JP3605123B2 - 4−イミノキノリン、その製法およびそれを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents
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Description
本発明は、4−イミノキノリン、その製法および使用に関するものである。
【0002】
他の縮合環を有する以外イミノキノリンに関連した化合物は、合成における中間体化合物として、1958年から文献に発表されている(M. HarfenistおよびE. Magnien、J. Amer. Chem. Soc. 1958, 80, 6080)。さらに、研究者等は、ピロロ〔3,2−c〕キノリノンの製造(T. Tanaka、N. Taga、M. MiyazakiおよびI. Iijima、J.C.S. Perkin Trans. I 1974, 2110)およびイソキサゾロ〔4,3−c〕キノリノンの製造(P. RoschgerおよびW. Stadlbauer, Liebigs Ann. Chem. 1990, 821;同文献1991, 401)を発表している。しかしながら、薬理学的に重要な活性は、これらの化合物について、まだ見出されていない。最近、抗炎症作用を有するピラゾロ〔4,3−c〕キノリノンが発表されている(EP 0476544 A1)。
【0003】
驚くべきことには、ある4−イミノキノリンが高度な抗ウイルス活性を有するということが見出された。
【0004】
したがって、本発明は、式I
【化7】
またはその互変異性体である式Ia、式Ibまたは式Ic
【0005】
【化8】
の化合物、これらの化合物の光学異性体、純粋な形態または混合物の形態のジアステレオマーおよびこれらの化合物の付加塩およびプロドラッグ(同時にR3および(または)R4が水素でありそしてYがR6またはCR6R7R8である化合物を除く)に関するものである。
【0006】
上記式において、
(1) nは0、1、2、3または4であり、
個々の置換分R1は、相互に独立して、
弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ(アルコキシ)、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
または
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニル、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては、相互に独立した5個までの基R5によって置換されていてもよい)であり、
R5は弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはヘテロアリールであることができ、
【0007】
Xは酸素、硫黄、セレニウムまたは置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は後述する意義を有す)であり、
YはR6、O−R6、S−R6、N−R6R7、N=C−R6R7またはC−R6R7R8(式中、R6、R7およびR8は後述する意義を有しうる)であり、
R2、R6、R7およびR8は、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0008】
シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)−(アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0009】
(シクロアルケニル)−(アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)−(アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0010】
(シクロアルケニル)−(アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオにより置換されていてもよい)、
アルケニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルキニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルキルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルケニルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルキルアミノ−またはジアルキルアミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルケニルアミノ−またはジアルケニルアミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0011】
アルキルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルケニルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、またはアリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、相互に独立した5個までの基R5(R5は上述した通りである)により置換されている〕、または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル(これらの基は、相互に独立した3個までの基R5により置換されている)であり、
【0012】
R3およびR4は、同一または異なりそして相互に独立して、
水素、
アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルフルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルフルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、相互に独立した5個までの基R5(R5は上述した通りである)により置換されている〕であり、そして
R3およびR4は、また一緒になって、二重結合を介して結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2は、R3およびR4について上述した意義を有す)であってもよい。
【0013】
式I、Ia、IbまたはIcの化合物の好ましい群においては、
(2) nは0、1、2または3であり、
個々の置換分R1は、相互に独立して、
弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキル、C5〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、C1〜C6−アシル、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C6−アルキル)−オキシカルボニル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
または
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては、相互に独立した3個までの基R5により置換されていてもよい)であり、
【0014】
R5は弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)−オキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはヘテロアリールであることができ、
Xは酸素、硫黄、セレニウムまたは置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は以下にのべる意義を有す)であり、
YはR6、O−R6、S−R6、NR6R7、N=CR6R7またはC−R6R7R8(式中、R6、R7およびR8は、以下にのべる意義を有す)であり、
R2、R6、R7およびR8は、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
C1〜C8−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0015】
C2〜C8−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C5〜C8−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0016】
(C3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C4−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C4−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0017】
C2〜C8−アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C8−シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C8−シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C3−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C3−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C8−アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0018】
