JP2004529905A - 抗血栓性カルボン酸アミド、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents

抗血栓性カルボン酸アミド、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は式(I)
【化１】
Figure 2004529905

（式中、R1〜R4、Het、Z1、Ａ、Ar、及びｍは請求項１に定義されたとおりである）
のカルボン酸アミド、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩（これらは有益な性質を示す）に関する。R4がシアノ基を表す上記式(I)の化合物は一般式(I)の残りの化合物を製造するのに有益な中間体生成物に相当し、またR4が請求項１記載のアミジノ基の一つを表す上記一般式(I)の化合物は有益な薬理学的性質、特に抗血栓作用及び因子Xa抑制作用を示す。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は式
【０００２】
【化１】
Figure 2004529905
【０００３】
のカルボン酸アミド、それらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物、これらのプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を含むこれらの誘導体、及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
【背景技術】
【０００４】
ドイツ特許出願DE19937494は同様のカルボン酸アミドを記載しているが、それらは直接連結された複素環基を有していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本件出願の目的はDE19937494に記載された化合物に匹敵する効果を有するが、それらの物理化学的性質のために一層良好な製剤にし得る化合物を提供することであった。
この目的が特に改良された溶解性を特徴とする式Ｉの新規化合物を調製することにより本発明に従って達成された。
R4がシアノ基を表す上記一般式Ｉの化合物は、R4がアミノメチル基又は必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す一般式Ｉの相当する化合物を調製するのに有益な中間体生成物である。R4がシアノ基を表すこれらの化合物を除く上記式Ｉの化合物だけでなく、それらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物、これらのプロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を含むこれらの誘導体、及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸とのこれらの生理学上許される塩、並びにこれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性及び因子Xa抑制活性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
こうして、本件出願は上記一般式Ｉの新規化合物及びそれらの調製、薬理学上活性な化合物を含む医薬組成物、これらの調製及び使用に関する。
上記式Ｉにおいて、
ｍは数０又は１を表し、
Ａは直鎖C1-3-アルキレン基を表し、その１個又は２個の水素原子は互いに独立に夫々C1-3アルキル基により置換されていてもよく、又は水素原子は基-(CH2)p-Rf（式中、
ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基又はC3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル基を表す）
により置換されていてもよく、
Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよいフェニレン基又はナフチレン基（そのフェニレン基は別のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は別のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）；又は必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基を表し、
Hetは必要により１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく、また炭素原子又は窒素原子を介して結合されていてもよい５員又は６員複素環基を表し、これらの置換基は=O、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-ジアルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-(CH2)o-C1-3-アルコキシカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-(CH2)o-基及び式
RaRbN-(CH2)oの基
（式中、Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子又はC1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基、アミジノ基、C1-3-アルキルCOHNC(NH)基、C1-3-アルキルC(NH)基、イミダゾール-2-イル基もしくは4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル基を表し、又はRa及びRbは一緒にされてC2-5-アルキレンジイル基を形成し、かつ
ｏは０又は１を表す）
の中から選ばれ、
フェニル環又はC4-8-シクロアルキル環が二つの隣接環原子を介して上記５員又は６員複素環基に縮合されていてもよく、こうして形成された２環式複素環基は複素環部分又は炭素環部分を介して結合されてもよく、
Z1は-CO-NR3基又は-NR3-CO-基を表し、
R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、ヒドロキシ基又は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基を表し、
R2は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
R4はシアノ基、アミノメチル基又は必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
基が下記の意味を有する式Ｉの化合物が好ましい。
ｍが数０又は１を表し、
Ａがメチレン基を表し、その１個又は２個の水素原子が互いに独立に夫々C1-3アルキル基により置換されていてもよく、又は水素原子が基-(CH2)p-Rf（式中、
ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基又はC3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル基を表す）
により置換されていてもよく、
Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はベンジルオキシ基（これは別のメチル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよいフェニレン基を表し、
Hetが必要により１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく、また炭素原子又は窒素原子を介して結合されていてもよい２個の窒素原子を含む５員又は６員複素環基を表し、これらの置換基は=O、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-ジアルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル基及び式
RaRbN-(CH2)o-の基
（式中、Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子、tert.ブチルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキル基を表し、又は一緒にされてC3-5-アルキレンジイル基を形成し、かつ
ｏは０又は１を表す）
の中から選ばれ、
フェニル環又はC4-8-シクロアルキル環が二つの隣接環原子又は炭素原子及び隣接窒素原子を介して上記５員又は６員複素環基に縮合されていてもよく、こうして形成された２環式複素環基は複素環部分又は炭素環部分を介して結合されてもよく、
Z1が-CO-NR3基又は-NR3-CO-基を表し、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表し、
R2が水素原子又はメチル基を表し、
R3が水素原子又は必要によりカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基を表し、かつ
R4がシアノ基、アミノメチル基又はアミジノ基を表す。
【０００８】
基が下記の意味を有する式Ｉの化合物が特に好ましい。
ｍが数０を表し、
Ａがメチレン基を表し、その水素原子がC1-3アルキル基又は基-(CH2)p-Rf（式中、
ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基を表す）
により置換されていてもよく、
Arが必要によりメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はベンジルオキシ基により置換されていてもよいフェニレン基を表し、
Hetが必要によりC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル基及び式
RaRbN-(CH2)oの基
（式中、Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、又はRa及びRbは一緒にされてC2-5-アルキレンジイル基を形成し、かつ
ｏは０又は１を表す）
の中から選ばれた置換基により置換されていてもよいイミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、
フェニル環又はC5-6-シクロアルキル環が二つの隣接炭素原子を介してこの基に縮合され、こうして形成された２環式複素環基は複素環部分を介して結合され、
Z1が-CO-NR3基又は-NR3-CO-基を表し、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
R2が水素原子を表し、
R3が水素原子又はカルボキシ基、メトキシカルボニル基もしくはエトキシカルボニル基により置換されたメチル基もしくはエチル基を表し、かつ
R4がアミノメチル基又はアミジノ基を表す。
式Ｉの好ましい化合物は-Ar-R4が式
【０００９】
【化２】
Figure 2004529905
【００１０】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表す）
の基を表す化合物である。
-Ar-R4が5-アミジノ-2-ヒドロキシフェニル基を表す式Ｉのこれらの化合物が特に好ましい。
本発明の別の好ましい実施態様は
式IA
【００１１】
【化３】
Figure 2004529905
【００１２】
（式中、R1、R2、R3、R4、Ar、Het及びZ1は先に定義されたとおりであり、かつ
R5は水素原子、C1-3アルキル基又は式-(CH2)p-Rfの基（式中、
ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基又はC3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル基を表す）
を表す）
の化合物からなる。
基“R4”について先に使用され、また以下に使用される“アミジノ”又は“カルボキサムイミドイル”という用語は式
【００１３】
【化４】
Figure 2004529905
【００１４】
の基を意味する。
基“Het”について先に使用され、また以下に使用される“複素環基”という用語は、炭素原子は別として、窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和、不飽和又は芳香族の５員環又は６員環を意味する。下記の複素環基が好ましい。
必要により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、
必要により置換されていてもよいイミノ基及び酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、
必要により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子又は
酸素原子もしくは硫黄原子及び２個の窒素原子
を含む５員ヘテロアリール基、
１個又は２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基、又は
１個もしくは２個の窒素原子、
窒素原子及び酸素原子もしくは硫黄原子、又は
１個もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子
を含む飽和５員又は６員複素環基。
フェニル環又はシクロアルキル環が２個の隣接環原子を介して上記５員又は６員複素環基に縮合されていてもよく、こうして形成された二環式複素環基は複素環部分又は炭素環部分を介して結合されてもよい。
【００１５】
上記の基の定義に記載された未置換又は一置換フェニル基、もしくはこれらの基中に含まれた未置換もしくは一置換フェニル部分だけでなく、上記複素環基は、特にことわらない限り、更に炭素原子の位置で夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい。
上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されてもよく、また更に上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されてもよい。このような基が、例えば、WO 98/46576及びN.M. Nielsenら, International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載されている。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を含むビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
【００１６】
RxCO-O-(RyCRz)-OH
（式中、
RxはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Ryは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rzは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールであることが好ましい。
【００１７】
生理条件下で負に荷電される基は、例えば、テトラゾール-5-イル基、フェニルカルボニルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジルスルホニルアミノカルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味し、
