JP3618970B2

JP3618970B2 - Patch

Info

Publication number: JP3618970B2
Application number: JP23600397A
Authority: JP
Inventors: 武司脇屋; 孝之岡
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-09-01
Filing date: 1997-09-01
Publication date: 2005-02-09
Anticipated expiration: 2017-09-01
Also published as: JPH1180693A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラスター剤やパップ剤として知られている溶剤型アクリル系の粘着剤を用いた、人体への安全性、薬物の光安定性、薬物の吸収性に優れた貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、簡便な薬物の経皮投与手段として、基材上に薬物を含有してなる粘着剤層を形成したプラスター剤やパップ剤等の医療用貼付剤が広く用いられている。また、医療用貼付剤としては、薬物を含有していない粘着剤層をシートやテープ等の柔軟な基材の少なくとも片面に形成し、絆創膏等として用いられるものもある。
これら医療用貼付剤に使用する粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤等が用いられている。なかでも、アクリル系粘着剤は、耐熱性、耐久性及び耐水性等の種々の性能において優れており、粘着力等の要求される物性を種々のアクリル系モノマーの組み合わせでコントロールできることから広く使用されている。
【０００３】
一般的な医療用貼付剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とする単量体組成物共重合体を溶液重合やエマルジョン重合によって重合し、その重合溶液に薬剤や添加剤等を混合した後、溶媒を乾燥、除去することにより製造される。
このような医療用貼付剤に適用される薬物や添加剤の中には、医療用貼付剤中で酸化されやすく、分解、着色しやすいものがある。これらの酸化は、製剤性能の低下や、分解物の吸収による皮膚刺激の発生等の問題を生じる。また、着色は、製剤の外観を著しく損なうものである。
【０００４】
このような問題を解決するために、特公平５−３１０５６９号公報には、粘着剤層に低分子量体の抗酸化剤を添加し、カプトプリルの安定性を改善する技術が開示されている。しかし、粘着剤層に低分子量の抗酸化剤を添加した場合、抗酸化剤自体が経皮吸収される等の問題があった。
【０００５】
また、医療用貼付剤には、高い経皮吸収を発現させるために、経皮吸収促進剤の添加が広く行われている。特に、脂肪酸及びそのエステル、アミノ基を有する化合物は、吸収促進効果が高く、例えば、特開平８−１１３５３３号公報には、オレイン酸を経皮吸収促進剤として含有する貼付剤が、特開平５−１４８１４５号公報には、オレイン酸エチルを経皮吸収促進剤として含有する貼付剤が、特開平８−２２５４４８号公報には、クロタミトンを経皮吸収促進剤として含有する貼付剤が、特開平７−３００４１８号公報には、ラウリン酸ジエタノールアミドを経皮吸収促進剤として含有する貼付剤が開示されている。
【０００６】
しかしながら、不飽和脂肪酸及びそのエステル、アミノ基を有する化合物及びアミド結合を有する化合物は、光により劣化又は分解することにより、製剤が黄色に変色したり、薬物の安定性の低下、薬物の放出性の低下等の問題があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、薬物の光安定性に優れ、かつ、抗酸化剤が経皮吸収されない粘着剤を用いて、人体への安全性を確保しつつ、薬物の光安定性、薬物の吸収性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の貼付剤は、支持体の片面に、粘着剤と薬物とを含有する粘着剤層を設けてなる貼付剤であって、
上記粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、該（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能であって反応性官能基を有するモノマーとからなり、抗酸化作用を持つ化合物を側鎖に結合させてなる共重合体であって、且つ、抗酸化作用を有するものからなることを特徴とする。
以下に本発明を詳述する。
【００１１】
本明細書において「（メタ）アクリル酸」とは、メタクリル酸及びアクリル酸を含むものをいう。
【００１２】
本発明で用いられる上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル残基としては特に限定されず、例えば、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、ステアリル基等が挙げられる。これらは単独でも２種以上併用して用いてもよい。
【００１３】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記アルキル残基を少なくとも１種有するものであれば特に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸イソヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等の炭素数２〜１８のアルキル基からなる（メタ）アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。これらは単独でも２種以上併用して用いてもよい。アルキル基の炭素数が１であったり、１８を超えると、得られる粘着剤の粘着力が充分でなくなることがある。なかでも、アルキル基の炭素数が２〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましく用いられ、このようなものとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ラウリル等が挙げられる。
【００１４】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルには、粘着剤の製造に際し、必要とする粘着物性に応じて、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合される他のモノマーを用いることができる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合されるモノマーとしては、従来より用いられているモノマーであれば特に限定されず、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ジアセトンアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアクリルアミド、エチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル、スチレン等が挙げられる。これらモノマーの使用量の最大限度は、通常、上記モノマー組成物全体の４０モル％である。
【００１５】
また、他のモノマーとして、ビニル基、アリル基等のラジカル重合性の官能基を１分子中に２個以上有する多官能性モノマーを用いると、より高重合度の共重合体が得られ、凝集性の優れた粘着剤を得ることができる。
【００１６】
上記多官能性モノマーとしては特に限定されず、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ヘキシレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００１７】
上記多官能性モノマーの添加量は、通常、共重合体全体の０．１重量％以下である。多官能性モノマーの添加量が０．１重量％を超えると、反応時の重合度の調整が困難になり、反応液がゲル化しやすくなる。また、ゲル化することなく共重合体溶液が得られた場合であっても、長時間安定に溶液状態を保つことが困難となる。従って、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル１００モルに対して、上記多官能性モノマーは、０．００１〜０．１モル、好ましくは、０．００３〜０．０７モルである。
【００１８】
本発明において、上記共重合反応は、通常の溶液重合で行われ、常圧又は加圧下の不活性ガス雰囲気下、反応温度は、５０〜１２０℃で行われる。反応温度が５０℃未満であると、反応性が小さくなり、重合に長時間を要し、生産性が低下することがあり、反応温度が１２０℃を超えると、重合の反応性が大きくなり、重合反応の制御が困難な場合がある。なお、重合温度は一定温度として反応を行っても、上記好ましい温度範囲内において、適当な時間ごとに温度を変更して反応を行ってもよい。
【００２２】
本発明で用いられる抗酸化作用を持つ化合物としては特に限定されず、例えば、１，１，３−トリス（２−メチル−４−エチルフェノール）ブタン、テトラキス［メチレン−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、エピガロカテキン、４，４′−ブチリデンビス−（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）、２，２′−メチレンビス−（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）等が挙げられる。
【００２３】
上記抗酸化作用を持つ化合物の配合量は、共重合体の０．０１〜１５重量％が好ましい。０．０１重量％未満であると、所望の効果が得られず、１５重量％を超えると、粘着剤の粘着性が低下し、貼付中に剥がれを起こし、充分な治療効果が得られなくなる。
【００２４】
上記抗酸化作用を持つ化合物は、上記の共重合体の側鎖に結合される。この結合には通常の化学反応を用いることができる。例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とするモノマーと、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーと共重合可能であって、反応性官能基を有するモノマーとを共重合し、得られた共重合体の上記反応性官能基に上記抗酸化作用を持つ化合物を結合させる方法等が挙げられる。
【００２５】
上記反応性官能基としては特に限定されず、例えば、カルボニル基、エポキシ基、水酸基、メチロール基等が挙げられる。これらを有する、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能なモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、（メタ）アクリル酸グリシジル、無水マレイン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。
【００２６】
本発明において、上記共重合反応では、具体的には、重合反応器内に上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とするモノマー組成物と上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーと共重合可能であって、上記反応性官能基を有するモノマーを供給する。この場合、モノマー組成物を構成している各モノマーは、それぞれ所定量を一括でも、適宜適当な比率で分割して供給してもどちらでもよい。
更に、重合開始剤を添加して重合反応を進行させる。この場合、重合開始剤についても、所定量を一括して反応器に供給してもよく、分割して供給してもよい。
上記重合終了後に、重合反応器に上記抗酸化作用を持つ化合物を加えて、上記反応性官能基と反応させる。反応終了後、必要に応じて、未反応物を精製除去することにより、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、該（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能であって反応性官能基を有するモノマーとからなり、抗酸化作用を持つ化合物を側鎖に結合させてなる共重合体であって、且つ、抗酸化作用を有するものからなる粘着剤を得ることができる。
【００２７】
上記重合における溶媒としては特に限定されず、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤；ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶剤；メチルセロソルブ、エチルセロソルブ等のセロソルブ系溶剤等が挙げられる。これらは単独でも２種以上併用して用いてもよい。
上記重合開始剤としては特に限定されず、通常の熱ラジカル開始剤が用いられる。例えば、パーオキシカーボネート、ケトンパーオキサイド、パーオキシケタール、ハイドロパーオキサイド、ジアルキルパーオキサイド（ラウロイルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド等）、ジアシルパーオキサイド、パーオキシエステル等の有機過酸化物；２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２′−アゾビスイソ酪酸ジメチル等のアゾ化合物等が挙げられる。これらは重合温度に応じて適宜選択され、単独でも２種以上併用して用いてもよい。
上記重合開始剤の添加量は、共重合体を構成するモノマー１００重量部に対して、０．０００１〜５重量部が好ましい。
【００２８】
上記粘着剤には、必要に応じて、珪酸、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤；高級脂肪酸エステル等の可塑化剤；エステルガム等の粘着付与剤が薬学的許容範囲内で添加されてもよい。
【００２９】
上記粘着剤は、医療用粘着剤として、例えば、貼付剤等の医療用途に用いることができる。
【００３０】
本発明は、支持体の片面に、上記粘着剤と薬物とを含有する粘着剤層を有する貼付剤である。
【００３１】
上記支持体としては、従来より貼付剤として使用されている材料からなるものであれば特に限定されず、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、エチレンビニルアセテート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニリデン−エチレン共重合体、軟質ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、シリコン樹脂、ポリフッ化エチレン、ポリエステル、ポリウレタン、紙、植物繊維等が挙げられる。これらの素材は、単層のシートやフィルムとして、２枚以上の積層体として、又は、織布や不織布として用いられ、上記支持体の厚みは、１０μｍ〜１ｍｍが好ましい。
【００３２】
上記粘着剤層は、上記支持体の片面に、展延して層を形成する。上記粘着剤層の厚みは、薄すぎると薬物の皮膚吸収量及び粘着力が不足し、厚すぎると貼付剤の柔軟性が不足し、皮膚に違和感が生じるので、２０〜２００μｍの範囲が好ましい。
【００３３】
上記粘着剤層中に含有される薬物としては特に限定されず、薬理効果を期待しうる物質であれば使用することができるが、血液中に移行することにより作用するものであるか又は投与部位局所に作用するものであることが好ましい。このようなものとしては、例えば、催眠鎮静剤、抗不安剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経用剤、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症剤、動脈硬化用剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、抗アレルギー剤、蛋白同化ステロイド剤、副腎皮質ホルモン剤、男性ホルモン剤、女性ホルモン剤、泌尿生殖器用剤、創傷保護剤、鎮痛・鎮痒・消炎剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、中毒解毒剤、痛風治療剤、酵素剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、麻薬、サイトカイン様物質等が挙げられる。