C2〜C8−アルキニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C8−アルキルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C8−アルキルアミノ−またはジ(C1〜C8−アルキル)アミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルアミノ−またはジ(C2〜C6−アルケニル)アミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0019】
または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は相互に独立しておりそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜5個の炭素原子を有することができそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕、または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は、相互に独立しておりそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有することができる)により置換されている〕であり、
【0020】
R3およびR4は、同一または異なりそして相互に独立して、
水素、
C1〜C8−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルフルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0021】
C3〜C8−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、3個までの基R5(この基は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕であり、または
R3およびR4は、また一緒になって、二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2は、R3およびR4について示した意義を有す)であってもよい。
【0022】
式I、Ia、IbまたはIcの他の好ましい群においては、
(3) nは0、1、または2であり、
個々の置換分R1は独立して、
弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキル、C5〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C2−アルコキシ)、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C6−アシル、C1〜C4−アシルオキシ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)−オキシカルボニルまたは
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては相互に独立した3個までの基R5によって置換されていてもよい)であり、
R5は弗素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシまたはヘテロアリールであり、
【0023】
Xは酸素、硫黄または置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は後述する意義を有す)であり、
YはR6、O−R6、S−R6、N−R6R7、N=CR6R7またはC−R6R7R8(式中、R6、R7およびR8は後述する意義を有す)であり、
R2、R6、R7およびR8は、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0024】
C3〜C6−アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C5〜C6−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0025】
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C6−シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0026】
(C5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルキニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0027】
C1〜C6−アルキルアミノ−またはジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルアミノ−またはジ(C2〜C6−アルケニル)アミノカルボニル(これらの基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルスルホニル、または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は相互に独立しておりそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕、または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有する)により置換されている〕であり、そして
【0028】
R3およびR4は、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニルまたはC1〜C4−アルキルスルフィニルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニルまたはC1〜C4−アルキルスルフィニルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニルまたはC1〜C4−アルキルスルフィニルにより置換されていてもよい)、
【0029】
または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕でありそして基R3またはR4の1個は水素であることができ、または
R3およびR4は、また一緒になって二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2はR3およびR4について上述した意義を有する)である。
【0030】
式I、Ia、IbまたはIcの化合物の他の好ましい群においては、
(4) nは0、1または2であり、
個々の置換分R1は相互に独立して
弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C2−アルコキシ)、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシルオキシ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)−オキシカルボニルまたは
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては相互に独立した3個までの基R5により置換されていてもよい)であり、
R5が弗素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、フェニルまたはフェノキシであり、
Xは酸素、硫黄または置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は後述する意義を有する)であり、
YはO−R6、S−R6、N−R6R7またはN=CR6R7(式中、R6、R7およびR8は後述する意義を有する)であり、
【0031】
R2、R6、R7およびR8が、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
【0032】
C5〜C6−シクロアルケニル、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)、
C1〜C6−アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C4−アルケニルカルボニル、
(C3〜C6−シクロアルキル)カルボニル、
(C5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル、
C1〜C6−アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
【0033】
C2〜C6−アルケニルオキシカルボニル、
C2〜C6−アルキニルオキシカルボニル、
C1〜C6−アルキルチオカルボニル、
C2〜C6−アルケニルチオカルボニル、
C1〜C6−アルキルアミノ−またはジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル、
C2〜C6−アルケニルアミノ−またはジ(C2〜C4−アルケニル)アミノカルボニル、
C1〜C6−アルキルスルホニル、
C2〜C6−アルケニルスルホニル、または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、2個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕、
【0034】
または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル〔これらの基は、2個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1または2個の炭素原子を有する)により置換されている〕であり、そして
R3およびR4は、同一または異なりてそして相互に独立して、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニルまたはカルボキシルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素または塩素により置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル、
