EP1140802B1 - Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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EP1140802B1
EP1140802B1 EP99965464A EP99965464A EP1140802B1 EP 1140802 B1 EP1140802 B1 EP 1140802B1 EP 99965464 A EP99965464 A EP 99965464A EP 99965464 A EP99965464 A EP 99965464A EP 1140802 B1 EP1140802 B1 EP 1140802B1
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EP
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alkyl
carboxy
amino
phenyl
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Henning Priepke
Iris Kauffmann
Norbert Hauel
Uwe Ries
Herbert Nar
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to new substituted aryl and heteroaryl derivatives of the general formula Ar - A - (HCR 1 ) - X - Y, their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.
  • the present invention thus relates to the new Compounds of the general formula I above and their Her position containing the pharmacologically active compounds Medicines and their use.
  • heteroaryl groups mentioned above is a 5-membered heteroaromatic group optionally substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C. 1-3- alkyl group-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms and their partially hydrogenated derivatives, in particular their dihydro derivatives, or a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms, in addition to the above mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic rings can be fused to a phenyl ring via two adjacent carbon atoms.
  • the carboxy groups mentioned above in the definition of the radicals may be replaced by a tetrazolyl group or by a group which can be converted into a carboxy group in vivo, for example by a hydroxymethyl or formyl group, by a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferred a C 1-6 alkanol, a phenyl-C 1-3 alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, where a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups C 5-8 -cycloalkanol, in which a methylene group in the 3- or 4-position is represented by an oxygen atom or by an optionally by a C 1-3 -alkyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, phenyl-C 1- 3 -alkoxycarbonyl- or C 2-6 -alkoxycarbonyl- or C 2-6 -alkanoy
  • saturated alkyl and alkoxy parts which more than 2 Contain carbon atoms, as well as the alkanoyl and unsaturated Alkyl parts containing more than 3 carbon atoms also their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group, etc.
  • Preferred compounds of general formula I of the present invention are those in which A is an ethynylene group, a vinylene or ethylene group optionally substituted by a C 1-3 alkyl or carboxyC 1-3 alkyl group or by a chlorine, bromine or iodine atom, R 1 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or carboxyC 1-3 alkyl group, Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 2 to R 4 , where R 2 is a C 1-3 alkyl group which is substituted by a carboxy, phenyl, amino, C 1-3 alkylamino, carboxyC 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) -amino-, N- (carboxy-C 1-3 -alkyl) -C 1-3 -alkylamino-, phenylamino-, N- (C 1-3 -alkyl) -phenylamino-, N- (
  • R 3 represents a hydrogen
  • R 2 and R 3 together form a -CO-O-CH 2 - or -CO-O-CH 2 CH 2 group and R 4 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-3 alkoxy, carboxy, carboxy-C 1-3 -alkoxy, carboxy-C 1-3 alkylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -carboxy C 1-3 alkylamino or carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl group substituted C 1-3 alkyl group, a C 2-3 alkenyl group substituted by a carboxy or carboxyC 1-3 alkylaminocarbonyl group or a carbimino group which is optionally substituted on the carbon atom by a C 1-3 -alkyl group and which is substituted on the imino nitrogen atom by a carboxy-C 1-3 -alkoxy or aminocarbonylamino group, or R 2 and R 3 together form a -CO-
  • A is a vinylene group, an ethylene or ethynylene group which is optionally substituted by a chlorine, bromine or iodine atom
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • Ar is a pyridyl or thienyl group substituted by a benzoyl group, a bromfuranyl group substituted by a pyrrolidinocarbonyl group or a phenyl group substituted by the radicals R 2 to R 4 , where R 2 is a phenyl or phenoxy group, a C 1-3 alkyl group which can be substituted by a phenyl, phenylamino, N- (C 1-3 alkyl) phenylamino or N- (C 1-3 alkanoyl) phenylamino group, a carboxy or C 1-3
  • Particularly preferred compounds of the present invention are the compounds of the general formula in the A is an ethylene or ethynylene group, X represents an oxygen atom or an imino group optionally substituted by a methyl group, R 2 is a C 1-4 alkylcarbonylamino or C 3-5 cycloalkylcarbonylamino group, each on the amine nitrogen atom by a carboxy-C 1-2 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl-C 1-2 alkyl, carboxy -C 1-2 -alkylaminocarbonyl-C 1-2 -alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-2 -alkylaminocarbonyl-C 1-2 -alkyl group, a C 1-4 alkylamino or C 3-5 cycloalkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group, one optionally by a hydroxy, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, carboxymethyloxy, C 1-3 alkoxycarbonylmethyloxy, carboxymethylamino, N-methylcarboxymethylamino, C 1-3 alkoxycarbonylmethylamino, N Methyl-C 1-3 -alkoxycarbonylmethyla
  • Very particularly preferred compounds of the present invention are the compounds of the general formula Ia in which A is an ethylene or ethynylene group, X an imino group, R 2 is a C 1-4 -alkylaminocarbonyl group which is substituted on the amine nitrogen atom by a carboxy-C 1-2- alkyl or C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-2 -alkyl group, a C 1-4 -alkylamino group which is substituted on the amine nitrogen atom by a carboxy-C 1-3 -alkylcarbonyl-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C 1-2 -alkylaminocarbonyl- or C 1 -3 -alkoxycarbonyl-C 1-2 alkylaminocarbonyl group is substituted, or a carbonyl group, the by a C 3-5 alkyl group which can additionally be substituted by a carboxy or
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, Ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, Dimethyl sulfoxide or dimethylformamide optionally in Presence of an acid activating agent or dehydrating agent and optionally in the presence an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling temperature of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, Ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, Dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a solvent such as methanol, Ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, Dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a solvent such as methanol, Ethanol, methylene chloride, tetrahydro
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • the reaction is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonic acid, trimethyl orthoacetic acid, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimidodylclodylcarbodiimide, nodocarbodiimide, nodocyclodimide, 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotria
  • a compound of the general formula IX Z 3 denotes a hydroxyl group
  • the reaction can also be carried out with one of its reactive derivatives such as its esters, imidazolides or halides, preferably in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N. -Ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a compound of the general formula I in which R 5 represents an amidino group, this can be converted into an appropriate amidino compound substituted by one or two methyl groups by alkylation with a haloacetic acid derivative, by subsequent hydrolysis and decarboxylation, and / or a compound of the general formula I in which R 5 represents a hydroxyamidino group, this can be converted into a corresponding amidino compound by means of catalytic hydrogenation and / or a compound of the general formula I which contains a double or triple bond, this can be converted into a corresponding saturated compound by means of catalytic hydrogenation and / or a compound of the general formula I in which X represents a sulfur atom, this can be converted into a corresponding sulfinyl or sulfonyl compound by means of oxidation and / or a compound of the general formula I in which R 2 represents a tetrahydropyrazolocarbonyl group, this can be converted into a corresponding amidino compound substitute
  • the subsequent alkylation is advantageously carried out in one Solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone if necessary in the presence of a reaction accelerator such as sodium or Potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which also serves as a solvent can serve, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C, carried out.
  • a reaction accelerator such as sodium or Potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpho
  • the subsequent hydrolysis is conveniently either in Presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their mixtures or in the presence of a base such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable one Solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or their mixtures
  • a base such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable one Solvents such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water /
  • the subsequent decarboxylation is carried out in the presence of a Acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the subsequent catalytic hydrogenation is preferably carried out in Presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon and in a suitable solvent such as methanol, ethanol, Ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or Dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar carried out.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, Ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or Dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar carried out.
  • the subsequent oxidation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, e.g. in water, water / pyridine, Acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, expediently depending on the oxidizing agent used performed at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture e.g. in water, water / pyridine, Acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, expediently depending on the oxidizing agent used performed at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • the oxidation is conveniently with one equivalent of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 up to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or Ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous Acetic acid optionally in the presence of a weak base like sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert-butyl hypochlorite in methanol at -80
  • a sulfonyl compound of the general formula I will start the oxidation from a corresponding Sulfinyl compound conveniently with one or more equivalents of the oxidizing agent used or starting from a corresponding sulfenyl compound expediently with two or more equivalents of the oxidizing agent used carried out, e.g.
  • the oxidation can also be carried out using atmospheric oxygen in one of the solvents mentioned above at room temperature be performed.
  • the subsequent oxime formation is conveniently in one Solvents such as methanol / toluene in the presence of a dehydrating By means like molecular sieve preferably at Boiling temperature of the solvent used carried out.
  • Solvents such as methanol / toluene
  • a dehydrating By means like molecular sieve preferably at Boiling temperature of the solvent used carried out.
  • the subsequent amide formation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, Dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, Benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group, as protective residues for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of one used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous Solvents, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • aqueous Solvents e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydro
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical takes place, for example, hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as Hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but
  • cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as water, methylene chloride, Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as water, methylene chloride, Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as Tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess from a base such as morpholine or 1,3-dimedone Temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic Amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as Tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess from a base
  • a compound of the general formula II is obtained by reacting a corresponding substituted halogenobenzene with a corresponding compound, a compound of the general formula III by reacting a corresponding aniline with a propargyl halide and then converting the substituted aniline thus obtained into a compound of the general formula III by known methods, for example by the Pinner reaction, and the compounds of the general formulas IV, V, VI and VIII expediently by customary methods as described in the present invention.
  • the compounds obtained from general formula I which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general Formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences methods known per se, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers separate which, if they occur in racemic form, then be separated into the enantiomers as mentioned above can.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one with the racemic compound salts or derivatives such as e.g. Esters or amides forming optically active substance, in particular Acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomer thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. due to different Solubilities, being from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by the action of appropriate Funds can be released.
  • optically active acids are e.g.
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • the compounds of formula I obtained in their salts especially for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, Lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • the new compounds of Formula I if they contain a carboxy group, if desired then in their salts with inorganic or organic Bases, in particular for pharmaceutical use convert them into their physiologically acceptable salts.
  • the bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.
  • the compounds of the general formula I in which Y does not contain a cyano group have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example an action which inhibits thrombin or which inhibits factor Xa an aPTT time prolonging effect and an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • an antithrombotic activity which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example an action which inhibits thrombin or which inhibits factor Xa an aPTT time prolonging effect and an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • the aPTT time was determined using a Biomatic B10 coagulometer from Desaga.
  • test substance is in the prescribed by the manufacturer Test tubes with 0.1 ml human citrate plasma and 0.1 ml PTT reagent given. The batch is at 37 ° C for three minutes incubated. By adding 0.1 ml of calcium solution Coagulation reaction started. Depending on the device, the Enter the calcium solution to measure the time to clot of the approach. Approaches served as a control for them 0.1 ml DBA buffer is added.
  • the effective substance concentration determined at which the aPTT time compared to the control is doubled.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic Diseases, such as the treatment of deep Leg vein thrombosis, prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the Occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation; Prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and preventing occlusion of shunts.
  • PT (C) A angioplasty
  • thrombotic Support with thrombolytic treatment such as with rt-PA or streptokinase
  • thrombolytic treatment such as with rt-PA or streptokinase
  • C PT
  • Dosage is expediently 0.1 when administered intravenously to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and oral Administration 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, each 1 to 4 times a day.
  • those produced according to the invention can be used Compounds of formula I, optionally in combination with other active substances, together with one or several inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • a solution of 5.0 g (32 mmol) of 4-propargylamino-benzonitrile in 150 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride gas is first stirred at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature for 21 hours.
  • the solvent is removed at a maximum bath temperature of 30 ° C in a vacuum and replaced by 250 ml of absolute ethanol.
  • 10.7 g (0.11 mol) of ammonium carbonate are added and the mixture is stirred for 36 hours.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1g from 1- (3-bromobenzyl) -2-methylbenzimidazole, N-tert-butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidine, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide and triethylamine in acetonitrile and subsequent Cleavage of the tert.butoxycarbonyl residue by trifluoroacetic acid as in Example 2.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1g from 3- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1- (4-iodo-2-methylphenyl) -5-phenyl-pyrazole, N-tert-butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidine, tetrakis (triphenylphosphine ) palladium (0), copper (I) iodide and triethylamine in acetonitrile and subsequent cleavage of the tert-butoxycarbonyl residue by trifluoroacetic acid analogously to Example 2.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1g from EN- [4-bromo-2- (2-ethoxycarbonyl-vinyl) -benzoyl] pyrrolidine, N-tert-butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidine, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), copper ( I) iodide and triethylamine in acetonitrile and subsequent cleavage of the tert-butoxycarbonyl radical by trifluoroacetic acid analogously to Example 2.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1g from 3-amino-4-iodo-benzophenone, N-tert-butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidine, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide and triethylamine in acetonitrile and subsequent cleavage of the tert-Butoxycarbonylrestes by trifluoroacetic acid analogously to Example 2.
  • a solution of 2.85 g (10 mmol) of 4- (4-bromo-2,5-dimethyl-phenyl) is added to a suspension of 1.44 g (approx. 30 mmol) of 50% sodium hydride in oil in 300 ml of tetrahydrofuran within 5 minutes ) -4-oxo-butanoic acid added dropwise and heated to boiling for 2 hours.
