JP3640461B2 - 粒子分析装置 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この発明は、粒子分析装置に関し、とくに、粒子を撮像するための粒子撮像系と粒子の特徴を光学的に検出するための粒子検出系とを備えた粒子分析装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来のこのような粒子分析装置においては、血球や細胞のような粒子を含む試料流を形成し、その試料流の上流に粒子検出系によって粒子を検出する検出エリアを設け、下流に粒子撮像系によって粒子を撮像する撮像エリアを設けている。
【0003】
そして、検出エリアで検出された粒子が、対象とする粒子か否かを粒子検出系から得られる粒子信号によって判別し、対象粒子が撮像エリアに到達したとき、その粒子を撮像する。ここでは、粒子検出系の光検出器にシャッタを設け、撮像系光源の発光時にそのシャッタを閉じて、その光が光検出器に入射しないようにしている(例えば、特開平5−180751号公報参照)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の粒子分析装置においては、試料流と共に流れる複数の粒子について、最初の粒子が撮像エリアで撮像されるときにシャッタが閉じるが、そのシャッタが、開→閉になる瞬間あるいは閉→開になる瞬間に、次の粒子が検出エリアに既に到達していると、次の粒子からの光が部分的にシャッタに遮られた状態で受光素子に受光されるため、次の粒子に対しては正しい粒子信号を得ることができない。
【0005】
もっとも、上記従来の装置は粒子の撮像を主目的としており、正確な粒子信号を得ること自体を目的としていないため、このことを特に問題視していない。
【0006】
これに対して、この発明においては、正しい粒子信号に基づいて粒子分析を行うことをも目的としているため、このような不確かな粒子信号は問題となる。
この発明は、このような事情を考慮してなされたもので、粒子を撮像すると共に、不正確な粒子信号の場合にはこれを除去して正確な粒子信号のみを検出することにより、高精度の粒子分析が可能な粒子分析装置を提供するものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
この発明は粒子含有試料を試料流に変換するフローセルと、前記試料流を連続的な光によって照明する第1光源と、第1光源によって照明された粒子からの光を検出して粒子の特徴を表す粒子信号に変換する光検出素子と、前記試料流を瞬間的な光によって照明する第2光源と、第2光源によって照明された粒子を撮像して粒子像を得る撮像器と、前記粒子信号と粒子像を粒子分析用データとして粒子分析を行う分析部を備え、分析部は第2光源の発光時に得られる光検出素子からの粒子信号を粒子分析用データとして不採用とするための不採用期間を設定する禁止部を備え、不採用期間の終了時に分析部が粒子信号を得た場合に禁止部が不採用期間を延長することを特徴とする粒子分析装置を提供するものである。
【0008】
この発明のフローセルは、粒子を含む試料をシース液で包んで流すことにより流体力学的効果によって細い試料液の流れを形成させることのできるフローセルであり、これには、従来公知のものを用いることができる。
【0009】
この発明の対象とする粒子は、血液や尿に含まれる血球や細胞を主としているが、酵母菌や乳酸菌等の微生物、あるいは工業用の粉体等を測定対象としてもよい。血球や細胞の種類を分類するために、細胞内の種類や核酸等を特異的な蛍光試薬と反応させ、その蛍光強度を計測するようにすることがある。
【0010】
第1光源には、例えば、レーザやハロゲンランプ又はタングステンランプのような連続的に光を照射する連続光源を用いることができ、光検出素子は、例えば、フォトダイオード、フォトトランジスタ又はフォトマルチプライヤチューブで構成することができる。なお、粒子信号とは、具体的には粒子の特徴を表す前方散乱光強度や蛍光強度などのデータである。
【0011】
また、第2光源としては、パルスレーザ(例えば、Spectra-Physics 社製、7000シリーズ)やマルチストロボ(例えば、(株)菅原研究所製、DSXシリーズ)のような断続的に光を照射する断続光源を用いることができる。
【0012】
粒子の像を撮像する撮像器には、一般的な2次元画像を撮像するビデオカメラを使用してもよいが、微弱な蛍光像を増幅するイメージインテンシファイアを備えたものを用いてもよい。さらに、そのイメージインテンシファイアにはシャッター手段を備えてもよい。
【0013】
分析部は、CPU、ROMおよびRAMからなるマイクロコンピュータによって構成することができる。
【0014】