C5〜C6−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素または塩素により置換されていてもよい)、
【0035】
または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1または2個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕であり、そしてR3またはR4の1個は水素であることもでき、そして
R3およびR4は、また一緒になって二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2は、R3およびR4について上述した意義を有す)であることができる。
【0036】
さらに、本発明は医薬として使用するための、式I
【化9】
またはその互変異性体である式Ia、式Ibまたは式Ic
【0037】
【化10】
の化合物、これらの化合物の光学異性体、純粋な形態または混合物の形態のジアステレオマーまたはこれらの化合物の付加塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
【0038】
上記式において、
nは0、1、2、3または4であり、
個々の置換分R1は、相互に独立して
弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ(アルコキシ)、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
または
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては相互に独立した5個までの基R5により置換されていてもよい)であり、
R5は弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはヘテロアリールであることができ、
【0039】
Xは酸素、硫黄、セレニウムまたは置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は後述する意義を有す)であり、
YはR6、O−R6、S−R6、NR6R7、N=C−R6R7またはC−R6R7R8(式中、R6、R7およびR8は後述する意義を有す)であり、
R2、R6、R7およびR8は、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0040】
シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)−(アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルケニル)−(アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0041】
アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)−(アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルケニル)−(アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0042】
アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオにより置換されていてもよい)、
アルケニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはアルキルチオにより置換されていてもよい)、
アルキニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、アルキルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルケニルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルキルアミノ−またはジアルキルアミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルケニルアミノ−またはジアルケニルアミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
アルキルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0043】
アルケニルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、相互に独立した5個までの基R5(R5は上述した通りである)により置換されている〕であり、
または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル(これらの基は、相互に独立した3個までの基R5により置換されている)であり、そして
【0044】
R3およびR4は、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0045】
または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、相互に独立した5個までの基R5(式中、R5は上述した通りである)により置換されている〕であり、そして
R3およびR4は、また一緒になって、二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2は、R3およびR4について上述した意義を有す)であることができ、そして
R3およびR4、またはR3およびYは、さらにまた、
飽和または不飽和の炭素−または複素環式環(これらの環は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフェニルにより置換されていてもよい)の一部であることもできる。
【0046】
(1)〜(4)において上述した化合物は、本発明による使用に対して好ましい。
【0047】
上記定義において述べたアルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。特にことわらない限り、これらのアルキル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を有する。例としては、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチル基などがある。
【0048】
上記定義において述べたアルケニル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよくそして1〜3個の二重結合を有する。特にことわらない限り、これらの基は、好ましくは2〜8個、特に2〜6個の炭素原子を有する。これらの基の例としては、2−プロペニル、1−メチルエテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル及びペンタジエニル基などである。
【0049】
上記定義において述べたアルキニル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよくそして1〜3個の三重結合を有する。特にことわらない限り、これらの基は、好ましくは2〜8個、特に好ましくは3〜6個の炭素原子を有する。例としては、2−プロピニルおよび3−ブチニル基などがある。
【0050】
上記定義において述べたシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、特にことわらない限り、好ましくは3〜8個、特に好ましくは4〜6個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル基などである。
【0051】
上記定義において述べたアシル基は、脂肪族、環状脂肪族または芳香族の何れであってもよい。特にことわらない限り、これらのアシル基は、好ましくは1〜8個、特に好ましくは2〜7個の炭素原子を有する。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、グリシル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキサノイルまたはベンゾイル基である。上記定義において述べたアリール基に適した基は、6〜14個、特に6〜10個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニルおよびナフチルが好ましい。
【0052】
上述した複素環式環およびヘテロアリール基における可能な異種原子は、特に、例えばO、SおよびNでありそしてこの点において飽和しているN−含有環の場合においては、N−Z(式中、ZはHまたは特に上述した定義を有するR2である)が存在する。
【0053】
特にことわらない限り、複素環式基は、好ましくは1〜15個の炭素原子および1〜6個の異種原子、特に3〜11個の炭素原子および1〜4個の異種原子を有する。上記定義において述べた複素環式環およびヘテロアリール基としては、例えば、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、インドール、キノリン、イソキノリン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾールが可能である。これらの定義は、同様に、ヘテロアリールメチル基中のヘテロアリールに適用される。
【0054】
上記定義において述べたアルアルキル基は、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルまたはスチリルである。
上述した置換分R1〜R8は、上述した特定の置換分によって、好ましくはトリ置換、特に好ましくはジ置換そして特にモノ置換されている。
特定の混成置換分(例えば、アリールオキシカルボニルのような)の定義に対しては、好ましいものとして上述した範囲が、同様に個々の置換分に対して好ましい。
式I、Ia、IbおよびIcの化合物は、種々な置換分によって、いくつかの不斉炭素原子を有することができる。
【0055】
それ故に、本発明は、純粋な立体異性体および例えば関連したラセミ体のようなその混合物に関するものである。