  • the mixture is then cooled to room temperature, 2.8 ml of methyl iodide are added dropwise and the mixture is boiled again for 2.5 hours. It is poured into 150 ml of water and the organic solvent is distilled off.
  • the aqueous phase is washed twice with petroleum ether, acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1g from 4- (4-bromo-2,5-dimethylphenyl) -3,3-dimethyl-4-oxo-butanoic acid ethyl ester, N-tert-butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidine, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Copper (I) iodide and triethylamine in acetonitrile and subsequent cleavage of the tert-butoxycarbonyl radical by trifluoroacetic acid analogously to Example 2.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The resolution for ready to use Solution is done with water for injections.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration becomes the mixture from (2) and (4) added with intensive mixing.
  • This powder mixture is in a capsule filling machine Bottled hard gelatin capsules size 3.
  • (1) is triturated with (3). This trituration becomes the mixture from (2) and (4) added with intensive mixing.
  • This powder mixture is in a capsule filling machine Hard gelatin capsules size 6 filled.
  • 1 suppository contains: active substance 100.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2,000.0 mg
  • the polyethylene glycol is used together with polyethylene sorbitan monostearate melted. At 40 ° C the ground active substance dispersed homogeneously in the melt. It gets to 38 ° C cooled and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel Ar - A - (HCR1) - X - Y , deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
In der internationalen Patentanmeldung WO 95/18111 werden bereits Verbindungen als Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten beschrieben, welche basische und saure Endgruppe enthalten.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, und
die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Amino-C1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidino-C1-3-alkylgruppe darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Bromoder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe,
Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei
   R2 eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im C1-6- und C1-3-Alkylteil durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-phenylamino-, Heteroarylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-heteroarylamino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-phenylamino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe substituiert sein können,
   eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1-3-Alkylamino-, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
   eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine n-C2-5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
   eine Phenyl-, Phenyloxy- oder Phenylsulfonylgruppe, die jeweils im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert- sein können,
   eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylamino- oder N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe,
   eine C1-5-Alkylcarbonylamino-, C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl) -C1-5-alkylsulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylsulfonylaminogruppe, wobei
      die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C2-3-alkylaminocarbonylgruppe oder mit Ausnahme des α-Kohlenstoffatoms bezogen auf das Stickstoffatom auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein können,
   eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
   eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Arylamino-, Aryl-C1-3-alkylamino-, Heteroarylamino- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, 2-Oxo-pyrrolidinylcarbonyl- oder Piperazinocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
  • (i) die vorstehend erwähnte Aminogruppe, die durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe monosubstituiert ist, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder durch eine N,N-Di-(C1-5-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist, und
  • (ii) der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylcarbonylgruppe durch eine Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine Carboxy- oder Hydroxygruppe und durch eine Aminooder Trifluoracetylaminogruppe substituiert ist,
    •    eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist,
       eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyloder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe und durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
       eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-3-Alkylgruppen substituierte 5-Oxo-4,5-dihydro-pyrazolyl- oder 6-Oxo-4,5-dihydropyridazinylgruppe, in der ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
       eine Carbonylgruppe, die
          durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C1-5-Alkoxy- oder C3-7-Cycloalkoxygruppe,
          durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
          durch eine durch eine Piperazinogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
          durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann,
          durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino- oder Heteroarylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3- [Di-(C1-3-alkyl)-amino]-propyl-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, 2- (N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino)-ethyl-, 3- (N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino)-propyl- oder N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyloder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
          durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
          durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkylenimino-, C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder
          durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkyleniminogruppe,
          durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe substituiert ist,
       R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyl- oder Trifluormethylgruppe,
       eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C1-4-Alkanoylamino- oder N-(C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylaminogruppe,
       eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
       eine durch eine Carboxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C2-3-Alkenylgruppe oder
    eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
       oder R2 und R3 zusammen eine -CO-O-CH2- oder -CO-O-CH2CH2-Gruppe und
       R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
    oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R2 bis R4 substituiert sein kann, welche wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe, wobei der Alkylteil der N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl)-amino-, C1-4-Alkanoylamino- oder N- (C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
    Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine durch den Rest R5 substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch eip Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
       R5 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidino-C1-3-alkylgruppe darstellt.
    Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbesondere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.
    Ferner können die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z.B. durch eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C1-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1,3-Dihydro-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel RaCO-O-(RbCRc)-OH, in dem    Ra eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
       Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
       Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
    und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein, z.B. durch eine Hydroxygruppe, durch eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxycarbonylgruppe, durch eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxcarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl-C1-16-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl- oder Phenylpropyloxycarbonylgruppe, durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder RaCO-O- (RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.
    Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
    Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, in denen
    A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Bromoder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe,
    Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei
       R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N- (C1-4-Alkanoyl)-phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-phenylamino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe substituiert sein kann,
       eine Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, die jeweils im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
       eine C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl) -amino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, Phenylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylamino- oder N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe,
       eine C1-5-Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylsulfonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-heteroarylsulfonylamino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-arylcarbonylamino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylsulfonylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-arylsulfonylamino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylsulfonylaminogruppe,
       eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist,
       eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyloder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe und durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können, oder
       eine Carbonylgruppe, die
          durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C1-5-Alkoxy- oder C3-7-Cycloalkoxygruppe,
          durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
          durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann,
          durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino- oder Heteroarylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, 2- [Di-(C1-3-alkyl)-amino] -ethyl-, 3- [Di-(C1-3-alkyl)-amino]-propyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, 2-(N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino)-ethyl-, 3-(N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino)-propyl- oder N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
          durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
          durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkylenimino-, C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder
          durch eine Pyrrolidinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnte Pyrrolidinogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
       R3 ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe,
       eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C1-4-Alkanoylamino- oder N-(C1-4-Alkanoyl)C1-3-alkylaminogruppe,
       eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
       eine durch eine Carboxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C2-3-Alkenylgruppe oder
       eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
       oder R2 und R3 zusammen eine -CO-O-CH2- oder -CO-O-CH2CH2-Gruppe und
       R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen, oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R2 bis R4 substituiert sein kann,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe, wobei der Alkylteil der N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C1-4-Alkanoylamino- oder N-(C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
    Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine durch den Rest R5 substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
       R5 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidino-C1-3-alkylgruppe darstellt.
    bedeuten, deren Pro-Drugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze,
    insbesondere jedoch diejenigen, in denen
    A eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylengruppe, eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
    Ar eine durch eine Benzoylgruppe substituierte Pyridyl- oder Thienylgruppe,
    eine durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituierte Bromfuranylgruppe oder
    eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei
       R2 eine Phenyl- oder Phenoxygruppe,
    eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Phenylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-phenylamino- oder N- (C1-3-Alkanoyl)-phenylaminogruppe substituiert sein kann,
       eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
       eine Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten Benzoylgruppen zusätzlich das Sauerstoffatom durch Carboxy-C1-3-alkoxyimino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxyiminogruppe ersetzt sein kann,
       eine C1-5-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine C3-7-Cycloalkanoyl-, Benzoyloder Phenylsulfonylgruppe, durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylteil der Alkylcarbonylgruppe jeweils durch eine Amino- oder Trifluoracetylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Amino-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N- (C1-3-Alkyl) -carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
       eine Formyl-, Pyridylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Imidazolylcarbonyl-, 1-Methyl-imidazolylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl- oder Indolylcarbonylgruppe,
       eine gegebenenfalls durch eine 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Benzimidazol-1-yl-, Benzimidazol-1-yl-methyl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-pyrazol-3-ylgruppe,
    eine durch eine Phenylgruppe, durch eine Phenylgruppe und    eine C1-4-Alkylgruppe oder durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Pyrazol-1-ylgruppe, in der ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
       eine Carbonylgruppe, die
          durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-5-Alkylgruppe,
          durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
          durch eine Amino- oder C1-5-Alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyrrolidinyl- oder Pyridinylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder durch eine Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
          durch eine Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffaton
          durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe substituiert ist,
          durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidinogruppen zusätzlich durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
          durch eine Morpholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, Piperazino-C1-3-alkyl-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisooxazolo- oder 7-Azabicycloheptylgruppe oder
          durch eine gegebenenfalls im Alkylteil durch eine Carboxyoder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-pyridylaminogruppe substituiert ist,
       R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
       eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Amino- oder C2-3-Alkanoylaminogruppe,
       eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
       eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
       eine durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C2-3-Alkenylgruppe oder
       eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
       oder R2 und R3 zusammen eine -CO-O-CH2-Gruppe und
       R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und
    Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe, eine durch eine Amidinogruppe, welche durch eine Benzoyl- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, substituierte Phenylen- oder Pyridinylengruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylengruppe durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und die vorstehend erwähnte Pyridinylengruppe durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00190001
    in der
    A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
    X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe,
    R2 eine C1-4-Alkylcarbonylamino- oder C3-5-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylgruppe substituiert ist,
    eine C1-4-Alkylamino- oder C3-5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine gegebenenfalls im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituierte Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppe, durch eine Carboxymethyloxymethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methyloxymethylcarbonyl-, Carboxymethylaminomethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethylcarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminomethylcarbonyl-, N-Methyl-C1-3-alkoxycarbonyl-carboxymethylaminomethylcarbonyl-, Aminomethylcarbonyl-, 2-Amino-ethylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-al kylaminocarbonylmethyloxymethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethyloxymethylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl-, N-Methyl-carboxy-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyloder N-Methyl-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonylgruppe substituiert ist, oder
    eine Carbonylgruppe, die
       durch eine Cyclopentylgruppe,
       durch eine C3-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
       durch eine am Aminstickstoffatom durch eine C1-4-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C1-4-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe,
       durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxymethyloxymethyl-, C1-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylaminomethyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethyl-, Carboxymethylaminocarbonylmethyloxymethyl- oder C1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
    R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methyloxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, C1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-C1-3-alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe, eine durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Vinylgruppe,
    R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppe und
    R5 eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der
    A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
    X eine Iminogruppe,
    R2 eine C1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-2-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylgruppe substituiert ist,
    eine C1-4-Alkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppe gruppe substituiert ist, oder
    eine Carbonylgruppe, die
       durch eine C3-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
       durch eine am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C1-4-Alkylamino- oder Pyridylaminogruppe,
       durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
    R3 eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    R5 eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • (a) rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methylpyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
  • (b) rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
  • (c) 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin,
  • (d) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin,
  • (e) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin,
  • (f) 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
  • (g) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
  • (h) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und
  • (i) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    • sowie deren Salze.
    Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar - Z1 , in der
    Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H - A' - HCR1 - X - Y' , in der
    R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
    Y' die für Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und
    A' eine Ethinylgruppe darstellt, gegebenenfalls anschließende katalytische Hydrierung und/oder Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chorid oder Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Gegenwart einer tertiären oder anorganischen Base wie Triethylamin, N-Isopropyl-diethylamin, Kalium-tert.butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Kupferhalogenid wie Kupfer(I)iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).Die gegebenenfalls verwendeten Schutzreste und deren Abspaltung wird später beschrieben (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).
  • b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt:
    Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar' - A - HCR1 - X - Y" , in der
    A, R1, und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
    Ar' und Y" die für Ar und Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
    Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Y" die für Y eingangs erwähnt Bedeutungen aufweist oder
    Ar' die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Y'' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe oder
    Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten,
    mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt. Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
    deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
    deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/-Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylgruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
  • c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Ar - A - HCR1 - X - Y" , in der
    A, Ar, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Y" einen der für Y eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
       Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit einem Ammoniumsalz wie Diammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung kann gleichzeitig an eine elektronenreiche oder elektronenarme Dreifachbindung eine Halogenwasserstoffaddition erfolgen.
  • d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist:
    Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Ar - A - HCR1 - X - Y" , in der
    A, Ar, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Y" einen der für Y eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
       Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
    mit Hydroxylamin oder dessen Salzen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/-Wasser in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe darstellt:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I Ar - A - HCR1 - Z2 , in der
    A, Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Brom- oder Iodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U - Y , in der
    Y wie eingangs erwähnt definiert ist und
    U eine Hydroxy-, Mercapto-, Hydroxycarbonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
  • f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten:
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar" - A - HCR1 - X - Y' " , in der
    A, R1, und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
    Ar" und Y' " die für Ar und Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
    Ar" eine Carboxygruppe enthält und Y' " die für Y eingangs erwähnt Bedeutungen aufweist oder
    Ar" die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Y'" eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe enthält oder
    Ar" eine Carboxygruppe und Y'" eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z3 - R7 , in der
    R7 eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und
    Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten.
    • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
    Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
    Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z3 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
    Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX Z3 eine Hydroxygruppe, so kann die Umsetzung auch mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
    Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppeloder Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Tetrahydropyrazolocarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 4,5-Dihydropyrazolocarbonyl-Verbindung übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels einem entsprechenden Oxim in eine entsprechende Oximverbindung übergeführt werden und/oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt werden.
    Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
    Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan, durchgeführt.
    Die anschließende Decarboxylierung wird in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
    Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.
    Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/-Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
    Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
    Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
    Zur Herstellung einer 4,5-Dihydropyrazolocarbonylverbindung der allgemeinen Formel I kann die Oxidation auch mittels Luftsauerstoff in einem der oben erwähnten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
    Die nachträgliche Oximbildung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Toluol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
    Die nachträgliche Amidbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
    Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).
    Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
    als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
    als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
    Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
    Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
    Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Wasser, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
    Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
    Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
    So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden substituierten Halogenbenzols mit einer entsprechenden Verbindung,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines entsprechenden Anilins mit einem Propargylhalogenid und anschließende Überführung des so erhaltenen substituierten Anilins in eine Verbindung der allgemeinen Formel III nach bekannten Methoden, z.B. durch Pinner-Reaktion, sowie
    die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI und VIII zweckmäßigerweise nach üblichen Methoden wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden.
    Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren sowie die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Fotmel I, die eine Doppelbindung enthalten in ihre cis/trans-Isomere aufgetrennt werden.
    So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
    Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren-Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
    Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
    Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
    Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf.
    So weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa; Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Aminomethyl-, Amidino- oder Guanidinomethylgruppe darstellt.
    Beispielsweise wurden die Verbindungen
  • A = rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methylpyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
  • B = rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
  • C = 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin,
  • D = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin,
  • E = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin,
  • F = 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
  • G = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
  • H = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und
  • I = 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    • auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht:
    Material:-Plasma, aus humanem Citratblut,
    • PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298),
    • Calcium-Lösung (0.025 Mol/l), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57),
    • Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61),
    • Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.
    Durchführung:
    Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.
    Die Testsubstanz wird in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT-Reagenz gegeben. Der Ansatz wird für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wird die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wird.
    Gemäß der Definition wird über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT-Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wird.
    Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Substanz aPTT-Zeit
    (ED200 in µM)
    A 0.23
    B 0.45
    C 0.97
    D 0.23
    E 0.69
    F 0.54
    G 0.29
    H 0.20
    I 0.45
    Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.
    Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
    Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
    Beispiel 1 rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin a. 4-Brom-2,5-dimethyl-benzoesäure
    Bei -78°C wird zu einer Lösung aus 43.63 g (0.162 Mol) 2,5-Dibrom-p-xylol, 100 ml (0.16 Mol) einer 1.6 molaren n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend leitet man 4 Stunden lang trockenes Kohlendioxid in die Lösung ein. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden nachgerührt. Nach langsamer Zugabe von 210 ml 2N Salzsäure, trennt man die Phasen, extrahiert die Wasserphase 2 x mit je 200 ml Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit konz. NaCl-Lösung und trocknet mit Na2SO4. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt mit 200 ml 2N NaOH versetzt und die erhaltene braune Lösung 3 x mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konz. HCl angesäuert und der daraufhin ausfallende Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 34.99 g (94 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 2:1)
    b. 4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoesäure
    Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung, welche aus 4.2 ml (30 mMol) Diiisopropylamin und 19 ml einer 1.6 molaren n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan hergestellt wird, in 35 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 2.5 Stunden eine Lösung von 1.7 ml (14 mMol) Diethylcarbonat und 2.3 g (10 mMol) 4-Brom-2,5-dimethyl-benzoesäure in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird auf 0°C erwärmt, in 200 ml 3%ige NH4Cl-Lösung gegossen, mit Essigsäure auf pH 6 gebracht und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit 14%iger NaCl- Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand mehrmals in wenig Diisopropylether/Petrolether digeriert und anschließend getrocknet.
    Ausbeute: 1.95 g (65 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7 + 1 Tropfen Eisessig)
    c. rac-N-(4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoyl)-2-methyl-pyrrolidin
    Zu einer Lösung aus 1.9 g (6.31 mMol) 4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoesäure in 660 ml Tetrahydrofuran/H2O (9:1) wird nacheinander 2.2 g (6.85 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 2.41 ml (13.9 mMol) N,N-Diisopropyl-ethylamin und 0.27 g (2.0 mMol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren gibt man 0.59 g (6.94 mMol) rac-2-Methyl-pyrrolidin zu, rührt 19 Stunden nach und verdünnt anschließend mit 200 ml Essigester. Die erhaltene Lösung wird mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen und 2 x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/-Ethanol = 98:2) erhält man die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 2.00 g (86 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7 + 1 Tropfen Eisessig)
    C17H22BrNO3 (368.27)
    Massenspektrum: M+ = 367/369 (Bromisotope)
             (M+H)+ = 368/370 (Bromisotope)
             (M-H)- = 366/368 (Bromisotope)
    d. 4-Propargylamino-benzonitril
    Eine Lösung aus 23.6 g (0.20 Mol) 4-Amino-benzonitril, 16.6 ml (0.22 Mol) Propargylbromid und 38.3 ml (0.22 Mol) Diisopropylethylamin werden in 500 ml Toluol 27 Stunden auf 90°C erwärmt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt, 3 x mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrochnet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20:80 bis 75:25) gereinigt.
    Ausbeute: 22.9 g (73 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
    e. 4-Propargylamino-benzamidin
    Eine Lösung aus 5.0 g (32 mMol) 4-Propargylamino-benzonitril wird in 150 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol erst 3 Stunden bei.0°C, dann 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 250 ml absolutem Ethanol ersetzt. Anschließend setzt man 10.7 g (0.11 Mol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 36 Stunden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid/Ethanol (94:6) aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 90:10 bis 75:25) gereinigt.
    Ausbeute: 6.52 g (97 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80:20)
    f. N-(4-tert.Butoxycarbonylamidino-phenyl)-propargylamin
    Eine Lösung aus 1.9 g (9.06 mMol) 4-Propargylamino-benzamidin und 2.35 g (10.8 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C langsam mit 45 ml 0.2N NaOH versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der feste Rückstand wird mit H2O gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 2.2 g (88 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.41 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    g. rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Eine Lösung aus 1.00 g (2.72 mMol) N-(4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoyl)-2-methyl-pyrrolidin, 1.11 g (4.07 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin und 10.4 ml (13.5 mMol) Triethylamin in 3.0 ml Acetonitril wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann nacheinander mit 0.32 g (0.277 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und 0.11 g (0.578 mMol) Kupfer(I)iodid versetzt und 1 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99:1 bis 95:5) gereinigt.
    Ausbeute: 0.18 g (12 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid:Ethanol = 19:1) C32H40N4O5 (560.69)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 561
             (M-H)- = 559
    Beispiel 2 rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Eine Lösung aus 0.36 g (0.642 mMol) rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin in 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Trifluoressigsäure wird 4 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5 bis 80:20) gereinigt.
    Ausbeute: 0.20 g (54 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C27H32N4O3 x CF3COOH (460.58/574.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 461
    Beispiel 3 rac-4-{3-[5-Hydroxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Ein Gemisch aus 146 mg (0.254 mMol) rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino)benzamidin, 3.5 ml Tetrahydrofuran, 2.5 ml H2O und 1.3 ml 1N LiOH-Lösung wird 5 Stunden gerührt. Dann gibt man 78 mg (1.45 mMol) Ammoniumchlorid zu, rührt 16 Stunden nach und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit H2O verrieben, abgesaugt und mit wenig H2O gewaschen.
    Ausbeute: 35 mg (29 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C25H28N4O3 x HCl (432.53/468.99)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 433
             (M-H)- = 431
    Beispiel 4 4-{3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 2-(4-Brom-2-methyl-benzoyl)-thiazol
    2.0 g (13 mMol) 2-Trimethylsilylthiazol und 6.1 g (26 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäurechlorid werden unter Eisbadkühlung vereinigt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Rohprodukt wird in 30 ml Essigester aufgenommen, mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und H2O gewaschen, getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid) gereinigt.
    Ausbeute: 1.4 g (40 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20:80)
    b. 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Brom-2-methyl-benzoyl)-thiazol, 4-Propargylamino-benzonitril, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 72% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20:80)
    c. 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    0.7 g (2 mMol) 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril wird in 50 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol zuerst 2 Stunden bei 0°C, dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 50 ml absolutem Ethanol ersetzt. Man setzt 1.4 g Ammoniumcarbonat zu und rührt 16 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98:2 bis 80:20) gereinigt.
    Ausbeute: 0.7 g (88 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)
    C21H18N4OS x HCl (374.47/410.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 5 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylamino]benzamidin a 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylamino]benzonitril
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-Brombiphenyl, 4-Propargylaminobenzonitril, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 29% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 25:75)
    b. 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylamino]benzamidin
    In eine Lösung aus 0.50 g (1.6 mMol) 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylamino]benzonitril und 0.78 ml (5.6 mMol) Triethylamin in 25 ml absolutem Pyridin wird solange Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis kein Ausgangsprodukt laut Dünnschichtchromatographie mehr nachweisbar ist. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand in MethylenChlorid aufgenommen und mit 2N HCl und H2O gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 2.0 ml (32 mMol) Methyliodid versetzt. Nach 20 Stunden werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert, das Rohprodukt in 35 ml Ethanol und 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2.8 g (36 mMol) Ammcniumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 40°C und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98:2 bis 80:20) gereinigt.
    Ausbeute: 0.57 g (78 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80:20) C22H19N3 x HI (325.41/453.32)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 326
    Beispiel 6 4-{3-[3-(2-Methyl-benzimidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 1-(3-Brombenzyl)-2-methylbenzimidazol
    Zu einer Lösung aus 1.32 g (10 mMol) 2-Methyl-benzimidazol in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid gibt man zuerst 1.23 g (11 mMol) Kalium-tert.butylat und nach 45 Minuten 2.62 g (10.5 mMol) 3-Brom-benzylbromid zu und rührt 4 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, 3 x mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1 bis Essigester) gereinigt.
    Ausbeute: 2.4 g (80 % der Theorie),
    C15H13BrN2 (301.19)
    Massenspektrum: M+ = 300/302 (Bromisotope)
    b. 4-{3-[3-(2-Methylbenzimidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 1-(3-Brombenzyl)-2-methylbenzimidazol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 55% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80:20)
    C25H23N5 x CF3COOH (393.49/507.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 394
             (M+2H)++ = 197.6
    Beispiel 7 4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. N-(2-Nitrophenyl)-4-brom-2-methyl-anilin
    Ein Gemisch aus 2.9 ml (27.5 mMol) 2-Fluor-nitrobenzol, 10.55 g (55 mMol) 4-Brom-2-methyl-anilin und 1.60 g (27.5 mMol) sprühgetrocknetes Kaliumfluorid wird auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid aufgenommen, mit H2O, mit 10%iger Salzsäure und wiederum H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75:25) gereinigt.
    Ausbeute: 5.95 g (70 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75:25)
    b. N-(2-Aminophenyl)-4-brom-2-methyl-anilin
    Eine Suspension aus 5.34 g (17.4 mMol) N-(2-Nitrophenyl)-4-brom-2-methyl-anilin und 1.7 g Platin auf Kohle wird in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol bei einem WasserStoffdruck von 3 bar 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft.
    Ausbeute: 4.8 g (100 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75:25)
    c. 1-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-2-methyl-benzimidazol
    Ein Gemisch aus 5.22 g (18.8 mMol) N-(2-Aminophenyl)-4-brom-2-methyl-anilin und 7.1 ml (75.2 mMol) Essigsäureanhydrid wird 30 Stunden zum Sieden erhitzt, mit 15 ml Eisessig versetzt und weitere 30 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid) gereinigt.
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 75:25)
    d. 4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 1-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-2-methyl-benzimidazol, N-tert.Butoxyca=bonyl-4-propargylaminobenzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer-(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 41 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 80:20) C25H23N5 x CF3COOH (393.49/507.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 394
             (M+2H)++ = 197.6
    Beispiel 8 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 1-(4-Iod-2-methyl-phenyl)-3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol
    Eine Mischung aus 2.5 g (8.78 mMol) 4-Iod-2-methyl-phenylhydrazin (hergestellt analog J. Am. Chem. Soc. 78, 5854-5857 (1956)), 1.93 g (8.78 mMol) 4,6-Dioxo-6-phenyl-hexansäure (hergestellt analog Synthesis 1991, 18-20) und 1.22 ml (8.78 mMol) Triethylamin in 70 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt in 100 ml Ether aufgenommen, mit 1N HCl gewaschen und die wäßrige Phase mit 50 ml Ether und 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, konzentriert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98:2) gereinigt.
    Ausbeute: 2.26 g (60 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
    C19H17IN2O2 (432.26)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 433
             (M+Na)+ = 455
             (M-H)- = 431
    b. 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1-(4-iod-2-methyl-phenyl)-5-phenyl-pyrazol
    Ein Gemisch aus 2.26 g (5.23 mMol) 1-(4-Iod-2-methyl-phenyl)-3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol und 0.93 g (5.75 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 ml Ethanol wird 1 Stunde gerührt, dann mit 5.0 ml absolutem Ethanol versetzt, 1 Stunden zum Sieden erhitzt, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Ethanol = 98:2) gereinigt.
