JP3711288B2 - 両末端に官能基を有するブロックポリマー - Google Patents
両末端に官能基を有するブロックポリマー Download PDFInfo
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Description
本発明は、両末端に官能基を有するブロックポリマーならびにその製造方法およびその高分子ミセルへの使用に関する。より具体的には、本発明は、両末端に官能基を有し、主鎖に親水性セグメントとしてポリオキシエチレン鎖を、そして疎水性セグメントとしてポリエステルまたは(メタ)アクリル酸誘導体に由来する鎖を有するブロックポリマーを開示する。
なお、本発明にいうポリマーの語は、オリゴマーを包含する概念で使用している。
背景技術
ポリエチレンオキシドのような親水性高分子と他の疎水性高分子を分子レベルで結合させた親水/疎水型のブロックポリマーから成る高分子ミセルあるいはナノスフィアーは薬物担持用担体などとして注目されつつある。高分子ミセルおよびナノスフィアーの調製は親水性ポリマーと疎水性ポリマーとを分子レベルで結合させた親水/疎水型ブロックポリマーによって達成されている。
しかしながら、従来法による親水/疎水型ブロックポリマーの製造方法ではその末端官能基を導入するには限界があり、メトキシあるいはヒドロキシル基等の限定された官能基を有するブロックポリマーが提案されているにすぎない。特に、ミセルの表面に任意の反応性官能基を任意の割合で導入することに成功すれば、医薬等の生体内標的指向化等に有利に使用できる機能的高分子ミセルを提供することが可能になるであろう。
したがって、本発明の目的は、高分子ミセルを形成しうる多機能高分子として、高分子主鎖の両末端に、それぞれ官能基を有するブロックポリマーを提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、ある種の保護されたアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基及び水酸基を有するアルキレン、フェニレンまたはフェニルアルキレン誘電体をリビング重合の開始剤として利用し、モノマーとしてエチレンオキシドおよびラクチドもしくはラクトンまたは(メタ)アクリル酸エステルを重合せしめ、必要により親電子剤を反応せしめると、分子の一つの末端に、場合により保護されたアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基と、もう一つの末端に多様な官能基を有するブロックポリマーを容易に提供できることを見い出した。
しかも、こうして得られるブロックポリマーは、水性溶媒中で極めて安定な高分子ミセルを形成することも確認した。
したがって、本発明によれば、下記式(I)で表され、分子の両末端に、それぞれ官能基を有するブロックポリマーが提供される。
式中、Xは、場合により、1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基、ならびにシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニル−アルキル基を示し、
Yは式
(上記各式中、R1およびR2は独立して、水素原子、炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、
R3は水素原子またはメチル基を示し、
R4は、場合によって水酸基で置換された炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、そして
qは2〜5の整数である)
で表される繰り返し単位よりなる群から選ばれる基であり、そして
Zは、水素原子、アクリロイル基(CH2=CH−CO−)、メタクリロイル基(CH2=C(CH3)−CO−)、ビニルベンジル基
アリル基(CH2=CH−CH2−)、
メルカプト基、場合により炭素原子1〜5個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアミノ基を有するアルコキシ基、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、アセタール基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示し、そして
mおよびnは、独立して、2〜10,000の整数である。
上記ブロックポリマーは、本発明に従えば、下記式(II)で表されるリビングポリマーから容易に製造することができる。したがって、本発明によれば、下記式(II)で表されるリビングポリマーを出発原料として用いる式(I)のブロックポリマーの製造方法、ならびに、このような製造方法に加え、例えば、さらなる親水性または疎水性セグメントを有するブロックポリマーの製造にも用いることのできる式(II)のリビングポリマー自体も提供される。
式中、Xaは1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル基、あるいは前記置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニル−アルキル基を示し、
YおよびYaは、それぞれ式、
(上記各式中、R1およびR2は独立して、水素原子、炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、
R3は水素原子またはメチル基を示し、
R4は、場合により水酸基によって置換された炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、そして
qは2〜5の整数である)
で表される基からなる群より選ばれる基であり、
M▲+▼はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして
nおよびmは独立して、2〜10,000の整数である。
また、上記式(I)で表されるブロックポリマーは、溶媒中で処理することにより、それらを活性成分として含んでなる安定な高分子ミセルを形成する。したがって、本発明によれば、そのような高分子ミセルも提供される。
こうして提供される式(I)のブロックポリマーおよびそれより調製された高分子ミセルは、それらの構成成分から理解できるように生体親和性または生物学的利用能が高いことが予期できる。したがって、そのまま、或いは両末端官能基のいずれか一方または両方を利用して、さらなるポリマーとして、例えば生体に直接適用される材料、例えば、医薬の担持用担体材料等に利用でき、また殊に本発明の第三の態様に従い、水性溶媒中で極めて安定な高分子ミセルを提供できるので、生体内の標的指向性医薬担体としても有用である。
発明の詳細な記述
式(I)のブロックポリマーは基Xが保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基を置換基として有するので、これらは保護されたままもしくは保護基の脱離によって、ポリマーの一つの末端に遊離の官能基を担持する。本明細書では、当該末端を便宜上、α−末端と称する。