また生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）により一置換又は二置換されていてもよいフェニルカルボニル基、ピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル基又はアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子がフッ素原子又は塩素原子により完全置換又は部分置換されていてもよい）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、ヘキサデシルオキシカルボニル基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、tert.ブチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニルオキシ基、デシルカルボニルオキシ基、ウンデシルカルボニルオキシ基、ドデシルカルボニルオキシ基又はヘキサデシルカルボニルオキシ基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、3-アミノ-プロピオニル基（そのアミノ基はC1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基、Rx-CO-O-(RyCRz)-O-CO-基、C1-6-アルキル-CO-NH-(RdCRe)-O-CO-基又はC1-6-アルキル-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-基（式中、Rx〜Rzは先に定義されたとおりであり、Rd及びRe（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）を意味する。
更に、上記定義に記載された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及び飽和アルコキシ部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
一般式Ｉの特に好ましい化合物はHetが基(a)〜(g)の中から選ばれた式Ｉのフェニル基の４位に結合された複素環基である化合物である。
【００１８】
【化５】
Figure 2004529905
【００１９】
式中、
L1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はトリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-ジアルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-(CH2)o-C1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-(CH2)o-基もしくは式
RaRbN-(CH2)o-
の基を表し、
式中、
Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子又はC1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基、アミジノ基、C1-3-アルキルCOHNC(NH)基、C1-3-アルキルC(NH)基、イミダゾール-2-イル基もしくは4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル基を表し、又はRa及びRbは一緒にされてC2-5-アルキレンジイル基を形成し、かつｏは０又は１を表す。
また、
R1が水素原子又はフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル及びトリフルオロメチル、特に塩素、メチル又はトリフルオロメチルの中から選ばれた式Ｉ中のフェニル基の３位に結合された置換基を表し、
R2が水素原子又は式Ｉ中のフェニル基の２位に結合されたC1-3-アルキル基、特に水素を表し、
R3が水素原子を表し、かつ
Arが必要により２位に結合されたヒドロキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつ
R5がArにより５位に結合され、また必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基、C1-6-アルコキシ-カルボニル基又はフェニルカルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す式Ｉの化合物、これらの異性体及び塩が好ましい。
【００２０】
下記の好ましい化合物が例として挙げられる。
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-アミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(4,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-((2-ピロリジン-1-イル)-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-ジメチルアミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
N-〔2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)〕-N-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-〔1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル〕-N-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-プロピオンアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(3-エトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
【００２１】
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-メチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)〕-ベンズアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(3-ジメチルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-ベンズアミド
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-プロピオンアミド
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-N-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
N-〔1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル〕-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
（これらの中に存在するアミジノ基は更にC1-6-アルコキシ-カルボニル基又はフェニルカルボニル基により置換されていてもよい）、及びこれらの塩。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法により、例えば、
a) 式IIの化合物
【００２２】
【化６】
Figure 2004529905
【００２３】
（式中、R1、R2、Het及びｍは請求項１から６に定義されたとおりである）
を式IIIの化合物
Z3−Ａ−Ar−R4(III)
（式中、Ａ、Ar、R4及びｎは請求項１から６に定義されたとおりであり、基Z2及びZ3の一つは式-NR3Hのアミノ基を表し、かつその他の基Z2又はZ3は式-COOHのカルボキシレート基又はその反応性誘導体を表す）
と反応させ、又は
b) R4がアミジノ基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表す式Ｉの化合物を調製するために、必要により反応混合物中で生成されてもよい式
【００２４】
【化７】
Figure 2004529905
【００２５】
（式中、
R1、R2、Het、Ａ、Ar、ｍ及びｎは請求項１から６に定義されたとおりであり、かつ
Z4はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基又はアラルキルチオ基を表す）
の化合物を一般式
H-R6NR7(V)
（式中、R6及びR7（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアミン、又はその塩と反応させ、そして
続いて、所望により、アミノ基又はイミノ基を含むこうして得られた式Ｉの化合物を相当するアシル誘導体を使用して相当する式Ｉのアシル化合物に変換し、かつ／又は
エステル化カルボキシ基を含むこうして得られた式Ｉの化合物を加水分解により式Ｉの相当するカルボン酸に変換し、かつ／又は
カルボキシ基を含むこうして得られた式Ｉの化合物をエステル化により相当するエステルに変換し、かつ／又は
反応中に反応性基を保護するのに使用された保護基を開裂し、かつ／又は
こうして得られた式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた式Ｉの化合物をその塩、特別には、医薬上の使用のために、無機又は有機の酸又は塩基とのその生理学上許される塩に変換することにより調製される。
【００２６】
そのアシル化(a)は相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中で必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で都合よく行なわれる。
しかしながら、そのアシル化はまた遊離酸を用いて必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれてもよい。
反応(b)は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で、一般式Ｖのアミンを用いて、又は相当する酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウムもしくは酢酸アンモニウムを用いて都合よく行なわれる。
一般式IVの化合物は、例えば、相当するシアノ化合物を塩酸の如き酸の存在下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールもしくはベンジルアルコールと反応させることにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃でトリアルキルオキソニウム塩、例えば、トリエチルオキソニウム-テトラフルオロボレートと反応させることにより、或いは相当するニトリルを都合よくは溶媒、例えば、ピリジン又はジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で硫化水素と反応させ、続いて生成されたチオアミドを相当するアルキルハライド又はアラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。
【００２７】
その後の加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で、好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で都合よく行なわれ、またその後の脱カルボキシル化は前記の如き酸の存在下で-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で行なわれる。
その後のエステル化は相当するアルコールを用いて、都合よくは溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン、好ましくは過剰の使用されるアルコール中で、必要により塩酸の如き酸の存在下で、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素もしくはトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で、都合よくは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で、又は相当するハライドを用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくはアセトン中で必要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下で、また好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下で、又は三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリン（これらはまた同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、或いは必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30〜100℃の温度、好ましくは-10〜80℃の温度で行なわれる。
【００２８】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【００２９】
メトキシ基は三臭化ホウ素の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン中で-35〜-25℃の温度で都合よく開裂される。
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
出発物質として使用される一般式II〜Ｖの化合物（これらの幾つかが文献により知られている）は文献により知られている方法により得られ、更にそれらの調製がまた実施例に記載される。
【００３０】
一般式II〜Ｖの化合物の化学が、例えば、Schroter著Stickstoffverbindungen II, 341-730頁、Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl),第４編, Verlag Thieme, Stuttgart 1957に記載されている。一般式IIIのカルボン酸誘導体の調製がMethoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), E5巻, Carbonsauren und Carbonsaurederivate,第４編, Verlag Thieme, Stuttgart 1985に記載されている。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００３１】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びその塩は有益な性質を有する。こうして、Arが基R5、R6及びR7により置換されたフェニル基又はナフチル基を表し、かつR5がシアノ基を表す一般式Ｉの化合物は一般式Ｉの相当する化合物（式中、R5が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表す）を調製するのに有益な中間体である。Arが基R5、R6及びR7により置換されたフェニル基又はナフチル基を表し、かつR5がシアノ基を表すこれらの化合物を除く一般式Ｉの化合物、並びにその互変異性体、立体異性体及び生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又は因子Xaに対する効果、例えば、トロンビン抑制活性又は因子Xa抑制活性、aPTT時間に関する延長効果並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
【００３２】
例えば、化合物
(1) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4((2-ピロリジン-1-イル)-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
(2) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
(3) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
(4) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