    Ausbeute: 1.4 g (58 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99:1)
    C21H21IN2O2 (460.32)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 461
             (2M+Na)+ = 943
    d. 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-1-(4-iod-2-methyl-phenyl)-5-phenyl-pyrazol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 71% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C31H31N5O2 x CF3COOH (505.63/619.65)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 506
    Beispiel 9 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylthio]-benzamidin a. N-[4-(3-Hydroxy-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus N-(4-Brom-2-methyl-benzoyl)-morpholin, Propargylalkohol, Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril. Ausbeute: 46% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 6:4)
    b. N-[4-(3-Methylsulfonyl-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin
    Ein Gemisch aus 0.90 g (3.5 mMol) N-[4-(3-Hydroxy-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin, 0.45 g (3.9 mMol) Methansulfonsäurechlorid und 1.0 ml (7 mMol) Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Eiswasser zugegeben, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und konzentriert.
    Ausbeute: 2.0 g braunes Öl (83 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)
    c. 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylthio]benzonitril
    Eine Lösung aus 1.0 g (3mMol) N-[4-(3-Methylsulfonyl-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin, 4-Cyano-thiophenol und 5 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin in 10 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschließend wird mit 50 ml Essigester verdünnt, 2 x mit 14%iger NaCl Lösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gradientenelution: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Ethanol = 98:2) gereinigt.
    Ausbeute: 0.8 g (73 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
    d. 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl]propargylthio}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylthio]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 87% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H23N3O2S x HCl (393.53/429.99)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 394
    Beispiel 10 E-4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonylphenyl]propargylamino}benzamidin a. 5-Brom-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-on
    Eine Lösung aus 0.43 g (2.0 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure, 0.34 g (1.9 mMol) N-Brom-succinimid und 20 mg Azaisobuttersäurenitril in 7 ml Propionsäuremethylester wird unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Sieden erhitzt und mit einer Quecksilber-Dampflampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 5:95 bis 15:85) gereinigt.
    Ausbeute: 0.23 g (54 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 20:80) C8H5BrO2 (213.03)
    Massenspektrum: M+ = 212/214 (Bromisotope)
    b. N-(4-Brom-2-hydroxymethyl-benzoyl)-pyrrolidin
    Ein Gemisch aus 2.55 g (11.9 mMol) 5-Brom-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-on und 1.3 ml (15.5 mMol) Pyrrolidin in 15 ml Ethanol wird 8 Stunden zum Sieden erhitzt: Dann wird erneut 1.3 ml Pyrrolidin zugegeben und weitere 22 Stunden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, in Essigester aufgenommen, mit H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99:1 bis 99:2) gereinigt.
    Ausbeute: 3.01 g (89 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
    c. N-(4-Brom-2-formyl-benzoyl)-pyrrolidin
    Zu einer Lösung aus 4.0 g (14 mMol) N-(4-Brom-2-hydroxymethylbenzoyl)-pyrrolidin in 80 ml Methylenchlorid gibt man portionsweise -verteilt über mehrere Stunden- insgesamt 25 g Mangandioxid zu und rührt insgesamt 30 Stunden. Anschließend wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute 3.3 g (84 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
    d. E-N-[4-Brom-2-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-benzoyl]-pyrrolidin
    Eine Lösung aus 1.27 g (4.5 mMol) N-(4-Brom-2-formyl-benzoyl)-pyrrolidin und 1.65 g (4.5 mMol) Carboethoxymethylentriphenylphosphoran in 45 ml Toluol wird 4 Stunden auf 80°C erwärmt Nach Entfernen des Lösungsmittel wird durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99:1 bis 99:2) gereinigt.
    Ausbeute: 1.07 g (67 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1).
    e. E-4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonylphenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus E-N-[4-Brom-2-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-benzoyl]-pyrrolidin, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 56% der Theorie,
    Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C26H28N4O3 x CF3COOH (444.54/558.56)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 445
    Beispiel 11 N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonylphenyl)propargylamino]benzamidin a. 4-Brom-2,5-dimethyl-1-isopropylcarbonyl-benzol
    Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 13.5 g (50 mMol) 2,5-Dibrom-p-xylol in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man 31.2 ml (50 mMol) einer 1.6 molaren n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan zu, rührt 30 Minuten und versetzt dann mit 4.5 ml (50 mMol) Isobutyronitril. Man läßt das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 1 Stunde, versetzt dann mit 50 ml 2N HCl und 70 ml Diethylether und rührt weitere 16 Stunden. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese 2 x mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether bis Petrolether/Essigester = 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 6.08 g (48 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1). C12H15BrO (255.16)
    Massenspektrum: M+ = 254/256 (Bromisotope)
    b. N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-Brom-2,5-dimethyl-1-isopropylcarbonyl-benzol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylaminobenzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer-(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 57 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 98:2)
    C27H33N3O3 (447.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 448
    Beispiel 12 4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 34 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C22H25N3O x CF3COOH (347.46/461.88)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 348
    Beispiel 13 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 2-(4-Iod-benzoyl)-1-methyl-imidazol
    0.82 g (10 mMol) 1-Methyl-imidazol und 2.7 g (10 mMol) 4-Iodbenzoesäurechlorid werden unter Eisbadkühlung in 10 ml Acetonitril vereinigt, mit 1.4 ml (10 mMol) Triethylamin versetzt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird in 30 ml Essigester aufgenommen, mit H2O gewaschen, getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid) gereinigt. Ausbeute: 1.9 g (51 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 60:40)
    b. 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-(4-Iod-benzoyl)-1-methylimidazol, 4-Propargylamino-benzonitril, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 39 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 60:40)
    c. 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 77 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C21H19N5O x HCl (357.42/393.89)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 358
             (M+2H)++ = 179.6
             (M+HCl)+ = 394/396 (Chlorisotope)
    Beispiel 14 4-{3-[3-Methyl-4-[(1-methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[3-Methyl-4-[(1-methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril (hergestellt analog Beispiel 13b) mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 62 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H21N5O x HCl (371.45/407.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 372
    Beispiel 15 4-{3-[4-[(Imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[(Imidazol-2-yl)-carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 60 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H21N5O x HCl (343.41/379.87)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 344
             (M+2H)++ = 172.7
    Beispiel 16 4-{3-[4-[(Thiophen-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[(Thiophen-2-yl)-carbonyl]-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 85 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C21H17N3OS x HCl (359.45/395.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 360
    Beispiel 17 4-{3-[4-(2-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(2-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 80 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 368
    Beispiel 18 4-{3-[4-(4-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(4-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 368
             (2M+H)++ = 735
    Beispiel 19 4-{3-[4-(2-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl)-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 52 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H18ClN3O x CF3COOH (387.87/501.90)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 388/390 (Chlorisotope)
    Beispiel 20 4-{3-[4-(3-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(3-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 61 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C23H18ClN3O x HCl (387.87/424.33)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 388/390 (Chlorisotope)
    Beispiel 21 4-{3-[4- (4-Chlorphenylcarbonyl) -phenyl] -propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H18ClN3O x CF3COOH (387.87/501.90)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 388/390 (Chlorisotope)
    Beispiel 22 4-{3-[4-(Pyrid-2-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(Pyrid-2-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 47 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H18N4O x HCl (354.42/390.88)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 355
    Beispiel 23 4-{3-[4-(Pyrid-3-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(pyrid-3-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 89 % der Theorie,
    Rt-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 355
    Beispiel 24 4-{3-[4-(Pyrid-4-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(pyrid-4-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 84 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 355
    Beispiel 25 4-[3-(2-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(2-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl]-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 47 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 368
    Beispiel 26 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 50 % der Theorie;
    Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H21N3O x HCl (367.45/403.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 368
    Beispiel 27 4-[3-(4-Phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Phenylcarbonylphenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 78 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C23H19 N3O x HCl (353.42/389. 88)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 354
    Beispiel 28 4-[3-(2-Amino-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin a. 4-Iod-3-nitro-benzophenon
    Unter Eisbadkühlung werden nacheinander 5.3 g (17 mMol) 4-Iod-3-nitrobenzoesäure und 8.0 g (60 mMol) Aluminiumtrichlorid in 70 ml Benzol eingetragen. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrochnet und im Vakuum konzentriert.
    Ausbeute: 5.4 g (90 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
    b. 3-Amino-4-iod-benzophenon
    Ein Gemisch aus 5.0 g (14 mMol) 4-Iod-3-nitro-benzophenon, 7.5 g (42 mMol) Natiumdithionit, 40 ml Pyridin und 15 ml Wasser wird 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum konzentriert, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
    Ausbeute: 3.4 g (76 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
    c. 4-[3-(2-Amino-4-phenylcarbanyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Amino-4-iod-benzophenon, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2. Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rt-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C23H20N4O x CF3COOH (368.46/482.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 369
    Beispiel 29 4-[3-(2-Acetamido-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Acetamido-4-iod-benzophenon, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und
    Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 61 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C25H22N4O2 x CF3COOH (410.49/524.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 411
    Beispiel 30 4-{3-[4-(2-Methoxycarbonyl-phenylcarbonyl)-phenyl]-propargyl- amino benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(2-Methoxycarbonylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 18 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H21N3O3 x HCl (411.46/447.92)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 412
    Beispiel 31 4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonyl-phenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-(2-Methoxycarbonylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 41 % der Theorie,
    C24H19N3O3 x HCl (397.43/433.89)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 398
             (M+Na)+ = 420
             (M+2Na)++ = 221.6
    Beispiel 32 4-[1-Methyl-3-(4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[1-Methyl-3-(4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 80 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C24H21N3O x HCl (367.47/403.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 368
    Beispiel 33 3-Methoxy-4-[3-(4-phenylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 3-Methoxy-4-[3-(4-phenylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 29 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H23N3O2 x HCl (397.48/433.94)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 398
    Beispiel 34 4-[3-(5-Phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2-Chlor-5-phenylcarbonylpyridin, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und
    Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 47 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 355
    Beispiel 35 4-[3-(5-Phenylcarbonyl-thiophen-2-yl)-propargylamino]benzamidin
    Eine Lösung aus 1.2 g (2.6 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(5-phenylcarbonyl-thiophen-2-yl)-propargylamino]benzamidin und 4 ml Trimethylsilyliodid in 50 ml Methylenchlorid wird 3 Stunden gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Ethanol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 49:1 bis 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 20 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C21H17N3OS x HI (359.46/487.37)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 360
    Beispiel 36 4-[3-(4-Isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Isopropylcarbonylphenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 24 % der Theorie,
    Rt-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C20H21N3O x HCl (319.41/355.87)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 320
             (M+H+HCl)+ = 356/358 (Chlorisotope)
    Beispiel 37 4-[3-(4-Cyclopentylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Cyclopentylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 53 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C22H23N3O x HCl (345.44/381.90)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 346
    Beispiel 38 4-[3-(4-tert.Butylcarbonyl-2,5-dimethyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-tert.butylcarbonyl-2,5-dimethyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 18 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H27N3O x CF3COOH (361.49/475.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 362
    Beispiel 39 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin a. 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäure
    Zu einer Suspension aus 1.44 g (ca. 30 mMol) 50%iges Natriumhydrid in Öl in 300 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus 2.85 g (10 mMol) 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-4-oxo-butansäure zugetropft und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 2.8 ml Methyliodid zugetropft und erneut 2.5 Stunden zum Sieden erhitzt. Es wird in 150 ml Wasser gegossen und das organische Lösungsmittel wird abdestilliert. Die wäßrige Phase wird 2x mit Petrolether gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
    Ausbeute: 2.45 g (78 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 30:70 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C14H17BrO3 (313.19)
    Massenspektrum: (M-H)- = 311/313 (Bromisotope)
    b. 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäureethylester
    Eine Lösung aus 3.2 g (10 mMol) 4-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäure in Tetrahydrofuran wird mit 3.60 g (11 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch 20 ml Ethanol ersetzt und es wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:97) gereinigt.