上記の保護基は、当該技術分野で常用されているアミノ保護基、カルボキシ保護基およびメルカプト保護基であって、加水分解または接触水素化等により脱離でき、しかも本発明に従うリビング重合に悪影響を及ぼさないものであれば、いずれであってもよい。
アミノ保護基の具体的なものとしては、アミノ基の窒素原子とシッフ塩基(イミノ基)を形成する、ベンゼン環が炭素原子1〜3個のアルキル基、特にメチル基、またはハロゲン原子、特にフッ素もしくは塩素によって置換されていてもよい、ベンジリデン基、好ましくは非置換ベンジリデン基;炭素原子1〜5個のアルコキシカルボニル、特にtert.−ブトキシカルボニル基;ならびに炭素原子1〜3個のアルキル基およびフェニル基から選ばれる基を3個有するシリル基、特にトリメチルシリル、トリエチルシリルおよびジメチル−フェニルシリル基、等が挙げられる。本発明では、アミノ保護基によってブロックされたアミノ基に等価な基として、一定の還元によりアミノ基を形成するシアノ基も基Xに包含される。
カルボキシ保護基の具体的なものとしては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、炭素原子1〜5個のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、フェニル置換メトキシ、特にベンジルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェニルメトキシ基が挙げられる。本発明では、シアノ基はカルボキシル保護基によってブロックされたかカルボキシル基に等価な基としても理解されている。
メルカプト保護基の具体的なものとしては、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、アセチル、o,m,p−メチルベンジル、トリエチルシリル、o,m,p−トリルおよびtert.−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
一方、基Xを構成する炭素原子1〜10個のアルキル基としては、直鎖もしくは分岐のアルキレン基を形成することのできるものであって、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、iso.−プロピル、n−ブチル、sec.−ブチル、n−ペンチル、sec.−ペンチル、n−ヘキシル、ヘプチルおよびデシル基であり、特にメチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチル基を挙げることができる。
また、基Xはフェニルまたはフェニル−アルキル、特にベンジル、フェネチルから構成されていてもよい。
したがって、アミノ保護基を有する基X(すなわち、Xaの一部)の具体的なものとしては、限定されるものでないが、1−もしくは2−ベンザルイミノエチル基、1−、2−もしくは3−ベンザルイミノプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−ベンザルイミノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−ベンザルイミノペンチル基、2−、3−もしくは4−ベンザルイミノフェニル基、2−、3−もしくは4−ベンザルイミノベンジル基、2−、3−もしくは4−ベンザルイミノフェネチル基、N,N−(ビストリメチルシリル)アミノメチル基、1−もしくは2−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノエチル基、1−、2−もしくは3−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノペンチル基、2−、3−もしくは4−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノフェニル基。2−、3−もしくは4−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノベンジル基、2−、3−もしくは4−N,N−(ビストリメチルシリル)アミノフェネチル基、N−トリメチルシリル−N−メチルアミノメチル基、1−もしくは2−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノエチル基、1−、2−もしくは3−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノペンチル基、2−、3−、もしくは4−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノフェニル基、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノベンジル基、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−メチルアミノフェネチル基、N−トリメチルシリル−N−エチルアミノメチル基、1−もしくは2−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノエチル基、1−、2−もしくは3−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノペンチル基、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノフェニル基、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノベンジル基、2−、3−もしくは4−N−トリメチルシリル−N−エチルアミノフェネチル基、ジメチルアミノメチル基、1−もしくは2−ジメチルアミノエチル基、1−、2−もしくは3−ジメチルアミノプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−ジメチルアミノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−ジメチルアミノペンチル基、2−、3−もしくは4−ジメチルアミノフェニル基、2−、3−もしくは4−ジメチルアミノベンジル基、2−、3−もしくは4−ジメチルアミノフェネチル基、ジエチルアミノメチル基、1−もしくは2−ジエチルアミノエチル基、1−、2−もしくは3−ジエチルアミノプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−ジエチルアミノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−ジエチルアミノペンチル基、2−、3−もしくは4−ジエチルアミノフェニル基、2−、3−もしくは4−ジエチルアミノベンジル基、2−、3−もしくは4−ジエチルアミノフェネチル基等が挙げられる。なお、保護基がベンジリデン以外の場合には、保護されたアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノもしくはプロピルアミノの保護アミノ基またはシアノ基であることができる。
