JP5700367B2 - Paroxetine-containing oral film coating - Google Patents
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Description
本発明は、パロキセチンまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「パロキセチン」と記載する。）を含有するフィルムコーティング経口製剤に関する。詳しくは、実質的に可塑剤を含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したパロキセチン経口製剤に関する。より具体的には、本発明は、実質的にポリエチレングリコールを含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したパロキセチン錠剤を含むものである。 The present invention relates to a film-coated oral preparation containing paroxetine or a physiologically acceptable salt thereof (hereinafter simply referred to as “paroxetine”). More specifically, the present invention relates to a paroxetine oral preparation that is film-coated using a coating composition that does not substantially contain a plasticizer. More specifically, the present invention includes paroxetine tablets that have been film coated with a coating composition that is substantially free of polyethylene glycol.
パロキセチンは、米国特許第４００７１９６号等に開示されている選択的セロトニン再取り込み阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＳＳＲＩ）作用を有するうつ病、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害の治療薬として用いられているものである。しかしながら、パロキセチンは、熱、湿度および光に不安定であることおよび苦味があることが知られている。すでに市販されている錠剤は、フィルムコーティングが施されており、上記の欠点を補うことを目的としていると考えられる。当該錠剤においては、通常のコーティング組成物、すなわち、ポリエチレングリコールを代表とする可塑剤が使用されている。これは、従来医薬品において、ポリエチレングリコール等の可塑剤が有効成分と相互作用しないとの考えに基づいていると思われる。 Paroxetine is used as a therapeutic agent for depression, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder having selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) action disclosed in US Pat. No. 4,0071,96, etc. It is what. However, paroxetine is known to be unstable to heat, humidity and light and to have a bitter taste. Tablets already on the market are film-coated and are thought to be intended to compensate for the above drawbacks. In the tablet, a normal coating composition, that is, a plasticizer typified by polyethylene glycol is used. This seems to be based on the idea that plasticizers such as polyethylene glycol do not interact with active ingredients in conventional pharmaceuticals.
従来、可塑剤をフィルムコーティングに用いることは多く知られている。可塑剤としてポリエチレングリコールを含有している錠剤フィルムコーティング用組成物としては、下記のものが知られている。
特許文献１は、固体分散体のフィルムコーティングに関するものであり、コーティング液として水系コーティング液を用いたフィルムコーティング方法であり、水系コーティング液が、水溶性高分子化合物を含むものであり、水溶性高分子化合物の具体例としてポリエチレングリコールが記載されているものである。主薬のもつ不快な味や臭気の遮蔽、光や湿気に対する安定性向上を目的とした技術である。
特許文献２は、クエン酸モサプリドの保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠に関するものであり、コーティング製剤化成分の具体例としてポリエチレングリコールが記載されているものである。
特許文献３は、糖衣を施さなくても、高い光沢性のある表面を有するフィルムコーティング錠に関するものであり、コーティング用組成物として、ポリエチレングリコールが具体的に記載されているものである。Conventionally, it is well known to use a plasticizer for film coating. The following are known as tablet film coating compositions containing polyethylene glycol as a plasticizer.
Patent Document 1 relates to a film coating of a solid dispersion, which is a film coating method using an aqueous coating liquid as a coating liquid. The aqueous coating liquid contains a water-soluble polymer compound, and has high water solubility. Polyethylene glycol is described as a specific example of the molecular compound. It is a technology aimed at shielding the unpleasant taste and odor of the active ingredient, and improving stability against light and moisture.
Patent Document 2 relates to a fast-dissolving film-coated tablet excellent in storage stability of mosapride citrate, and describes polyethylene glycol as a specific example of a coating formulation component.
Patent Document 3 relates to a film-coated tablet having a highly glossy surface without being subjected to sugar coating, and specifically describes polyethylene glycol as a coating composition.