(5) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
(6) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
(7) エチル3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート
(8) エチル3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート
(9) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
を以下のように因子Xaの抑制に関するそれらの効果について調べた。
【００３３】
方法：色素産生基質による酵素速度論的測定。ヒト因子Xaにより無色の色素産生基質から放出されたp-ニトロアニリン（pNA）の量を405nmで光度計で測定する。それは使用された酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の抑制（溶媒対照に対する）を試験物質の種々の濃度で測定し、これからIC50を使用されたXaを50％抑制する濃度として計算する。
物質：
トリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン緩衝剤（100ミリモル）及び塩化ナトリウム（150ミリモル）、pH 8.0
因子Xa（ロシェ）、比重：10U/0.5ml、最終濃度：夫々の反応混合物について0.175U/ml
基質クロモジムＸ（ロシェ）、最終濃度：夫々の反応混合物について200μモル/l
試験物質：最終濃度100、30、10、３、１、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μモル/l
操作：
試験物質又は溶媒（対照）の23.5倍に濃縮した出発溶液10μl、トリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン緩衝液175μl及び1.65U/mlの因子Xa作用溶液25μlを37℃で10分間インキュベートする。クロモジムＸ作用溶液（1.88μモル/l）25μlの添加後に、サンプルを光度計（スペクトラマックス250）中で405nmで37℃で150秒間にわたって測定する。
評価：
1.３測定点について最大増加（デルタOD/分）を測定する。
2.溶媒対照を基準として抑制％を測定する。
3.用量／活性曲線（抑制％vs基質濃度）をプロットする。
4.Y=50％抑制で用量／活性曲線のＸ値（物質濃度）を内挿することによりIC50を測定する。
下記の表は得られた結果を示す。
【００３４】
Figure 2004529905
【００３５】
本発明に従って調製された化合物は良く寛容される。何とならば、毒性副作用が治療投薬量で検出し得なかったからである。
R4がシアノ基を表す化合物を除く、新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、バイパス手術又は血管形成(PTCA)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺塞栓症、血管内凝固症候群における閉塞の予防、冠血栓症、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PTCA後の長期の再狭窄の予防、不安定なアンギーナ又は非経壁心筋梗塞を有する患者の虚血発生の予防及び治療、クロット依存性腫瘍の転移及び増殖並びにフィブリン依存性炎症プロセスの予防、例えば、肺繊維症の治療、慢性関節リウマチの予防及び治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び治療、また創傷治癒プロセスの促進に適している。新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は血小板凝集のインヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、ADP誘発凝集のインヒビター（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）又は組み合わされたトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼインヒビター（例えば、テルボグレル）と一緒に治療に使用し得る。
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に３〜30mg/kg、好ましくは１〜10mg/kgであり、経口経路によれば、５〜50mg/kg、好ましくは３〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【００３６】
実施例１
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-tert.ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
a. tert.- ブチル (1H- ベンゾイミダゾール -2- イル - メチル )- カルバミネート
2-アミノメチル-ベンゾイミダゾール5.5g（25ミリモル）をジオキサン50ml及び水20ml中で懸濁させる。トリエチルアミン10.5ml（75ミリモル）の添加後に得られた透明な溶液を周囲温度でジオキサン50ml中のジ-tert.ブチルピロカーボネート5.5gの溶液と合せる。1.5時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水相を分離して除く。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：6.2g（理論値の100％）
C13H17N3O2（247.30）
質量スペクトル：(M+H)+=248
(M-H)-=246
b. tert. ブチル〔 1-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1H- ベンゾイミダゾール -2- イル - メチル〕 - カルバミデート
ジメチルホルムアミド30ml中のtert.ブチル(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチル)-カルバミネート2.5g（10ミリモル）及び2-フルオロ-5-ニトロ-トルエン1.6g（10ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム0.5g（10.8ミリモル）と合せる。その反応溶液を２時間にわたって100℃に加熱する。周囲温度で更に12時間後に、反応溶液を氷水200mlに注ぐ。生成した黄色の沈殿を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：0.7g（理論値の17％）
C20H22N4O4（382.42）
質量スペクトル：（M+H）+=383
(M-H)-=381
【００３７】
c. tert. ブチル〔 1-(2- メチル -4- アミノ - フェニル )-1H- ベンゾイミダゾール -2- イル - メチル〕 - カルバミデート
tert.ブチル〔1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチル〕-カルバミデート0.6g（1.6ミリモル）をメタノール70mlに溶解し、パラジウム／活性炭／水素（20％）0.2gの添加後に、周囲温度で1.5時間にわたって水素で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。
収量：0.55g（理論値の99％）、
Rf値：0.45（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1＋アンモニア）
C20H24N4O2（352.44）
質量スペクトル：（M+H）+=353
(M-H)-=351
d. 4- アリルオキシ - ベンゾニトリル
4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル100.1g（0.84モル）をジメチルホルムアミド600mlに溶解し、カリウムtert.ブトキシド103.2g（0.92モル）の添加後に、35℃で30分間撹拌する。次いでジメチルホルムアミド10ml中の3-ブロモ-プロペン79.6ml（0.92モル）の溶液を滴下して添加する。60℃で１時間後に、反応溶液を氷水に注ぎ、２モルの水酸化ナトリウム溶液300mlと合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させる。
収量：130.1g（理論値の97％）、
Rf値：0.25（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=8:2）
e. 3- アリル -4- ヒドロキシ - ベンゾニトリル
4-アリルオキシ-ベンゾニトリル47.8g（0.3モル）を窒素雰囲気下で60分間にわたって210℃に加熱する。冷却後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（9:1及び1:1）で溶離する。
収量：14.7g（理論値の31％）、
Rf値：0.45（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
【００３８】
f. 3- アリル -4- ベンジルオキシ - ベンゾニトリル
3-アリル-4-ヒドロキシ-ベンゾニトリル14.6g（0.09モル）及び炭酸カリウム34.6g（0.25モル）をジメチルホルムアミド200ml中で15分間撹拌する。臭化ベンジル12.1ml（0.1モル）の添加後に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。反応溶液を氷水に注ぎ、結晶性生成物を吸引濾過する。
収量：19.9g（理論値の87％）、
Rf値：0.55（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=8:2）
g. (2- ベンジルオキシ -5- シアノ )- フェニル酢酸
3-アリル-4-ベンジルオキシ-ベンゾニトリル5.0g（20ミリモル）を水50ml及び氷酢酸150ml中の過マンガン酸カリウム17.4g（110ミリモル）の溶液に回分添加し、その後に温度が55℃に上昇する。40℃で１時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで吸引濾過する。有機相を分離して除き、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（9:1及び1:1）で溶離する。
収量：2.2g（理論値の40％）、
Rf値：0.2（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
h. 2-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(2-tert. ブトキシカルボニルアミノメチル - ベンゾイミダゾール -1- イル )- フェニル〕 - アセトアミド
ジメチルホルムアミド10ml中のtert.ブチル〔1-(2-メチル-4-アミノ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチル〕-カルバミデート0.6g（1.7ミリモル）及び(2-ベンジルオキシ-5-シアノ)-フェニル酢酸0.45g（1.7ミリモル）の溶液をN-メチルモルホリン0.2ml（1.8ミリモル）及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート0.58g（1.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で５時間撹拌する。その反応混合物を氷水200mlと合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルに吸収させ、水及び飽和食塩溶液で抽出し、乾燥させる。粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン及び連続的に増加する量の酢酸エチル(0-30％)で溶離する。一様の画分を合わせ、蒸発させる。
収量：0.65g（理論値の64％）、
Rf値：0.32（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル=7:3）
【００３９】
i. 2-(5-N'- ヒドロキシ - アミジノ -2- ベンジルオキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(2-tert. ブトキシカルボニルアミノメチル - ベンゾイミダゾール -1- イル )- フェニル〕 - アセトアミド
エタノール／メタノール(1:1)20ml中の2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-tert.ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド0.6g（1.06ミリモル）の溶液を水0.25ml中の酢酸ナトリウム0.2g（2.1ミリモル）の溶液と合わせる。水0.35ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩0.1g（2.1ミリモル）の溶液の添加後に、反応混合物を２時間還流させる。冷却後に、粗生成物をシリカゲルで精製し、酢酸エチル／メタノール＋0-1％のアンモニア（５％）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発させる。
収量：0.6g（理論値の89％）
Rf値：0.63（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール=9:1＋アンモニア）
k. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(2-tert. ブトキシカルボニルアミノメチル - ベンゾイミダゾール -1- イル )- フェニル〕 - アセトアミド
実施例1.c.と同様にしてメタノール／氷酢酸中で2-(5-N'-ヒドロキシ-アミジノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-tert.ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド及びパラジウム／活性炭(10％)／水素から調製した。
収率：理論値の30％、
C29H32N6O4（528.61）
質量スペクトル:(M＋H)+=529
(M-H)-=527
【００４０】
実施例２
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-4-(2-アミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル-アセトアミド二塩酸塩
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-4-(2-tert.ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル-アセトアミド0.1g（0.19ミリモル）をエタノール性塩酸10mlに溶解し、40℃で15分間撹拌する。その溶液を蒸発させ、少量のエタノールに吸収させ、エーテルでオーバーレイし、30分間撹拌する。生成した固体を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：0.04g（理論値の42％）、
Rf値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=4:1:0.1）
C24H24N6O2x 2 HCl (428.50/501.42)
質量スペクトル:(M+H)+=429
(M-H)-=427
実施例２と同様にして下記の化合物を得る。
(1) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド-ビストリフルオロアセテート