また、カルボキシ保護基を有する基X(すなわち、Xaの一部)の具体的なものとしては、限定されるものでないが、メトキシカルボニルメチル基、1−もしくは2−メトキシカルボニルエチル基、1−、2−もしくは3−メトキシカルボニルプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−メトキシカルボニルブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−メトキシカルボニルペンチル基、2−、3−もしくは4−メトキシカルボニルフェニル基、2−、3−もしくは4−メトキシカルボニルベンジル基、2−、3−もしくは4−メトキシカルボニルフェネチル基、エトキシカルボニルメチル基、1−もしくは2−エトキシカルボニルエチル基、1−、2−もしくは3−エトキシカルボニルプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−エトキシカルボニルノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−エトキシカルボニルベンジル基、2−、3−もしくは4−エトキシカルボニルフェニル基、2−、3−もしくは4−エトキシカルボニルベンジル基、2−、3−もしくは4−エトキシカルボニルフェネチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、1−もしくは2−tert−ブトキシカルボニルエチル基、1−、2−もしくは3−tert−ブトキシカルボニルプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−tert−ブトキシカルボニルノブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−tert−ブトキシカルボニルペンチル基、2−、3−もしくは4−tert−ブトキシカルボニルフェニル基、2−、3−もしくは4−tert−ブトキシカルボニルベンジル基、2−、3−もしくは4−tert−ブトキシカルボニルフェネチル基、3−シアノプロピル基のようなニトリル基等が挙げられる。
また、メルカプト保護基を有する基X(すなわち、Xaの一部)の具体的なものとしては、限定されるものでないが、フェニルメルカプトメチル基、1−もしくは2−フェニルメルカプトエチル基、1−、2−もしくは3−フェニルメルカプトプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−フェニルメルカプトブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−フェニルメルカプトペンチル基、2−、3−もしくは4−フェニルメルカプトフェニル基、2−、3−もしくは4−フェニルメルカプトベンジル基、2−、3−もしくは4−フェニルメルカプトフェネチル基、ベンジルメルカプトメチル基、1−もしくは2−ベンジルメルカプトエチル基、1−、2−もしくは3−ベンジルメルカプトプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−ベンジルメルカプトブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−ベンジルメルカプトペンチル基、2−、3−もしくは4−ベンジルメルカプトフェニル基、2−、3−もしくは4−ベンジルメルカプトベンジル基、2−、3−もしくは4−ベンジルメルカプトフェネチル基、トリルメルカプトメチル基、1−もしくは2−トリルメルカプトエチル基、1−、2−もしくは3−トリルメルカプトプロピル基、1−、2−、3−もしくは4−トリルメルカプトブチル基、1−、2−、3−、4−もしくは5−トリルメルカプトペンチル基、2−、3−もしくは4−トリルメルカプトフェニル基、2−、3−もしくは4−トリルメルカプトベンジル基、2−、3−もしくは4−トリルメルカプトフェネチル基、アセチルチオエチル基等があげられる。
式(I)におけるオキシエチレンセグメントに加え、もう一種のセグメントを構成するYは、式
式中、R1およびR2は独立して、水素原子、炭素原子1〜5個のアルキル基である、
で表される、α−ヒドロキシ酸を2分子脱水して生じる環状ジエステルから誘導される基である。この環状ジエステルは、同一または異なるα−ヒドロキシ酸から形成したものであってもよいが、好ましくは同一のα−ヒドロキシ酸の2分子に由来するものである。特に好ましくは、YのR1およびR2が共に水素原子を示すか、或いは共にメチル基を示すものである。
また、Yは、式
式中、qは、2〜5のいずれかの整数を示す、
で表される、ラクトン、具体的には、α−ラクトン、β−ラクトン、γ−ラクトン、δ−ラクトンまたはε−ラクトンから誘導される基であることができる。これらのうち、qが整数4(γ−ラクトン由来)および整数5(δ−ラクトン由来)が好ましい。
さらにまた、Yは、式
式中、R3は水素原子またはメチル基を示し、そしてR4は、場合によって、保護されていてもよい水酸基で置換された炭素原子1〜5個のアルキル基を示す、
で表される、(メタ)アクリル酸エステルまたは(メタ)アクリロニトリルから誘導される基であることもできる。R4の具体的なものとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、tert.−ブチル、2−トリメチルシロキシエチル、2−(tert.−ブチルジメチルシロキシエチル)、2−ヒドロキシエチルを挙げることができる。なお、(メタ)アクリル酸および(メタ)アクリロニトリルの記載は、メタクリル酸またはアクリル酸およびメタクリロニトリルまたはアクリロニトリルを表すものとして使用している。
式(I)のセグメントオキシエチレンは、mが整数2〜10,000のうちの任意の数であることができ、しかも本発明の製造方法に従えば、リビングアニオン重合の開始剤X−O▲−▼M▲+▼に対するエチレンオキシドの使用量を調整することにより、ほぼ単分散性(または一峰性)の所望とするm数をもつセグメントとすることができる。したがって、本発明のブロックポリマーは生物適合性材料に提供するのに都合がよく、上記m数は、具体的な用途に応じて適宜選ぶことができる。
同様に、セグメントYもnが整数2〜10,000のうち、分子量分布が極めて狭い、所望のn数からなるものを提供できる。
式(I)におけるZは、上記ブロックポリマーのα−末端に対するもう一つの末端(以下、便宜上、ω−末端という:式(I)の構造上、右端に相当する)の官能基である。
理論上、式(II)のリビングブロックポリマーのω−末端のアニオン部分に対する求電子置換反応により、Z部分としていかなる官能基も導入可能であるが、本発明の目的上、生体適合性を向上させるか、或いはさらなる反応に利用できる基が好ましい。