    Ausbeute: 2.95 g (87 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:9) C16H21BrO3 (341.25)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 341/343 (Bromisotope)
             (M+Na)+ = 363/365 (Bromisotope)
    c. 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-(4-Brom-2,5-dimethylphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäureethylester, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2. Ausbeute: 9 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C26H31N3O3 x CF3COOH (433.46/547.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 434
    Beispiel 40 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-hydroxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-(1,1-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 50 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C24H27N3O3 x HCl (405.50/441.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 406
    Beispiel 41 4-[3-(4-Pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino)benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 37 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C21H22N4O x CF3COOH (346.44/460.46)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 347
    Beispiel 42 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 52 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C22H24N4O x CF3COOH (360.46/474.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 361
             (M+2H)++ = 181
    Beispiel 43 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2,5-dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 20 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 44 4-[N-Methyl-3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[N-Methyl-3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 67 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C23H26N4O x HCl (374.49/410.95)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 45 rac-4-{3-[4-(2-Methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-methyl-gyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 32 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C22H24N4O x CF3COOH (360.48/474.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 361
             (M+2H)++ = 181
    Beispiel 46 rac-4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 90 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 47 rac-4-{3-[2-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 63 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 48 4-[3-(2-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylaminol benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 86 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C22H24N4O x CF3COOH (360.46/474.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 361
    Beispiel 49 rac-2-Methoxy-4-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus rac-2-Methoxy-4-{3-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl)-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 23 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C24H28N4O2 x HCl (404.52/440.98)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 405
             (2M+H)+ = 809
    Beispiel 50 4-[1-Methyl-3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[1-Methyl-3-(3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 79 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C23H26N4O2 x HCl (374.49/410.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 51 rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 4 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H28N4O x CF3COOH (388.51/502.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 389
    Beispiel 52 2-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]-propargylamino]-5-amidino-pyridin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 2-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-5-cyano-pyridin, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 43 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C21H23N5O x HCl (361.45/397.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 362
    Beispiel 53 4-[3-(3-Methyl-4-tetrahydropyrazolocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(2-butoxycarbonyl-tetrahydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 28 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C21H23N5O x 2 CF3COOH (361.46/589.50)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 362
    Beispiel 54 4-{3-[3-Methyl-4-(4,5-dihydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 durch mit Luftsauerstoff oxidiertem altem N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(tetrahydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 5 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.49 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C21H21N5O x CF3COOH (359.44/473.46)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 360
    Beispiel 55 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(7-azabicyclo[2,2,1]hept-7-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(7-azabicyclo[2,2,1]hept-7-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 58 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C25H28N4O x CF3COOH (400.53/514.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 401
    Beispiel 56 rac-4-{3-[4-(3-Amino-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(3-(tert.butoxycarbonyl)amino-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H25N5O x 2CF3COOH (375.48/603.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 376
             (M+2H)++ = 188.5
    Beispiel 57 4-{3-[4-(Indolin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(indolin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C25H22N4O x CF3COOH (394.48/508.50)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 395
    Beispiel 58 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-hydroxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 51 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C22H24N4O2 x CF3COOH (376.46/490.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 377
             (M+2H)++ = 189
             (M+Na+H)++ = 200
    Beispiel 59 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methylphenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 66 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 447
             (M+2H)++ = 224
             (M+Na+H)++ = 235
    Beispiel 60 rac-4-{3-[4-(2-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-3-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 56 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C27H32N4O3 x CF3COOH (460.58/574.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 461
             (M+Na+H)++ = 242
    Beispiel 61 rac-4-{3-[4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 69 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H24N4O3 x CF3COOH (404.47/518.49)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 405
             (M+Na+H)++ = 214
             (M+2H)++ = 203
    Beispiel 62 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-3-methyl-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 76 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und 1 Tropfen Essigsäure)
    C27H32N4O4 x CF3COOH (476.58/590.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 477
             (M+Na+H)++ = 250
    Beispiel 63 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 60 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C28H33N5O4 x CF3COOH (503.61/617.63)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 504
             (M+Na+H)++ = 263.7
             (M+2H)++ = 252.7
    Beispiel 64 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonylphenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 30 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 447
             (M+2H)++ = 224
             (M+Na+H)++ = 235
    Beispiel 65 rac-4-{3-[3-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 49 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C26H35N5O3 x CF3COOH (489.62/603.64)
    Massenspektrum: (M+H) + = 490
             (M+2H)++ = 245.5
             (M+Na+H)++ = 256.5
    Beispiel 66 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonylphenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-ethoxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonylphenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 96 % der Theorie,
    Rt-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C26H30N4O4 x CF3COOH (462.55/576.57)
    Massenspektrum: (M+H) + = 463
             (M+2H)++ = 232
             (M+Na+H)++ = 243
    Beispiel 67 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylaminolbenzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 85 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C25H28N4O3 x CF3COOH (432.53/546.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 433
    Beispiel 68 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 91 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C27H31N5O4 x CF3COOH (489.58/603.60)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 490
    Beispiel 69 4-{3-[4-[Phenyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]-phenyl]propargylamino}benzamidin a) 4-{3-[4-[Phenyl-(hydroxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]-phenyl]propargylamino}benzonitril
    Ein Gemisch aus 0.50 g (1.5 mMol) 4-[3-(4-Phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, 0.50 g (2.3 mMol) Carboxymethoxylamin-hydrochlorid, 0.32 ml (2.3 mMol) Triethylamin, 3 g 3-Angstöm-Molekularsieb und 3 g 4-Angström-Molekularsieb in 45 ml Methanol/Toluol (2:1) wird eine Woche zum Sieden erhitzt. Anschließend wird filtriert, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1 bis Essigester/Essigsäure = 200:1) gereinigt.
    Ausbeute: 75 % der Theorie,
    Rf-Wert: <0.1 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1)
    b) 4-{3-[4-[Phenyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[Phenyl-(hydroxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 27 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C27H26N4O3 x HCl (454.53/490.99)
    Massenspektrum: (M+H)- = 455
    Beispiel 70 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbonyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-[N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbonyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 44 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C21H32N4O3 x CF3COOH (448.56/562.59)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 449
    Beispiel 71 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-[N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbonyl]-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 16 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
    Beispiel 72 4-{3-[4-[N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-[N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 48 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C28H29N5O3 x 2CF3COOH (483.58/711.62)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 484
    Beispiel 73 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 53 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C24H26N4O3 x HCl (418.50/454.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 419
             (M+Na)+ = 441
             (M+Na+H)++ = 232
    Beispiel 74 rac-4-{3-[4-(2-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 67 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.39 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C25H28N4O3 x HCl (432.52/468.98)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 433
             (M+Na) + = 455
             (M+2Na)+- = 239
    Beispiel 75 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-{4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.32 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H22N4O3 x HCl (390.45/426.91)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 391
             (M+Na)+ = 413
             (M+2Na)++ = 218
    Beispiel 76 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 30 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-18; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C25H28N4O4 x HCl (448.53/484.99)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 449
             (M-H)- = 447
    Beispiel 77 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methylphenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 80 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.38 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C26H29N5O4 x HCl (475.55/512.01)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 476
             (M-H)- = 474
    Beispiel 78 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniümchlorid.
    Ausbeute: 84 % der Theorie,
    Rf-Wert: >0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H26N4O3 x HCl (418.50/454.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 419
             (M+2H)++ = 210
             (M+Na+H)++ = 221
             (M+2Na)++ = 232
    Beispiel 79 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 45 % der Theorie,
    Rf-Wert: >0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H24N4O3 x HCl (416.48/452.94)
    Massenspektrum: (M+H)- = 417
             (M+Na)+ = 439
             (M+Na+H)++ = 220
             (M+2Na)++ = 231
    Beispiel 80 rac-4-{3-[3-(N-Hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[3-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl)propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 30 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C26H31N5O3 x HCl (461.57/498.03)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 462
             (M-H)- = 460
    Beispiel 81 4-[3-(3-Hydroxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonylphenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-[3-(3-Ethoxycarbönylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 21 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C24H26N4O4 x HCl (434.50/470.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 435
             (M-H)- = 433
    Beispiel 82 4-[3-(3-Hydroxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin,
    Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 62 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C23H24N4O3 x HCl (404.47/440.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 405
             (M-H)- = 403
    Beispiel 83 4-[3-(3-Hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-[3-(3-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C25H27N5O4 x HCl (461.53/497.99)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 462
             (M+Na)+ = 484
    Beispiel 84 4-{3-[3-(Hydroxycarbonylmethyloxyimino)methylen-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-(hydroxycarbonylmethyloxyimino)methylen-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C24H25N5O4 x CF3COOH (447.50/561.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 448
             (M+Na)- = 470
             (M+2H)++ = 224.5
             (M+Na+H)++ = 235.7
             (M+2Na)-+ = 246.6
    Beispiel 85 rac-4-{3-[2-Methoxy-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methoxy-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 90 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C23H26N4O2 x CF3COOH (390.49/504.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 391
             (M+2H)++ = 196
    Beispiel 86 4-[3-(3-Methoxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-methoxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 58 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C22H24N4O2 x CF3COOH (376.46/490.48)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 377
    Beispiel 87 4-[3-(3-Hydroxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-hydroxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C21H22N4O2 x CF3COOH (362.44/476.46)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 363
    Beispiel 88 rac-4-{3-[3-Hydroxymethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-hydroxymethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 57 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.54 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C23H26N4O2 x CF3COOH (390.49/504.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 391
    Beispiel 89 4-[3-(3-Formyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-formyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 71 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H22N4O2 x CF3COOH (374.45/488.47)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 90 4-[3-(3-Aminocarbonylaminoiminomethylen-4-pyrrolidinocarbonylphenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-aminocarbonylaminoiminomethylen-4-pyrrolidinocarbonylphenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 83 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige. NaCl-Lösung = 60:40)
    C23H25N7O2 x CF3COOH (431.50/545.53)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 432
             (M+Na+H)++ = 227.8
    Beispiel 91 4-[1-Methyl-3-(4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[1-Methyl-3-(4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 78 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H24N4O x HCl (360.47/396.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 361
             (M+Cl)- = 395/397
             (M+Cl+HCl)- = 431/433/435N
    Beispiel 92 4-[3-(4-Piperidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Piperidinocarbonylphenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H24N4O x HCl (360.47/396.93)
    Massenspektrum: M+ = 360
    Beispiel 93 rac-4-{3-[4-(4-Methylpiperidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(4-methylpiperidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 70 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.27 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 375
    Beispiel 94 4-[3-(4-Azetidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-azetidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 72 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C20H20N4O x CF3COOH (332.41/446.43)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 333
    Beispiel 95 4-[3-(3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(3-methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 90 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H24N4O2 x CF3COOH (376.47/490.49)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 377
    Beispiel 96 4-[3-(2-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(2-methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 80 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H24N4O2 x CF3COOH (376.47/4.90.49)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 377
    Beispiel 97 4-{3-[4-(4-Methylpiperazinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(4-methylpiperazinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 87 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.59 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H25N5O x 2CF3COOH (375.48/603.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 376
    Beispiel 98 4-[3-(4-Dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 66 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C19H20N4O x CF3COOH (320.40/434.42)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 321
    Beispiel 99 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylaminolbenzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl 4-[3-(2,5-dimethyl-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylämino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C21H24N4O x CF3COOH (348.46/462.49)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 349
    Beispiel 100 4-[3-(4-Diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargylamino]-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 80 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C22H26N4O x CF3COOH (362.46/476.50)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 363
    Beispiel 101 4-{3-[4-(N-Isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethylphenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(N-isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 92 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C23H28N4O x CF3COOH (376.51/490.53)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 377
    Beispiel 102 4-{3-[4-(N-tert.Butyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethylphenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(N-tert.butyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethylphenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 41 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C24H30N4O x CF3COOH (390.54/504.56)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 391
    Beispiel 103 4-[3-(4-Trimethylhydrazinocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-trimethylhydrazinocarbonyl-3-methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 7 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C21H25N5O x 2CF3COOH (363.47/591.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 364
    Beispiel 104 4-{3-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 23 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.51 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H27N5O x 2CF3COOH (377.50/605.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 378
             (M+2H)++ = 189.7
    Beispiel 105 4-{3-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 5 % der'Theorie,
    Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C24H31N5O x 2CF3COOH (405.56/633.60)
    Massenspektrum: (M+2H)++ = 203.8
    Beispiel 106 4-{3-[4-(N-Cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methylphenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(N-cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methylphenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 84 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C24H28N4O x CF3COOH (388.52/502.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 389
    Beispiel 107 4-{3-[4-(Pyrrolidin-3-ylamino-carbonyl)-3-methylphenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(1-tert.butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure, anschließendes Aufnehmen in Ethanol und Ausfällen mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 33 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.41 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C22H25N5O x 2HCl (375.49/448.41)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 376
             (M+2H)+ = 185.5
    Beispiel 108 4-{3-[5-(N-Cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2-methylphenyllpropargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-(N-cyclopentyl-N-methyl-amino-carbonyl)-2-methylphenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 70 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H28N4O x CF3COOH (388.52/502.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 389
    Beispiel 109 4-{3-[5-(N-Methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methylphenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-(N-methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methylphenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rt-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C27H28N4O x CF3COOH (424.56/538.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 425
    Beispiel 110 4-{3-[5-(N-Methyl-N-benzyl-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-(N-methyl-N-benzyl-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 55 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 411
    Beispiel 111 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-(2-phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 411
    Beispiel 112 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 97 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C24H22N4O x HCl (382.47/418.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 383
    Beispiel 113 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 30 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 411
    Beispiel 114 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C27H28N4O x HCl (424.55/461.01)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 425
    Beispiel 115 4-{3-[2-Methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 71 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H24N4O x CF3COOH (396.50/510.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 397
    Beispiel 116 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 50 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H25N5O x 2CF3COOH (411.51/639.55)
    Massenspektrum: (M+H)- = 412
    Beispiel 117 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure. Ausbeute: 75 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H24N4O x CF3COOH (396.50/510.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 397
    Beispiel 118 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl-aminomethyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-(4-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 70 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C24H24N4 x HCl (368.49/404.95)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 369
    Beispiel 119 4-{3-[4-(N-Acetyl-N-phenyl-aminomethyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(N-Acetyl-N-phenylaminomethyl)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 48 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C25H24N4O x HCl (396.50/432.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 397
    Beispiel 120 4-{3-[3-(N-Methyl-N-phenyl-amino)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[3-(N-Methyl-N-phenylamino)-phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 61 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H22N4 x HCl (354.46/390.92)
    Massenspektrum: M+ = 354
    Beispiel 121 4-[3-(4-Benzyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(4-benzyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 38 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 + 1 Tropfen Essigsäure)
    C23H21N3 x CF3COOH (339.44/453.46)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 340
    Beispiel 122 4-[3-(4-Phenylsulfonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Phenylsulfonylphenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 64 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C22H19N3SO2 x HCl (389.47/425.93)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 390
    Beispiel 123 4-{3-[4-(4-Methylphenylsulfonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-(4-Methylphenylsulfonyl)phenyl]propargylamino}benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 88 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C23H21N3SO2 x HCl (403.50/439.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 404
    Beispiel 124 4-[3-(4-Methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin und 4-[2-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)propenylamino]benzamidin als 4: 6-Gemisch
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Methyl-phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 47 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C17H17N3 x HCl (263.34/299.80)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 264
    C17H18ClN3 x HCl (299.80/336.26)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 300/302 (Chlorisotope)
    Beispiel 125 4-[3-(3-Methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Methyl-phenyl)propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 38 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C17H17N3 x HCl (263.34/299.80)
    Massenspektrum: M+ = 263
    Beispiel 126 4-[3-(3-Biphenyl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(3-Biphenyl)-propargylamino]benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 74 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1 und ein Tropfen Essigsäure)
    C22H19N3 x HCl (325.42/361.88)
    Massenspektrum: M+ = 326
    Beispiel 127 4-[3-(4-Ethoxycarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylaminolbenzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Imidazol-1-yl-carbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 46 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C20H21N3O2 x HCl (335.41/371.67)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 336
             (2M+H)+ = 671
    Beispiel 128 d. 4-{3-[4-(3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 58 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.24 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C29H27N5O2 x CF3COOH (477.58/591.60)
    Massenspektrum: (M+H)- = 478
             (M-H)- = 476
    Beispiel 129 4-{3-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-(4-(3,5-diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 40 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C24H27N5 x CF3COOH (385.52/499.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 386
             M+ = 385
             (M-H)- = 384
    Beispiel 130 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-pyrid-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-5-(N-methyl-N-pyrid-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 54 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C24H23N5O x CF3COOH (397.49/511.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 398
             (M-H)- = 396
             (M+CF3COOH-H)- = 510
    Beispiel 131 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl]-2.5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-[N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 13 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C27H27N5O3 x 2 HCl (469.55/542.47)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 470
             (M-H)- = 468
    Beispiel 132 4-{3-[5-Ethexycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phenylaminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phenylaminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 34 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.25 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C29H30N4O3 x CF3COOH (482.59/596.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 483
    Beispiel 133 4-[3-(1,3-Dihydro-isobenzofuran-1-on-5-yl)propargylamino]benzamidin
    Hergestellt als Nebenprodukt bei der Trifluoressigsäurebehandlung von rac-N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-hydroxymethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin gemäß Beispiel 88.