収率：理論値の74％、
Rf値：0.69（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C23H23F3N6O2(472.47/700.52)
質量スペクトル:(M+H)+=473
(M-H)-=471
(2) エチル3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネートビストリフルオロアセテート
収率：理論値の78％、
Rf値：0.64（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C27H29F3N6O3(542.57/770.62)
質量スペクトル:(M-H)-=541
(M+Na)+=565
(3) エチル3-(3-アミノメチル-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート
収率：理論値の56％、
Rf値：0.45（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=7:1＋１％アンモニア）
C27H30F3N5O3(529.572)
質量スペクトル:(M+H)+=530
(M-H)-=528
【００４１】
実施例３
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(4,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
a. 4,5- ジメチル -3H- オキサゾール -2- オン
アセトン50g（0.56モル）をジメチルホルムアミド225mlに溶解し、エチルカルバメート151.4g（1.7モル）の添加後に、その混合物を窒素雰囲気下で29時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣をエタノール／石油エーテル(1:2)から再結晶する。
収量：6.1g（理論値の9.5％）、
Rf値：0.56（シリカゲル、酢酸エチル）
融点：106-108℃
b. 4,5- ジメチル -2- オキソ - オキサゾール -3- カルボン酸 -(2- メチル -4- ニトロ - フェニル ) - アミド
4,5-ジメチル-3H-オキサゾール-2-オン6g（53ミリモル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、2-メチル-4-ニトロフェニルイソシアネート11.2g（63ミリモル）の添加後に、混合物を35℃で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水400mlとともに撹拌し、吸引濾過する。残渣をエタノール500mlから再結晶する。
収量：10.9g（理論値の59％）、
Rf値：0.53（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1）
c. 4,5- ジメチル -1-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1,3- ジヒドロ - イミダゾール -2- オン
4,5-ジメチル-2-オキソ-オキサゾール-3-カルボン酸-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミド9.4g（32ミリモル）を氷酢酸250ml及び臭化水素酸（48％）35ml（309ミリモル）中で120℃で１時間撹拌する。次いでその混合物を80％だけ蒸発させ、残渣を氷水とともに撹拌し、吸引濾過する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（50:1、25:1及び9:1）で溶離する。
収量：3.3g（理論値の41％）、
Rf値：0.54（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール=9:1）
【００４２】
d. 1-(4- アミノ -2- メチル - フェニル )-4,5- ジメチル -1,3- ジヒドロイミダゾール -2- オン
実施例1.c.と同様にしてメタノール中で4,5-ジメチル-1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。
収率：理論値の93％、
Rf値：0.3（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン／アンモニア=9:0.9:0.1）
e. 2-(2- ベンジルオキシ -5- シアノ - フェニル )-N- 〔 4-(4,5- ジメチル -2- オキソ -2,3- ジヒドロイミダゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド
実施例1.h.と同様にしてジメチルホルムアミド中で1-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-4,5-ジメチル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-オン、(2-ベンジルオキシ-5-シアノ)-フェニル酢酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の80％、
Rf値：0.6（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール=9:1）
f. 2-(5- アミジノ -2- ベンジルオキシ - フェニル )-N- 〔 4-(4,5- ジメチル -2- オキソ -2,3- ジヒドロイミダゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
2-(2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル)-N-〔4-(4,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド1.5g（3.2ミリモル）を飽和エタノール性塩酸65mlに溶解し、周囲温度で23時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を無水エタノール20mlに溶解し、炭酸アンモニウム4.6g（48ミリモル）と合わせる。周囲温度で16時間後に、それを蒸発、乾燥させる。残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：1.1g（理論値の66％）、
Rf値：0.55（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
g. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 4-(4,5- ジメチル -2- オキソ -2,3- ジヒドロイミダゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
実施例1.c.と同様にしてメタノール中で2-(5-アミジノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-〔4-(4,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩及び水素／パラジウム／活性炭から調製した。
収率：理論値の48％、
Rf値：0.67（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:2）
C21H23N5O3x HCl (393.44/429.91)
質量スペクトル:(M+H)+=394
(M-H)-=392
【００４３】
実施例４
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
a. 4-( ベンゾイミダゾール -1- イル )-3- メチル - ニトロベンゼン
ベンゾイミダゾール0.6g（５ミリモル）をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、水素化ナトリウム0.2g（５ミリモル）の添加後に、30分間撹拌する。4-フルオロ-3-メチル-ニトロベンゼン0.8g（５ミリモル）の添加後に、反応混合物を65℃で2.5時間撹拌する。冷却後、氷水100mlを添加し、沈殿した生成物を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：1.2g（理論値の91％）、
Rf値：0.59（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1）
b. 4-( ベンゾイミダゾール -1- イル )-3- メチル - アニリン
実施例1.c.と同様にしてメタノール中で4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-ニトロベンゼン及びパラジウム／活性炭から調製した。
収率：理論値の98％、
Rf値：0.5（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール／アンモニア=19:1:0.1）
c. (2- ベンジルオキシ -5- シアノ )- フェニル酢酸クロリド
(2-ベンジルオキシ-5-シアノ)-フェニル酢酸1.2g（4.5ミリモル）、塩化チオニル1ml（13.7ミリモル）、ジメチルホルムアミド0.01ml及びジクロロメタン30mlを1.25時間還流させる。次いで溶媒を蒸留して除き、粗生成物を精製しないで反応させる。
収量：4.2g（理論値の100％）
d. 2-(2- ベンジルオキシ -5- シアノ - フェニル )-N- 〔 4-( ベンゾイミダゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド
氷で冷却しながら、テトラヒドロフラン30ml中の(2-ベンジルオキシ-5-シアノフェニル)-酢酸クロリド1.3g（4.5ミリモル）の溶液を20分以内にテトラヒドロフラン15ml中の4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-アニリン1g（4.2ミリモル）及びトリエチルアミン1.9ml（13.5ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応溶液を周囲温度で16時間撹拌し、氷水と混合し、吸引濾過する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（1:0及び1:1）で溶離する。
収量：1.1g（理論値の55％）、
Rf値：0.55（シリカゲル；酢酸エチル＋アンモニア１滴）
e. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 4-( ベンゾイミダゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中の2-(2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル)-N-〔4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてメタノール中の水素／パラジウム／活性炭との反応から調製した。
収率：理論値の53％、
Rf値：0.78（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C23H21N5O2x HCl (399.45/435.91)
質量スペクトル:(M+H)+=400
(M-H)-=398
(M+Cl)-=434/36 (Cl)
【００４４】
実施例４と同様にして下記の化合物を調製する。
(1) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の78％、
Rf値：0.55（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:1）
C24H23N5O2x HCl (413.48/449.94)
質量スペクトル:(M+H)+=414
(M-H)-=412
(M+Cl)-=448/50 (Cl)
(2) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-((2-ピロリジン-1-イル)-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の97％、
Rf値：0.71（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C27H28N6O2x HCl (468.56/505.02)
質量スペクトル:(M+H)+=469
(M-H)-=467
(M+Cl)-=503/05 (Cl)
(3) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-ジメチルアミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の40％、
Rf値：0.65（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C25H26N6O2x HCl (442.52/478.99)
質量スペクトル:(M+H)+=443
(M-H)-=441
(M+Cl)-=477 (Cl)
(4) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の12％、
Rf値：0.43（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C23H25N5O2x HCl (403.49/439.95)
質量スペクトル:(M+H)+=404
(5) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の57％、
Rf値：0.67（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C23H22F3N5O2x HCl (457.64/493.92)
質量スペクトル:(M+H)+=458
(M-H)-=456
(M+Cl)-=492/4 (Cl)
【００４５】
(6) N-〔1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル〕-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の47％、
Rf値：0.3（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C24H24F3N5O2x HCl (471.49/507.94)
質量スペクトル:(M+H)+=472
(M-H)-=470
(M+Cl)-=506/8 (Cl)
(7) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-プロピオンアミド塩酸塩
収率：理論値の79％、
Rf値：0.5（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C24H24F3N5O2x HCl (471.49/507.94)
質量スペクトル:(M+H)+=472
(8) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の76％、
Rf値：0.55（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C23H22F3N5O2x HCl (457.45/493.92)
質量スペクトル:(M+H)+=458
(9) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の74％、
Rf値：0.46（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:2）
C22H20F3N5O2x HCl (443.43/479.9)
質量スペクトル:(M+Cl)-=478/80 (Cl)