したがって、式(I)の基Zとしては、水素原子(特に、Yがラクチドまたはラクトンに由来する場合には、水酸基を形成する)、アクリロイル基(CH2=CH−CO−)、メタクリロイル基(CH2=C(CH3)−CO−)、
アリル基(CH2=CH−CH2−)、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、例えば、エチルオキシカルボニルメチル基(C2H5OCOCH2−)、メチルオキシカルボニルメチル基(CH3OCOCH2−)、カルボキシメチル基(HOOC−CH2−)、エチルオキシカルボニルエチル基(C2H5OCOCH2−)、カルボキシエチル基(HOOC−CH2CH2−)等、アルデヒドもしくはそのアセタール基を有するアルキル基、例えば、ホルミルエタン(OCH−CH2CH2−)、3,3−ジメトキシプロパン((CH3O)2CHCH2CH2−)等、
メルカプト基、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、場合により炭素原子1〜5個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキル基、例えば、2−アミノエチル、N−メチル−2−アミノエチル、N,N−ジメチル−2−アミノエチル等が挙げられる。なお、上記のメルカプト基以後の基は、Yのセグメントがラクチドまたはラクトン由来の場合に、とりうる基である。Yのセグメントが、(メタ)アクリル酸エステルまたは(メタ)アクリロニトリルに由来する場合には、式(II)のリビングブロックポリマーのω−末端に、例えばエチレンオキシドを付加させて、2−ヒドロキシエチル基を形成させた後、その水酸基を介して、上記メルカプト基、ハロゲン原子、場合により炭素原子1〜5個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されたアルキル基を誘入することができる。
以上の各基(またはセグメント)が組み合わさって構成する本発明に従うブロックポリマーの典型的なものとしては、下記表のものを挙げることができる。
以上の本発明で提供されるブロックコポリマーは、下記反応スキームに従って効率よく製造することができる。
(なお、上記反応式中の略号:Xa、X、M▲+▼、Y、Ya、Zは上記したとおりであり、Z′は求核試薬由来の残基である)
(A)から(II)までの反応
重合反応は開始剤(A)を非プロトン性溶媒で希釈し、エチレンオキシド、疎水性モノマー(セグメントY誘導性モノマー)の順に反応系に加え、重合させていく。非プロトン性溶媒としてはベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が用いられる。開始剤濃度は0.1から95重量%、好ましくは1から70重量%とし、そして2から5重量%とするのが最も望ましい。開始剤とエチレンオキシドとの比は、達成すべき所望のm数に応じて任意の割合で重合可能であるが好ましくは1:1から1:10,000、より好ましくは1:1,000とし、そして1:200とするのが最も望ましい。さらに開始剤に対する疎水性モノマーの比もまた、達成すべき所望のn数に応じて任意の割合で可能であるが、好ましくは1:1から1:10,000、より好ましくは1:1,000とし、そして1:200とするのが最も望ましい。反応容器は耐圧ガラス管またはオートクレーブ中で行うのが望ましい。反応温度は−50℃から150℃が好ましく、0℃から100℃とし、そして30℃から50℃で行うのが最も望ましい。反応圧力は0.1から10kgf/cm2Gが好ましく、1から2kgf/cm2Gがより好ましい。反応時間はエチレンオキシドに対して通常0.01から200時間、1から100時間がより好ましく、最も望ましくは20〜50時間反応させた後、疎水性モノマーを反応系に加え、さらに0.01から200時間、より好ましくは、1から100時間、最も望ましくは20〜50時間反応させることが好ましい。
このようにして得られるリビングブロックポリマー(II)は開始剤末端(α−末端)に保護された官能基を定量的に有し、他の末端(ω−末端)にアルカリ金属アルコキシドを有する。この式(II)のポリマーを、例えば酸で処理するとα−末端にアミノ基、カルボキシル基、メルカプト基等の官能基、ω−末端に水酸基を有するブロックポリマーが得られる(Yがラクチドまたはラクトンから誘導された場合)。これは式(I)のブロックポリマーに包含される。
ω−末端に種々の官能基を有するその他の式(I)のポリマーの製造は、式(II)のリビングブロックポリマーに求電子剤(反応体)を上記反応系に加えて反応させることによって行う。
求電子剤としては、下記式
(上記式中、Aは活性エステルを形成する基、例えば、塩素、臭素等のハロゲン原子、酸無水物を形成する部分であり、Dは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてQは官能基を含有する基、例えば
−CH=CH2、−COOC2H5、−CH2CH2(OCH3)2、等である)
で表される化合物を挙げることができる。限定されるものでないが、求電子剤の具体的なものとしては、アクリル酸クロリド、アクリル酸無水物、アクリル酸、メタクリル酸クロリド、メタクリル酸無水物、メタクリル酸、ビニルベンジルクロリド、ビニルベンジルブロミド、アリルクロリド、アリルブロミド、アリルヨード、パラトルエン酸クロリド、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル、2−クロロプロピオン酸エチル、3,3−ジメトキシプロピルブロマイド等が挙げられる。
Zがパラトルエンスルホニル基であって、セグメントYがグリコリドまたはラクトンに由来する場合は、パラトルエンスルホン酸によって活性化されたω−末端に求核試薬を反応させて、求核置換を行うことにより、さらに別の官能基を導入することができる。これらの反応は、それぞれ常法によって行うことができる。上記求核試薬の具体的なものとしては、限定されるものでないが、例えば、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム、ナトリウム2−アミノエトキシド、カリウム2−アミノエトキシド、ハロゲンなどが挙げられる。
以上により、得られた式(I)のブロックポリマーは、必要により、X部分における保護基および/またはZ部分における保護基(エステル基等)をそれ自体既知の加水分解反応または還元もしくは接触水素化反応に付して脱離することができる。こうして、α−末端および/またはω−末端の官能基が遊離した状態の式(I)で表されるブロックポリマーを提供することができる。
式(I)で表されるブロックポリマーは、分子中に親水性セグメントおよび疎水性セグメントを含有するので、それらのセグメントの種類、または分子量等を適当に選ぶことによって、親水性および疎水性のバランスを適度に調節することができる。したがって、式(I)のブロックポリマーは、溶媒中で高分子ミセルを形成することができる。