    Ausbeute: 7 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.59 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C18H15N3O2 x CF3COOH (305.34/419.36)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 306
    Beispiel 134 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-pyridin a. 4-Propargylaminopyridin
    Eine Lösung aus 1.9 g (20 mMol) 4-Aminopyridin in 40 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 10 ml (30 mMol) einer 3 molaren etherischen Methylmagnesiumbromid-Lösung versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird 3.7 g (28 mMol) Propargylmethansulfonat in 40 ml Toluol zugetropft und es wird langsam auf 110°C erhitzt, hierbei werden flüchtige Bestandteile abdestilliert. Nach 48 Stunden bei 110°C wird mit 100 ml Essigester versetzt, mit 100 ml einer 14%igen Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol 97:3).
    Ausbeute: 0.60 g (22 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.48 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol 19:1)
    b. 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]pyridin
    Hergestellt analog Beispiel 1 g aus N-(4-Brom-2-methyl-benzoyl)pyrrolidin, 4-Propargylaminopyridin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupferiodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 31 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak 80:40:2)
    C20H21N3O (319.41)
    Massenspektrum: M+ = 319
    Beispiel 135 Trans-4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-cyclohexylamin a. 3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylbromid
    Zu einer Lösung aus 3.1 g (13 mMol) 3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylalkohol (hergestellt analog Beispiel 9a) und 2.27 g (14 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 90 ml Acetonitril werden 7.71 g (64 mmol) Allylbromid zugetropft und erst 30 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend 4 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wird mit 350 ml Essigester verdünnt, mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Ethanol 49:1) gereinigt.
    Ausbeute: 1.75 g (45 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester)
    C15H16BrNO (306)
    Massenspektrum: M+ = 305/307 (Bromisotope)
    b. Trans-4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-cyclohexylamin
    Zu einer Lösung aus 0.50 g (1.63 mMol) 3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylbromid und 0.88 g (4.10 mMol) Trans-4-tert.Butoxycarbonylaminocyclohexylamin in 50 ml THF wird bei 0°C 0,53 g (4.09 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin zugegeben und dann 2 Stunden bei 0°C, 2 Stunden bei 50°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 2 mal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, die wäßrigen Phasen mit 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird direkt analog Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.
    Ausbeute: 0.38 g (41 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C21H29N3O x 2 CF3COOH (339.49/567.53)
    Massenspektrum: M+ = 339
    Beispiel 136 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Eine Suspension aus 100 mg (0.19 mMol) 4-{3-[5-(2-Phenylethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Ethanol wurde 15 Minuten bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.26 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 415
    Beispiel 137 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)prop-1-ylamino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino)benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.13 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C22H29N3O x CF3COOH (351.50/465.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 352
    Beispiel 138 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-prop-1-ylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 69 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C23H30N4O x CF3COOH (378.53/492.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 379
    Beispiel 139 rac-4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus rac-4-{3-[3-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 99 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C23H30N4O x CF3COOH (378.52/492.55)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 379
    Beispiel 140 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[3-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H30N4O3 x CF3COOH (422.54/536.56)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 423
    Beispiel 141 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-prop-1-ylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-[3-(3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H25N3O x HCl (371.43/407.95)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 372
             (M+HCl-H)+ = 406/408 (Chlorisotope)
    Beispiel 142 4-{3-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl]propargylamino)benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.52 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C24H35N5O x 2 CF3COOH (409.59/637.63)
    Massenspektrum: (M+H) + = 410
    Beispiel 143 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-(3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.34 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60:40)
    C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 415
    Beispiel 144 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 59 % der Theorie;
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
    C27H32N4O x HCl (428.53/465.03)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 429
    Beispiel 145 4-{3-[5-(N-Methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methylphenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[5-(N-Methyl-N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 97 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C27H32N4O x CF3COOH (428.59/542.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 429
    Beispiel 146 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[5-(2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.26 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 415
    Beispiel 147 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol. Ausbeute: 79 % der Theorie;
    Rt-Wert: 0.27 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C25H28N4O x CF3COOH (400.52/514.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 401
    Beispiel 148 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 60 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.12 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C25H29N5O x 2 CF3COOH (415.53/643.59)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 416
    Beispiel 149 4-[2-Iod-1-(5-phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)prop-1-en-3-yl-amino]-benzamidin
    Hergestellt aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-[3-(5-phenylcarbonylpyrid-2-yl)-propargylamino]benzamidin durch sukzessive Behandlung mit Trimethylsilyliodid analog Beispiel 35 und Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 66 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5)
    C22H19IN4O x CF3COOH (482.35/596.37)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 483
    Beispiel 150 4-[2-Chlor-1-(5-phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)prop-1-en-3-ylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(5-Phenylcarbonylpyrid-2-yl)-propargylamino)benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 76 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5) C22H19ClN4O x HCl (390.88/427.34)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 391/393 (Chlorisotope)
    Beispiel 151 E-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]-benzamidin und Z-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-[3-(4-Phenyloxy-phenyl)-propargylamino]benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.
    Ausbeute: 26 % eines E/Z-Isomerengemisches, welches durch präparative HPLC aufgetrennt wird (Lichrospher RP; 250x8mm; Laufmittel: Komponente A: Methanol/Acetonitril = 5:1, Komponente B: 1% Ammoniumformiatpuffer pH 4.6, Komponente A:B 65:35)
  • 1. Isomer (Rt = 19.05 Minuten, cis-HCl-Additionsprodukt):
    E-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]benzamidin)
  • 2. Isomer (Rt = 23.53 Minuten, trans-HCl-Additionsprodukt):
    Z-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]benzamidin)
    C22H20ClN3O x HCl (377.87/414.33)
    Massenspektrum des Gemischs: (M+H)+ = 378/380 (Chlorisotope)
    • Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-{3-[4-(Isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
  • (2) 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-pyrrolidino-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
  • (3) 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-pyrrolidino-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
  • (4) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-amino-carbonyl)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
  • (5) 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin
  • (6) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-benzoyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
  • (7) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-benzoyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
  • (8) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropylcarbonyl-N-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
  • (9) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropylcarbonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
  • (10) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
  • (11) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]propargyloxy}benzamidin
    • Beispiel 152 4-{3-[5-Hydroxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phenylaminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 5 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6:4)
    C27H26N4O3 x CF3COOH (454.53/568.45)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 455
             (M-H)- = 453
    Beispiel 153 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-[N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 24 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C29H34N6O3 x CF3COOH (514.63/628.65)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 515
    Beispiel 154 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 6 % der Theorie,
    C27H30N6O3 x CF3COOH (486.58/600.60)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 487
    Beispiel 155 4-{3-[4-(Isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C21H22N4O2 x CF3COOH (362.44/476.46)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 363
    Beispiel 156 4-{3-[4-(Diethylaminocarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(diethylaminocarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 36 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C23H28N4O x CF3COOH (376.51/490.53)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 377
    Beispiel 157 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 2,5-Dimethyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl-amino)-1-iod-benzol 15.0 g (0.061 Mol) 2,5-Dimethyl-4-iod-anilin, 55 ml
    (0.611 Mol) Acrylsäuremethylester, 6 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid und 0.3 g (3 mMol) Hydrochinon werden 11 Tage zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der überschüssige Acrylester abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.
    Ausbeute: 11.7 g (58 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 4:6)
    b. 2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-1-iod-benzol
    0.5 ml (6 mMol) Propionsäurechlorid wird in 30 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, unter Eiskühlung 2.0 g (6 mMol) 2,5-Dimethyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl-amino)-1-iod-benzol in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 30 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 14%iger NaCl-Lösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (3:1) eluiert wird.
    Ausbeute: 2.08 g (89 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2)
    c. N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-iod-benzol, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 0.4 g (20 % der Theorie),
    C30H38N4O5 (534.66)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 535
             (M+Na)+ = 557
    d. 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 77 % der Theorie,
    C25H30N4O3 x CF3COOH (434.57/548.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 435
             (M-H)- = 433
    Beispiel 158 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 2,5-Dimethyl-4-iod-anilin
    Zu einer Lösung aus 8.8 ml (70.8 mMol) 2,5-Dimethylanilin in 250 ml Methanol und 600 ml Dichlormethan werden 25.0 g (71.8 mMol) Benzyltrimethylammoniumdichloriodat und 12.8 g (92.5 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die anorganischen Salze abgesaugt und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus 13.5 g (70.8 mMol) Natriumpyrosulfit in 640 ml Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Petrolether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 13.3 g (76 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
    b. 2,5-Dimethyl-4-iod-N-isopropyl-anilin 4.1 g (0.017 Mol) 2,5-Dimethyl-4-iod-anilin, 1.4 ml
    (0.019 Mol) Aceton, 1.4 ml (0,024 Mol) Eisessig und 0.1 g (0.001 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 4.7 g (0.022 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird soviel Natriumcarbonat zugesetzt, bis keine CO2-Entwicklung mehr feststellbar ist. Danach wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Petrolether (2:98) eluiert wird.
    Ausbeute: 4.4 g (91.3 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
    c. 2,5-Dimethyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-4-iod-anilin
    2.0 g (6.9 mMol) 2,5-Dimethyl-4-iod-N-isopropyl-anilin und 2.4 ml (13.8 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1.5 ml (10.5 mMol) Bernsteinsäureethylesterchlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und sukzessiv mit 1 molarer Salzsäure und 1-molarer Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 2.9 g (100 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
    d. N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2,5-Dimethyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-4-iod-anilin, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 39 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
    C32H42N4O5 (562.72)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 563
             (M+Na)+ = 585
    e. 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 47 % der Theorie,
    C27H34N4O3 x CF3COOH (462.62/576.62)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 463
             (M-H)- = 461
    Beispiel 159 4-{3-[5-(N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl)-2-ethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-(N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl)-2-ethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 47 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C29H31N5O3 x CF3COOH (497.60/611.62)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 498
    Beispiel 160 4-{3-[5-(N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl)-2-ethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[5-(N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-2-ethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin, Natriumhydroxid und anschließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 55 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C27H27N5O3 x CF3COOH (469.54/583.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 470
             (M-H)- = 468
    Beispiel 161 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-benzoylamino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-benzoylamino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 29 % der Theorie,
    C29H30N4O3 x CF3COOH (482.59/596.61) .
    Massenspektrum: (M+H)+ = 483
    Beispiel 162 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-pyridyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel le aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-pyridyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methylpropargylamino}benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
    Ausbeute: 6 % der Theorie,
    C26H27N5O x HCl (425.54/462.00)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 426
    Beispiel 163 4-{3-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 96 % der Theorie,
    C25H29N5 x CF3COOH (399.55/513.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 400
    Beispiel 164 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Natriumhydroxid.