(10) N-〔1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル〕-3-トリフルオロメチル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の70％、
Rf値：0.56（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:2）
C23H22F3N5O2x HCl (457.45/493.92)
質量スペクトル:(M+H)+=458
(M-H)-=456
(M+Cl)-=492
【００４６】
実施例５
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(3-エトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
a. (2- メチル -4- ニトロ - フェニル )- ヒドラジン
2-フルオロ-5-ニトロトルエン4.7g（30ミリモル）及びヒドラジン水和物5ml（128ミリモル）をエタノール50ml中で５時間還流させる。周囲温度で更に20時間後に、生成物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：2.7g（理論値の54％）、
Rf値：0.35（シリカゲル；ジクロロメタン）
b. エチル 1-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -3- カルボキシレート
エチル2-オキソ-(2-オキソ-シクロペンチル)-アセテート2.9g（15.5ミリモル）及び(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ヒドラジン2.6g（15.5ミリモル）をエタノール50ml中で30分間還流させる。その反応溶液を冷却し、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。粗生成物をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア(19:1:0.1)で溶離する。
収量：1.0g（理論値の20％）、
Rf値：0.29（シリカゲル；ジクロロメタン）
c. エチル 1-(2- メチル -4- アミノ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -3- カルボキシレート
実施例1.c.と同様にしてメタノール中でエチル1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボキシレート及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。
収率：理論値の100％、
Rf値：0.17（シリカゲル、ジクロロメタン）
d. 2-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(3- エトキシカルボニル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- フェニル〕 - アセトアミド
実施例1.h.と同様にしてエチル1-(2-メチル-4-アミノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボキシレート及び(2-ベンジルオキシ-5-シアノフェニル)-酢酸から調製した。
収率：理論値の52％
e. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(3- エトキシカルボニル -1, 4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中の2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(3-エトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてパラジウム／活性炭／水素の添加によりメタノール中の反応から調製した。
収率：理論値の28％、
Rf値：0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=4:1:0.1）
C25H27N5O4x HCl (461.53/497.98)
質量スペクトル:(M+H)+=462
(M-H)-=460
(M+Cl)-=496
【００４７】
実施例５と同様にして下記の化合物を調製する。
(1) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の35％、
Rf値：0.48（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C22H23N5O2x HCl (389.46/425.92)
質量スペクトル:(M+H)+=390
(2) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-メチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の88％、
Rf値：0.35（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C23H25N5O2x HCl (403.49/439.95)
質量スペクトル:(M+H)+=404
(M-H)-=402
(M+Cl)-=438/40 (Cl)
(3) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の86％、
Rf値：0.55（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:2）
C23H25N5O2x HCl (403.49/439.95)
質量スペクトル:(M+H)+=404
(M-H)-=402
(M+Cl)-=438
【００４８】
実施例６
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
a. 2-(2- メチル -4- ニトロ - ベンゾイル )- シクロペンタノン
クロロホルム15ml中の2-メチル-4-ニトロ-安息香酸クロリド6.7g（33.6ミリモル）の溶液をクロロホルム15ml中の1-モルホリノ-1-シクロペンテン5.6ml（33.6ミリモル）の溶液に-15℃で滴下して添加する。周囲温度で15時間撹拌し、塩酸(4N)10mlの添加後に、その反応混合物を2.5時間還流させる。冷却後、有機相を分離して除き、水相を濃アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(0-30％)で溶離する。
収量：4.6g（理論値の55％）、
Rf値：0.75（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1＋氷酢酸）
b. 1- メチル -3-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール及び 2- メチル -3-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-2,4,5,6- テトラヒドロ - シクロ ペンタピラゾール
2-(2-メチル-4-ニトロ-ベンゾイル)-シクロペンタノン0.6g（2.5ミリモル）をメチルヒドラジン1ml（18.4ミリモル）及び氷酢酸2mlの混合物に20-30℃で添加する。100℃で1.5時間後に、反応溶液を冷却し、生成した沈殿を吸引濾過し、酢酸エチル／水中に分配する。抽出後に、合わせた有機抽出液を蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル(0-50％)で溶離する。２種の生成物を単離する。
1. 1- メチル -3-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
収量：0.3g（理論値の44％）、
Rf値：0.65（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C14H15N3O2(257.29)
質量スペクトル:(M+H)+=258
2. 2- メチル -3-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-2,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
収量：0.3g（理論値の39％）、
Rf値：0.49（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C14H15N3O2(257.29)
質量スペクトル:(M+H)+=258
【００４９】
c. 1- メチル -3-(2- メチル -4- アミノ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
実施例1.c.と同様にしてメタノール中で1-メチル-3-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール及びパラジウム／活性炭／水素（20％）から調製した。
収率：理論値の91％、
Rf値：0.27（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
C14H17N3(227.31)
質量スペクトル:(M+H)+=228
d. 2-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(1- メチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -3- イル )- フェニル〕 - アセトアミド
実施例1.h.と同様にしてジメチルホルムアミド中で1-メチル-3-(2-メチル-4-アミノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール、(2-ベンジルオキシ-5-シアノフェニル)-酢酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の95％、
Rf値：0.83（シリカゲル；酢酸エチル＋アンモニア）
e. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 3- メチル -4-(1- メチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -3- イル )- フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中の2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてメタノール中の水素／パラジウム／活性炭との反応から調製した。
収率：理論値の54％、
Rf値：0.33（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C23H25N5O2x HCl (403.49/439.95)
質量スペクトル:(M+H)+=404
(M-H)-=402
(M+Cl)-=438/40 (Cl)
実施例６と同様にして下記の化合物を調製する。
(1) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の100％、
C23H25N5O2x HCl (403.49/439.95)
質量スペクトル:(M+H)+=404
(M-H)-=402
(M+Cl)-=438/40 (Cl)
(2) 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
収率：理論値の56％、
C22H23N5O2x HCl (389.46/425.95)
質量スペクトル:(M+H)+=390
(M-H)-=388
(M+Cl)-=424 (Cl)
【００５０】
実施例７
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(3-ジメチルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
a. 〔 1-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -3- イル〕 - メタノール
メチル1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボキシレート1.6g（5.4ミリモル）をジオキサン130mlに溶解し、水80mlと合わせ、ホウ水素化ナトリウム2g（52.8ミリモル）の添加後に、周囲温度で40時間撹拌する。次いでその混合物を氷と合わせ、２モルの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させ、シリカゲルで精製し、石油エーテル／酢酸エチル（2:1及び1:1）で溶離する。
収量：0.7g（理論値の46％）、
Rf値：0.38（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
b. 〔 1-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -3- イル〕 - メチルメタンスルホネート
〔1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル〕-メタノール0.8g（2.9ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解する。５℃でトリエチルアミン0.6ml（4.5ミリモル）及びメタンスルホン酸クロリド0.2ml（３ミリモル）の添加後に、その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。水の添加後に、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発させる。
収量：0.6g（理論値の58％）、
Rf値：0.65（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
c. 4-(3- ジメチルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )-3- メチル - ニトロベンゼン
ジメチルアミン1.4g（30.1ミリモル）を氷で冷却しながらテトラヒドロフラン25ml中の〔1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル〕-メチルメタンスルホネート0.9g（2.5ミリモル）の溶液に滴下して添加する。１時間後に、溶媒を蒸留して除き、残渣を水／酢酸エチルに分配し、抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量：0.6g（理論値の72％）、
Rf値：0.26（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1＋アンモニア）
【００５１】
d. 4-(3- ジメチルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )-3- メチル - アニリン
実施例1.c.と同様にしてメタノール中で4-(3-ジメチルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-メチル-ニトロベンゼン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。
収率：理論値の100％、
Rf値：0.3（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1＋アンモニア）
e. 2-(2- ベンジルオキシ -5- シアノ - フェニル )-N- 〔 4-(3- ジメチルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド
実施例1.h.と同様にしてジメチルホルムアミド中で(2-ベンジルオキシ-5-シアノフェニル)-酢酸、4-(3-ジメチルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-メチル-アニリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の35％、