一方、パロキセチンのコーティングに関しては、特許文献４が知られている。
特許文献４に記載されているコーティング製剤は、放出制御型の剤形であって、パロキセチンを含むコアにポリエチレングリコール等を含むコーティング剤でフィルムコーティングを施したパロキセチン製剤である。On the other hand, Patent Document 4 is known regarding the coating of paroxetine.
The coating preparation described in Patent Document 4 is a controlled-release dosage form, which is a paroxetine preparation in which a core containing paroxetine is film-coated with a coating agent containing polyethylene glycol or the like.
本発明者らは、パロキセチンのフィルムコーティング経口製剤を検討したところ、意外にも、医薬品に通常用いられるポリエチレングリコールを含有したコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したパロキセチン経口製剤が、光に対する安定性が極度に低下すること及び熱により変色することを見出した。従来、ポリエチレングリコール等の可塑剤がパロキセチンに対して悪影響を及ぼすことや配合変化を起こすという報告はされていないことから、まったく新しい知見である。本発明はこの知見に基づくものであり、したがって、本発明の目的は、安定性が低下することがないフィルムコーティングを施したパロキセチン経口製剤を提供することである。特に、熱や光に安定なパロキセチン錠剤を提供することを含むものである。 The present inventors have examined a film-coated oral preparation of paroxetine. Surprisingly, a paroxetine oral preparation coated with a film using a polyethylene glycol-containing coating composition usually used in pharmaceuticals is stable against light. It has been found that the properties are extremely lowered and discolored by heat. Conventionally, it has been reported that plasticizers such as polyethylene glycol have an adverse effect on paroxetine or cause a change in the composition, so this is a completely new finding. The present invention is based on this finding, and therefore the object of the present invention is to provide a paroxetine oral preparation with a film coating that does not decrease stability. In particular, it includes providing paroxetine tablets that are stable to heat and light.
本発明者らは、上記結果から、鋭意検討した結果、良好なパロキセチン経口製剤を開発するに至った。すなわち、ポリエチレングリコールなどの可塑剤を含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したパロキセチン経口製剤が、熱及び光に安定であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
１）実質的に可塑剤を含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したパロキセチン経口製剤。
２）可塑剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする１）記載のパロキセチン経口製剤。
３）フィルムコーティング組成物として、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコールアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする１）乃至２）記載のパロキセチン経口製剤。
４）さらに、二酸化チタンおよび／または酸化鉄を含有することを特徴とする１）乃至３）記載のパロキセチン経口製剤。
５）実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング組成物を用いてコーティングを施したパロキセチン錠剤。
６）実質的にポリエチレングリコールを含有しないパロキセチン経口製剤。As a result of intensive investigations from the above results, the present inventors have developed a good paroxetine oral preparation. That is, the present inventors have found that a paroxetine oral preparation coated with a film using a coating composition not containing a plasticizer such as polyethylene glycol is stable to heat and light, and thus completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
1) An oral preparation of paroxetine coated with a film coating composition substantially free of a plasticizer.
2) The paroxetine oral preparation according to 1), wherein the plasticizer is polyethylene glycol.
3) The film coating composition is selected from methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol (partially saponified product), polyvinyl alcohol methyl acrylate methacrylate copolymer and polyvinyl alcohol polyethylene glycol graft copolymer. The paroxetine oral preparation according to 1) to 2), which contains one or more kinds.
4) The paroxetine oral preparation according to 1) to 3), further comprising titanium dioxide and / or iron oxide.
5) Paroxetine tablets coated with a film coating composition substantially free of polyethylene glycol.
6) Paroxetine oral preparation substantially free of polyethylene glycol.