式I、Ia、IbおよびIcの化合物の純粋な立体異性体は、直接製造するかまたは既知方法によりまたは既知方法と同様な方法により、後で分離することができる。
さらに、本発明は、(1)〜(4)において上述したような式I、Ia、IbおよびIcの化合物を製造する方法に関するものであり、そしてこれは次の方法からなる。
【0056】
(A) Xが酸素であるか(式IまたはIbの場合)またはXが以下の(1)〜(4)に定義した通りであり(式IaまたはIcの場合)(但しN−R2がN−H−である場合を除く)、YがR6、O−R6、S−R6、N−R6R7、N=C−R6R7またはC−R6R7R8でありそして基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が(1)〜(4)に定義した通りである式I、Ia、IbまたはIcの化合物を製造するために、式II、IIa、IIbまたはIIc
【化11】
(式中、(1)〜(4)に述べた定義が、R1、R2、R3、R4およびR5に適用される)の化合物を式III
【0057】
Y−NH2 (III)
(式中、YはR6、O−R6、S−R6、N−R6R7、N=C−R6R7またはC−R6R7R8でありそして(1)〜(4)に述べた定義がR6、R7およびR8に適用される)の化合物と反応させるか、または
(B) (1)〜(4)に述べた定義がXおよび基R1、R2、R3、R4、R5およびR6に適用されそしてYがH、OH、SH、NH2またはNHR6である式I、Ia、IbまたはIcの化合物を式IV
R9−Z (IV)
〔式中、R9は、R2、R6、R7およびR8に対して(1)〜(4)において上述した意義(但し、水素を除く)を有しそしてZは除去基である〕の試薬と反応させることにより、X、Yおよび基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が(1)〜(4)に定義した通りである式I、Ia、IbまたはIcの化合物を製造するか、または
【0058】
(C) Xが酸素でありそして(1)〜(4)に述べた定義がR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8に適用される式IまたはIbの化合物を硫化試薬と反応させることにより、Xが硫黄でありそしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が(1)〜(4)に定義した通りである式IまたはIbの化合物を製造するか、または
(D) XおよびR1、R2、R3、R4およびR5が(1)〜(4)に定義した通りでありそしてYがO−R6、S−R6またはN−R6R7である式I、Ia、IbまたはIcの化合物を製造するために、脱水剤の存在下にXおよびR1、R2、R3、R4およびR5が(1)〜(4)に定義した通りでありそしてYがOH、SH、NH2またはNHR6である式I、Ia、IbまたはIcの化合物を、式V
【0059】
R9−OH (V)
〔式中、R9は、
アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0060】
シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)−(アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
【0061】
(シクロアルケニル)−(アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
【0062】
(シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルキル)−(アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(シクロアルケニル)−(アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、または
アリール、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニルまたはアリールアルケニルカルボニル(これらの基は、相互に独立した5個までの基R5により置換されておりそしてR5は上述した通りである)
【0063】
または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル(これらの基は、相互に独立した3個までの基R5により置換されている)である〕の化合物と反応させるか、
または
【0064】
(E) 式(VI)
【化12】
(式中、Y、R1、R2、R3、R4およびR5は、(1)〜(4)に定義した通りでありそしてZは除去基である)の化合物を環化することによってXが酸素でありそしてY、R1、R2、R3、R4およびR5が(1)〜(4)に定義した通りである式IまたはIbの化合物を製造する。
【0065】
上記方法(A)は、好ましくは、次の条件下で進行する。
反応は、有利には、溶剤中で実施される。適当な溶剤は、例えばトルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、水、メタノール、エタノール、メチルグリコールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ピリジンまたはN−メチルイミダゾールのような塩基性溶剤、酢酸のようなカルボン酸またはこれらの溶剤の混合物である。適当な酸または塩基性触媒、例えばp−トルエンスルホン酸、酢酸、鉱酸または塩、例えば酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはピリジニウム塩酸塩の存在が有利である。反応温度は、0〜200℃が可能であり、そして好ましくは溶剤の沸点である。
【0066】
上記方法(B)は、好ましくは、次の条件下で進行する。
式IVにおける置換分Zは、適当な除去基例えば塩素、臭素または沃素、硫酸、脂肪族または芳香族スルホン酸エステルまたは場合によってはハロゲン化されたアシルオキシの適当な基である。
【0067】
反応は、反応中に遊離される酸を捕捉する適当な塩基の存在下で溶剤中で有利に実施される。
使用することのできる溶剤は、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、メチルグリコールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、ニトロベンゼンまたはジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン性溶剤またはこれらの溶剤の混合物である。
【0068】
適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルコレート、例えばナトリウムエタノレートまたは第3−ブチレートカリウム、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム、アルカリ金属の弗化物、例えば弗化カリウムまたは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンである。
【0069】
例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような相転移触媒の存在下における塩基の水溶液を使用した2相系もまた可能である。ある場合においては、沃素塩、例えば沃化リチウムの添加が適当である。反応は、普通、−10℃〜160℃の間の温度、好ましくは室温または溶剤の沸点で実施される。
【0070】
この反応に当たっては、反応を実施する前に、例えばヒドロキシル、メルカプトまたはアミノ基のような求核性置換分は、適当な方法で誘導化するかまたは例えばアセチルまたはベンジルのような再び***することのできる慣用の保護基を具備しなければならない。
【0071】
(C)において上述した反応の場合、好ましくは、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド(Lawesson試薬)、ビス(トリシクロヘキシル錫)スルフィド、ビス(トリ−n−ブチル錫)スルフィド、ビス(トリフェニル錫)スルフィド、ビス(トリメチルシリル)スルフィドまたは五硫化燐が、硫化剤として使用される。反応は、有利には、室温またはそれより高い温度、好ましくは反応混合物の沸点でそしてもし可能であるならば無水の条件下で有機溶剤または溶剤混合物中で実施される。例えば、二硫化炭素、トルエン、キシレン、ピリジンまたは1,2−ジクロロエタンが適当である。上述の錫硫化物またはシリル硫化物を使用する場合は、硫化反応を三塩化硼素のようなリュイス酸の存在下に実施することが好ましい。
【0072】
他のカルボニル基が存在する場合は、これらの基は、必要に応じ、硫化反応前に既知方法、例えばアセタール化により適当な保護基によって保護される。
(D)において上述した反応の場合は、アゾジカルボン酸ジアルキルエステルおよびトリアルキル−またはトリアリールホスフィンのような脱水系が必要である。
この反応のための適当な溶剤は、塩化メチレンまたは1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶剤、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素またはこれらの溶剤の混合物である。
反応は、無水の条件下で実施しなければならない。
反応は、好ましくは、0〜100℃の間の温度、好ましくは室温で実施される。
【0073】