Rf値：0.45（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1＋１％アンモニア）
f. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 4-(3- ジメチルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中の2-(2-ベンジルオキシ-5-シアノ-フェニル)-N-〔4-(3-ジメチルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてメタノール中の水素／パラジウム／活性炭との反応から調製した。
収率：理論値の92％、
Rf値：0.6（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:1）
C25H30N6O2x HCl (446.56/483.02)
質量スペクトル:(M+H)+=447
(M+Cl)-=481/83 (Cl)
【００５２】
実施例８
2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド塩酸塩
a. 4-(2- メチル -4- ニトロ - フェニル )-6,7- ジヒドロ -5H- シクロペンタピリミジン
2-(2-メチル-4-ニトロ-ベンゾイル)-シクロペンタノン0.5g（2.0ミリモル）及びホルムアミジン-アセテート2.1g（20ミリモル）の混合物を２時間にわたって150℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を水とともに撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア（100/0/0〜98/1.95/0.05）で溶離する。一様な画分を合わせ、蒸発させる。
収量：0.2g（理論値の33％）
Rf値：0.31（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
b. 4-(2- メチル -4- アミノ - フェニル )-6,7- ジヒドロ -5H- シクロペンタピリミジン
実施例1.c.と同様にしてメタノール中で4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン及びパラジウム／活性炭／水素から調製した。
収率：理論値の100％、
Rf値：0.33（シリカゲル；酢酸エチル＋アンモニア）
c. 2-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - フェニル )-N- 〔 4-(6,7- ジヒドロ -5H- シクロペンタピリミジン -4- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド
実施例1.h.と同様にしてジメチルホルムアミド中で(2-ベンジルオキシ-5-シアノフェニル)-酢酸、4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の56％、
Rf値：0.5（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル=1:1＋アンモニア）
d. 2-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - フェニル )-N- 〔 4-(6,7- ジヒドロ -5H- シクロペンタピリ ミジン -4- イル )-3- メチル - フェニル〕 - アセトアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中の2-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-フェニル)-N-〔4-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてメタノール中の水素／パラジウム／活性炭との反応から調製した。
収率：理論値の59％、
Rf値：0.36（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C23H23N5O2x HCl (401.25/437.93)
質量スペクトル:(M+H)+=402
(M-H)-=400
【００５３】
実施例９
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
a. (2- トリフルオロメチル -4- シアノ - フェニル )- ヒドラジン
実施例5aと同様にして4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル及びヒドラジン水和物から調製した。
収率：理論値の89％、
Rf値：0.56（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=4:1）
b. 3- メチル -1-(2- トリフルオロメチル -4- シアノ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
実施例5bと同様にして2-トリフルオロメチル-4-シアノ-フェニルヒドラジン及び2-アセチル-シクロペンタノンから調製した。
収率：理論値の58％、
Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン）
c. 4-(3- メチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )-3- トリフルオロメチル - 安息香酸
1-メチル-3-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール0.8g（2.7ミリモル）を10N水酸化ナトリウム溶液10ml中で懸濁させ、エタノール10mlの添加後に、40分間にわたって80℃に加熱する。エタノールの蒸発後に、残渣を水と合わせ、活性炭で濾過する。6N塩酸20mlの添加後に、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量：0.74g（理論値の87％）、
Rf値：0.13（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1＋１％氷酢酸）
d. 4- ベンジルオキシ -3- ヒドロキシメチル - ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン10ml中の4-ベンジルオキシ-3-ホルミル-ベンゾニトリル1.7g（6.9ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン20ml中のホウ水素化ナトリウム0.15g（3.9ミリモル）の溶液に5-10℃で滴下して添加する。10℃で1.5時間後に、溶媒を蒸留して除く。残渣を0.5N水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、エーテル／石油エーテルで結晶化する。
収量：1.5g（理論値の91％）、
Rf値：0.2（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=8:2）
【００５４】
e. 4- ベンジルオキシ -3-(1,3- ジオキソ -1,3- ジヒドロ - イソインドール -2- イル )- メチル - ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン5ml中のジエチルアゾジカルボキシレート2.6g（15ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン50ml中のフタルイミド-カリウム塩0.9g（6.2ミリモル）、4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル1.5g（6.2ミリモル）及びトリフェニルホスフィン3.9g（15ミリモル）の溶液に周囲温度で滴下して添加し、その時間中に温度が42℃に上昇する。24時間後に、溶媒を蒸留して除き、残渣を塩化ナトリウム溶液／酢酸エチルに吸収させ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル（10:0、9:1及び8:2）で溶離する。
収量：0.7g（理論値の31％）、
Rf値：0.45（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=7:3）
f. 4- ベンジルオキシ -3- アミノメチル - ベンゾニトリル
4-ベンジルオキシ-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-メチル-ベンゾニトリル0.7g（1.9ミリモル）をイソプロパノール20mlに溶解し、ヒドラジン水和物1.5mlを添加して30分間還流させる。次いでその反応溶液を蒸発させ、残渣を氷水とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：0.3g（理論値の71％）、
Rf値：0.1（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）
g. N-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3- メチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド
実施例1.h.と同様にしてジメチルホルムアミド中で4-ベンジルオキシ-3-アミノメチル-ベンゾニトリル、4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の59％、
Rf値：0.38（シリカゲル；酢酸エチル＋アンモニア）
h. N-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3- メチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中のN-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてメタノール中の水素／パラジウム／活性炭との反応から調製した。
収率：理論値の98％、
Rf値：0.23（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=2:3）
C23H22F3N5O2x HCl (457.47/493.92)
質量スペクトル:(M+H)+=458
(M-H)-=456
(M+Cl)-=492/4 (Cl)
【００５５】
実施例 10
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
a. 4- ヒドラジノ -3- トリフルオロメチル - 安息香酸
実施例5.a.と同様にして4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル及びヒドラジン水和物から調製した。
収率：理論値の79％、
Rf値：0.21（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1＋１％氷酢酸）
b. 3- トリフルオロメチル -4-(3- エトキシカルボニル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- 安息香酸
実施例5.b.と同様にして4-ヒドラジノ-3-トリフルオロメチル-安息香酸及びエチル2-オキソ-(2-オキソ-シクロペンチル)-アセテートから調製した。
収率：理論値の35％
Rf値：0.34（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1＋１％氷酢酸）
c. 3- トリフルオロメチル -4-(3- メチルアミノカルボニル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- 安息香酸
3-トリフルオロメチル-4-(3-エトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-安息香酸450mg（1.2ミリモル）をメチルアミン水溶液（40％）4.5mlと合わせ、１時間にわたって140℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を氷水及び氷酢酸と合わせる。生成した固体を吸引濾過し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：290mg（理論値の67％）
Rf値：0.30（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％氷酢酸）
d. N-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3- メチルアミノカルボニル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド
実施例9.g.と同様にしてジメチルホルムアミド中で4-ベンジルオキシ-3-アミノメチル-ベンゾニトリル、3-トリフルオロメチル-4-(3-メチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-安息香酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の60％、
Rf値：0.66（シリカゲル；酢酸エチル）
【００５６】
e. N-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3- メチルアミノカルボニル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中のN-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド及び塩酸／炭酸アンモニウムから、続いて実施例1.c.と同様にしてメタノール中の水素／パラジウム／活性炭との反応から調製した。
収率：理論値の84％、
Rf値：0.66（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C24H23F3N6O3x HCl (500.49/536.95)
質量スペクトル:(M+H)+=501
(M+Cl)-=535/7 (Cl)
実施例10と同様にして下記の化合物を調製する。
(1) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-ジメチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の79％、
Rf値：0.65（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C25H25F3N6O3x HCl (514.51/550.98)
質量スペクトル:(M+H)+=515
(M-H)-=513
(2) N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド塩酸塩
収率：理論値の69％、
Rf値：0.65（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:3）
C24H22F3N5O4x HCl (501.47/537.94)
質量スペクトル:(M+H)+=502
(M-H)-=500
(M+Cl)-=536
【００５７】
実施例 11
エチル3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート塩酸塩
a. 4-(4,5,6,7- テトラヒドロ - ベンゾイミダゾール -1- イル )-3- メチル - ベンゾニトリル
実施例4.a.と同様にして3-トリフルオロメチル-4-フルオロ-ベンゾニトリル及び4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾールから調製した。
収率：理論値の88％、
Rf値：0.36（シリカゲル；酢酸エチル）