本発明により、安定性、特に、熱及び光に対する安定性が向上したパロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤を得ることができる。したがって、本発明のパロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤は医薬品として極めて有用である。すなわち、本発明のフィルムコーティング経口製剤によれば、パロキセチンが分解されにくく、安定な状態で保存することができる。特に錠剤においては、生産においても支障をきたすこともなく、さらに服用時に苦味を有することもないものである。したがって、高品質な医薬品を供給できるだけでなく、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を改善する上で優れた医薬品を提供できる利点を有する。 According to the present invention, a paroxetine-containing film coating oral preparation having improved stability, particularly stability to heat and light, can be obtained. Therefore, the paroxetine-containing film coating oral preparation of the present invention is extremely useful as a pharmaceutical product. That is, according to the film-coated oral preparation of the present invention, paroxetine is hardly decomposed and can be stored in a stable state. In particular, tablets do not cause any trouble in production and have no bitterness when taken. Therefore, not only can a high-quality pharmaceutical product be supplied, it has the advantage that an excellent pharmaceutical product can be provided in improving the patient's QOL (Quality of Life).
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明のパロキセチン経口製剤は、パロキセチン原薬または賦形剤等により製造された造粒物や素錠の表面に、実質的にポリエチレングリコール等の可塑剤を含まないフィルムコーティング層を有するパロキセチン経口製剤である。Hereinafter, the present invention will be further described in detail.
The paroxetine oral preparation of the present invention is a paroxetine oral preparation having a film coating layer substantially free of a plasticizer such as polyethylene glycol on the surface of a granulated product or uncoated tablet produced with a paroxetine drug substance or excipient. It is.
本発明のパロキセチン経口製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができる。本発明のパロキセチン経口製剤は、錠剤が好ましい。特に、実質的にポリエチレングリコールを含有しないコーティング組成物を用いてフィルムコーティングを施したパロキセチン錠剤が好ましい。 Examples of the paroxetine oral preparation of the present invention include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, and lozenges. The paroxetine oral preparation of the present invention is preferably a tablet. In particular, paroxetine tablets coated with a film using a coating composition substantially free of polyethylene glycol are preferred.
本発明のフィルムコーティング用組成物には、ポリエチレングリコール等の可塑剤を含有しないことを条件に、一般的なコーティング基剤を使用することができる。コーティング基剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコールアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング剤、メタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング剤などが挙げられる。本発明においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。コーティング層中のフィルム基剤の割合としては、約５〜約９９．５重量％、好ましくは約３０〜約９８重量％、より好ましくは、約５０〜約９３重量％が好ましい。 In the film coating composition of the present invention, a general coating base can be used on the condition that it does not contain a plasticizer such as polyethylene glycol. The type of the coating base is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art. Such coating bases include, for example, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinyl alcohol (partially saponified product), polyvinyl alcohol methyl acrylate methacrylate copolymer and polyvinyl alcohol polyethylene glycol graft copolymer, hydroxyethyl cellulose Cellulose-based water-soluble coating base such as methylhydroxyethylcellulose, cellulose-based enteric coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer, shellac, etc. Other enteric film coating agents Etc., and the like. In the present invention, it is preferable to use hydroxypropylmethylcellulose. The proportion of the film base in the coating layer is preferably about 5 to about 99.5% by weight, preferably about 30 to about 98% by weight, more preferably about 50 to about 93% by weight.
本発明の可塑剤としては、ポリエチレングリコールの他、例えば、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル等のフタル酸エステル、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、シトレート、トリプロピオイン、ジアセチン、アセチルモノグリセリド、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチルなどを挙げることができる。本発明は、これらの可塑剤をフィルムコーティング組成物に用いずにコーティングすることが必要である。 Examples of the plasticizer of the present invention include polyethylene glycol, phthalated esters such as acetylated monoglyceride, butyl phthalyl butyl glycolate, dibutyl tartrate, diethyl phthalate, glycerin, propylene glycol, triacetin, citrate, tripropioin. , Diacetin, acetyl monoglyceride, castor oil, triethyl citrate, polyhydric alcohol, glycerol, acetate ester, glycerol triacetate, acetyl triethyl citrate, dioctyl azelate, epoxidized tarate, triisooctyl trimellitic acid, trimellitic acid tri 2-ethylhexyl, di-2-ethylhexyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, di-2-ethylhexyl azelate, dibutyl sebacate, etc. Kill. The present invention requires that these plasticizers be coated without being used in the film coating composition.