(E)において述べた環化は、塩基の存在下において、低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはメチルグリコール、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンまたは双極性の非プロトン性溶剤、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンまたは有機または無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸または燐酸のような適当な溶剤中で実施される。適当な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルコレート、例えばナトリウムエタノレートまたはカリウム第3ブチレート、有機リチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カルシウムまたは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン(後者は溶剤として使用することもできる)である。
【0074】
反応は、好ましくは−10°〜120℃の間の温度、特に好ましくは室温で実施される。
式VIにおける置換分Zは、ヒドロキシル、アルコキシ、塩素、臭素または沃素または場合によってはハロゲン化されたアシルオキシである。
【0075】
式II、IIa、IIbまたはIIcの出発物質は、文献から既知であるかまたは文献〔例えば、A.B. Daruwala等、J. Med. Chem. 1974,17,819,G.M. Coppola,Synthesis 1980,505およびそこに引用されている文献参照〕に記載されている方法によって製造することができる。
【0076】
Xが酸素でありそしてR1、R2、R3、R4およびR5が(1)〜(4)において定義した通りである式IIまたはIIbの化合物を製造するもう一つの方法は、式VII
【化13】
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、(1)〜(4)において定義した通りでありそしてZは除去基である)の化合物の環化である。反応は、(E)において記載したように実施される。式VIの化合物は、例えば、(A)において記載した条件下で式VIIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得られる。置換分Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8について(A)において述べた定義は、式VI、式VIIおよび式IIIの化合物に適用される。
【0077】
式VIIの化合物は、文献から既知であるかまたは文献〔例えば、Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)(Houben−Weyl),E. Mueller(editor);G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957;Volume VIII,560頁以下参照〕に記載されている方法によって製造することができる。
【0078】
本発明による医薬は、経腸的(経口的)、非経口的(静脈内的)、直腸的、皮下的、筋肉内的または局所的に使用することができる。これらの医薬は、溶液、粉末(錠剤またはマイクロカプセルを包含するカプセル)、軟膏(クリームまたはゲル)または坐剤の形態で投与することができる。このような処方に対する可能な補助剤は、医薬的に慣用の液体または固体の充填剤または増量剤、溶剤、乳化剤、滑沢剤、風味補正剤、染料および(または)緩衝物質である。好都合の投与量として、体重1kg当り0.1〜10mg、好ましくは0.2〜8mgが1日に1回または数回投与される。使用される投与単位は、使用される物質または使用される医薬処方の特定の薬物動力に依存する。
【0079】
本発明による化合物に対して使用される投与単位は、例えば1〜1500mg、好ましくは50〜500mgである。
本発明による化合物は、また、他の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド同族体、プロテアーゼ阻害剤または吸着阻害剤および免疫刺激剤、インターフェロン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子(例えば、GM−CSF、G−CSFまたはM−CSF)と組み合わせて投与することもできる。
【0080】
活性度試験
細胞培養におけるHIVに対する試料(preparations)の試験
方法の説明
培地:
RPMI pH6.8
完全な培地は、さらに牛胎児血清20%および組換えインターロイキン2 40 IU/mlを含有する。
【0081】
細胞:
FicolR勾配遠心分離によって新鮮な供与者の血液から単離されたリンパ球を、フィトヘムアグルチニン(Wellcome)2mg/mlを添加して、完全な培地中で、5%のCO2下37℃で36時間培養する。ジメチルスルホキシド10%の添加後、細胞を5×106の細胞密度で凍結しそして液体窒素中で貯蔵する。実験に当っては、細胞を解かし、RPMI培地で洗浄しそして完全な培地中で3〜4日間培養する。
【0082】
試験試料は、16.7mg/mlの濃度でジメチルスルホキシドに溶解しそして完全な培地中で1mg/mlにうすめた。
培地0.4mlを、はじめに、24−ウエル多孔皿に導入する。皿の上列(upper row)中に溶解した試料0.1mlを添加した後、それぞれの場合において0.1mlを転移することによって等比稀釈系を得る。試料を含有していないコントロールは、常に、ジメチルスルホキシド0.5%を含有する完全な培地0.4mlを含有している。
5×105細胞/mlの細胞数を有するリンパ球培養物を、HIV−感染したリンパ球培養物からの上澄液の容量の1/50の添加により感染させた。これらの培養上澄液の力価は、1〜5×106感染単位/mlの終点稀釈により測定される。37℃で30分間培養した後、感染したリンパ球を遠心分離しそして再び同容量の培地にとる。それぞれの場合において、この細胞懸濁液0.6mlを試験プレートのくぼみ壁のそれぞれに導入した。このバッチを37℃で3日間培養した。
【0083】
評価:
感染した細胞培養物を、顕微鏡で検査して培地中のウイルスの活性な増殖を示す巨大細胞の存在を調べた。巨大細胞が生じない試料のもっとも低い濃度を、HIVに対する阻止濃度として測定した。コントロールとして、培養プレートからの上澄液を、製造業者の情報によるHIV抗原試験(Organon)を用いて、HIV抗原の存在について検査した。
【0084】
結果:
表1はこの試験の結果を示す。
【表1】
【0085】
HIVの阻止のための物質の検査
“逆転写酵素”
逆転写酵素(RT)の活性度は、“Scintillation Proximity Assay”(SPA)を用いて測定した。RT−SPA用の試薬キットは、Amersham/Buchler(Braunschweig)から得た。酵素RT(E. ColiにおいてクローニングされたHIVから)は、HT−Biotechnology Ltd. Cambridge, UK. から得た。
【0086】
操作:
試験は、製造業者Amershamの方法手引により以下のように変更して実施した。
―牛血清アルブミンは、0.5mg/mlの最終濃度になるように“検査”緩衝液に加えた。
―試験は、100mlのバッチ容量を使用して、Eppendorf反応容器中で実施した。
―製造業者のRT濃度(5000U/ml)は、トリス−HCl緩衝液、20mM;pH7.2;グリセロール30%中で15U/mlの活性度にうすめた。
―バッチの培養時間は、60分(37℃)である。
―反応を中止した後そしてビード懸濁液による“デベロップメント”後、バッチ130mlをトリス−HCl緩衝液、10mM;pH7.4;0.15M NaCl 4.5mlに移しそしてトリチウム活性度をβ−カウンターで測定した。
【0087】
物質の試験:
阻止活性度の予備試験のために、物質をジメチルスルホキシドに溶解し(原溶液c=1mg/ml)そして10−1、10−2、10−3などのジメチルスルホキシド中の稀釈において試験した。IC50値を測定するために、阻止剤である原溶液をさらにトリス−HCl緩衝液、50mM、pH8中でうすめそして適当な濃度において試験した。50%酵素阻止に関係した濃度を、Log Cinh. に対するRT活性のグラフから測定した。
表2は、この検査の結果を示す。
【0088】
【表2】
【0089】
【表3】
【0090】
本発明は、さらに、以下の実施例によっておよび特許請求の範囲の内容によってより詳細に説明される。
出発物質の製造
実施例I
6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2,4−ジオン
リチウムジイソプロピルアミドを、−70℃で、無水のテトラヒドロフラン100ml中のジイソプロピルアミン7.3g(0.072モル)およびヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液45ml(0.072モル)から製造する。一時的に−20℃に加温した後、イソ酪酸エチル3.48g(0.03モル)を再び−70℃で加える。混合物を、0℃に加温しそして0℃で30分間撹拌する。このリチウム化合物を、無水のテトラヒドロフラン50ml中の5−クロロイサチン酸無水物5.9g(0.03モル)の−30℃に冷却した懸濁液に滴加する。混合物を、1時間の間に0℃に加温しそして黄色の反応溶液を氷水400mlに注加する。混合物を、酢酸エチルで3回抽出しそして合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和の塩化ナトリウム水溶液のそれぞれで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次に濃縮する。残留物をエーテル/ペンタンと一緒に撹拌した後に、イソプロパノールからの結晶後融点211〜212℃の所望の化合物5.1g(76%)を得た。
1H−NMR(200MHz, d6−DMSO):δ=1.30(s,6H), 7.11(d,J=7.5Hz,1H), 7.6−7.7(m,2H), 10.87ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=224。
【0091】
実施例II
(3RS)−6−クロロ−3−エチル−1,3−ジヒドロキノリン−2,4−ジオン
