。
以上の結果より、CHC患者に対するIFN療法にBCAA製剤を併用することで、インターフェロンの抗ウイルス効果を増強すると共に副作用を軽減することが判明した。
以上のことから、本発明の活性増強剤及び副作用軽減剤の投与量、投与スケジュールを患者によって適宜調整することにより、患者に対してより効果的な抗C型肝炎ウイルス効果を発揮させることができる。即ち、当該増強剤、副作用軽減剤により、IFN作用物質の投与量を減量し、あるいは投与期間を短縮することも可能であり、副作用などのために適応できなかった患者にも適応を拡大することができる。また、副作用の軽減によって、逆に投与量を増量あるいは投与期間を延長するような投与形態の選択も可能となるため、治療方針の幅を広げることも可能である。
また、IFN作用物質のRib作用物質による併用治療の場合にも、本発明のIFN作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤又は副作用軽減剤を使用することにより、IFN作用物質ばかりでなくRib作用物質の副作用をも軽減することができる。そのため、Rib作用物質の副作用のために治療を断念又は中断せざるを得なかった患者にも適応を広げることができる。
IFN作用物質やRib作用物質がウイルス性肝炎に代表されるウイルス性疾患の重要な治療剤でありながら、副作用や著効率の点で必ずしも満足のいくものではなかった現状において、本発明はIFN作用物質治療成績をさらに向上させる上で本発明は極めて有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2005−217833(出願日:2005年7月27日)を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (12)
- アミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、及びバリンまたはそれらの塩のみを含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強剤であって、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5であり、且つ成人1日あたりの投与量が、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである、活性増強剤。 - インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項1に記載の活性増強剤。
- アミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、及びバリンまたはそれらの塩のみを含むことを特徴とする、抗C型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤であって、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5であり、且つ成人1日あたりの投与量が、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである、副作用軽減剤。 - インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項3に記載の副作用軽減剤。
- アミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、及びバリンまたはそれらの塩のみと、インターフェロン作用物質とを組み合わせてなる、抗C型肝炎ウイルス用医薬であって、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5であり、且つ成人1日あたりの投与量が、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである、抗C型肝炎ウイルス用医薬。 - さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項5に記載の医薬。
- アミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、及びバリンまたはそれらの塩のみの有効量と、薬理学上許容される担体とを含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗C型肝炎ウイルス活性増強用組成物であって、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5であり、且つ成人1日あたりの投与量が、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである、活性増強用組成物。 - インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項7記載の組成物。
- アミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、及びバリンまたはそれらの塩のみの有効量と、薬理学上許容される担体とを含むことを特徴とする、抗C型肝炎ウイルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減用組成物であって、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5であり、且つ成人1日あたりの投与量が、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである、副作用軽減用組成物。 - インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項9記載の組成物。
- アミノ酸として、イソロイシン、ロイシン、及びバリンまたはそれらの塩のみの有効量と、インターフェロン作用物質とを組み合わせてなる、抗C型肝炎ウイルス用医薬組成物であって、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.5であり、且つ成人1日あたりの投与量が、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5.0〜7.0g、バリン3.0〜4.0gである、抗C型肝炎ウイルス用医薬組成物。 - さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
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