上記コーティング基剤の他、滑沢剤、味質改善剤、着色剤、糖類等の添加剤をコーティング基剤に配合することができる。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。滑沢剤としてタルクを使用する場合、フィルムコーティング組成物中の重量として５〜５０％となるよう添加するのが好ましく、１０〜４０％が特に好ましい。着色料は目的に応じたものを適宜選択可能であるが、例えば酸化チタン等の顔料が挙げられる。酸化チタンを添加する場合、フィルムコーティング組成物中の重量として１０〜５０％となるよう添加するのが好ましく、特に１０〜４０％が好ましい。味質改善剤としては、例えばソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類が挙げられる。糖類としては、単糖類、二糖類、多糖類および糖アルコール類が挙げられ、ショ糖、ソルビトール、乳糖、エリスリトール、マンニトール、キシリトール等が挙げられる。その他フィルムコーティング組成物として、ゲル化剤、界面活性剤、香料など通常の医薬品製造において使用される添加剤を加えることもできる。 In addition to the coating base, additives such as lubricants, taste improvers, colorants, and sugars can be added to the coating base. Examples of the lubricant include talc and magnesium stearate. When talc is used as a lubricant, it is preferably added in an amount of 5 to 50%, particularly preferably 10 to 40%, as the weight in the film coating composition. The colorant can be appropriately selected according to the purpose, and examples thereof include pigments such as titanium oxide. When adding titanium oxide, it is preferable to add it so that it may become 10 to 50% as a weight in a film coating composition, and 10 to 40% is especially preferable. Examples of the taste improving agent include sugar alcohols such as sorbitol and erythritol. Examples of the saccharide include monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, and sugar alcohols, and examples include sucrose, sorbitol, lactose, erythritol, mannitol, and xylitol. In addition, as a film coating composition, additives used in normal pharmaceutical production such as a gelling agent, a surfactant, and a fragrance can be added.
本発明においてフィルムコーティングを施す素錠は、有効成分であるパロキセチンを用いて、一般的な手法により素錠を得ることができる。製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤・香料、芳香剤、着色剤などが挙げられ、錠剤の製造に慣用されているものを用いることができる。 In the present invention, the uncoated tablet to which film coating is applied can be obtained by a general method using paroxetine which is an active ingredient. Pharmaceutical additives include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, binders, disintegrants, disintegration aids, lubricants, fluidizing agents, brighteners, foaming agents, moisture-proofing agents, surfactants. , Stabilizers, emulsifiers, antioxidants, fillers, preservatives, preservatives, sweeteners, flavoring agents, cooling agents, flavoring agents / fragrances, fragrances, coloring agents, etc. A commonly used one can be used.
本発明におけるフィルムコーティング製剤の製造方法としては、一般的な方法を用いて製造すればよく、当技術分野において周知の標準的なフィルムコーティング装置のいずれかを使用して、経口投与可能な剤形にコーティングされ得る。本発明に用いられるコーティング方法としては、それ自体公知の方法、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が用いられる。例えば、素錠に対して少なくとも一層のコーティング剤でコーティングしたのち、乾燥、さらに必要に応じて、コーティングすることによって製造することができる。コーティングは層を重ねることもでき、目的によって各層の成分を変えることもできる。 The film coating preparation in the present invention may be produced by a general method, and can be orally administered using any standard film coating apparatus well known in the art. Can be coated. As a coating method used in the present invention, a method known per se, for example, a pan coating method, a fluid coating method, a rolling coating method and the like are used. For example, it can be produced by coating an uncoated tablet with at least one layer of a coating agent, followed by drying and, if necessary, coating. The coating can be layered, and the components of each layer can be changed depending on the purpose.