【００３４】
上記薬物は、例えば、粘着剤溶液中に薬物の有機溶媒溶液又は分散液として添加される。上記有機溶媒としては、例えば、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。上記薬物の粘着剤溶液中の濃度は、用いる薬物の種類、粘着剤の種類によって異なるが、通常は、０．０１〜１５重量％が好ましい。０．０１重量％未満であると、充分な薬物吸収性が得られず、１５重量％を超えると、薬物が粘着剤中に溶けきらず、貼付剤表面に析出するため、良好な使用感を極めて損なう。より好ましくは、０．０５〜１０重量％である。
【００３５】
本発明の貼付剤に用いられる薬物は、光に不安定性を有するものを使用することができる。
上記光に不安定性を有する薬物としては、分子内にアミノ基、アミド基、アミンオキシド基、ジアゾ基、ニトロ基のうち少なくとも１種を有するか、又は、ステロイド骨格を有しているもの等が挙げられる。
【００３６】
上記分子内にアミノ基、アミド基、アミンオキシド基、ジアゾ基及びニトロ基のうち少なくとも１種を有するか、又は、ステロイド骨格を有している薬物としては特に限定されず、例えば、催眠鎮静剤・抗不安剤としては、メダゼパム、チオペンタールナトリウム、ドロペリドール等；解熱鎮痛消炎剤としては、アセトアミノフェン、メフェナム酸、スルピリン、エピリゾール、インドメタシン等；抗パーキンソン剤としては、塩酸ビペリデン、レボドパ、メシル酸ブロモクリプチン等；精神神経用剤としては、塩酸クロミプラミン、クロチアゼパム等；局所麻酔剤としては、塩酸リドカイン等；骨格筋弛緩剤としては、ダントロレンナトリウム等；自律神経用剤としては、メチル硫酸ネオスチグミン、臭化ジスチグミン、臭化ピリドスチグミン等；鎮痙剤としては、硫酸アトロピン、塩酸パパベリン等；強心剤としては、アミノフィリン、塩酸エチレフリン等；不整脈用剤としては、塩酸プロプラノロール、塩酸ブフェトロール、塩酸オクスプレノロール等；利尿剤としては、トリクロルメチアジド、アセタゾラミド、ブメタニド、フロセミド等；血圧降下剤としては、レセルピン、メチルドパ、酢酸グアナベンズ、ニソルジピン等；血管収縮剤としては、塩酸フェニレフリン等；血管拡張剤としては、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、硫酸バメタン等；動脈硬化用剤としては、ニセルゴリン等；鎮咳去痰剤としては、塩酸ブロムヘキシン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペピジン等；気管支拡張剤・抗アレルギー剤としては、硫酸テルブタリン、硫酸サルブタモール、塩酸エフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン等；副賢皮質ホルモン剤としては、エピネフリン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン等；男性・女性ホルモン剤としては、酢酸クロルマジノン、ノルエチステロン等；泌尿生殖器用剤としては、マレイン酸メチルエルゴメトリン等；創傷保護剤としては、アクリノール、塩化ベンゼトニウム等；鎮痛・鎮痒・消炎剤としては、ジフェンヒドラミン、クロタミトン等；ビタミン剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチノール等；痛風治療剤としては、コルヒチン等；抗悪性腫瘍剤としては、メルファラン、シクロホスファミド、チオテパ、メルカプトプリン等；抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ホモクロルシクリジン等；抗生物質としては、セファクロル、テトラサイクリン等；麻薬としては塩酸モルヒネ、リン酸コデイン等が挙げられる。
【００３７】
本発明の貼付剤は、支持体の片面に設けられた粘着剤層中に経皮吸収促進剤を含有してもよい。
【００３８】
上記経皮吸収促進剤としては、光に不安定性を有するものを使用することができる。
上記経皮吸収促進剤としては、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、分子内にアミノ基を有する化合物、及び、分子内にアミド結合を有する化合物等が用いられる。これらは単独でも２種以上併用して用いてもよい。
【００３９】
上記不飽和脂肪酸としては特に限定されず、例えば、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。
上記不飽和脂肪酸エステルとしては特に限定されず、例えば、上記不飽和脂肪酸とメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール、セチルアルコール等の脂肪族アルコール；プロピレンアルコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ポリエチレングリコール等の多価高アルコール；ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテルとのエステル等が挙げられる。
【００４０】
上記分子内にアミノ基を有する化合物としては特に限定されず、例えば、ドデシルアミン、オクタデシルアミン、テトラデシルアミン、オレイルアミン等の一級アルキルアミン；ジオレイルアミン等の二級アルキルアミン；ドデシルジメチルアミン等の三級アルキルアミン；ポリオキシエチレン（５）ステアリルアミン等のポリオキシエチレンアルキルアミン；ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のエタノールアミン等が挙げられる。
【００４１】
上記分子内にアミド結合を有する化合物としては特に限定されず、例えば、ラウリン酸アミド、ミリスチン酸アミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル酢酸アミド、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル酢酸ジエタノールアミド、クロタミトン等の脂肪酸若しくはポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸と一級アミン又は二級アミンとのアミド化合物；ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド等のアミドアミン等が挙げられる。
【００４２】
また、上記経皮吸収促進剤としては、一価又は多価のアルコール、一価又は多価の有機酸、脂肪酸エステル、界面活性剤等であってもよい。これらは単独でも２種以上併用して用いてもよい。
上記一価又は多価のアルコールとしては、炭素数８〜１４の一価アルコール及び多価アルコールが用いられる。上記一価アルコールの炭素数が７以下であると、揮発性が高く、炭素数が１５以上になると、吸収促進効果が低下する。このようなものとしては、例えば、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール等が挙げられる。
上記多価アルコールとしては特に限定されず、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン等が挙げられる。
【００４３】
上記一価又は多価の有機酸としては、炭素数８〜２０のモノカルボン酸、炭素数２〜８のジカルボン酸又はその塩、炭素数３〜８のヒドロキシジカルボン酸又はその塩が使用できる。
上記モノカルボン酸は、炭素数が７以下になると酸性が強く、人体には適用できなくなり、炭素数が２１以上になると吸収促進効果が低下するため、炭素数８〜２０のものが用いられる。このようなものとしては、例えば、カプリン酸、ノナン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪族モノカルボン酸等が挙げられる。
上記ジカルボン酸は、炭素数が９以上になると吸収効果が低下するので、炭素数２〜８のものが用いられる。このようなものとしては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族直鎖ジカルボン酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族ジカルボン酸等が挙げられ、上記ジカルボン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。
上記ヒドロキシジカルボン酸は、炭素数が９以上になると吸収促進効果が低下するので、炭素数が３〜８のものが用いられる。このようなものとしては、例えば、リンゴ酸、酒石酸及びこれらジカルボン酸の塩等が挙げられ、上記ヒドロキシジカルボン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。
【００４４】
上記脂肪酸エステルとしては、炭素数１０〜１８の脂肪酸と炭素数１〜１８の脂肪族一価アルコールとのエステルが用いられる。
上記脂肪酸エステルは、炭素数が１０以下になると揮発しやすくなり、３７以上になると吸収促進効果が低下するので、炭素数１０〜３６のものが用いられる。
上記炭素数１０〜１８の脂肪酸としては特に限定されず、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン酸；セバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸等が挙げられる。
上記炭素数１〜１８の脂肪族一価アルコールとしては特に限定されず、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール、セチルアルコール等の脂肪族飽和アルコール等が挙げられる。
【００４５】
上記界面活性剤としては、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が用いられる。
上記ノニオン性界面活性剤としては特に限定されず、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド；ポリオキシエチレン脂肪酸アミド等が挙げられる。
【００４６】
上記アニオン性界面活性剤としては特に限定されず、例えば、カルボン酸基、スルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基からなる群より選択される少なくとも１種を分子内に有するもの等が挙げられる。
上記カルボン酸基を有するものとしては特に限定されず、例えば、脂肪酸石鹸、エーテルカルボン酸及びその塩、アミノ酸と脂肪酸の縮合物等のカルボン酸塩等が挙げられる。
上記スルホン酸基を有するものとしては特に限定されず、例えば、アルキルスルホン酸塩、スルホコハク酸、エステルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ−アシルスルホン酸塩等が挙げられる。
【００４７】
上記硫酸エステル基を有するものとしては特に限定されず、例えば、硫酸化油、エステル硫酸塩、エーテル硫酸塩、アルキルアリルエーテル硫酸塩、アミド硫酸塩等が挙げられる。
上記リン酸エステル基を有するものとしては特に限定されず、例えば、アルキルリン酸塩、アミドリン酸塩、エーテルリン酸塩、アルキルアリルリン酸塩等が挙げられる。
【００４８】
上記カチオン性界面活性剤としては特に限定されず、例えば、脂肪酸アミン類、アルキル四級アンモニウム塩、芳香族四級アンモニウム塩、ピリジウム塩、イミダゾリウム塩等が挙げられる。
【００４９】
上記両性界面活性剤としては特に限定されず、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のカルボキシベタイン；Ｎ−ラウリル−Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミンオキシド等のアルキルアミンオキシド；スルホベタイン、アミノカルボン酸塩、イミダゾリン誘導体等が挙げられる。
【００５０】
上記経皮吸収促進剤の含有量は、粘着剤や他の基剤成分により左右されるが、少量になると薬剤の経皮吸収促進効果が得られず、多くなると結晶の析出、ブリードアウトが起こり、貼付感を著しく損なうため、粘着剤層中、０．１〜２０重量％が好ましく、より好ましくは、１〜１５重量％である。
【００５１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を掲げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５２】
実施例１〜５
撹拌機、温度調節機、窒素ガス導入管、還流冷却管、加熱及び冷却ジャケットにより構成された重合反応器を用いた。
まず、重合反応器に窒素ガスをパージし、反応器内に残存する空気を排出した。さらに、表１に示した所定量のモノマー及び酢酸エチル１００ｇを吸引供給した。次に、窒素ガスを流入しながら、３０ｒｐｍで攪拌しながら重合器内を６０℃に維持した。
開始剤溶液としてラウロイルパーオキサイド１．０ｇを全量３０ｍＬになるように酢酸エチルに溶解させ調製し、逐次、少量ずつ添加し、３０時間重合した。重合終了後、表１記載の抗酸化作用を持つ化合物を所定量加え、１５時間煮沸還流し、反応させた後、未反応物を精製除去した。この際、未反応物の量を測定し、反応した抗酸化作用を持つ化合物の結合量を計算した。次に、固形分濃度が３０重量％になるように酢酸エチルを投入し、混合し、粘着剤Ａ〜Ｅの溶液を取り出した。
【００５３】
比較例１
表１に示した所定量のモノマー及び酢酸エチル１５０ｇを投入し、実施例１と同様、重合を実施した。抗酸化作用を持つ化合物の結合量を計算した。重合終了後、固形分濃度が３０重量％になるように酢酸エチルを投入し、混合し、粘着剤Ｆの溶液を取り出した。
【００５４】
比較例２
表１に示した所定量のモノマー及び酢酸エチル１５０ｇを投入し、実施例１と同様、重合を実施した。重合終了後、エピガロカテキン６０ｇを加え、３０時間煮沸還流し、反応させた後、未反応物を精製除去した。この際、未反応物の量を測定し、反応した抗酸化作用を持つ化合物の結合量を計算した。次に、固形分濃度が３０重量％になるように酢酸エチルを投入し、混合し、粘着剤Ｇの溶液を取り出した。
【００５５】
比較例３
表１に示した所定量のモノマー及び酢酸エチル１５０ｇを投入し、実施例１と同様、重合を実施した。抗酸化作用を持つ化合物の結合量を計算した。重合終了後、固形分濃度が３０重量％になるように酢酸エチルを投入し、混合し、粘着剤Ｈの溶液を取り出した。
【００５６】
比較例４
表１に示した所定量のモノマー及び酢酸エチル１５０ｇを投入し、実施例１と同様、重合を実施した。重合終了後、テトラキス［メチレン−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン６０ｇを加え、１５時間煮沸還流し、反応させた後、未反応物を精製除去した。この際、未反応物の量を測定し、反応した抗酸化作用を持つ化合物の結合量を計算した。次に、固形分濃度が３０重量％になるように酢酸エチルを投入し、混合し、粘着剤Ｉの溶液を取り出した。
【００５７】
なお、表１中のＥＨＡは、アクリル酸２−エチルヘキシル、ＥＡは、アクリル酸エチル、ＯＡは、アクリル酸オクチル、ＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドン、ＥＨＭＡは、メタクリル酸２−エチルヘキシル、ＤＭは、メタクリル酸ドデシル、ＨＤＡは、１，６−ヘキサンジオールジアクリル酸エステル、ＧＭＡは、メタアクリル酸グリシジル、ＭＡは、無水マレイン酸、ＡＡは、アクリル酸、ＴＭＥＢは、１，１，３−トリス（２−メチル−４−エチルフェノール）ブタン（ヨシノックス９３０、吉富製薬社製）、４ＨＰＰは、テトラキス［メチレン−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン（トミノックスＴＴ、吉富製薬社製）、ＥＧＣは、エピガロカテキン（三井農林社製）を表す。
【００５８】
【表１】