    Ausbeute: 59 % der Theorie,
    C24H28N4O3 (420.52)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
             (M+Na)+ = 443
    Beispiel 165 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 63 % der Theorie,
    C28H30N4O4S x CF3COOH (518.64/632.66)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 519
    Beispiel 166 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 37 % der Theorie,
    C27H28N4O4S (504.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 505
             (M+Na)+ = 527
    Beispiel 167 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]-prop-1-ylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, 10 % Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    C28H34N4O4S x CF3COOH (522.68/636.70)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 523
    Beispiel 168 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-propylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-propylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 82 % der Theorie,
    C26H32N4O3 x CF3COOH (448.57/562.59)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 449
    Beispiel 169 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-cyclopropylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-cyclopropylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 37 % der Theorie,
    C26H30N4O3 x CF3COOH (446.56/560.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 447
             (M-H)- = 445
    Beispiel 170 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 90 % der Theorie,
    C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
    Beispiel 171 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-N-methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 57 % der Theorie;
    C23H26N4O3 (406.49)
    Massenspektrum: (M-H)- = 405
    Beispiel 172 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-N-propylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargy]amino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-propylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    C25H30N4O3 (434.54)
    Massenspektrum: (M-H)- = 433
             (M+H)+ = 435
    Beispiel 173 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-2-hydroxycarbonyl-ethyl-N-cyclopropylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-cyclopropylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 75 % der Theorie,
    C25H28N4O3 (432.53)
    Massenspektrum: (M+Na)+ = 455
             (M+H)+ = 433
    Beispiel 174 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 73 % der Theorie,
    C25H30N4O3 (434.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 435
             (M-H)- = 433
    Beispiel 175 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amino)-phenyl]-prop-1-ylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin, 10 % Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 99 % der Theorie,
    C25H34N4O3 x CF3COOH (438.58/552.60)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 439
    Beispiel 176 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-prop-1-ylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-(2,5-Dimethyl-4-(N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, 10 % Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Ethanol.
    Ausbeute: 99 % der Theorie,
    C25H34N4O3 (438.58/552.60)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 439
             (M-H)- = 437
    Beispiel 177 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-benzylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-benzylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 64 % der Theorie,
    C31H34N4O3 x CF3COOH (510.65/624.67)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 511
    Beispiel 178 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-benzyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-benzyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 73 % der Theorie,
    C29H30N4O3 x CF3COOH (482.59/596.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 483
             (M-H)- = 481
    Beispiel 179 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-methoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-methoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 67 % der Theorie,
    C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
    Massenspektrum: (M+CF3COOH-H)- = 533
    Beispiel 180 4-{3-[4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}-benzamidin a. 4-Brom-2,5-dimethylbenzoesäurechlorid
    10.3 g (45 mMol) 4-Brom-2,5-dimethylbenzoesäure werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 9.9 ml (135 mMol) Thionylchlorid zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft.
    Ausbeute: 3.2 g (100 % der Theorie).
    b. 3-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-propionsäuremethylester
    5.4 g (0.022 Mol) 4-Brom-2,5-dimethylbenzoesäurechlorid, 4.5 ml (0.022 Mol) 1-Methoxy-2-methyl-1-(trimethylsilyloxy)-1-propen und 8.2 ml (0.066 Mol) Bortrifluoridetherat werden in 50 ml Diethylether unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird 2x mit je 50 ml 1N Natronlauge und 1x mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert.
    Ausbeute: 3.6 g (53 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
    c. 3-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1Hpyrazol-5-on
    3.5 g (11.7 mMol) 3-(4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-propionsäure-methyl ester und 28 ml (28 mMol) 1-molare Hydrazinlösung in Tetrahydrofuran werden in 50 ml Ethanol 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2.1 g (64 % der Theorie),
    Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
    d. N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[4-(4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-(4-Brom-2,5-dimethylphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Kupfer-I-iodid und Triethylamin in Acetonitril.
    Ausbeute: 19 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
    e. 4-{3-[4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxy-4-{3-[4-(4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethylphenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 93 % der Theorie,
    C23H25N5O x CF3COOH (387.49/501.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 388
    Beispiel 181 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-hydroxycarbonylmethylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 74 % der Theorie,
    C23H26N4O3 (406.49)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 407
             (M+Na)+ = 429
             (M-H)- = 405
    Beispiel 182 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 61 % der Theorie,
    C27H33N5O4 x CF3COOH (491.60/605.62)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 492
    Beispiel 183 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethylcarbonyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 48 % der Theorie,
    C25H29N5O4 (463.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 464
             (M-H)- = 462
    Beispiel 184 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 67 % der Theorie,
    C26H33N5O3 x CF3COOH (463.59/577.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 464
    Beispiel 185 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 68 % der Theorie,
    C24H29N5O3 (435.53)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 436
             (M-H)- = 434
    Beispiel 186 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    C28H32F3N5O4 x CF3COOH (559.59/673.61)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 560
             (M-H)- = 558
    Beispiel 187 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethoxy methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethoxymethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    C26H32N4O4 x CF3COOH (464.47/578.59)
    Massenspektrum: M+ = 464
    Beispiel 188 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethoxymethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethoxymethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 12 % der Theorie,
    C25H30N4O4 (450.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 451
             (M-H)- = 449
    Beispiel 189 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 74 % der Theorie,
    C25H30N4O3 x CF3COOH (434.54/548.56)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 435
             (M-H)- = 433
    Beispiel 190 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino)-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 80 % der Theorie,
    C24H28N4O3 (420.51)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
             (M-H)- = 419
             (M+Na)+ = 443
    Beispiel 191 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    0.3 g (0.71 Mol) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 0.1 g (0.71 Mol) Glycinmethylester werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (0.78 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/5 bis 14 % Ethanol eluiert wird.
    Ausbeute: 88 % der Theorie,
    C27H33N5O4 x HCl (491.60/528.06)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 492
             (M-H)- = 490
    Beispiel 192 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-propyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-propyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 58 % der Theorie,
    C27H34N4O3 x CF3COOH (462.59/576.62)
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 463
    Beispiel 193 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-cyclobutyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-cyclobutyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 49 % der Theorie,
    C28H34N4O3 x CF3COOH (474.61/588.63)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 475
    Beispiel 194 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-propyl-N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-propyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.
    Ausbeute: 63 % der Theorie,
    C25H30N4O3 x HCl (434.54/471.00)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 435
             (M-H)- = 433
    Beispiel 195 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-ethyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 49 % der Theorie,
    C26H32N4O3 x CF3COOH (448.57/562.59)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 449
    Beispiel 196 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethyl-N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    0.2 g (0.267 Mol) 4-{3-(2,5-Dimethyl-4-(N-ethyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino)-benzamidin werden in 30 ml 6 molarer Salzsäure 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abgesaugt.
    Ausbeute: 98 % der Theorie,
    C24H28N4O3 x HCl (420.52/456.98)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
             (M-H)- = 419
    Beispiel 197 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl-aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(ethoxycarbonylmethyl-(N-methylamino)methylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 66 % der Theorie,
    C28H37N5O3 x 2 CF3COOH (491.64/719.68)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 492
             (M-H)- = 490
    Beispiel 198 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargyloxy}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel le aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargyloxy}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
    Ausbeute: 9 % der Theorie,
    C27H33N3O4 x HCl (463.59/500.047)
    Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 464
    Beispiel 199 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-hydroxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargyloxy}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel le aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargyloxy}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    C25H29N3O4 (435.53)
    Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 436
             (M-H)- = 434
    Beispiel 200 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 3 % der Theorie,
    C26H31N5O4 (477.568)
    Rf-Wert: 0.74 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 478
             (M+Na)+ = 500
             (M-H)- = 476
    Beispiel 201 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-tert.butoxycarbonylamino-3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure und anschließender Behandlung mit ethanolischer Salzsäure.
    Ausbeute: 86 % der Theorie,
    C27H35N5O3 x 2HCl (477.62/550.54)
    Rf-Wert: 0.77 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 478
    Beispiel 202 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-hydroxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Kaliumhydroxid und anschließender Behandlung mit ethanolischer Salzsäure.
    Ausbeute: 12 % der Theorie,
    C25H31N5O3 x 2HCl (449.56/522.49)
    Rf-Wert: 0.69 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 450
             (M-H)- = 448
    Beispiel 203 4-{3-[5-Fluor-2-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[5-fluor-2-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure und anschließender Behandlung mit ethanolischer Salzsäure.
    Ausbeute: 43 % der Theorie,
    C25H30FN5O3 x HCl (467.55/504.01)
    Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 3:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 468
             (M-H)- = 466
    Beispiel 204 4-{3-[5-Fluor-2-methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[5-Fluor-2-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 92 % der Theorie,
    C23H26FN5O3 (439.49)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 440
             (M+Na)+ = 462
             (M-H)- = 438
    Beispiel 205 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 56 % der Theorie,
    C25H31N5O3 x CF3COOH (449.55/563.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 450
             (M+CF3COOH-H)- = 562
    Beispiel 206 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-cyclobutyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-cyclobutyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 65 % der Theorie,
    C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.56)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 447
    Beispiel 207 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-aminomethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-tert.butoxycarbonylaminomethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 61 % der Theorie,
    C23H29N5O x 2 CF3COOH (391.53/619.57)
    Rf-Wert: 0.70 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 392
    Beispiel 208 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 42 % der Theorie,
    C23H27N5O3 (421.50)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 422
             (M+Na)+ = 444
             (M-H)- = 420
    Beispiel 209 4-{3-[2-Chlor-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-chlor-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 38 % der Theorie,
    C25H30ClN5O3 x CF3COOH (484.00/598.02)
    Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486 (Chlorisotope)
    Beispiel 210 4-{3-[2-Chlor-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2-Chlor-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.
    Ausbeute: 7 % der Theorie,
    C23H26ClN5O3 (455.94)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 456/458 (Chlorisotope)
             (M+Na)+ = 478/480 (Chlorisotope)
             (M-H)- = 454/456 (Chlorisotope)
    Beispiel 211 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-tert.butoxycarbonylamino-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 71 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
    Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4:1)
    C24H31N5O x 2 CF3COOH (405.55/633.59)
    Beispiel 212 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 46 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C25H31N5O3 x CF3COOH (449.56/563.58)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 450
             (M-H)- = 448
    Beispiel 213 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt aus 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin durch 18-stündiges Einwirken von 20 ml 6N HCl und anschließendes Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile. Ausbeute: 82 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)
    C23H27N5O3 x HCl (421.50/457.96)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 422
             (M+Na)+ = 444
             (M-H)- = 420
             (M+HCl-H)- = 456/458 (Chlorisotope)
    Beispiel 214 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C27H30F3N5O4 x CF3COOH (545.57/659.59)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 546
             (M-H)- = 544
             (M+CF3COOH-H)- = 658
    Beispiel 215 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-trifluoracetylamino-3-hydroxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 213 aus 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 6N HCl. Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)
    C26H28F3N5O4 x HCl (531.540/568.00)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 532
             (M-H)- = 530
    Beispiel 216 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-amino-3-hydroxycarbonylpropionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt aus 0.160 g (0.282 mmol) 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-trifluoracetylamino-3-hydroxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 120 mg Natriumcarbonat in 20 ml Methanol durch 5-tägiges Rühren bei Raumtemperatur. Nach anschließendem 1-tägigen Erhitzen auf 60°C werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert.
    Ausbeute: 98 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)
    C24H29N5O3 x HCl (435.53/471.99)
    Beispiel 217 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(N'-hydroxycarbonylmethyl-N'-methyl-aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl)-propargylamino}benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl-aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid, anschließender Fällung mit Eisessig und mehrmaliger chromatographischer Reinigung mittels HPLC-Säule.
    Ausbeute: 2 % der Theorie,
    C26H33N5O3 x HCl (463.58/500.04)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 464
    Beispiel 218 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(3-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[2-methyl-4-(N-isopropyl-N-(3-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 89 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C27H30F3N5O4 x CF3COOH (545.57/659.59)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 546
             (M-H)- = 544
    Beispiel 219 4-[3-(3-Brom-5-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-furan-2-yl)-propargylamino]benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2,3-Dibrom-5-(2-methylpyrrolidinocarbonyl)-furan, N-tert.Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Kupfer(I)iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert.Butyloxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.
    Ausbeute: 17 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C20H21BrN4O2 x CF3COOH (429.32/543.34)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 429/431 (Bromisotope)
    Beispiel 220 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-methoxycarbonylpropionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 216 aus 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(3-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Natriumcarbonat in Methanol.
    Ausbeute: 93 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6:4)
    C25H31N5O3 x CF3COOH (449.56/563.58)
    Beispiel 221 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 55 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
    C24H28N4O3 x CF3COOH (420.52/534.54)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 421
             (M+CF3COOH-H)- = 533
    Beispiel 222 4-{3- [3-Methyl-4- (N-cyclopentyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert.Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.