本発明におけるフィルムコーティング用組成物を錠剤にコーティングする量は、通常のフィルムコーティングの場合と同様とすることができる。具体的には、素錠１錠あたりに対して３〜１０ｍｇ程度のフィルムコーティング量を用いることができ、５〜８ｍｇ程度がより好ましい。フィルム層の膜厚は、遮光性あるいは薬剤が有する苦味を効果的に低減できる厚さであれば特に制限はないが、通常下限は１μｍ以上、好ましくは５μｍ以上、さらに好ましくは１０μｍ以上、特に好ましくは２０μｍ以上であり、上限は１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以下、特に好ましくは１００μｍ以下である。 The amount of the film coating composition in the present invention coated on the tablet can be the same as in the case of normal film coating. Specifically, a film coating amount of about 3 to 10 mg can be used per uncoated tablet, and about 5 to 8 mg is more preferable. The thickness of the film layer is not particularly limited as long as it can effectively reduce the light-shielding property or the bitterness of the drug, but the lower limit is usually 1 μm or more, preferably 5 μm or more, more preferably 10 μm or more, particularly preferably. Is 20 μm or more, and the upper limit is 1000 μm or less, preferably 500 μm or less, more preferably 200 μm or less, and particularly preferably 100 μm or less.
なお、本発明者らは、本発明のフィルムコーティングを施した錠剤は、服用時におけるぬめり感、べたつき感などなく、嚥下の困難な患者にも服用しやすい錠剤であることを確認している。 In addition, the present inventors have confirmed that the tablet coated with the film coating of the present invention is a tablet that is easy to take even for patients who have difficulty in swallowing without feeling slimy or sticky when taken.
以下に実施例及び比較例ならびに試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, comparative examples, and test examples. However, the present invention is not limited to these examples.
実施例１
（１）素錠の製造
パロキセチン塩酸塩１／２水和物８．７５部、リン酸水素カルシウム水和物（商品名ＦＦ−１００）８８．７５部を均一に混合した後、水を適宜添加して練合し、攪拌造粒機（パウレック製、ＶＧ−１０）にて造粒した。造粒後、６０℃で４時間乾燥を行い、次いで３０メッシュのスクリーンでスクリーニングした。得られた造粒物９７．５部にカルボキシメチルスターチナトリウム（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）１．５部及びステアリン酸マグネシウム（大平化学産業製）１．０部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。この打錠用末をロータリー打錠機（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．製）により、圧縮成形して錠剤とした。
（２）フィルムコーティング錠の製造
（１）で得た素錠を用いたコーティング錠の製造例
フィルムコーティング錠を、以下の手順で製造した。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）２４．０ｇ、二酸化チタン（ＣＲ−ＥＬ、石原産業製）１４．４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）微量、エタノール約２００ｇおよび精製水約２００ｇを含有する懸濁液を調製した。この液を、２８０号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠１３０重量部に対して皮膜が乾燥状態で５重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。Example 1
(1) Manufacture of uncoated tablets After 8.75 parts of paroxetine hydrochloride hemihydrate and 88.75 parts of calcium hydrogenphosphate hydrate (trade name FF-100) are uniformly mixed, water is appropriately added. The mixture was kneaded and granulated with an agitation granulator (VG-10, manufactured by Paulek). After granulation, drying was performed at 60 ° C. for 4 hours, followed by screening on a 30 mesh screen. By adding 1.5 parts of sodium carboxymethyl starch (manufactured by ROQUETTE) and 1.0 part of magnesium stearate (manufactured by Ohira Chemical Sangyo) to 97.5 parts of the resulting granulated product, and mixing, Got. This tableting powder was compressed by a rotary tableting machine (manufactured by RIVA SA) into tablets.
(2) Production of film-coated tablet Production example of coated tablet using uncoated tablet obtained in (1) A film-coated tablet was produced by the following procedure.