【００５９】
実施例６〜１０及び比較例５〜８
実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた粘着剤溶液に固形分（酢酸エチルを乾燥させた後の重合物の重量）が２５重量％となるように酢酸エチルを添加し、攪拌混合した。
上記のようにして混合された溶液を、シリコンで表面処理された厚さ７５μｍのポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴ）フィルム上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し、乾燥し、ＰＥＴ（２２μｍ）／エチレンビニルアセテート（２２μｍ）積層フィルムを張り合わせ、貼付剤を調製した。
得られた貼付剤を用いて下記の方法により粘着力を測定し、結果を表２に示した。また、粘着剤Ａ〜Ｉの抗酸化作用を持つ化合物の結合量を併せて示した。
【００６０】
粘着力評価
得られた貼付剤を１２×２５０ｍｍに切断し、予め３７℃の恒温器に３０分間放置した２５×１２５×５ｍｍのフェノール樹脂板に、一端を合わせて貼り付け、直ちに８５０ｇのゴムローラーを約３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で一往復する。これを３７℃の恒温槽に３０分間静置させた後、フェノール樹脂板に貼り付したサンプルの自由端を１８０°折り返し、試験板の先端から２５ｍｍ剥がした後、レオメーターを用い、サンプルの自由端は上部に、試験板は下部に留め金で堅くはさみ、３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で連続して引き剥がし、約２０ｍｍの間隔で４回の荷重を測定した。なお、粘着力は１００ｇ・ｆ／ｃｍ^２以上が望ましい。
【００６１】
【表２】

【００６２】
実施例１１〜１５及び比較例９、１０
粘着剤溶液Ａ〜Ｆ及びＨにクロタミトンの酢酸エチル溶液を、固形分（酢酸エチルを乾燥させた後の重合物とクロタミトンの重量和）が２５重量％となるように、且つ、固形分中の濃度が３重量％になるように添加し、攪拌混合した。
上記のようにして混合された溶液を、シリコンで表面処理された厚さ７５μｍのポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴ）フィルム上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し、乾燥し、ＰＥＴ（２２μｍ）／エチレンビニルアセテート（２２μｍ）積層フィルムを貼り合わせ、貼付剤を調製した。
得られた貼付剤を用いて、抗酸化剤の移行の有無と安定性の評価、薬物安定性評価を下記の方法により行い、結果を表３に示した。いずれの抗酸化作用を有する置換基も抽出液中には検出されなかった。従って、本発明の貼付剤は安定であり、かつ、皮膚への抗酸化剤の移行のない安全なものといえる。
【００６３】
安定性・安全性評価
得られた貼付剤を３０ｃｍ^２に切り取り、ポリエチレン透明包材に閉塞した後、水銀ランプ（３００、３６０、４００及び４４０ｎｍの輝線スペクトルのもの）で照度６００００ｌｘ照射下、２５℃で保存した。
また、アルミニウム包材で閉塞したものを、６０℃で保存した。１４日後に取り出し、光劣化サンプル及び苛酷サンプルをメタノール５０ｍｌに２４時間浸漬させ、抽出液中の抗酸化モノマー及び抗酸化作用を有する置換基をＵＶ検出器により確認した。
【００６４】
薬物安定性評価
得られた貼付剤を１０ｃｍ^２に切り取り、アルミニウム／ポリエチレン包材に閉塞した後、６０℃で保存した。また、初期サンプルとして、アルミニウム／ポリエチレン包材に閉塞したものを、２５℃で保存した。１４日後に取り出し、初期サンプル及び劣化サンプルの中の薬物含量をＨＰＬＣ法で測定し安定性を評価した。
【００６５】
【表３】