ブロックポリマー(I)を構成成分とする高分子ミセルを調製するには、加熱処理、超音波照射処理、有機溶媒処理等があげられ、これらは単独或いは組み合わせて用いられる。加温処理はブロックポリマー(I)の1種類もしくは2種類以上の混合物を水中に溶解させ、30℃から100℃の温度で調製する。超音波照射処理はブロックポリマー(I)の1種類もしくは2種類以上の混合物を水中に溶解させ、1Wから20W、好ましくは2ないし4Wの範囲で1秒から24時間、より好ましくは30分〜10時間行い、2ないし4時間行うのが最も望ましい。有機溶媒処理はブロックポリマー(I)の1種類もしくは2種類以上の混合物を有機溶媒に溶解させ、その溶液を水中に分散後有機溶媒を蒸発させる。有機溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン等が用いられる。有機溶媒に対して水は任意の割合で用いることが出来るが、1から1000倍、好ましくは1から100倍、より好ましくは5から20倍の割合が望ましい。調製温度は0℃から100℃の間がよく、望ましくは5℃から25℃が好ましい。これらの方法は透析法を使うこともできる。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定するものではない。
実施例1:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にテトラヒドロフラン(THF)20mlおよび2−ベンザルイミノエタノール0.15gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、2−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物(カリウム2−ベンザルイミノエトキシド)を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド8.8gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後この反応液にラクチド7.2gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、1N−塩酸50mlを加え、室温下2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は15.0g(94%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約15000であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド(PEO)とポリラクチド(PL)の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はPEOが約9,000、PLが約7,000であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(DMSO)、δ(ppm)
1.6(a;294H)
2.8(b;2H)
3.6(c;820H)
5.2(d;98H)
(なお、a〜cは、上記式中に示した水素原子に対応する、以下同じ)
実施例2:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20mlおよび−ベンザルイミノエタノール0.15gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、2−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物(カリウム2−ベンザルイミノエトキシド)を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド8.8gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後この反応液にδ−バレロラクトン5.0gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、1N−塩酸50mlを加え、室温下2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は12.5g(90%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約14000であった。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド(PEO)とポリ(δ−バレロラクトン)(PVL)の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はPEOが約8,800、PVLが約5,200であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(DMSO)、δ(ppm)
1.7(a;208H)
2.4(b;104H)
2.8(c;2H)
3.6(d;904H)
実施例3:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20mlおよび2−ベンザルイミノエタノール0.15gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、2−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物(カリウム2−ベンザルイミノエトキシド)を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド8.8gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後この反応液にメタクリル酸2−(トリメチルシロキシ)エチル10.0gを加えさらに一時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、1N−塩酸50mlを加え、室温下2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈澱させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は15.0g(96%)。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約14000であった。
得られたポリマーの重メタノール中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド(PEO)とポリ(メタクリル酸2−ヒドロキシエチル)(PHEMA)の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基を有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はPEOが約8,800、PHEMAが約7,000であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(DMSO)、δ(ppm)