b. 4-(4,5,6,7- テトラヒドロ - ベンゾイミダゾール -1- イル )-3- メチル - 安息香酸
実施例9.c.と同様にして4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-ベンゾニトリル及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の94％、
Rf値：0.38（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール=9:1＋１％氷酢酸）
c. 3- アミノ -3-(3- シアノ - フェニル )- プロピオン酸
3-シアノベンズアルデヒド13.1g（0.1モル）を95％エタノール50mlに溶解し、酢酸アンモニウム15.4g（0.2モル）の添加後に、45℃で15分間撹拌する。次いで95％エタノール50ml中のマロン酸20.8g（0.2モル）を滴下して添加する。その反応混合物を２時間還流させる。結晶性生成物を吸引濾過し、メタノール／水で再結晶する。
収量：6.5g（理論値の34％）、
C10H10N2O2(190.20)
質量スペクトル：（M+H）+=191
(M-H)-=189
【００５８】
d. エチル 3- アミノ -3-(3- シアノ - フェニル )- プロピオネート
3-アミノ-3-(3-シアノ-フェニル)-プロピオン酸0.9g（4.8ミリモル）をエタノール15ml中で懸濁させ、０℃でエタノール15ml中の塩化チオニル0.57ml（4.8ミリモル）の溶液と合わせる。得られる溶液を４時間還流させる。溶媒を蒸留して除き、残渣を酢酸エチル50mlに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで抽出する。水相を酢酸エチル50mlで３回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。
収量：0.78g（理論値の75％）、明色の油
Rf値：0.5（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1）
e. エチル3-(3-シアノフェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート
実施例1.h.と同様にしてエチル3-アミノ-3-(3-シアノ-フェニル)-プロピオネート及び4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-安息香酸から調製した。
収率：理論値の88％、
Rf値：0.36（シリカゲル；酢酸エチル）
f. エチル3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート塩酸塩
実施例3.f.と同様にしてエタノール中でエチル3-(3-シアノフェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート及び塩酸／炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の60％、
Rf値：0.3（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1＋１％氷酢酸）
C27H28F3N5O3x HCl (527.55/564.02)
質量スペクトル:(M-H)-=526
(M+Cl)-=562/4 (Cl)
【００５９】
実施例12
3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオン酸塩酸塩
エチル3-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオネート塩酸塩320mg（0.57ミリモル）を6N塩酸10mlに溶解し、周囲温度で12時間撹拌する。トルエンを添加して溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／アセトン／ジエチルエーテル(1:1:1)60ml中で撹拌する。生成した沈殿を濾別し、乾燥させる。
収量：220mg（理論値の72％）、
Rf値：0.4（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1＋１％氷酢酸）
C25H24F3N5O3x HCl (499.5/535.97)
質量スペクトル：（M＋H）+＝500
(M-H)-=498
(M+Cl)-=534/6 (Cl)
実施例12と同様にして下記の化合物を調製する。
(1) 2-(3-アミジノ-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオン酸二塩酸塩
収率：理論値の87％、
Rf値：0.61（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:2）
C25H25F3N6O3x 2 HCl (514.51/587.43)
質量スペクトル:(M+H)+=515
(M-H)-=513
(2) 2-(3-アミノメチル-フェニル)-3-〔3-トリフルオロメチル-4-(3-アミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンゾイルアミノ〕-プロピオン酸二塩酸塩
収率：理論値の92％、
Rf値：0.51（逆相RP8；５％塩化ナトリウム溶液／メタノール=1:1）
C25H26F3N5O3x 2 HCl (501.51/574.43)
質量スペクトル:(M-H)-=500
(M+Cl)-=536/8
【００６０】
実施例13
N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-tert.ブチルオキシカルボニルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
a. 3- ジメトキシメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
実施例6.b.と同様にして2-(2,2-ジメトキシ-アセチル)-シクロペンタノン及びヒドラジンから調製した。
収率：理論値の56％
C9H14N2O2(182.22)
質量スペクトル:(M+H)+=183
(M+Na)+=205
b. 3- ジメトキシメチル -1-(2- トリフルオロメチル -4- シアノ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
水素化ナトリウム0.7g（17.5ミリモル）を０℃でジメチルホルムアミド20ml中の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル3.2g（17ミリモル）及び3-ジメトキシメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール3.1g（17ミリモル）の溶液に添加する。周囲温度で３時間後に、その反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルで再結晶する。
収量：3.2g（理論値の54％）
Rf値：0.33（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=7:3＋１％濃アンモニア）
c. 3- ホルミル -1-(2- トリフルオロメチル -4- シアノ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
硫酸4.7ml（15％、12.2ミリモル）をジクロロメタン100ml中のシリカゲル32gの懸濁液に添加する。次いでジクロロメタン75ml中の3-ジメトキシメチル-1-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール4.3g（12.2ミリモル）の溶液を添加する。周囲温度で20分後に、シリカゲルを濾別し、濾液を蒸発させる。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量：3.7g（理論値の99％）
Rf値：0.27（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=7:3＋１％濃アンモニア）
【００６１】
d. 3-tert. ブチルオキシカルボニルアミノメチル -1-(2- トリフルオロメチル -4- シアノ - フェニル )-1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール
tert.ブチルカルバメート4.3g（36.4ミリモル）、トリエチルシラン5.8ml（36.4ミリモル）及びトリフルオロ酢酸1.9ml（24.2ミリモル）を周囲温度でアセトニトリル60ml中の3-ホルミル-1-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール3.7g（12.1ミリモル）の溶液に添加する。周囲温度で20時間後に、その反応混合物をエーテルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。
収量：4.9g（理論値の100％）
Rf値：0.2（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=7:3＋１％濃アンモニア）
e. 4-(3-tert. ブチルオキシカルボニルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )-3- トリフルオロメチル - 安息香酸
実施例9.c.と同様にして3-tert.ブチルオキシカルボニルアミノメチル-1-(2-トリフルオロメチル-4-シアノ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール及び10N水酸化ナトリウム溶液から調製した。
収率：理論値の89％
Rf値：0.22（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=19:1＋１％氷酢酸）
f. N-(5- シアノ -2- ベンジルオキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3-tert. ブチルオキシカルボニルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド
実施例1.h.と同様にしてジメチルホルムアミド中で4-ベンジルオキシ-3-アミノメチル-ベンゾニトリル、4-(3-tert.ブチルオキシカルボニルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及びN-メチルモルホリンから調製した。
収率：理論値の86％、
Rf値：0.4（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル=1:1）
【００６２】
g. N-(5-N'- ヒドロキシ - アミジノ -2- ベンジルオキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3-tert. ブチルオキシカルボニルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド
実施例1.h.と同様にしてN-(5-シアノ-2-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-tert.ブチルオキシカルボニルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド及びヒドロキシルアミンから調製した。
収率：理論値の66％、
Rf値：0.23（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル=1:2＋１％アンモニア）
h. N-(5- アミジノ -2- ヒドロキシ - ベンジル )-3- トリフルオロメチル -4-(3-tert. ブチルオキシカルボニルアミノメチル -1,4,5,6- テトラヒドロ - シクロペンタピラゾール -1- イル )- ベンズアミド
実施例1.c.と同様にしてN-(5-N'-ヒドロキシ-アミジノ-2-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-tert.ブチルオキシカルボニルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド及び水素／パラジウム（活性炭上20％）から調製した。
収率：理論値の75％、
Rf値：0.36（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール=4:1＋１％アンモニア）
C28H31F3N6O4(572.59)
質量スペクトル：（M+H）+=573
(M-H)-=571
【００６３】
実施例 14
10ml 当り活性物質 75mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用の水 10.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
実施例 15
２ ml 当り活性物質 35mg を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用の水 2.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。
使用に供する溶液を生成するために、生成物を注射用の水に溶解する。
実施例 16
活性物質 50mg を含む錠剤
組成：
Figure 2004529905
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【００６４】
実施例 17
活性物質 350mg を含む錠剤
組成：
Figure 2004529905
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
実施例 18
活性物質 50mg を含むカプセル
組成：
Figure 2004529905
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００６５】
実施例 19
活性物質 350mg を含むカプセル
組成：
Figure 2004529905
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例 20
活性物質 100mg を含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
活性物質 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000) 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
． 2000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。次いでこれを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。

Claims (12)

  1. 式Ｉのカルボン酸アミド、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及びこれらの塩。
    Figure 2004529905
    〔式中、
    ｍは数０又は１を表し、
    Ａは直鎖C1-3-アルキレン基を表し、その１個又は２個の水素原子は互いに独立に夫々C1-3アルキル基により置換されていてもよく、又は水素原子は基-(CH2)p-Rf（式中、
    ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
    Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基又はC3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル基を表す）
    により置換されていてもよく、