【００６６】
実施例１６〜２０及び比較例１１〜１４
表４に示した粘着剤溶液に、薬物の酢酸エチル溶液を、固形分（酢酸エチルを乾燥させた後の重合物と薬物との重量和）が２５重量％となるように、かつ、薬物の固形分中の濃度が、表４に示された濃度になるように加え、攪拌混合した。
上記のようにして混合された溶液を、シリコンで表面処理された厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し、乾燥し、ＰＥＴ（２２μｍ）／エチレンビニルアセテート（２２μｍ）積層フィルムを張り合わせ、貼付剤を調製した。
得られた貼付剤を用いて粘着力、薬物安定性の評価、抗酸化剤の移行の有無と安定性の評価を同様にして行い、皮膚透過性の評価を実施例１７及び比較例１１により得られた貼付剤を用いて下記の方法により行った。結果を表５及び表６に示した。いずれの抗酸化作用を有する置換基も抽出液中には検出されなかった。従って、本発明の貼付剤は安定であり、かつ、皮膚への抗酸化剤の移行のない安全なものといえる。
【００６７】
ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚透過性評価：
得られた貼付剤を１０ｃｍ^２に切り取り、６０℃で保存した。初期サンプルとしてアルミニウム／ポリエチレン包材で閉塞したものを２５℃で保存した。１４日後に取り出し、図１に示した拡散セル１によって、薬剤の皮膚透過試験を行った。拡散セル１は有底円筒状のレセプター槽２と、レセプター槽２の上に配置された有底円筒状のドナー槽３より形成されている。ドナー槽３の底壁中央部には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に延設され、フランジ５が設けられている。レセプター槽２の上部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出したサンプリング口７が取り付けられている。フランジ５とフランジ６とが対抗して重ね合わされて、ドナー槽３とレセプター槽２が気密かつ同心状に積み重ねられている。また、レセプター槽２内部にはマグネット攪拌子９が入れてある。
【００６８】
ヘアレスマウス（雄、６週齢）を頸椎脱臼により層殺した後、直ちに背部皮膚を摘出し、皮下脂肪と筋層を除去して、約５×５ｃｍの皮膚片８を得た。得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ６の間に装着し、ドナー槽３の開口部４を皮膚片８で完全に閉じた。貼付剤を３．１４ｃｍ^２の円形に切断し、粘着性基剤層が皮膚片８に接するように皮膚片８の中央部に貼付した。
レセプター槽２にはレセプター液を満たし、３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させ攪拌した。試験開始後５、１８、２４時間にサンプリング口７よりレセプター液１ｍＬを採取し、採取したレセプター液中の薬剤含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。レセプター液採取に際しては、採取後、新鮮なレセプター液１ｍＬを補充した。また、試験は３回行い、平均値を計算した。
【００６９】
なお、レセプター液は、ＮａＨ_２ＰＯ_４が５×１０^−４ｍｏｌ／Ｌ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４が２×１０^−４ｍｏｌ／Ｌ、ＮａＣｌが１．５×１０^−１ｍｏｌ／ｍＬ及びゲンタマイシンが１０ｐｐｍ溶解された水溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ７．２に調製した緩衝液を用いた。
【００７０】
【表４】

【００７１】
【表５】

【００７２】
【表６】

【００７３】
実施例２１〜２６及び比較例１５〜１９
表７に示した粘着剤溶液に、薬物及び経皮吸収促進剤の酢酸エチル溶液又は分散液を、固形分（酢酸エチルを乾燥させた後の重合物と薬物と経皮吸収促進剤との重量和）が２５％となるように、かつ、薬物及び経皮吸収促進剤の固形分中の濃度が、表７に示された濃度になるように加え、攪拌混合した。
上記のようにして混合された溶液を、シリコンで表面処理された厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し、乾燥し、ＰＥＴ（２２μｍ）／エチレンビニルアセテート（２２μｍ）積層フィルムを張り合わせ、貼付剤を調製した。
得られた貼付剤を用いて粘着力、薬物安定性の評価、抗酸化剤の移行の有無と安定性の評価を上記と同様にして行い、皮膚透過性の評価を実施例２３、２６及び比較例１５、１９により得られた貼付剤を用いて行った。結果を表８及び表９に示した。いずれの抗酸化作用を有する置換基も抽出液中には検出されなかった。従って、本発明の貼付剤は安定であり、かつ、皮膚への抗酸化剤の移行のない安全なものといえる。
【００７４】
【表７】