Film coating solution: hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 24.0 g, titanium dioxide (CR-EL, manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.) 14.4 g, a small amount of iron sesquioxide (manufactured by Kasei Chemical Co., Ltd.) A suspension containing about 200 g of purified water was prepared. This solution was sieved with a No. 280 sieve to obtain a film coating solution.
Film-coated tablets: Put the uncoated tablets into Hi-Coater LABO (Freund Industrial Co., Ltd.) and spray the film-coating tablets by spraying the film-coating solution until 130 parts by weight of the uncoated tablets are 5 parts by weight in the dry state. Obtained.
実施例２
実施例１の（１）で得られた素錠を用いて可塑剤を含まないフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ、信越化学工業製）６．９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）１７．２ｇ、タルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）２０．６ｇ、二酸化チタン（ＣＲ−ＥＬ、石原産業製）１０．３ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）微量、エタノール約２００ｇおよび精製水約２００ｇを含有する懸濁液を調製した。この液を、２８０号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠１３０重量部に対して皮膜が乾燥状態で５重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。Example 2
A film-coated tablet containing no plasticizer was obtained using the uncoated tablet obtained in (1) of Example 1.
Film coating solution: 6.9 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5S, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 17.2 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Talc (Crown Talc PP, manufactured by Matsumura Sangyo) A suspension containing 6 g, 10.3 g of titanium dioxide (CR-EL, manufactured by Ishihara Sangyo), a small amount of iron sesquioxide (manufactured by Kasei Chemical), about 200 g of ethanol and about 200 g of purified water was prepared. This solution was sieved with a No. 280 sieve to obtain a film coating solution.
Film-coated tablets: Put the uncoated tablets into Hi-Coater LABO (Freund Industrial Co., Ltd.) and spray the film-coating tablets by spraying the film-coating solution until 130 parts by weight of the uncoated tablets are 5 parts by weight in the dry state. Obtained.
比較例１
実施例１の（１）と同様の素錠を製し、ポリエチレングリコール６０００を含有するフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）２４．５ｇ、ポリエチレングリコール６０００（日本油脂製）７．５ｇ、酸化チタン（ＣＲ−ＥＬ、石原産業製）１０．７ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）微量、エタノール約２００ｇおよび精製水約２００ｇを含有する懸濁液を調製した。この液を、２８０号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠１３０重量部に対して皮膜が乾燥状態で５重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。Comparative Example 1
The same uncoated tablet as (1) of Example 1 was manufactured, and the film coating tablet containing polyethyleneglycol 6000 was obtained.
Film coating solution: 24.5 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 7.5 g of polyethylene glycol 6000 (manufactured by NOF Corporation), 10.7 g of titanium oxide (CR-EL, manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.), trioxide A suspension containing a trace amount of iron (manufactured by Hatake Kasei), about 200 g of ethanol and about 200 g of purified water was prepared. This solution was sieved with a No. 280 sieve to obtain a film coating solution.
Film-coated tablets: Put the uncoated tablets into Hi-Coater LABO (Freund Industrial Co., Ltd.) and spray the film-coating tablets by spraying the film-coating solution until 130 parts by weight of the uncoated tablets are 5 parts by weight in the dry state. Obtained.
比較例２
実施例１の（１）で得られた素錠を用いてポリエチレングリコール６０００を含有するフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）２４．０ｇ、ポリエチレングリコール６０００（日本油脂製）１０．３ｇ、酸化チタン（ＣＲ−ＥＬ、石原産業製）２０．６ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）微量、エタノール約２００ｇおよび精製水約２００ｇを含有する懸濁液を調製した。この液を、２８０号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠１３０重量部に対して皮膜が乾燥状態で５重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。Comparative Example 2
A film-coated tablet containing polyethylene glycol 6000 was obtained using the uncoated tablet obtained in (1) of Example 1.