0.9〜1.3(a;150H)
2.0(b;100H)
2.8(c;2H)
3.6(d;800H)
3.8(e;100H)
4.1(f;100H)
実施例4:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20mlおよびtert.−ブトキシカルボニルエタノール0.13gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、tert.−ブトキシカルボニルエタノールのカリウム化物(カリウムtert.−ブトキシカルボニルエトキシド)を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド8.8gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後この反応液にラクチド7.2gを加えさらに一時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、1N−塩酸50mlを加え、室温下2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は14.0g(88%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約14000であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド(PEO)とポリラクチド(PL)の両ユニットを有し、α−末端にカルボキシル基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はPEOが約8,000、PLが約6,000であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(DMSO)、δ(ppm)
1.6(a;252H)
2.4(b;2H)
3.6(c;730H)
5.2(d;84H)
9.8(e;1H)
実施例5:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20mlおよびベンジルチオール0.13gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、ベンジルチオールのカリウム化物(ベンジルチオカリウム)を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド8.8gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後この反応液にラクチド7.2gを加えさらに一時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、水素化ホウ素ナトリウム水溶液50mlを加え、室温下2時間撹拌し保護基をはずした後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は14.5g(91%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約16,000であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド(PEO)とポリラクチド(PL)の両ユニットを有し、α−末端にメルカプト基、ω−末端に水酸基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(DMSO)、δ(ppm)
1.6(a;300H)
3.6(b;800H)
5.2(c;100H)
実施例6:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20mlおよび2−ベンザルイミノエタノール0.15gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、2−ベンザルイミノエタノールのカリウム化物(カリウム2−ベンザルイミノエトキシド)を生成させた。
この溶液にエチレンオキシド8.8gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後この反応液にラクチド7.2gを加え一時間撹拌、2mlの無水メタクリル酸を加え、さらに一時間反応させた。反応後溶媒を減圧留去した後、0.1N−塩酸50mlを加え、室温下2時間撹拌し保護基をはずした。精製したポリマーは冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得た沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は14.0g(88%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約15,000であった。
得られたポリマーの重クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド(PEO)とポリラクチド(PL)の両ユニットを有し、α−末端にアミノ基、ω−末端にメタクリロイル基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの鎖長はPEOが約8,800、PLが約6,800であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(DMSO)、δ(ppm)
1.6(a;283H)
1.9(b;3H)
2.8(c;2H)
3.6(d;800H)
5.2(e;94H)
5.7、6.2(f;2H)
実施例7:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20ml、アセトニトリル0.04gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、シアノメチルカリウムを生成させた。
この溶液にエチレンオキシド4.4gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。2日間反応後、この反応液にラクチド7.2gを加え、さらに1時間反応した。反応溶媒を減圧留去した後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は11.0g(95%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは、一峰性であり、ポリマーの分子量は約11,000であった。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(CDCl3)、δ(ppm)
2.4(a:2H)
1.8(b:2H)
3.6(c:400H)
5.2(d:50H)
1.6(e:150H)