【００７５】
【表８】

【００７６】
【表９】

【００７７】
評価結果から明らかなように、粘着剤中に抗酸化作用を持つ化合物が１５重量％以上結合した粘着剤を用いた貼付剤は、粘着力が１００ｇ・ｆ／ｃｍ^２未満となり、充分な貼付性が得られず、粘着剤中に抗酸化作用を持つ化合物が結合していない粘着剤を用いた貼付剤は、粘着剤中に抗酸化作用を持つ化合物が０．０１〜１５重量％結合している粘着剤を用いた貼付剤と比較して、経皮吸収促進剤含量及び薬物含量の明らかな低下が認められた。
また、薬物の皮膚透過量は、光による促進剤含量低下に伴い低下した。
【００７８】
【発明の効果】
本発明の貼付剤は上述の構成からなり、薬物の光安定性に優れ、かつ、抗酸化剤が経皮吸収されない粘着剤を使用しているので、人体への安全性を確保しつつ、薬物の光安定性、薬物の吸収性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図である。
【図２】塩酸プロカテロールの皮膚透過量を示す図である。
【図３】メチルテストステロンの皮膚透過量を示す図である。
【図４】塩酸プロカテロールの皮膚透過量を示す図である。
【符号の説明】
１拡散セル
２レセプター槽
３ドナー槽
４開口部
５フランジ
６フランジ
７サンプリング口
８皮膚片
９マグネット攪拌子[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a solvent-type acrylic adhesive known as a plaster agent or a poultice.AgentThe present invention relates to a patch that is excellent in safety to the human body, photostability of drugs, and absorbability of drugs.
[0002]
[Prior art]
In recent years, medical patches such as plasters and poultices in which a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug is formed on a base material have been widely used as a simple means for transdermal administration of drugs. In addition, as a medical patch, there is an adhesive patch in which a pressure-sensitive adhesive layer not containing a drug is formed on at least one surface of a flexible substrate such as a sheet or a tape, and used as a bandage or the like.
As an adhesive used for these medical patches, an acrylic adhesive, a rubber adhesive, or the like is used. Among them, acrylic pressure-sensitive adhesives are widely used because they are excellent in various performances such as heat resistance, durability and water resistance, and required physical properties such as adhesive strength can be controlled by a combination of various acrylic monomers. ing.
[0003]
In general medical patches, a monomer composition copolymer containing (meth) acrylic acid alkyl ester as a main component is polymerized by solution polymerization or emulsion polymerization, and a drug or additive is mixed into the polymerization solution. Then, it is produced by drying and removing the solvent.
Among the drugs and additives applied to such medical patches, there are those that are easily oxidized, decomposed, and colored in the medical patches. These oxidations cause problems such as deterioration in formulation performance and generation of skin irritation due to absorption of decomposition products. Further, the coloring remarkably impairs the appearance of the preparation.
[0004]
In order to solve such a problem, Japanese Patent Publication No. 5-310569 discloses a technique for improving the stability of captopril by adding a low molecular weight antioxidant to the adhesive layer. However, when a low molecular weight antioxidant is added to the adhesive layer, there is a problem that the antioxidant itself is absorbed through the skin.
[0005]
In addition, a transdermal absorption accelerator is widely added to medical patches in order to develop high transdermal absorption. In particular, fatty acids, esters thereof, and compounds having an amino group have a high absorption promoting effect. For example, JP-A-8-113533 discloses a patch containing oleic acid as a transdermal absorption accelerator. JP-A-148145 discloses a patch containing ethyl oleate as a transdermal absorption enhancer, and JP-A-8-225448 discloses a patch containing crotamiton as a transdermal absorption enhancer. No.-300418 discloses a patch containing lauric acid diethanolamide as a transdermal absorption enhancer.
[0006]
However, unsaturated fatty acids and their esters, compounds having an amino group and compounds having an amide bond are deteriorated or decomposed by light, so that the preparation turns yellow, decreases the stability of the drug, and releases the drug. There was a problem such as lowering.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above, the present invention is an adhesive that is excellent in the photostability of a drug and in which an antioxidant is not percutaneously absorbed.AgentAn object of the present invention is to provide a patch with excellent drug light stability and drug absorbability while ensuring safety to the human body.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The patch of the present invention is a patch comprising a pressure-sensitive adhesive layer containing a pressure-sensitive adhesive and a drug on one side of a support,
Above adhesiveBut,(Co-polymer comprising a meta) acrylic acid alkyl ester and a monomer having a reactive functional group that is copolymerizable with the (meth) acrylic acid alkyl ester, and having an antioxidant compound bonded to the side chain It is a combination and has an antioxidant action.
The present invention is described in detail below.
[0011]
In this specification, “(meth) acrylic acid” means methacrylic acid and acrylic acid.
[0012]
The alkyl residue of the above (meth) acrylic acid alkyl ester used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-hexyl group, and an isohexyl group. , 2-ethylhexyl group, n-octyl group, isooctyl group, nonyl group, decyl group, lauryl group, stearyl group and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
[0013]
The (meth) acrylic acid alkyl ester is not particularly limited as long as it has at least one alkyl residue, and examples thereof include ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, and (meth) acrylic acid. Isopropyl, n-butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, n-hexyl (meth) acrylate, isohexyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, isooctyl (meth) acrylate, It is composed of an alkyl group having 2 to 18 carbon atoms such as 2-ethylhexyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate (meta) ) Acrylic acid alkyl ester and the like. These may be used alone or in combination of two or more. When the carbon number of the alkyl group is 1 or exceeds 18, the resulting adhesive may not have sufficient adhesive strength. Among them, (meth) acrylic acid alkyl esters having 2 to 12 carbon atoms in the alkyl group are preferably used. Examples of such a substance include ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, Examples thereof include 2-ethylhexyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, and the like.
[0014]
For the (meth) acrylic acid alkyl ester, other monomers copolymerized with the (meth) acrylic acid alkyl ester can be used in accordance with the required adhesive physical properties in the production of the pressure-sensitive adhesive.
The monomer copolymerized with the above (meth) acrylic acid alkyl ester is not particularly limited as long as it is a conventionally used monomer. For example, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, diacetone acrylamide, acrylonitrile, dimethyl acrylamide, ethylene Examples include glycol mono (meth) acrylic acid ester and styrene. The maximum limit of the amount of these monomers used is usually 40 mol% of the total monomer composition.
[0015]
In addition, when a polyfunctional monomer having two or more radically polymerizable functional groups such as vinyl group or allyl group in one molecule is used as another monomer, a copolymer having a higher degree of polymerization is obtained. An adhesive having excellent properties can be obtained.
[0016]
The polyfunctional monomer is not particularly limited. For example, divinylbenzene, methylenebisacrylamide, ethylene glycol di (meth) acrylate, propylene glycol di (meth) acrylate, butylene glycol di (meth) acrylate, hexylene glycol di ( Examples include meth) acrylate, polyethylene glycol di (meth) acrylate, polypropylene glycol di (meth) acrylate, and trimethylolpropane tri (meth) acrylate.
[0017]
The addition amount of the polyfunctional monomer is usually 0.1% by weight or less of the entire copolymer. When the addition amount of the polyfunctional monomer exceeds 0.1% by weight, it becomes difficult to adjust the degree of polymerization during the reaction, and the reaction solution is easily gelled. Further, even when the copolymer solution is obtained without gelation, it is difficult to stably maintain the solution state for a long time. Therefore, the said polyfunctional monomer is 0.001-0.1 mol with respect to 100 mol of said (meth) acrylic-acid alkylesters, Preferably, it is 0.003-0.07 mol.
[0018]
In this invention, the said copolymerization reaction is performed by normal solution polymerization, and reaction temperature is 50-120 degreeC by the inert gas atmosphere under a normal pressure or pressurization. When the reaction temperature is less than 50 ° C., the reactivity becomes small, the polymerization takes a long time, and the productivity may be lowered. When the reaction temperature exceeds 120 ° C., the reactivity of the polymerization increases, It may be difficult to control the polymerization reaction. In addition, even if it reacts by superposing | polymerizing temperature, it may react by changing temperature for every suitable time within the said preferable temperature range.
[0022]
BookThe antioxidant compound used in the invention is not particularly limited, and examples thereof include 1,1,3-tris (2-methyl-4-ethylphenol) butane, tetrakis [methylene-3- (3,5-di- -T-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate] methane, epigallocatechin, 4,4'-butylidenebis- (6-t-butyl-3-methylphenol), 2,2'-methylenebis- (4-methyl- 6-t-butylphenol) and the like.
[0023]
The compounding amount of the compound having an antioxidant action is preferably 0.01 to 15% by weight of the copolymer. If it is less than 0.01% by weight, the desired effect cannot be obtained, and if it exceeds 15% by weight, the tackiness of the pressure-sensitive adhesive is lowered, causing peeling during application, and a sufficient therapeutic effect cannot be obtained.
[0024]
The compound having the above antioxidant action isaboveBonded to the side chain of the copolymer. A normal chemical reaction can be used for this bonding. For example, it was obtained by copolymerizing a monomer having (meth) acrylic acid alkyl ester as a main component and a monomer having a reactive functional group, which is copolymerizable with the above (meth) acrylic acid alkyl ester monomer. Examples thereof include a method of binding the compound having the antioxidant action to the reactive functional group of the copolymer.
[0025]
The reactive functional group is not particularly limited, and examples thereof include a carbonyl group, an epoxy group, a hydroxyl group, and a methylol group. Have these,Examples of the monomer copolymerizable with the (meth) acrylic acid alkyl ester include (meth) acrylic acid, itaconic acid, glycidyl (meth) acrylate,maleic anhydride,Examples include hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, and N-methylol (meth) acrylamide.
[0026]
In the present invention, the copolymerization reactionThenSpecifically, in the polymerization reactor, the monomer composition mainly composed of the (meth) acrylic acid alkyl ester and the (meth) acrylic acid alkyl ester monomer can be copolymerized, and the reactive functional group The monomer which has is supplied. In this case, each monomer constituting the monomer composition may be supplied in a predetermined amount at a time, or may be divided and supplied at an appropriate ratio.
Furthermore, a polymerization initiator is added to advance the polymerization reaction. In this case, a predetermined amount of the polymerization initiator may be supplied to the reactor in a lump or dividedly supplied.
After completion of the polymerization, the compound having the antioxidant action is added to the polymerization reactor and reacted with the reactive functional group. After completion of the reaction, if necessary, by purifying and removing unreacted substances, the (meth) acrylic acid alkyl ester can be copolymerized with the (meth) acrylic acid alkyl ester and has a reactive functional group. It is possible to obtain a pressure-sensitive adhesive comprising a copolymer having a compound having an antioxidative action and bonded to a side chain and having an antioxidative action.
[0027]
It does not specifically limit as a solvent in the said superposition | polymerization, For example,Examples thereof include ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl ethyl ketone and cyclohexanone; aromatic solvents such as benzene and toluene; cellosolv solvents such as methyl cellosolve and ethyl cellosolve. These may be used alone or in combination of two or more.
The polymerization initiator is not particularly limited,Conventional thermal radical initiators are used. For example, organic peroxides such as peroxycarbonate, ketone peroxide, peroxyketal, hydroperoxide, dialkyl peroxide (such as lauroyl peroxide, benzoyl peroxide), diacyl peroxide, peroxyester; 2,2 ′ And azo compounds such as azobisisobutyronitrile, 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile),