ポリ燐酸(P2O5約84%)110g中の3−エチルマロン酸4−クロロアニリド12.0g(0.05モル)の懸濁液を、はげしく撹拌しながら120℃に加熱しそしてこの温度で45分間保持する。この操作中に、物質は溶解し、溶液は、色が黄色となりそして起泡する。反応が終了したときに、反応溶液を、撹拌しながら、氷水約200mlに注加すると、生成物が白色の固体として沈澱する。それを、吸引濾去し、水で中性になるまで洗浄しそして50℃で真空乾燥する。収量:融点228℃(イソプロパノール/ヘプタンからの再結晶後)の生成物8.3g(75%)。
1H−NMR(200MHz, d6−DMSO):δ=1.0(t,J=7.5Hz,3H), 2.56(q,J=7.5Hz,2H), 7.25(d,J=9Hz,1H), 7.48(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.85(d,J=2.5Hz,1H), 10.23(s,1H), 11.41ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=224。
【0092】
実施例III
3,3−ジメチル−6−メトキシ−1,3−ジヒドロキノリン−2,4−ジオン実施例IIと同様にして、3,3−ジメチルマロン酸4−メトキシアニリド21.8g(0.092モル)を使用して、所望の化合物16.2g(80%)を得た。融点169〜170℃(イソプロパノールからの再結晶後)。
1H−NMR(200MHz, d6−DMSO):δ=1.31(s,6H), 3.78(s,3H), 7.02−7.28(m,3H), 10.62ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=220。
【0093】
最終生成物の製造
実施例1
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(ヒドロキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(A)およびシン−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(ヒドロキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(B)
6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2,4−ジオン11.20g(0.05モル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩3.80g(0.055モル)を無水のピリジン150mlに溶解しそして溶液を、100℃で24時間加熱する。次いで反応混合物を、氷水約600mlに注加しそして沈澱した生成物を吸引濾去し、水で中性になるまで洗浄し、50℃で真空乾燥する。粗収量:融点242℃(分解)の生成物12.1g。
【0094】
イソプロパノール/ヘプタンおよび酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶によって純粋なアンチ−異性体A7.6g(64%)を単離した。シリカゲル上で2回クロマトグラフィー処理(酢酸エチル/ヘプタン=2:1)することによって、母液からシン/アンチ混合物2.6g(22%)以外に純粋なシン−異性体B290mg(2.4%)が得られた。
【0095】
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(ヒドロキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(A)
1H−NMR(200MHz, d6−DMSO):δ=1.26(s,6H), 7.02(d,J=9Hz,1H), 7.43(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 8.25(d,J=2.5Hz,1H), 10.53(s,1H), 11.79ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=239。
UV(MeOH):λmax(ε)=224(20 620), 250(12 400), 320 nm(3 030)。
【0096】
シン−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(ヒドロキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(B)
1H−NMR(200MHz, d6−DMSO):δ=1.60(s,6H), 6.94(d,J=9Hz,1H), 7.33(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.75(d,J=2.5Hz,1H), 10.48(s,1H), 11.68ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=239。
UV(MeOH):λmax(ε)=221(15 280), 227(17 370), 247(22 200), 329 nm(3 920)。
【0097】
実施例2
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
ピリジン5ml中の6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2,4−ジオン(実施例1)560mg(2.5ミリモル)およびO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩370mg(3.8ミリモル)の溶液を、20時間還流下で加熱する。次に、それを濃縮し、残留物を酢酸エチル/水にとり、相を分離しそして有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、有機相を濃縮しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。酢酸エチル/ヘプタン=1:2を使用して、融点186〜187℃の白色固体として所望の生成物550mg(82%)を単離した。生成物は、シン異性体10%を含有している。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶によって、融点190〜192℃の純粋なアンチ異性体を得た。
【0098】
1H−NMR(270MHz, DMSO−d6):δ=1.33(t,J=7Hz,3H), 1.41(s,6H), 4.23(q,J=7Hz,1H), 6.76(d,J=9Hz,1H), 7.29(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.88(br.s,1H), 8.28ppm(d,J=2.5Hz,1H)。
MS:(M+H)+=267。
【0099】
実施例3
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−チオン
Lawesson試薬200mg(0.5ミリモル)を、無水のトルエン10ml中の実施例2の化合物200mg(0.8ミリモル)の溶液に加えそして混合物を、100℃で1時間加熱する。反応が終了したときに、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離剤として1:3のアセトン/ヘプタンを使用して、黄色の固体として所望の生成物200mg(88%)を単離した。融点175℃(メチルt−ブチルエーテル/ヘプタンからの再結晶後)。
1H−NMR(270MHz, DMSO−d6):δ=1.25(t,J=7Hz,3H), 1.41(s,6H), 4.19(q,J=7Hz,2H), 7.28(d,J=9Hz,1H), 7.56(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 8.13(d,J=2.5Hz,1H), 12.55ppm(br.s,1H)。
MS:(M+H)+=283。
【0100】
実施例4
シン−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
トリフェニルホスフィン1.32g(5.03ミリモル)を、0℃に冷却しながら、無水のテトラヒドロフラン10mlおよび無水のエタノール2ml中の実施例1Bの化合物400mg(1.68ミリモル)の溶液に加える。次いで、無水エタノール2ml中のアゾジカルボン酸ジエチル1.1ml(6.95ミリモル)の溶液を、同様に0℃で徐々に滴加しそして混合物をさらに30分間0℃で、次いで20時間室温で撹拌しそして濃縮する。溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:3を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、融点206〜207℃の白色の結晶性固体として所望の化合物310mg(69%)を得た。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.28(t,J=7Hz,3H), 1.58(s,6H), 4.22(q,J=7Hz,1H), 6.96(d,J=9Hz,1H), 7.37(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.80(d,J=2.5Hz,1H), 10.55ppm(br.s,1H)。
MS:(M+H)+=267。
【0101】
実施例5
シン−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−チオン
実施例3に記載したようにして、実施例4の化合物200mg(0.8ミリモル)をLawesson試薬で硫化する。溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:5を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、実施例3のアンチ−異性体との1:2の混合物として所望の生成物180mg(85%)を得た。(異性化は加熱下で起こる)。融点163〜164℃。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.30(t,J=7.5Hz,3H), 1.38(s,6H), 4.26(q,J=7.5Hz,1H), 7.25(d,J=9Hz,1H), 7.45(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.85(d,J=2.5Hz,1H), 12.55ppm(br.s,1H)。