    Ausbeute: 85 % der Theorie,
    Rf-Wert: xxxx (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
    C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 447
             (M+CF3COOH-H)- = 559
    Beispiel 223 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 213 aus 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 6N HCl. Ausbeute: 100 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
    C23H26N4O3 x HCl (406.48/442.94)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 407
             (M-H)- = 405
    Beispiel 224 4-{3-[3-Methyl-4-(N-cyclopentyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
    Hergestellt analog Beispiel 213 aus 4-{3-[3-Methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 6N HCl.
    Ausbeute: 92 % der Theorie,
    Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
    C25H28N4O3 x HCl (432.52/468.99)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 433
             (M-H)- = 431
    Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
  • 4-{3-[2-Brom-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-ethoxycarbonyl-2-aminoacetylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-hydroxycarbonyl-2-amino-acetylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Bis(trifluormethyl)-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Bis(trifluormethyl)-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2-Trifluormethyl-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2-Trifluormethyl-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2-Trifluormethyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2-Trifluormethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethylaminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-hydroxycarbonylethylaminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(ethoxycarbonylmethylaminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(hydroxycarbonylmethylaminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(4-amino-4-ethoxycarbonylbutanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(4-amino-4-hydroxycarbonyl-butanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-amino-4-ethoxycarbonylbutanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-amino-4-hydroxycarbonyl-butanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethylaminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-hydroxycarbonylethylaminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-hydroxycarbonylpropionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-amino-3-methoxycarbonylpropionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(piperazin-1-yl-carbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-pyrrolidinon-5-yl-carbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
  • 4-{3-[3-Brom-5-pyrrolidinocarbonyl-furan-2-yl]-propargylamino}-benzamidin
    • Beispiel 225 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:
    Wirkstoff 75,0 mg
    Mannitol 50,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
    Herstellung:
    Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
    Beispiel 226 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:
    Wirkstoff 35,0 mg
    Mannitol 100,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
    Herstellung:
    Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
    Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
    Beispiel 227 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 50,0 mg
    (2) Milchzucker 98,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 2,0 mg
    215,0 mg
    Herstellung:
    (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
    Beispiel 228 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 350,0 mg
    (2) Milchzucker 136,0 mg
    (3) Maisstärke 80,0 mg
    (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 4.0 mg
    600,0 mg
    Herstellung:
    (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
    Beispiel 229 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 50,0 mg
    (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
    (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
    (4) Magnesiumstearat 2.0 mg
    160,0 mg
    Herstellung:
    (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
    Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
    Beispiel 230 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    (1) Wirkstoff 350,0 mg
    (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
    (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
    (4) Magnesiumstearat 4,0 mg
    430,0 mg
    Herstellung:
    (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
    Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
    Beispiel 231 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 100,0 mg
    Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
    Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
    Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2 000,0 mg
    Herstellung:
    Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

    Claims (10)

    1. Substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel Ar - A - (HCR1) - X - Y , in der
      A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Bromoder Jodatom substituierte Vinylen- oder Ethylengruppe,
      R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe,
      Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei
         R2 eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im C1-6- und C1-3-Alkylteil durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl) -amino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-phenylamino-, Heteroarylamino-, N- (C1-3-Alkyl) -heteroarylamino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-phenylamino- oder N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe substituiert sein können,
         eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1-3-Alkylamino-, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist,
         eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine n-C2-5-Alkylenbrücke ersetzt sind,
         eine Phenyl-, Phenyloxy- oder Phenylsulfonylgruppe, die jeweils im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
         eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C3-7-cycloalkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N- (Carboxy-C1-3-alkyl) -phenylamino-, Heteroarylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-heteroarylamino- oder N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-heteroarylaminogruppe,
         eine C1-5-Alkylcarbonylamino-, C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylsulfonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylsulfonylaminogruppe, wobei
            die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe oder mit Ausnahme des α-Kohlenstoffatoms bezogen auf das Stickstoffatom auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein können,
         eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
         eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Arylamino-, Aryl-C1-3-alkylamino-, Heteroarylamino- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, 2-Oxo-pyrrolidinylcarbonyl- oder Piperazinocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich
      (i) die vorstehend erwähnte Aminogruppe, die durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe monosubstituiert ist, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder durch eine N,N-Di-(C1-5-Alkyl)-aminogruppe substituiert ist, und
      (ii) der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylcarbonylgruppe durch eine Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine Carboxy- oder Hydroxygruppe und durch eine Aminooder Trifluoracetylaminogruppe substituiert ist,
         eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl) -amino- oder N- (Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist,
         eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, die jeweils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyloder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe und durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
         eine gegebenfalls durch 1 bis 3 C1-3-Alkylgruppen substituierte 5-Oxo-4,5-dihydro-pyrazolyl- oder 6-Oxo-4,5-dihydropyridazinylgruppe, in der ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
      eine Carbonylgruppe, die
               durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C1-5-Alkoxy- oder C3-7-Cycloalkoxygruppe,
               durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
               durch eine durch eine Piperazinogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
               durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann,
               durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino- oder Heteroarylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3- [Di-(C1-3-alkyl) -amino] -propyl-, Di- (C1-3-alkyl) -amino-, 2- (N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino) -ethyl-, 3- (N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino) -propyl- oder N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyloder Piperidinylgruppe substituiert sein können,
               durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
               durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkylenimino-, C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder
               durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkyleniminogruppe,
               durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl- oder Tetrahydropyridazinylgruppe substituiert ist,
         R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyl- oder Trifluormethylgruppe,
         eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C1-4-Alkanoylamino- oder N-(C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylaminogruppe,
         eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
         eine durch eine Carboxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C2-3-Alkenylgruppe oder
         eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
         oder R2 und R3 zusammen eine -CO-O-CH2- oder -CO-O-CH2CH2-Gruppe und
         R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine C1-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellen,
      oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R2 bis R4 substituiert sein kann, welche wie vorstehend erwähnt definiert sind,
      X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C1-3-Alkyl)-imino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe, wobei der Alkylteil der N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe in 2- oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C1-4-Alkanoylamino- oder N-(C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
      Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine durch den Rest R5 substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können und
         R5 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino-, Guanidino- oder Guanidino-C1-3-alkylgruppe darstellt,
      bedeuten, wobei
      unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbesondere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen ist,
      die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, und
      die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
      deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
      A eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylengruppe, eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
      R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
      Ar eine durch eine Benzoylgruppe substituierte Pyridyl- oder Thienylgruppe,
      eine durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituierte Bromfuranylgruppe oder
      eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei
         R2 eine Phenyl- oder Phenoxygruppe,
         eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino- oder N- (C1-3-Alkanoyl)-phenylaminogruppe substituiert sein kann,
         eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe,
         eine Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten Benzoylgruppen zusätzlich das Sauerstoffatom durch Carboxy-C1-3-alkoxyimino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxyiminogruppe ersetzt sein kann,
         eine C1-5-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils am Aminstickstoffatom zusätzlich durch eine C3-7-Cycloalkanoyl-, Benzoyloder Phenylsulfonylgruppe, durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylteil der Alkylcarbonylgruppe jeweils durch eine Amino- oder Trifluoracetylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Amino-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl) -C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann; durch eine Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
         eine Formyl-, Pyridylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Imidazolylcarbonyl-, 1-Methyl-imidazolylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl- oder Indolylcarbonylgruppe,
         eine gegebenenfalls durch eine 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Benzimidazol-1-yl-, Benzimidazol-1-yl-methyl- oder 5-Oxo-4,5-dihydro-pyrazol-3-ylgruppe,
         eine durch eine Phenylgruppe, durch eine Phenylgruppe und eine C1-4-Alkylgruppe oder durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Pyrazol-1-ylgruppe, in der ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder
         eine Carbonylgruppe, die
            durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-5-Alkylgruppe,
            durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
            durch eine Amino- oder C1-5-Alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyrrolidinyl- oder Pyridinylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder durch eine Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
            durch eine Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffaton durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrazolylgruppe substituiert ist,
            durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidinogruppen zusätzlich durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
            durch eine Morpholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, Piperazino-C1-3-alkyl-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisooxazolo- oder 7-Azabicycloheptylgruppe oder
            durch eine gegebenenfalls im Alkylteil durch eine Carboxyoder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-pyridylaminogruppe substituiert ist,
         R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
         eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Amino- oder C2-3-Alkanoylaminogruppe,
         eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
         eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
         eine durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C2-3-Alkenylgruppe oder
         eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist,
         oder R2 und R3 zusammen eine -CO-O-CH2-Gruppe und
         R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
      X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und
      Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe, eine durch eine Amidinogruppe, welche durch eine Benzoyl- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, substituierte Phenylen- oder Pyridinylengruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylengruppe durch eine Methyl- oder Methoxygruppe und die vorstehend erwähnte Pyridinylengruppe durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
      deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel
      Figure 01630001
      gemäß Anspruch 1, in der
      A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
      X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe,
      R2 eine C1-4-Alkylcarbonylamino- oder C3-5-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylgruppe substituiert ist,
      eine C1-4-Alkylamino- oder C3-5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine gegebenenfalls im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituierte Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppe, durch eine Carboxymethyloxymethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methyloxymethylcarbonyl-, Carboxymethylaminomethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethylcarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminomethylcarbonyl-, N-Methyl-C1-3-alkoxycarbonyl-carboxymethylaminomethylcarbonyl-, Aminomethylcarbonyl-, 2-Amino-ethylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonylmethyloxymethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethyloxymethylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-al kylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl-, N-Methyl-carboxy-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyloder N-Methyl-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonylgruppe substituiert ist, oder
      eine Carbonylgruppe, die
         durch eine Cyclopentylgruppe,
            durch eine C3-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
            durch eine am Aminstickstoffatom durch eine C1-4-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C1-4-Alkylamino-, Phenylamino- oder Pyridylaminogruppe,
            durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxymethyloxymethyl-, C1-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylaminomethyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methylaminomethyl-, Carboxymethylaminocarbonylmethyloxymethyl- oder C1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
      R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe,
      eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-methyloxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, C1-3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-C1-3-alkoxycarbonylmethylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe, eine durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Vinylgruppe,
      R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppe und
      R5 eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
      deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 3, in der
      A eine Ethylen- oder Ethinylengruppe,
      X eine Iminogruppe,
      R2 eine C1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-2-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylgruppe substituiert ist,
      eine C1-4-Alkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppe gruppe substituiert ist, oder
      eine Carbonylgruppe, die
         durch eine C3-5-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
         durch eine am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C1-4-Alkylamino- oder Pyridylaminogruppe,
         durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist,
      R3 eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe,
      R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
      R5 eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
      deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
    5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, 3 oder 4:
      (a) rac-4-{3-[5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methylpyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
      (b) rac-4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
      (c) 4-[3-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin,
      (d) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin,
      (e) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin,
      (f) 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin,
      (g) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonylamino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin,
      (h) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und
      (i) 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin
      sowie deren Salze.
    6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält.
    7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
    9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
      a. eine Verbindung der allgemeinen Formel Ar - Z1 , in der
      Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
      Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H - A' - HCR1 - X - Y' , in der
      R1 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, Y' die für Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino- oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und A' eine Ethinylgruppe darstellt, umgesetzt und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend katalytisch hydriert und/oder von so einer erhaltenen Verbindung ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
      b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ar' - A - HCR1 - X - Y" , in der
      A, R1, und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
      Ar' und Y" die für Ar und Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
      Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Y" die für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt Bedeutungen aufweist oder
      Ar' die für Ar in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe oder
      Ar' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten,
      mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe darstellt, übergeführt wird oder
      c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ar - A - HCR1 - X - Y" , in der
      A, Ar, R1 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
      Y" einen der für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
         Z1 eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt,
      mit einem Ammoniumsalz umgesetzt wird, wobei gleichzeitig an eine elektronenreiche oder elektronenarme Dreifachbindung Halogenwasserstoff addiert werden kann, oder
      d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ar - A - HCR1 - X - Y" , in der
      A, Ar, R1 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
      Y" einen der für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z1-(HN=)C-Gruppe darstellt, in der
         Z1 eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthiogruppe darstellt,
      mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
      e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I Ar - A - HCR1 - Z2 , in der
      A, Ar und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
      Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U - Y , in der
      Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
      U eine Hydroxy-, Mercapto-, Hydroxycarbonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
      f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ar" - A - HCR1 - X - Y'" , in der
      A, R1, und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
      Ar" und Y'" die für Ar und Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß
      Ar" eine Carboxygruppe enthält und Y'" die für Y in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt Bedeutungen aufweist oder
      Ar" die für Ar in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und
      Y' " eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe enthält oder
      Ar" eine Carboxygruppe und Y'" eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z3 - R7 , in der
      R7 eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, und
      Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Ar" eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten, umgesetzt wird und
      gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Tetrahydropyrazolocarbonylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende 4,5-Dihydropyrazolocarbonyl-Verbindung übergeführt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonylgruppe enthält, mittels einem entsprechenden Oxim in eine entsprechende Oximverbindung übergeführt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt wird und/oder
      erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
      gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Fotmel I, die eine Doppelbindung enthält in ihre cis/trans-Isomere aufgetrennt wird und/oder
      eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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