dimethyl

2,2′-azobisisobutyrate, and the like. These are appropriately selected according to the polymerization temperature, and may be used alone or in combination of two or more.
The addition amount of the polymerization initiator is preferably 0.0001 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the monomer constituting the copolymer.
[0028]
If necessary, an inorganic filler such as silicic acid, zinc oxide and titanium oxide; a plasticizer such as higher fatty acid ester; and a tackifier such as ester gum are added within the pharmaceutically acceptable range. Also good.
[0029]
The said adhesive can be used for medical uses, such as a patch, as a medical adhesive.
[0030]
Main departureTomorrowThe patch has a pressure-sensitive adhesive layer containing the pressure-sensitive adhesive and the drug on one side of the support.
[0031]
The support is not particularly limited as long as it is made of a material conventionally used as a patch. For example, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, styrene -Butadiene-styrene copolymer, polyvinylidene chloride, vinylidene chloride-ethylene copolymer, soft polyvinyl chloride, vinyl chloride-ethylene copolymer, silicone resin, polyfluorinated ethylene, polyester, polyurethane, paper, vegetable fiber, etc. Can be mentioned. These materials are used as a single layer sheet or film, as a laminate of two or more sheets, or as a woven or non-woven fabric, and the thickness of the support is preferably 10 μm to 1 mm.
[0032]
The pressure-sensitive adhesive layer is spread on one side of the support to form a layer. If the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is too thin, the amount of drug absorbed into the skin and the adhesive strength will be insufficient, and if it is too thick, the flexibility of the patch will be insufficient and the skin will be uncomfortable.
[0033]
The drug contained in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited and can be used as long as it is a substance that can be expected to have a pharmacological effect, but it acts by moving into the blood or administration site. It is preferable that it acts locally. As such, for example, hypnotic sedatives, anti-anxiety agents, antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents, anti-parkinsonian agents, psychiatric agents, central nerve agents, local anesthetics, skeletal muscle relaxants, autonomic nerve agents, Antispasmodic agent, arrhythmic agent, diuretic, antihypertensive agent, vasoconstrictor, vasodilator, hyperlipidemia agent, arteriosclerotic agent, antitussive expectorant, bronchodilator, antiallergic agent, anabolic steroid, adrenal gland Corticosteroids, male hormones, female hormones, urogenital agents, wound protectants, analgesics / antipruritics / anti-inflammatory agents, emollients, vitamins, poisoning detoxifiers, gout treatments, enzymes, diabetics, Examples include antineoplastic agents, antihistamines, antibiotics, narcotics, and cytokine-like substances.
[0034]
The drug is added, for example, as an organic solvent solution or dispersion of the drug in the adhesive solution. Examples of the organic solvent include ethanol and ethyl acetate. The concentration of the drug in the pressure-sensitive adhesive solution varies depending on the type of drug used and the type of pressure-sensitive adhesive, but is usually preferably 0.01 to 15% by weight. If it is less than 0.01% by weight, sufficient drug absorbability cannot be obtained, and if it exceeds 15% by weight, the drug does not completely dissolve in the adhesive and precipitates on the surface of the patch. To lose. More preferably, it is 0.05 to 10% by weight.
[0035]
As the drug used in the patch of the present invention, those having light instability can be used.
Examples of the photolabile drug include those having at least one of amino group, amide group, amine oxide group, diazo group, and nitro group in the molecule, or having a steroid skeleton. Can be mentioned.
[0036]
The drug having at least one of amino group, amide group, amine oxide group, diazo group and nitro group in the molecule or having a steroid skeleton is not particularly limited. For example, a hypnotic sedative -Anti-anxiety agents include medazepam, sodium thiopental, droperidol, etc .; antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents such as acetaminophen, mefenamic acid, sulpyrine, epilysole, indomethacin; anti-parkinsonian agents such as biperiden hydrochloride, levodopa, bromocriptine mesylate Etc .; as neuropsychiatric agents, clomipramine hydrochloride, clothiazepam, etc .; as local anesthetics, lidocaine hydrochloride, etc .; as skeletal muscle relaxants, dantrolene sodium, etc .; as autonomic nerve agents, neostigmine methyl sulfate, distigmine bromide , Pyridostig bromide Atropine sulfate, papaverine hydrochloride, etc. as antispasmodic agents; aminophylline, ethylephrine hydrochloride, etc. as cardiotonic agents; propranolol hydrochloride, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, etc. as arrhythmic agents; trichlor as diuretics Methiazide, acetazolamide, bumetanide, furosemide, etc .; as blood pressure lowering agents, reserpine, methyldopa, guanabenz acetate, nisoldipine, etc .; as vasoconstrictors, phenylephrine hydrochloride, etc .; as vasodilators, diltiazem hydrochloride, nifedipine, isosorbide nitrate, Nitroglycerin, Bamethane sulfate, etc .; Arteriosclerotic agents, such as nicergoline; Antitussive expectorants, bromhexine hydrochloride, noscapine, tipezidine hibenzate, etc .; Bronchodilators, anti-allergic agents, terbuta sulfate , Salbutamol sulfate, ephedrine hydrochloride, procaterol hydrochloride, isoproterenol hydrochloride, orciprenaline sulfate; epinephrine, prednisolone, hydrocortisone, dexamethasone, etc. as adrenal cortical hormone agents; chlormadinone acetate, norethisterone acetate, etc. as male and female hormone agents Urogenital agents such as methyl ergometrine maleate; wound protection agents such as acrinol and benzethonium chloride; analgesic / antipruritic / anti-inflammatory agents such as diphenhydramine and crotamiton; vitamins such as vitamin A; Vitamin C, retinol palmitate, etc .; colchicine, etc. as a gout treatment agent; melphalan, cyclophosphamide, thiotepa, mercaptopurine, etc. as anti-neoplastic agents; Chlorpheniramine maleate, promethazine, alimemazine tartrate, homochlorcyclidine hydrochloride, etc .; antibiotics include cefaclor, tetracycline, etc .; narcotics include morphine hydrochloride, codeine phosphate, etc.
[0037]
Main departureMysteriousThe patch may contain a percutaneous absorption enhancer in a pressure-sensitive adhesive layer provided on one side of the support.
[0038]
As the transdermal absorption enhancer, those having light instability can be used.
Examples of the transdermal absorption enhancer include unsaturated fatty acids, unsaturated fatty acid esters, compounds having an amino group in the molecule, and compounds having an amide bond in the molecule. These may be used alone or in combination of two or more.
[0039]
The unsaturated fatty acid is not particularly limited, and examples thereof include palmitoleic acid, oleic acid, vaccenic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
The unsaturated fatty acid ester is not particularly limited. For example, the unsaturated fatty acid and methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, pentyl alcohol, hexyl alcohol, heptyl alcohol, octyl alcohol, decyl alcohol, cetyl. Examples include aliphatic alcohols such as alcohols; polyhydric high alcohols such as propylene alcohol, 1,3-butanediol, glycerin, and polyethylene glycol; esters with polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (3) lauryl ether. .
[0040]
The compound having an amino group in the molecule is not particularly limited, and examples thereof include primary alkylamines such as dodecylamine, octadecylamine, tetradecylamine and oleylamine; secondary alkylamines such as dioleylamine; and three such as dodecyldimethylamine. Examples include: grade alkyl amines; polyoxyethylene alkyl amines such as polyoxyethylene (5) stearyl amine; and ethanol amines such as diethanol amine and triethanol amine.
[0041]
The compound having an amide bond in the molecule is not particularly limited. For example, lauric acid amide, myristic acid amide, lauric acid diethanolamide, polyoxyethylene (3) lauryl ether acetic acid amide, polyoxyethylene (3) lauryl ether Examples include amide compounds of fatty acids such as acetic acid diethanolamide and crotamiton or polyoxyethylene alkyl ether carboxylic acids and primary amines or secondary amines; amide amines such as stearic acid diethylaminoethylamide.
[0042]
Moreover, as said transdermal absorption promoter, monohydric or polyhydric alcohol, monohydric or polyhydric organic acid, fatty acid ester, surfactant, etc. may be sufficient. These may be used alone or in combination of two or more.
As said monohydric or polyhydric alcohol, C8-14 monohydric alcohol and polyhydric alcohol are used. When the carbon number of the monohydric alcohol is 7 or less, the volatility is high, and when the carbon number is 15 or more, the effect of promoting absorption decreases. Examples of such include lauryl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, and the like.
It does not specifically limit as said polyhydric alcohol, For example, propylene glycol, 1, 3- butanediol, glycerol, etc. are mentioned.
[0043]
As said monovalent or polyvalent organic acid, C8-C20 monocarboxylic acid, C2-C8 dicarboxylic acid or its salt, C3-C8 hydroxy dicarboxylic acid or its salt can be used.
The monocarboxylic acid has a strong acidity when the number of carbon atoms is 7 or less and cannot be applied to the human body. When the number of carbon atoms is 21 or more, the effect of promoting absorption decreases, and therefore, those having 8 to 20 carbon atoms are used. Examples of such include aliphatic monocarboxylic acids such as capric acid, nonanoic acid, caprylic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid.
The dicarboxylic acid having 2 to 8 carbon atoms is used because the absorption effect decreases when the number of carbon atoms is 9 or more. Examples thereof include saturated aliphatic linear dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, pimelic acid and suberic acid; aromatic dicarboxylic acids such as phthalic acid, isophthalic acid and terephthalic acid Examples of the salt of the dicarboxylic acid include sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt and the like.
The hydroxydicarboxylic acid having 3 or more carbon atoms is used because the effect of promoting absorption decreases when the number of carbon atoms is 9 or more. Examples of such salts include malic acid, tartaric acid, and salts of these dicarboxylic acids. Examples of the hydroxydicarboxylic acid salts include sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts, and the like. Is mentioned.
[0044]
As said fatty acid ester, the ester of a C10-C18 fatty acid and a C1-C18 aliphatic monohydric alcohol is used.
The fatty acid ester is likely to volatilize when the carbon number is 10 or less, and the absorption promoting effect is reduced when the carbon number is 37 or more. Therefore, those having 10 to 36 carbon atoms are used.
The fatty acid having 10 to 18 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include saturated aliphatic monocarboxylic acids such as lauric acid, palmitic acid, myristic acid, capric acid, stearic acid; palmitoleic acid, oleic acid, vaccenic acid, linol Examples thereof include unsaturated aliphatic monocarboxylic acids such as acid and linolenic acid; saturated aliphatic dicarboxylic acids such as sebacic acid.
The aliphatic monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms is not particularly limited. For example, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, pentyl alcohol, hexyl alcohol, heptyl alcohol, octyl alcohol, decyl alcohol And aliphatic saturated alcohols such as cetyl alcohol.
[0045]
As the surfactant, a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, or an amphoteric surfactant is used.
The nonionic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include sorbitan alkyl ethers such as sorbitan monolaurate and sorbitan monopalmitate; polyoxyethylene (9) lauryl ether, polyoxyethylene (2) lauryl ether and the like. Polyoxyethylene alkyl ethers; fatty acid alkanolamides such as lauric acid diethanolamide; polyoxyethylene fatty acid amides and the like.
[0046]
The anionic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include those having in the molecule at least one selected from the group consisting of a carboxylic acid group, a sulfonic acid group, a sulfate ester group, and a phosphate ester group. It is done.
It does not specifically limit as what has the said carboxylic acid group, For example, carboxylate salts, such as fatty acid soap, ether carboxylic acid, its salt, a condensate of an amino acid and a fatty acid, etc. are mentioned.
It does not specifically limit as what has the said sulfonic acid group, For example, alkyl sulfonate, sulfosuccinic acid, ester sulfonate, alkyl allyl sulfonate, alkyl naphthalene sulfonate, N-acyl sulfonate, etc. are mentioned. It is done.
[0047]
It does not specifically limit as what has the said sulfate group, For example, sulfated oil, ester sulfate, ether sulfate, alkylallyl ether sulfate, amide sulfate etc. are mentioned.
It does not specifically limit as what has the said phosphate ester group, For example, alkyl phosphate, amide phosphate, ether phosphate, alkyl allyl phosphate, etc. are mentioned.
[0048]
The cationic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include fatty acid amines, alkyl quaternary ammonium salts, aromatic quaternary ammonium salts, pyridium salts, imidazolium salts and the like.
[0049]
The amphoteric surfactant is not particularly limited and includes, for example, carboxybetaines such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine; alkylamine oxides such as N-lauryl-N, N-diethanolamine oxide; sulfobetaines, aminocarboxylates, and imidazoline derivatives. Etc.
[0050]
The content of the transdermal absorption enhancer depends on the pressure-sensitive adhesive and other base components. However, if the amount is small, the effect of promoting the transdermal absorption of the drug cannot be obtained. In order to remarkably impair the sticking feeling, the content is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 1 to 15% by weight in the pressure-sensitive adhesive layer.
[0051]
【Example】
Examples of the present invention will be described in detail below, but the present invention is not limited to these examples.
[0052]
Examples 1-5
A polymerization reactor constituted by a stirrer, a temperature controller, a nitrogen gas introduction pipe, a reflux condenser, and a heating and cooling jacket was used.
First, nitrogen gas was purged into the polymerization reactor, and the air remaining in the reactor was discharged. Further, a predetermined amount of monomer shown in Table 1 and 100 g of ethyl acetate were sucked and supplied. Next, the inside of the polymerization vessel was maintained at 60 ° C. while stirring at 30 rpm while introducing nitrogen gas.
As an initiator solution, 1.0 g of lauroyl peroxide was dissolved in ethyl acetate so as to have a total amount of 30 mL, prepared in small portions, and polymerized for 30 hours. After the completion of the polymerization, a predetermined amount of a compound having an antioxidant action shown in Table 1 was added, and the mixture was boiled and refluxed for 15 hours to be reacted, and then unreacted substances were purified and removed. At this time, the amount of the unreacted substance was measured, and the binding amount of the reacted compound having an antioxidant action was calculated. Next, ethyl acetate was added so as to have a solid content concentration of 30% by weight, mixed, and solutions of adhesives A to E were taken out.
[0053]
Comparative Example 1
A predetermined amount of monomers shown in Table 1 and 150 g of ethyl acetate were added, and polymerization was carried out in the same manner as in Example 1. The amount of binding of the compound having an antioxidant action was calculated. After completion of the polymerization, ethyl acetate was added so as to have a solid content concentration of 30% by weight, mixed, and the adhesive F solution was taken out.
[0054]
Comparative Example 2
A predetermined amount of monomers shown in Table 1 and 150 g of ethyl acetate were added, and polymerization was carried out in the same manner as in Example 1. After completion of the polymerization, 60 g of epigallocatechin was added, and the mixture was boiled and refluxed for 30 hours. After reaction, unreacted substances were purified and removed. At this time, the amount of the unreacted substance was measured, and the binding amount of the reacted compound having an antioxidant action was calculated. Next, ethyl acetate was added so as to have a solid content concentration of 30% by weight, mixed, and a solution of the adhesive G was taken out.
[0055]
Comparative Example 3
A predetermined amount of monomers shown in Table 1 and 150 g of ethyl acetate were added, and polymerization was carried out in the same manner as in Example 1. The amount of binding of the compound having an antioxidant action was calculated. After completion of the polymerization, ethyl acetate was added so as to have a solid concentration of 30% by weight, mixed, and a solution of the adhesive H was taken out.
[0056]
Comparative Example 4
A predetermined amount of monomers shown in Table 1 and 150 g of ethyl acetate were added, and polymerization was carried out in the same manner as in Example 1. After completion of the polymerization, 60 g of tetrakis [methylene-3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate] methane was added, and the mixture was boiled and refluxed for 15 hours. did. At this time, the amount of the unreacted substance was measured, and the binding amount of the reacted compound having an antioxidant action was calculated. Next, ethyl acetate was added so as to have a solid content concentration of 30% by weight, mixed, and the solution of adhesive I was taken out.
[0057]
In Table 1, EHA is 2-ethylhexyl acrylate, EA is ethyl acrylate, OA is octyl acrylate, VP is N-vinylpyrrolidone, EHMA is 2-ethylhexyl methacrylate, DM is methacrylic acid. Acid dodecyl, HDA is 1,6-hexanediol diacrylate, GMA is glycidyl methacrylate, MA is maleic anhydride, AA is acrylic acid, TMEB is 1,1,3-tris (2 -Methyl-4-ethylphenol) butane (Yoshinox 930, manufactured by Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd.), 4HPP is tetrakis [methylene-3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate] methane (Tominox) TT, manufactured by Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd.) and EGC represent epigallocatechin (manufactured by Mitsui Norin).
[0058]
[Table 1]