実施例8:下記式で表されるポリマーの製造
反応容器にTHF20ml、アセトニトリル0.04gおよびカリウムナフタレンの0.5mol/L−THF溶液2mlを加え、アルゴン雰囲気下3分間撹拌し、シアノメチルカリウムを生成させた。この溶液にエチレンオキシド4.4gを加え、一気圧、室温下撹拌を行なった。2日間反応後この溶液にラクチド7.2gを加え、さらに1時間反応させた。
この系に無水メタクリル酸10gを加え、室温下さらに2時間反応させた。反応溶媒を減圧留去した後、冷プロパノールに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離で得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は10.5g(91%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの分子量は約11,000であった。
プロトンおよびカーボン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
実施例9:下記式で表されるポリマーの製造
実施例7で得られたポリマー200mgをアンモニア飽和メタノール40mlに溶解させ、ラネーNi−W2 0.5gを用い、25℃、35気圧で水素添加した。1時間後、反応溶媒を減圧留去し、冷プロパノールでポリマーを回収した。ベンゼンからの凍結乾燥によって得られたポリマーの収量は180mg(90%)であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、得られたポリマーは一峰性であり、分子量は約11,000であった。
プロトンおよびカーボン核磁気共鳴スペクトルの結果は次の通りである。
1H−NMR(CDCl3)、δ(ppm)
1.6(b、f:150H)
1.8(c:2H)
2.7(a:2H)
3.6(d:400H)
5.2(e:50H)
13C NMR(CDCl3)、δ(ppm)
16.5(10)*
25.1(3)
26.4(2)
40.9(1)
64.2(7)
68.8(4)
69.2(9)
70.0(5、6)
169.4(8)
*( )内は下記式中に示した炭素に対応する。
実施例10:高分子ミセルの調製
実施例1で得られたブロックポリマーサンプル50mgを、水または適当な緩衝溶液に0.01から0.1%(w/v)になるように溶解させた。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が30nmの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は10mg/Lであった。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面に一級アミノ基を有する新規高分子ミセルである。
実施例11:高分子ミセルの調製
実施例4で得られたブロックポリマーサンプル50mgを、水または適当な緩衝溶液に0.01から0.1%(w/v)になるように溶解させる。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が28nmの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は11mg/Lであった。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面にカルボキシル基を有する新規高分子ミセルである。
実施例12:高分子ミセルの調製
実施例6で得られたブロックポリマーサンプル50mgを、水0.1%(w/v)になるように溶解させた。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、平均粒径が30nmの単一な高分子ミセルの形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は10mg/Lであった。このミセル溶液に0.01gの過酸化ベンゾイルを可溶化させ、80℃で5時間反応させた。反応後分画分子量12000のメンブランフィルタで水に対して透析したのち動的光散乱による粒度分布測定により確認したところ、ミセルの平均粒径は30nmと反応前と変化はなかった。ドデシル硫酸を添加においてもこのミセル径は変化せず、ミセルが効率的に架橋していることが確認された。この高分子ミセルは構造解析の結果から、ミセル表面にアミノ基を有する架橋型新規高分子ミセルである。
産業上の利用可能性
本発明に従うブロックポリマーは、両末端にアミノ基、カルボキシル基、水酸基、メルカプト基等のタンパク質が備える官能基を有し、しかも、さらなる重合に付すことのできるビニール基をも有する場合もある。その上、分子中の親水性および疎水性バランスも適度に調節することができる。したがって、生物適合性材料の製造および加工業等で有利に利用できる。
また、上記ポリマーから調製できる表面にアミノ基、カルボキシル基メルカプト基等の官能基を有する高分子ミセル化合物は1)ミセル内核に薬物導入が可能である、2)ω−末端官能基により安定な架橋ミセル(ナノスフィアー)を調製できる、3)表面官能基が水中で安定でありかつ、アミンやチオールと反応しうるため、効率的に抗体等の生体分子をミセルに結合することが可能である。一方、本発明のブロックポリマーの構成セグメントであるポリオキシエチレン鎖、ポリグリコール酸およびポリラクトンいづれも生体内で分解されることが知られており、高分子ミセル表面の電荷を自由に変えることが出来る。これらのことから、本発明により提供される表面に官能基を有する高分子ミセル化合物はi)標的指向性を有するドラッグデリバリー用担体やii)診断用ナノスフィア等医薬品等への応用が期待できる。
したがって、さらに医療分野での利用可能性も存在する。
Claims (10)
- 下記式(I)で表されるブロックポリマー:
式中、Xは、1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされていてもよいアミノ基、カルボキシル保護基によってブロックされていてもよいカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされていてもよいメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル基、あるいは1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされていてもよいアミノ基、カルボキシル保護基によってブロックされていてもよいカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされていてもよいメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニールアルキル基を示し、
Yは式
(上記各式中、R1およびR2は独立して、水素原子、炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、