    Arは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルコキシ基、アルコキシカルボニル-C1-3-アルコキシ基、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよいフェニレン基又はナフチレン基（そのフェニレン基は別のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は別のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）；又は必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基もしくはピリダジニレン基を表し、
    Hetは必要により１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく、また炭素原子又は窒素原子を介して結合されていてもよい５員又は６員複素環基を表し、これらの置換基は=O、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-ジアルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-(CH2)o-C1-3-アルコキシカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-(CH2)o-基及び式
    RaRbN-(CH2)oの基
    （式中、Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子又はC1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基、アミジノ基、C1-3-アルキルCOHNC(NH)基、C1-3-アルキルC(NH)基、イミダゾール-2-イル基もしくは4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル基を表し、又はRa及びRbは一緒にされてC2-5-アルキレンジイル基を形成し、かつ
    ｏは０又は１を表す）
    の中から選ばれ、
    フェニル環又はC4-8-シクロアルキル環が二つの隣接環原子を介して上記５員又は６員複素環基に縮合されていてもよく、こうして形成された２環式複素環基は複素環部分又は炭素環部分を介して結合されてもよく、
    Z1は-CO-NR3基又は-NR3-CO-基を表し、
    R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、ヒドロキシ基又は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基を表し、
    R2は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
    R3は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、かつ
    R4はシアノ基、アミノメチル基又は必要により１個もしくは２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、
    上記の基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、また上記の基の定義に記載されたアミノ基、イミノ基及びアミジノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
  2. ｍが数０又は１を表し、
    Ａがメチレン基を表し、その１個又は２個の水素原子が互いに独立に夫々C1-3アルキル基により置換されていてもよく、又は水素原子が基-(CH2)p-Rf（式中、
    ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
    Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基又はC3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル基を表す）
    により置換されていてもよく、
    Arが必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はベンジルオキシ基（これは別のメチル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよいフェニレン基を表し、
    Hetが必要により１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく、また炭素原子又は窒素原子を介して結合されていてもよい２個の窒素原子を含む５員又は６員複素環基を表し、これらの置換基は=O、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-ジアルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル基及び式
    RaRbN-(CH2)oの基
    （式中、Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子、tert.ブチルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキル基を表し、又は一緒にされてC3-5-アルキレンジイル基を形成し、かつ
    ｏは０又は１を表す）
    の中から選ばれ、
    フェニル環又はC4-8-シクロアルキル環が二つの隣接環原子又は炭素原子及び隣接窒素原子を介して上記５員又は６員複素環基に縮合されていてもよく、こうして形成された２環式複素環基は複素環部分又は炭素環部分を介して結合されてもよく、
    Z1が-CO-NR3基又は-NR3-CO-基を表し、
    R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表し、
    R2が水素原子又はメチル基を表し、
    R3が水素原子又は必要によりカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基を表し、かつ
    R4がシアノ基、アミノメチル基又はアミジノ基を表す請求項１記載の式Ｉのカルボン酸アミド並びにこれらの異性体及び塩。
  3. ｍが数０を表し、
    Ａがメチレン基を表し、その水素原子がC1-3アルキル基又は基-(CH2)p-Rf（式中、
    ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
    Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基を表す）
    により置換されていてもよく、
    Arが必要によりメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はベンジルオキシ基により置換されていてもよいフェニレン基を表し、
    Hetが必要によりC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はC1-3-アルコキシカルボニル基及び式
    RaRbN-(CH2)oの基
    （式中、Ra及びRbは互いに独立に夫々水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、又はRa及びRbは一緒にされてC2-5-アルキレンジイル基を形成し、かつ
    ｏは０又は１を表す）
    の中から選ばれた置換基により置換されていてもよいイミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、
    フェニル環又はC5-6-シクロアルキル環が二つの隣接炭素原子を介してこの基に縮合され、こうして形成された２環式複素環基は複素環部分を介して結合され、
    Z1が-CO-NR3基又は-NR3-CO-基を表し、
    R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
    R2が水素原子を表し、
    R3が水素原子又はカルボキシ基、メトキシカルボニル基もしくはエトキシカルボニル基により置換されたメチル基もしくはエチル基を表し、かつ
    R4がアミノメチル基又はアミジノ基を表す請求項１又は２記載の式Ｉのカルボン酸アミド並びにこれらの異性体及び塩。
  4. R1、R2、R3、Het、Z1、ｍ及びｎが先に定義されたとおりであり、かつ
    -Ar-R4が5-アミジノ-2-ヒドロキシフェニル基を表す請求項１から３の１項記載の式Ｉのカルボン酸アミド。
  5. 式IA
    Figure 2004529905
    （式中、R1、R2、R3、R4、Ar、Het及びZ1は請求項１から４の１項に示された意味を有し、かつ
    R5は水素原子、C1-3アルキル基又は式-(CH2)p-Rfの基（式中、
    ｐは数０、１、２又は３の一つを表し、かつ
    Rfはヒドロキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C1-3-(ジアルキル)-アミノカルボニル基又はC3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル基を表す）
    を表す）
    のカルボン酸アミド。
  6. 2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-アミノメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(4,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-((2-ピロリジン-1-イル)-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-ジメチルアミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(3-エトキシカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-メチル-4-(3-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)〕-ベンズアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-メチル-4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(3-ジメチルアミノメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔4-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-3-メチル-フェニル〕-アセトアミド
    N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-イル)-ベンズアミド
    N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-4-(3-メチルアミノカルボニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-1-イル)-ベンズアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-アセトアミド
    2-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-〔3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-フェニル〕-プロピオンアミド
    N-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-N-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
    N-〔1-(5-アミジノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル〕-3-トリフルオロメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ベンズアミド
    から選ばれた式Ｉのカルボン酸アミド及びこれらの塩。
  7. 請求項１から６記載の化合物（式中、R4が請求項１から６に記載されたアミジノ基の一つを表す）の生理学上許される塩。
  8. 医薬組成物としての使用のための請求項１から７の１項記載の式Ｉのカルボン酸アミド（式中、R4が請求項１から６に記載されたアミジノ基の一つを表す）又はその塩。
  9. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物（式中、R4が請求項１から６に記載されたアミジノ基の一つを表す）、又は請求項７記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. 抗血栓活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物（式中、R4が請求項１から６に記載されたアミジノ基の一つを表す）、又は請求項７記載の塩の使用。
  11. 請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物（式中、R4が請求項１から６に記載されたアミジノ基の一つを表す）、又は請求項７記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求項９記載の医薬組成物の調製方法。
  12. a) 式IIの化合物
    Figure 2004529905
    （式中、R1、R2、Het及びｍは請求項１から６に定義されたとおりである）
    を式IIIの化合物
    Z3−Ａ−Ar−R4(III)
    （式中、Ａ、Ar、R4及びｎは請求項１から６に定義されたとおりであり、基Z2及びZ3の一つは式-NR3Hのアミノ基を表し、かつその他の基Z2又はZ3は式-COOHのカルボキシレート基又はその反応性誘導体を表す）
    と反応させ、又は
    b) R4がアミジノ基（これは１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表す式Ｉの化合物を調製するために、必要により反応混合物中で生成されてもよい式
    Figure 2004529905
    （式中、
    R1、R2、Het、Ａ、Ar、ｍ及びｎは請求項１から６に定義されたとおりであり、かつ
    Z4はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基又はアラルキルチオ基を表す）
    の化合物を一般式
    H-R6NR7(V)
    （式中、R6及びR7（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
    のアミン、又はその塩と反応させ、そして
    続いて、所望により、アミノ基又はイミノ基を含むこうして得られた式Ｉの化合物を相当するアシル誘導体を使用して相当する式Ｉのアシル化合物に変換し、かつ／又は
    エステル化カルボキシ基を含むこうして得られた式Ｉの化合物を加水分解により式Ｉの相当するカルボン酸に変換し、かつ／又は
    カルボキシ基を含むこうして得られた式Ｉの化合物をエステル化により相当するエステルに変換し、かつ／又は
    反応中に反応性基を保護するのに使用された保護基を開裂し、かつ／又は
    こうして得られた式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
    こうして得られた式Ｉの化合物をその塩、特別には、医薬上の使用のために、無機又は有機の酸又は塩基とのその生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求項１から６記載の化合物の調製方法。
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