[0059]
Examples 6-10 and Comparative Examples 5-8
Ethyl acetate was added to the pressure-sensitive adhesive solutions obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4 so that the solid content (weight of the polymer after drying ethyl acetate) was 25% by weight, and stirred. Mixed.
The solution mixed as described above was applied onto a 75 μm-thick polyethylene terephthalate (hereinafter referred to as PET) film surface-treated with silicon so that the thickness after drying was 60 μm, dried, and PET ( 22 μm) / ethylene vinyl acetate (22 μm) laminated film was laminated to prepare a patch.
The adhesive strength was measured by the following method using the obtained patch, and the results are shown in Table 2. Moreover, the binding amount of the compounds having the antioxidative action of the adhesives A to I is also shown.
[0060]
Adhesive strength evaluation
The obtained patch was cut to 12 × 250 mm and pasted on a 25 × 125 × 5 mm phenolic resin plate that had been left in a 37 ° C. incubator for 30 minutes in advance, and then immediately attached to a 850 g rubber roller of about 300 mm. Make one round trip at a speed of / min. The sample was allowed to stand in a 37 ° C. thermostat for 30 minutes, and then the free end of the sample attached to the phenolic resin plate was folded back 180 ° and peeled off 25 mm from the tip of the test plate. The test piece was clamped firmly with a clasp at the top at the end and the bottom at the bottom, continuously peeled off at a speed of 300 mm / min, and four loads were measured at intervals of about 20 mm. The adhesive strength is 100 g · f / cm.²The above is desirable.
[0061]
[Table 2]

[0062]
Examples 11 to 15 and Comparative Examples 9 and 10
In the adhesive solutions A to F and H, an ethyl acetate solution of crotamiton is added so that the solid content (the sum of the weight of the polymer and crotamiton after drying ethyl acetate) is 25% by weight, and It added so that a density | concentration might be 3 weight%, and it stirred and mixed.
The solution mixed as described above was applied onto a 75 μm-thick polyethylene terephthalate (hereinafter referred to as PET) film surface-treated with silicon so that the thickness after drying was 60 μm, dried, and PET ( 22 [mu] m) / ethylene vinyl acetate (22 [mu] m) laminated film was laminated to prepare a patch.
Using the obtained patch, the presence / absence of migration of antioxidants, evaluation of stability, and drug stability were evaluated by the following methods. The results are shown in Table 3. None of the substituents having antioxidant activity was detected in the extract. Therefore, the present inventionPastedThe agent is stable and safe without the transfer of antioxidants to the skin.
[0063]
Stability and safety evaluation
30 cm of the obtained patch²After being cut out into a polyethylene transparent packaging material, it was stored at 25 ° C. under irradiation of illuminance 60000 lx with a mercury lamp (300, 360, 400, and 440 nm emission line spectra).
Moreover, what was obstruct | occluded with the aluminum packaging material was preserve | saved at 60 degreeC. After 14 days, the photo-degraded sample and the severe sample were immersed in 50 ml of methanol for 24 hours, and the antioxidant monomer and the substituent having an antioxidant action in the extract were confirmed by a UV detector.
[0064]
Drug stability evaluation
10cm of the obtained patch²After being cut out and closed with aluminum / polyethylene packaging material, it was stored at 60 ° C. Moreover, what was obstruct | occluded in the aluminum / polyethylene packaging material as an initial sample was preserve | saved at 25 degreeC. After 14 days, the drug content in the initial sample and the deteriorated sample was measured by HPLC method to evaluate the stability.
[0065]
[Table 3]