R3は水素原子またはメチル基を示し、
R4は、保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよい炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、そして
qは2〜5の整数である)
で表される繰り返し単位よりなる群から選ばれる基であり、そして
Zは、水素原子、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニルベンジル基、アリル基、パラトルエンスルホニル基、メルカプト基、炭素原子1〜5個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基を有するアルキル基、カルボキシル基もしくはそのエステル基を有するアルキル基、アルデヒドもしくはそのアセタール基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示し、
そして
mおよびnは、独立して、2〜10,000の整数である。 - Xが保護基によってブロックされていないアミノ基、カルボキシル基またはメルカプト基を置換基として有する基である請求項1に記載のブロックポリマー。
- Xが、炭素原子1〜5個のアルコキシカルボニル基、ベンゼン環が炭素原子1〜3個のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいベンジリデン基、ならびに炭素原子1〜3個のアルキル基およびフェニル基から選ばれる基を3個有するシリル基よりなる群より選ばれるアミノ保護基によってブロックされたアミノ基またはシアノ基、あるいは
炭素原子1〜5個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、ジフェニルメトキシ基およびトリフェニルメトキシ基よりなる群から選ばれるカルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、あるいはフェニル、ベンジル、よりなる群から選ばれるメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基を置換基として有する基である請求項1に記載のブロックポリマー。 - Xがベンジリデン基もしくはトリメチルシリル基であるアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、シアノ基またはtert.−ブトキシ基のカルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基を置換基として有する基である請求項1に記載のブロックポリマー。
- Xが保護基によってブロックされていないアミノ基またはカルボキシル基を置換基として有する炭素原子1〜10個のアルキル基である請求項1に記載のブロックポリマー。
- Zが水素原子、アクリロイル基またはメタクリロイル基である請求項1に記載のブロックポリマー。
- 下記式(II)で表されるリビングブロックポリマー:
式中、Xaは1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル基、あるいは1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有するフェニル−アルキル基を示し、
YおよびYaは、それぞれ式、
上記各式中、R1およびR2は独立して、水素原子、炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、
R3は水素原子またはメチル基を示し、
R4は、水酸基によって置換されていてもよい炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、そして
qは2〜5の整数である)
で表される基からなる群より選ばれる基であり、
M▲+▼はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして
mおよびnは独立して、2〜10,000の整数である。 - 請求項1に記載の式(I)で表されるが、但し、Zがメルカプト基、炭素原子1〜5個のアルキル基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基を有するアルキル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる官能基を示すブロックポリマーは除かれる、ブロックポリマーの製造方法であって、下記式(II)
〔式中、Xaは1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル基、あるいは1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基、メルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基およびシアノ基よりなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有するフェニル基またはフェニル−アルキル基を示し、
YおよびYaは、それぞれ式、
(上記各式中、R1およびR2は独立して、水素原子炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、
R3は水素原子またはメチル基を示し、
R4は、水酸基によって置換されていてもよい炭素原子1〜5個のアルキル基を示し、そして
qは2〜5の整数である)
で表される基からなる群より選ばれる基であり、
M▲+▼はリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムよりなる群から選ばれるアルカリ金属のカチオンを示し、そして
mおよびnは独立して、2〜10,000の整数である。〕
で表されるリビングブロックポリマーを、不活性溶媒中で、下記式
(上記式中、Aは酸無水物残基であり、
Dは塩素、臭素またはヨウ素であり、そして
Qは、
もしくは−CH=CH2または−COOC2H5もしくは−CH 2 CH(OCH 3 ) 2 である)
で表される親電子剤と反応させる工程、
ならびに、請求項1に記載の式(I)におけるXが、アミノ基、カルボキシル基およびメルカプト基からなる群より選ばれる置換基を有するブロックポリマーを製造する場合には、さらに、Xa中の1もしくは2個のアミノ保護基によってブロックされたアミノ基、カルボキシル保護基によってブロックされたカルボキシル基およびメルカプト保護基によってブロックされたメルカプト基よりなる群から選ばれる置換基におけるいずれかの保護基を脱離させる工程、
を含んでなる方法。 - 請求項1に記載のブロックポリマーを構成成分とする高分子ミセル。
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