Film coating solution: hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 24.0 g, polyethylene glycol 6000 (manufactured by NOF Corporation) 10.3 g, titanium oxide (CR-EL, manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.) 20.6 g, trioxide A suspension containing a trace amount of iron (manufactured by Hatake Kasei), about 200 g of ethanol and about 200 g of purified water was prepared. This solution was sieved with a No. 280 sieve to obtain a film coating solution.
Film-coated tablets: Put the uncoated tablets into Hi-Coater LABO (Freund Industrial Co., Ltd.) and spray the film-coating tablets by spraying the film-coating solution until 130 parts by weight of the uncoated tablets are 5 parts by weight in the dry state. Obtained.
比較例３
実施例１の（１）で得られた素錠を用いてポリエチレングリコール４００を含有するフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）２４．０ｇ、ポリエチレングリコール４００（日本油脂製）３．７ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ製）３．７ｇ、酸化チタン（ＣＲ−ＥＬ、石原産業製）１０．４ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）微量、エタノール約２００ｇおよび精製水約２００ｇを含有する懸濁液を調製した。この液を、２８０号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠１３０重量部に対して皮膜が乾燥状態で５重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。Comparative Example 3
A film-coated tablet containing polyethylene glycol 400 was obtained using the uncoated tablet obtained in (1) of Example 1.
Film coating solution: hydroxypropylmethylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 24.0 g, polyethylene glycol 400 (manufactured by Nippon Oil & Fats) 3.7 g, polysorbate 80 (manufactured by Nikko Chemicals) 3.7 g, titanium oxide (CR-EL Suspension containing 10.4 g, manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd., a small amount of iron sesquioxide (manufactured by Kasei Chemical), about 200 g of ethanol and about 200 g of purified water was prepared. This solution was sieved with a No. 280 sieve to obtain a film coating solution.
Film-coated tablets: Put the uncoated tablets into Hi-Coater LABO (Freund Industrial Co., Ltd.) and spray the film-coating tablets by spraying the film-coating solution until 130 parts by weight of the uncoated tablets are 5 parts by weight in the dry state. Obtained.
比較例４
実施例１の（１）で得られた素錠を用いてポリエチレングリコール４００を含有するフィルムコーティング錠を得た。
フィルムコーティング液：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｓ、信越化学工業製）６．９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業製）１７．１ｇ、ポリエチレングリコール４００（日本油脂製）５．１ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ製）５．１ｇ、酸化チタン（ＣＲ−ＥＬ、石原産業製）２０．６ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成製）微量、エタノール約２００ｇおよび精製水約２００ｇを含有する懸濁液を調製した。この液を、２８０号ふるいで篩過しフィルムコーティング液を得た。
フィルムコーティング錠：素錠をハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）に投入し、素錠１３０重量部に対して皮膜が乾燥状態で５重量部になるまでフィルムコーティング液を噴霧することでフィルムコーティング錠を得た。Comparative Example 4
A film-coated tablet containing polyethylene glycol 400 was obtained using the uncoated tablet obtained in (1) of Example 1.
Film coating solution: 6.9 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5S, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 17.1 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 5.1 g of polyethylene glycol 400 (manufactured by NOF Corporation), Suspension containing 5.1 g of polysorbate 80 (manufactured by Nikko Chemicals), 20.6 g of titanium oxide (CR-EL, manufactured by Ishihara Sangyo), a small amount of iron sesquioxide (manufactured by Kasei Chemical), about 200 g of ethanol and about 200 g of purified water Was prepared. This solution was sieved with a No. 280 sieve to obtain a film coating solution.
Film-coated tablets: Put the uncoated tablets into Hi-Coater LABO (Freund Industrial Co., Ltd.) and spray the film-coating tablets by spraying the film-coating solution until 130 parts by weight of the uncoated tablets are 5 parts by weight in the dry state. Obtained.