禁止部は、第2光源の発光時に得られる光検出素子からの粒子信号を粒子分析用データとして不採用とするものであるが、ハードウェア、ソフトウェアいずれによって実現してよい。例えば分析部が光検出素子から得られる粒子信号をA/D変換して粒子分析用データとするためのA/D変換器を備える場合には、この禁止部は、A/D変換器への粒子信号の入力動作、あるいはA/D変換動作を第2光源の発光に対応して一時的(所定期間)に停止させる回路であることが好ましい。
【0015】
また、分析部が粒子信号を格納部(メモリ)に格納した後に分析を行う場合には、禁止部は、第2光源の発光時に得られる粒子分析用データの格納を禁止する回路であってもよい。
【0016】
さらに禁止部は、第2光源の発光時に得られた粒子信号に識別子(フラグビット)を付加するフラグ付加部からなり、分析部は、識別子を有する粒子信号を粒子分析用データとして不採用とするようにしてもよい。
【0017】
【発明の実施の形態】
この発明の実施形態における光学系を図1および図2に示す。この実施形態では、散乱光や蛍光を検出するための連続発光レーザ光源1(第1光源)と、細胞像を撮像するためのパルス光源2(第2光源)との2つの光源を設けている。
【0018】
この2つの光源1、2からの光L1、L2は、図2に示すように角型のシースフローセル3(図1では紙面に垂直方向に試料流が流れる)に対して互に直交するように90°交差させて照射している。
【0019】
また、細胞像を撮像するためのパルス光源2は、シースフローセル3内の試料流に対して、連続発光レーザ光源1の照射位置より(例えば20μm程)下流側に照射するようにしている。
【0020】
適当な試薬で処理された細胞浮遊液は、シースフローセル3に導かれ、シース液によって細く絞られた試料流が形成される。連続発光レーザ光L1は、コンデンサレンズ4によって細く絞られて試料流に照射される。
【0021】
この照射領域に細胞が流れてくると、その細胞による散乱光や蛍光が集光レンズ5によって集められ、散乱光はダイクロイックミラー6によって反射され、フォトダイオード7で受光される。蛍光は、それぞれダイクロイックミラー8によって反射され、光電子増倍管10で受光、増倍される。
【0022】
図3はこの実施例の信号処理系の構成を示し、フォトダイオード7と光電子増倍管10とによってそれぞれ検出された散乱光強度信号S1および蛍光強度信号S2は、信号処理回路100に入力され、各検出信号パルスの高さ情報がA/D変換された散乱光強度aと蛍光強度bの2つの特徴パラメータを得るようにしている。
【0023】
撮像制御回路200では、撮像判別部202がそれらのパラメータを用いて各細胞の種類を実時間で同定し、あらかじめ撮像対象として入力装置400によって指定された種類の細胞だけを選別して撮像できるように制御する。
【0024】
すなわち、ある細胞の特徴パラメータが、撮像対象としている種類の細胞の特徴パラメータに合致しているかどうかを実時間で比較し、その結果撮像対象としている細胞であると判定されれば、その細胞を撮像するための発光トリガ信号Tsをパルス光源2に対して供給する。
【0025】
パルス光源2は、発光トリガ信号Tsによって一瞬だけ(数十ナノ秒程度)発光するタイプの光源であり、試料流の流速が数m/秒と高速であっても、流れる粒子をブレ無く撮像することができる。
【0026】
パルス光は図1に示すように、光ファイバー12でフローセル3へ導かれ、コンデンサレンズ13によって細く絞られて試料流に照射される。光ファイバー12を介して照射することにより、パルス光のコヒーレンシーを低下させ、回析縞の少ない細胞像を撮像することができる。
【0027】
試料流を透過したパルス光は、投影レンズ14によってビデオカメラ15の受光面に結像され、細胞の透過光像が撮像される。ビデオカメラ15からの画像信号Vsは図3に示すデータ処理装置300に渡され、画像メモリ600にディジタル画像として記憶、保存される。
【0028】
散乱光強度や蛍光強度等の特徴パラメータaとbは、データ処理装置300に入力され、パラメータメモリ700に格納される。データ処理装置300は、それらの画像やパラメータの組み合わせによるスキャッタグラム(2次元頻度分布)の解析を行う。
【0029】
なお、入力装置400はキーボードやマウスからなり、スキャッタグラムの領域指定や、撮像回数の設定などを行なう。500は入力装置400からの指令や設定条件に基づきスキャッタグラム、粒子像および解析結果などを表示する表示装置である。
【0030】
この発明では、表示装置500によって表示されたスキャッタグラムに対して、撮像したい細胞の種類等をあらかじめ設定しておくことができる。図4を用いその例を説明する。
【0031】