[0066]
Examples 16-20 and Comparative Examples 11-14
In the adhesive solution shown in Table 4, an ethyl acetate solution of the drug is added so that the solid content (the sum of the weight of the polymer and the drug after drying the ethyl acetate) is 25% by weight, and It added so that the density | concentration in solid content might become the density | concentration shown in Table 4, and it stirred and mixed.
The solution mixed as described above was applied onto a 75 μm thick PET film surface-treated with silicon so that the thickness after drying was 60 μm, dried, and then PET (22 μm) / ethylene vinyl acetate. A (22 μm) laminated film was laminated to prepare a patch.
Using the obtained patch, evaluation of adhesive strength, drug stability, presence / absence of antioxidant migration and evaluation of stability were performed in the same manner, and skin permeability evaluation was obtained in Example 17 and Comparative Example 11. It was performed by the following method using the obtained patch. The results are shown in Tables 5 and 6. None of the substituents having antioxidant activity was detected in the extract. Therefore, the present inventionPastedThe agent is stable and safe without the transfer of antioxidants to the skin.
[0067]
In vitro skin permeability assessment:
10cm of the obtained patch²And stored at 60 ° C. As an initial sample, one sealed with aluminum / polyethylene packaging was stored at 25 ° C. The sample was taken out 14 days later, and a drug skin permeation test was conducted by the diffusion cell 1 shown in FIG. The diffusion cell 1 includes a bottomed cylindrical receptor tank 2 and a bottomed cylindrical donor tank 3 disposed on the receptor tank 2. An opening 4 is provided at the center of the bottom wall of the donor tank 3, the bottom wall extends in the circumferential direction, and a flange 5 is provided. A flange 6 is provided in the upper part of the receptor tank 2, and a sampling port 7 protruding sideways is attached to the side wall. The flange 5 and the flange 6 are overlapped with each other so that the donor tank 3 and the receptor tank 2 are stacked in an airtight and concentric manner. A magnet stirring bar 9 is placed inside the receptor tank 2.
[0068]
After hairless mice (male, 6 weeks old) were killed by cervical dislocation, the dorsal skin was immediately removed and the subcutaneous fat and muscle layers were removed to obtain skin pieces 8 of about 5 × 5 cm. The obtained skin piece 8 was mounted between the flange 5 and the flange 6 of the diffusion cell 1, and the opening 4 of the donor tank 3 was completely closed with the skin piece 8. 3.14cm for the patch²It was affixed to the center of the skin piece 8 so that the adhesive base layer was in contact with the skin piece 8.
The receptor tank 2 was filled with the receptor solution and placed in a thermostatic chamber maintained at 37 ° C., and the magnetic stirrer 9 was rotated and stirred by a magnetic stirrer. 5, 18, and 24 hours after the start of the test, 1 mL of the receptor solution was collected from the sampling port 7, and the drug content in the collected receptor solution was measured by high performance liquid chromatography. In collecting the receptor solution, 1 mL of fresh receptor solution was replenished after the collection. Moreover, the test was performed 3 times and the average value was calculated.
[0069]
The receptor fluid is NaH₂PO₄Is 5 × 10^-4mol / L, Na₂HPO₄Is 2 × 10^-4mol / L, NaCl 1.5 × 10^-1A 1N-NaOH aqueous solution was added to an aqueous solution in which 10 ppm of mol / mL and gentamicin had been dissolved, and a buffer solution adjusted to pH 7.2 was used.
[0070]
[Table 4]

[0071]
[Table 5]

[0072]
[Table 6]

[0073]
Examples 21-26 and Comparative Examples 15-19
In the pressure-sensitive adhesive solution shown in Table 7, an ethyl acetate solution or dispersion of a drug and a percutaneous absorption enhancer is mixed with a solid content (the weight of the polymer, the drug and the transdermal absorption enhancer after drying the ethyl acetate). Was added so that the concentration of the drug and the percutaneous absorption enhancer in the solid content would be the concentration shown in Table 7, and mixed with stirring.
The solution mixed as described above was applied onto a 75 μm thick PET film surface-treated with silicon so that the thickness after drying was 60 μm, dried, and then PET (22 μm) / ethylene vinyl acetate. A (22 μm) laminated film was laminated to prepare a patch.
Using the obtained patch, evaluation of adhesive strength, drug stability, presence / absence of antioxidant transfer and stability were performed in the same manner as described above, and skin permeability was evaluated in Examples 23 and 26 and comparison. This was carried out using the patches obtained in Examples 15 and 19. The results are shown in Tables 8 and 9. None of the substituents having antioxidant activity was detected in the extract. Therefore, the present inventionPastedThe agent is stable and safe without the transfer of antioxidants to the skin.
[0074]
[Table 7]

[0075]
[Table 8]

[0076]
[Table 9]

[0077]
As is apparent from the evaluation results, the adhesive patch using an adhesive in which a compound having an antioxidant action is bonded in an amount of 15% by weight or more has an adhesive strength of 100 g · f / cm.²The adhesive patch using an adhesive in which a compound having an antioxidative action is not bound in the adhesive, and the adhesive having an antioxidant action is 0.01% in the adhesive. A clear decrease in transdermal absorption enhancer content and drug content was observed compared to patches using -15 wt% bonded adhesive.
Moreover, the skin permeation amount of the drug decreased as the accelerator content decreased by light.
[0078]
【The invention's effect】
The present inventionPatchIs from the above configurationR, An adhesive that excels in light stability of drugs and does not absorb percutaneous antioxidantsBecause we useIt is excellent in drug photostability and drug absorption while ensuring safety to the human body.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a perspective view of a diffusion cell used in a skin permeability test.
FIG. 2 is a graph showing the amount of procaterol hydrochloride permeated through the skin.
FIG. 3 is a graph showing the amount of methyl testosterone permeated through the skin.
FIG. 4 is a graph showing the amount of procaterol hydrochloride permeated through the skin.
[Explanation of symbols]
1 Diffusion cell
2 Receptor tank
3 Donor tank
4 openings
5 Flange
6 Flange
7 Sampling port
8 Skin pieces
9 Magnet stir bar

Claims

支持体の片面に、粘着剤と薬物とを含有する粘着剤層を設けてなる貼付剤であって、
上記粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、該（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能であって反応性官能基を有するモノマーとからなり、抗酸化作用を持つ化合物を側鎖に結合させてなる共重合体であって、且つ、抗酸化作用を有するものからなることを特徴とする貼付剤。A patch comprising a pressure-sensitive adhesive layer containing a pressure-sensitive adhesive and a drug on one side of a support,
The pressure-sensitive adhesive comprises a ( meth) acrylic acid alkyl ester and a monomer having a reactive functional group that is copolymerizable with the (meth) acrylic acid alkyl ester, and has a compound having an antioxidant action as a side chain. A patch which is a copolymer obtained by bonding and has an antioxidant action.

支持体の片面に、請求項１記載の粘着剤と薬物と経皮吸収促進剤とを含有する粘着剤層を設けてなることを特徴とする貼付剤。An adhesive patch comprising an adhesive layer containing the adhesive according to claim 1 , a drug, and a transdermal absorption enhancer on one side of a support.

前記薬物は、光に不安定性を有するものである請求項１又は２記載の貼付剤。The patch according to claim 1 or 2 , wherein the drug has light instability.

前記薬物は、分子内にアミノ基、アミド基、アミンオキシド基、ジアゾ基及びニトロ基のうち少なくとも１種を有するか、又は、ステロイド骨格を有するものである請求項３記載の貼付剤。The patch according to claim 3 , wherein the drug has at least one of amino group, amide group, amine oxide group, diazo group and nitro group in the molecule, or has a steroid skeleton.

前記経皮吸収促進剤は、光に不安定性を有するものである請求項２、３又は４記載の貼付剤。The patch according to claim 2 , 3 or 4 , wherein the transdermal absorption enhancer has light instability.

前記経皮吸収促進剤は、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、分子内にアミノ基を有する化合物、及び、分子内にアミド結合を有する化合物からなる群より選択される少なくとも１種である請求項５記載の貼付剤。The transdermal absorption enhancer is at least one selected from the group consisting of unsaturated fatty acids, unsaturated fatty acid esters, compounds having an amino group in the molecule, and compounds having an amide bond in the molecule. 5. The patch according to 5 .

前記経皮吸収促進剤は、一価又は多価のアルコール、一価又は多価の有機酸、脂肪酸エステル、及び、界面活性剤からなる群より選択される少なくとも１種である請求項２、３又は４記載の貼付剤。The percutaneous absorption enhancer is a monovalent or polyvalent alcohols, monovalent or polyvalent organic acids, fatty acid esters, and, according to claim 2, 3 is at least one selected from the group consisting of surfactants Or the patch of 4 .