試験例１
安定性試験
実施例１（１）の素錠、実施例１及び２、比較例１及び２を各条件下に保存し、サンプリング後に純度試験を行った。
保存条件：保存条件は６０万１ｘ・ｈｒ並びに１３０万１ｘ・ｈｒに開放条件及びＰＴＰ包装条件で保存。Test example 1
Stability test The uncoated tablet of Example 1 (1), Examples 1 and 2, and Comparative Examples 1 and 2 were stored under each condition, and a purity test was performed after sampling.
Storage conditions: Storage conditions are 600,000x · hr and 1.301x · hr under open conditions and PTP packaging conditions.
類縁物質の測定方法
本品を粉末とし、表示量に従いパロキセチン塩酸塩１０ｍｇに対応する量をとり、水／テトラヒドロフラン混液（９：１）１０ｍＬを加えて振り混ぜた。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、水／テトラヒドロフラン混液（９：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。水／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸混液（１８０：２０：１）を移動相Ａとし、アセトニトリル／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸混液（１８０：２０：１）を移動相Ｂとして、移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御した移動相を送液し、液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液及び標準溶液それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。Method for Measuring Related Substances This product was made into powder, an amount corresponding to 10 mg of paroxetine hydrochloride was taken according to the indicated amount, and 10 mL of a water / tetrahydrofuran mixture (9: 1) was added and shaken. This solution was centrifuged, and the supernatant was used as a sample solution. 1 mL of this solution was accurately weighed, and a water / tetrahydrofuran mixture (9: 1) was added to make exactly 100 mL to obtain a standard solution. Water / tetrahydrofuran / trifluoroacetic acid mixture (180: 20: 1) as mobile phase A, acetonitrile / tetrahydrofuran / trifluoroacetic acid mixture (180: 20: 1) as mobile phase B, mobile phase A and mobile phase B A mobile phase in which the concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio was fed and tested by liquid chromatography. The peak areas of each of the sample solution and the standard solution were measured by an automatic integration method.
結果
表１の結果から、可塑剤としてポリエチレングリコールを含有している比較例は、６０万Ｌｕｘ・ｈｒ、１３０万Ｌｕｘ・ｈｒのいずれにおいても、可塑剤を含有しない本発明の実施例より安定性が悪いことが認められた。 From the results of Table 1, the comparative example containing polyethylene glycol as a plasticizer is more stable than the examples of the present invention containing no plasticizer in both 600,000 Lux · hr and 1.3 million Lux · hr. It was recognized as bad.
試験例２
色差の測定
実施例１及び２並びに比較例１、２、３及び４のフィルムコーティング錠を無包装状態で４０℃及び７５％相対湿度のインキュベータに２週間、６０℃及び７５％相対湿度のインキュベータに２週間、７０℃のインキュベータに４日間保存し、錠剤表面の色調変化を色彩色差計（機種名ＣＲ−３００：ミノルタ製）にて測定した。Test example 2
Measurement of color difference The film-coated tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1, 2, 3 and 4 were unwrapped in a 40 ° C. and 75% relative humidity incubator for 2 weeks, and in a 60 ° C. and 75% relative humidity incubator. It was stored in an incubator at 70 ° C. for 2 weeks for 4 days, and the color change on the tablet surface was measured with a color difference meter (model name CR-300: manufactured by Minolta).
結果
表１の結果から、いずれの実施例のΔＥ値はいずれの比較例よりも小さい値であり、変色は小さかった。このことから、可塑剤を含有しない本発明の実施例は、可塑剤としてポリエチレングリコールを含有している比較例よりも錠剤変色防止効果を有していることが確認された。 From the results of Table 1, the ΔE value of any example was smaller than any of the comparative examples, and the discoloration was small. From this, it was confirmed that the Example of this invention which does not contain a plasticizer has a tablet discoloration prevention effect rather than the comparative example which contains polyethyleneglycol as a plasticizer.
本発明により、安定性が向上したパロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤を提供することができる。According to the present invention, a paroxetine-containing film coating oral preparation with improved stability can be provided.
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