図4のスキャッタグラムは、入力装置400により、X軸を特徴パラメータa、Y軸を特徴パラメータbの値に割り当てたものである。細胞群Aは枠1の領域内に、細胞群Bは枠2の領域内に、細胞群Cは枠3の領域内に分布することが予め分かっているものとする。
【0032】
そこで、例えば細胞群Bだけを選別して撮像するには、入力装置400を用いて細胞群Bを枠2で囲む。そこで、撮像制御回路200は、信号処理回路100によって得られる各細胞の特徴パラメータa,bの値が、図4のスキャッタグラムの枠2の領域内であるかどうかを判定し、その領域内のデータであれば、その細胞を撮像するためにパルス光源2を発光させる。
【0033】
撮像制御回路200には、各細胞の特徴パラメータが、指定した枠内のデータであるかどうかを判定するために、スキャッタグラムのX軸とY軸に割り当てた特徴パラメータの値をアドレス入力とする分布領域登録用メモリ201を設けている。
【0034】
その2つの特徴パラメータによる2次元座標(スキャッタグラム)が、図5のようにメモリ領域A0、A1、A2にイメージされる。スキャッタグラム上で設定されたそれぞれの枠内の領域に相当するメモリ領域(アドレス)のデータビットが1になるようにあらかじめ設定しておく。
【0035】
図4の例では、データビットd0を枠1に対応させ、枠1に対応するメモリ領域のデータビットd0を1に設定しておく、同様に、枠2はデータビットd1に、枠3はデータビットd2に対応させ、それぞれの枠に対応するメモリ領域のデータビットを1に設定しておく。
【0036】
図5では、黒く塗りつぶしたメモリ空間に相当するアドレスのデータビットを1に設定し、枠外の領域に相当するメモリアドレスのデータビットを0に設定しておく。
【0037】
このように撮像以前にあらかじめ分布領域登録用メモリ201を設定、登録しておくと、測定期間中にある細胞の特徴パラメータが得られれば、その値をメモリアドレスとするメモリの内容(8ビットデータ)がすぐに出力される。撮像判別部202は、そのデータの各ビットが1か0かによって、その細胞がどの細胞群に属するかを即座に判定できる。
【0038】
分布領域登録用メモリには、例えば、特徴パラメータが8ビットデータである場合には、8ビット×2=16ビットのアドレス空間を有するメモリ、すなわち、64k×8ビットの容量を持つメモリを使用する。
【0039】
さらに、図3の信号処理回路100および撮像制御回路200の動作を図6のタイミングチャートと共に詳述する。
信号S1はシースフローセル3を順番に流れる第1、第2…の粒子に対応して連続するパルスP1,P2…となるが、まず、パルスP1がコンパレータ101でしきい値Thと比較され、しきい値をThを越えると、ビジィ信号生成部102は、その時点から所定時間T1だけ粒子ビジィ信号S5をHighにする。
【0040】
また、微分器103は信号S1を微分してその微分値S3が0になる時点、すなわち信号S1がピークに達する時点から所定時間T2だけLowとなる信号S4を出力する。
【0041】
S−H指令部107は、サンプルホールド回路104a,104bに対して信号S4の立下りからビジィ信号S5の立下りまでhighとなる信号S6を出力し、信号S1,S2のピーク値をサンプリングさせてビジィ信号S5が立下るまで保持させる。
【0042】
A/D指令部105は、信号S4の立下りの時点から所定時間T3だけA/D変換を指令する信号S7をA/D変換部106a,106bに出力する。これによって、信号S1,S2はそれぞれA/D変換され特徴パラメータa、bとなる。
【0043】
信号S7が立下り後、つまりA/D変換完了後、時間T4において、撮像判別部202は、得られた特徴パラメータa,bから、その粒子が撮像すべき粒子か否かを判別し、その判別結果を撮像許可部203へ入力する。
【0044】
そして、撮像すべき粒子である場合には、撮像許可部203は撮像許可信号S9を所定時間T5だけトリガ部204へ出力する。トリガ部204は、時間T5においてビデオカメラ15からの同期信号Syにより偶数フィールド期間であることを検出すると、発光トリガ信号TSを出力する。
【0045】
ここで、A/D禁止部106は信号S9の立上りと同時に立上るA/D禁止信号S8をA/D指令部105に出力し、信号S8のhighの期間T6においてA/D指令部105が信号S7を出力すること、つまり、信号S1,S2がA/D変換されることを禁止する。
【0046】
通常、信号S8は信号S9と同じ信号(T5=T6)なるよう設定されているが、信号S9の立下り時において、第2のつまりパルスP2によるビジィ信号S5が立上っている場合には、A/D禁止部106は信号S8の立下りを信号S5の立下りまで延長して、第2の粒子による信号S1,S2のA/D変換を禁止する。
【0047】
従って、第1の粒子に対して照射された撮像用のパルス光が、フォトダイオード7や光電子増倍管10に混入しても、それによって生じる誤った信号S1,S2が、第2の粒子の特徴パラメータa,bとして検出されることはない。
このようにして、データ処理装置300は、正確な粒子の特徴パラメータと粒子像に基づいて、粒子の分類や分析を行う。
なお、A/D変換を禁止する代りにA/D変換器に入力する信号を例えばアナログスイッチなどのスイッチ手段により信号入力を禁止するようにしてもよい。
【0048】
また禁止部は、A/D禁止部106がA/D指令部105に与える信号S8を、A/D変換器106a,106bへの制御信号として使用せずに、データ処理装置300に入力し、格納部への格納動作の制御信号として使用するものであってもよい。例えば、信号S7の立ち下り時、つまりA/D変換完了時における禁止信号S8の論理(正負)によって、信号S1、S2をA/D変換して得られた特徴パラメータa,bのデータ取り込み制御をすること、すなわち、パラメータメモリ700への格納動作を制御するものであってもよい。
【0049】
また禁止部は、格納した特徴パラメータa,bを粒子分析データとして採用・不採用とするものであってもよい。例えば、信号S7の立ち下り時、つまりA/D変換完了時における禁止信号S8をデータ処理部300へ入力し、禁止信号S8の論理(正負)によって、特徴パラメータa,bに正負の識別子(フラグビット)を付加し、特徴パラメータ及び対応する識別子をパラメータメモリ700に格納させる。そして、特徴パラメータa,bを分析する場合に、その識別子の論理に従って、その特徴パラーメータを粒子分析データとして採用・不採用とするものであってもよい。
【0050】
【発明の効果】
この発明によれば、粒子撮像用光源の発光によって影響をうけた粒子検出信号は、すべて粒子分析用データから除去されるので、精度の高い粒子分析が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図1】この発明の実施形態の光学系の構成説明図である。
【図2】図1の要部斜視図である。
【図3】実施形態の信号処理系のブロック図である。
【図4】表示されたスキャッタグラムの例を示す説明図である。
【図5】分布領域登録用メモリの図4に対応するビットマップの説明図である。
【図6】実施形態の信号処理系の動作を示すタイミングチャートである。
【符号の説明】
1.連続発光レーザ
2.パルス光源
3.シースフローセル
4.コンデンサレンズ
5.集光レンズ
6.ダイクロイックミラー
7.フォトダイオード
8.ダイクロイックミラー
10.光電子増倍管
12.光ファイバー
13.コンデンサレンズ
14.投影レンズ
15.ビデオカメラ
Claims (5)
- 粒子含有試料を試料流に変換するフローセルと、前記試料流を連続的な光によって照明する第1光源と、第1光源によって照明された粒子からの光を検出して粒子の特徴を表す粒子信号に変換する光検出素子と、前記試料流を瞬間的な光によって照明する第2光源と、第2光源によって照明された粒子を撮像して粒子像を得る撮像器と、前記粒子信号と粒子像を粒子分析用データとして粒子分析を行う分析部を備え、分析部は第2光源の発光時に得られる光検出素子からの粒子信号を粒子分析用データとして不採用とするための不採用期間を設定する禁止部を備え、不採用期間の終了時に分析部が粒子信号を得た場合に禁止部が不採用期間を延長することを特徴とする粒子分析装置。
- 分析部が、光検出素子からの粒子信号を予めA/D変換するためのA/D変換器を備え、禁止部は、A/D変換器の変換動作を第2光源の発光に対応して一時的に停止させる手段からなる請求項1記載の粒子分析装置。
- 分析部が、光検出素子からの粒子信号を予めA/D変換するためのA/D変換器を備え、禁止部は、A/D変換器への粒子信号の入力動作を第2光源の発光に対応して一時的に停止させる手段からなる請求項1記載の粒子分析装置。
- 分析部が、光検出素子からの粒子信号を予めA/D変換するためのA/D変換器と、A/D変換された粒子信号を格納する格納部を備え、禁止部は、A/D変換された粒子信号の格納部への格納動作を第2光源の発光に対応して一時的に停止させる手段からなる請求項1記載の粒子分析装置。
- 分析部が、光検出素子からの粒子信号を予めA/D変換するためのA/D変換器と、第2光源の発光時に得られた粒子信号か否かを表わす識別子をA/D変換された各粒子信号に付加する識別子付加手段と、A/D変換された粒子信号を付加した識別子と共に格納する格納部とを備え、禁止部は、識別子に基づいて粒子信号を粒子分析用データとして不採用とする手段からなる請求項1記載の粒子分析装置。
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