MS:(M+H)+=283。
【0102】
実施例6
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(イソプロピルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
鉱油中の50%強度の水素化ナトリウム懸濁液212mg(4.4ミリモル)を、無水のテトラヒドロフラン30ml中の実施例1Aの化合物(954mg、4.0ミリモル)に加えそして混合物を、30分間還流下で加熱する。次いで、それを室温に冷却し、2−ヨードプロパン0.86ml(8.8ミリモル)を加え、そして混合物を還流下でさらに26時間撹拌する。それから、反応溶液を濃縮しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(酢酸エチル/ヘプタン=1:2)する。融点207〜208℃の所望の生成物560mg(50%)を単離した。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.25(d,J=7Hz,6H), 1.28(s,6H), 4.38(sept.,J=7Hz,1H), 7.04(d,J=9Hz,1H), 7.44(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 8.15(d,J=2.5Hz,1H), 10.58ppm(br,s,1H)。
MS:(M+H)+=281。
【0103】
実施例7
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(イソプロピルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−チオン
無水のトルエン30ml中の実施例6の化合物450mg(1.6ミリモル)の懸濁液を、Lawesson試薬357mg(0.88ミリモル)と一緒に、2時間還流下で加熱する。溶剤の除去後、残留物を、酢酸エチル/ヘプタン=1:3を使用して、シリカゲル上で精製する。融点194℃の結晶性固体450mg(94%)が得られた。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.24(d,J=6Hz,6H), 1.38(s,6H), 4.40(m,1H), 7.28(d,J=9Hz,1H), 7.55(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 8.16(d,J=2.5Hz,1H), 12.54ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=297。
【0104】
実施例8
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(n−プロピルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
実施例6と同様にして、実施例1Aの化合物(954mg、4.0ミリモル)および沃化n−プロピル(2.0ml、20.0ミリモル)から、融点157℃の所望の化合物500mg(44%)を単離した。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=0.91(t,J=7.5Hz,3H), 1.25(s,6H), 1.66(m,2H), 4.09(t,J=7Hz,2H), 7.04(d,J=9Hz,1H), 7.46(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 8.13(d,J=2.5Hz,1H), 10.58ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=281。
【0105】
実施例9
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(n−プロピルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−チオン
実施例8の化合物(393mg、1.4ミリモル)を、実施例7に記載したようにして硫化する。融点156℃の所望の生成物370mg(89%)を得た。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=0.91(t,J=7.5Hz,3H), 1.38(s,6H), 1.66(m,2H), 4.11(t,J=6Hz,2H), 7.28(d,J=9Hz,1H), 7.55(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 8.14(d,J=2.5Hz,1H), 12.55ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=297。
【0106】
実施例10
アンチ−4−(ベンジルオキシイミノ)−6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(A)およびアンチ−(1−ベンジル)−4−(ベンジルオキシイミノ)−6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(B)
鉱油中の水素化ナトリウムの50%強度の懸濁液212mg(4.4ミリモル)を、無水のテトラヒドロフラン30ml中の実施例1Aの化合物(954mg、4.0ミリモル)に加え、そして混合物を30分間還流下で加熱する。次いで、それを冷却し、臭化ベンジル1.37g(8.0ミリモル)を加えそして混合物を、さらに20時間還流下で加熱する。反応溶液を濃縮しそして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=1:3)により分離する。溶離液をペンタンとともに撹拌した後、融点143℃の白色の結晶性化合物10B 580mg(35%)および融点183℃の白色の結晶性化合物10A 410mg(31%)を得た。
アンチ−4−(ベンジルオキシイミノ)−6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(A)
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.26(s,6H), 5.20(s,2H), 7.03(d,J=9.5Hz,1H), 7.2−7.5(m,6H), 8.13(d,J=2.5Hz,1H), 10.60ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=329。
【0107】
アンチ−(1−ベンジル)−4−(ベンジルオキシイミノ)−6−クロロ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(B)
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.35(s,6H), 5.14(s,2H), 5.21(s,2H), 7.1−7.5(m,12H), 8.10ppm(d,J=2.5Hz,1H)。
MS:(M+H)+=419。
【0108】
実施例11
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−ヒドラゾノ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
実施例1Aの化合物(6.7g、0.03モル)を、無水のエタノール200ml中で懸濁しそしてヒドラジン水和物(100%純粋)14.5ml(0.3モル)およびピリジニウム塩酸塩2gの添加後、混合物を14時間還流下で加熱する。黄色の反応溶液を濃縮しそして固体の残留物をイソプロパノールから再結晶させる。融点228〜230℃の生成物3.3g(46%)を得た。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.17(s,6H), 6.66(s,2H), 7.02(d,J=9Hz,1H), 7.36(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.86(d,J=2.5Hz,1H), 10.38ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=238。
【0109】
実施例12
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(イソプロピルアジノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
実施例11の化合物(950mg、4ミリモル)を、アセトンおよびメタノールのそれぞれ30mlと一緒に、室温で2時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮しそして残留物をヘプタン/酢酸エチルから再結晶させる。融点184〜185℃の生成物440mg(40%)を得た。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.31(s,6H), 1.86(s,3H), 2.02(s,3H), 7.02(d,J=9Hz,1H), 7.43(dd,J=9, 2.5Hz,1H), 7.83(d,J=2.5Hz,1H), 10.58ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=306。
【0110】
実施例13
アンチ−3,3−ジメチル−4−(イソプロペニルオキシカルボニルオキシイミノ)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン
実施例36の化合物(936mg、4ミリモル)を、無水の塩化メチレン50ml中で懸濁しそしてピリジン0.65ml(8ミリモル)を加える。氷で冷却しながら、クロロギ酸イソプロペニル0.66ml(6ミリモル)を滴加しそして、混合物を室温で撹拌する。18時間後に、それを水で洗浄しそして乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして粗製生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。融点145〜146℃の生成物750mg(59%)が得られた。
1H−NMR(200MHz, DMSO−d6):δ=1.34(s,6H), 1.95(s,3H), 3.77(s,3H), 4.88(s,2H), 7.03(d,J=9Hz,1H), 7.16(dd,J=9, 3Hz,1H), 7.53(d,J=3Hz,1H), 10.51ppm(s,1H)。
MS:(M+H)+=319。
【0111】
実施例13a
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−2−ヒドロキシイミノ−1,3−ジヒドロキノリン(表3の実施例70参照)。
ヒドロキシルアミン塩酸塩417mg(6ミリモル、2当量)およびトリエチルアミン0.83ml(6ミリモル、2当量)を、25℃で、無水のエタノール30ml中の実施例3の化合物(アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−チオン)848mg(3ミリモル)の懸濁液に加える。反応混合物を25℃で18時間撹拌する。反応が終了したときに、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル150mlにとる。有機相をそれぞれの場合において水75mlで2回抽出しそして硫酸ナトリウムにより乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。この方法で得られた粗製生成物を、n−ペンタンとともにすりつぶす。融点192〜193℃(Rf:0.25;溶離剤:n−ヘプタン/酢酸エチル 3:1)の所望の化合物810mg(2.88ミリモル)(収率96%)を得た。
【0112】
1H−NMR(270MHz, d6−DMSO):δ=1.23(t,J=7.6Hz,3H), 1.25(s,6H), 4.15(d,J=7.6Hz,2H), 7.28(d,J=8Hz,1H), 7.34(dd,J=8, 2.5Hz,1H), 8.02(d,J=2.5Hz,1H), 9.33(br.s,1H), 10.13(br.s,1H)。
MS:(M+H)+=282。
【0113】
実施例13b
アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−2−(メチルアミノ)−キノリン−4(3H)−オン−4−O−エチルオキシム(表3の実施例127参照)。
40%メチルアミン水溶液5ml(71.4ミリモル)を、25℃で、無水エタノール50ml中の実施例3の化合物(アンチ−6−クロロ−3,3−ジメチル−4−(エチルオキシイミノ)−1,3−ジヒドロキノリン−2−チオン)1.41g(5ミリモル)の懸濁液に加える。反応混合物を8時間還流条件下で撹拌する。反応が終了したときに、溶剤を真空中で除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離剤として酢酸エチル/n−ヘプタン(1:1)を使用して、融点112℃(Rf:0.51;溶離剤:酢酸エチル/n−ヘプタン 1:1)の無色の固体として所望の生成物550mg(1.97ミリモル;39%)を得た。
【0114】
1H−NMR(200MHz, d6−DMSO):δ=1.26(t,J=7.5Hz,3H), 1.25(s,6H), 2.79(d,J=4.5Hz,3H), 4.14(q,J=7.5Hz,2H), 6.98(d,J=9Hz,1H), 7.16(br.q,J=4.5Hz,1H), 7.28(dd,J=3.9Hz,1H), 8.05(d,J=3Hz,1H)。
MS:(M+H)+=280。
【0115】
表3に示した実施例の化合物は、実施例1〜13bの操作と同様にして製造した。
【0116】
【表4】
【0117】
【表5】
【0118】
【表6】
【0119】
【表7】
【0120】
【表8】
Claims (4)
- 式I
上記式において、
nは0、1、2、3または4であり、
個々の置換分R1が、相互に独立して、
弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキル、C5〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、C1〜C6−アシル、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C6−アルキル)−オキシカルボニル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、または
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては、相互に独立した5個までの基R5によって置換されていてもよい)であり、
R5が弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C6−アルキル)−オキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはヘテロアリールであることができ、
Xが酸素、硫黄、セレニウムまたは置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は以下にのべる意義を有す)であり、
YがR6、O−R6、S−R6、NR6R7、N=CR6R7またはC−R6R7R8(式中、R6、R7およびR8は、以下にのべる意義を有す)であり、
R2、R6、R7およびR8が、同一または異なりそして相互に独立して、
水素、
C1〜C8−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C5〜C8−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C4−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C4−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C8−シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C8−シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C3−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C3−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C8−アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルキニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C8−アルキルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C8−アルキルアミノ−またはジ(C1〜C8−アルキル)アミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニルアミノ−またはジ(C2〜C6−アルケニル)アミノカルボニル(これらの基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、5個までの基R5(R5は相互に独立しておりそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜5個の炭素原子を有することができそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕、または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は、相互に独立しておりそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有することができる)により置換されている〕であり、
R3およびR4が、同一または異なりそして相互に独立して、
水素、
C1〜C8−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C8−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C8−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、5個までの基R5(この基は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕であり、そして
R3およびR4はまた、一緒になって二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2は、R3およびR4について示した意義を有す)であることができ、
R3およびR4はさらに、両者が結合する炭素原子と共に飽和または不飽和カルボまたはヘテロサイクリック環(この基は場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アシロキシ、ベンゾイルオキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボニル、カルバモイルまたはフェニルにより置換されていてもよい)を形成することができ、上記の定義において、ヘテロサイクリック環およびヘテロアリール基は1〜15の炭素原子を含み、O、SおよびNから選択された1〜6のヘテロ原子を含み、もし、窒素含有環がありこの点が飽和であるときは、N−Z(ZはHまたは上に定義したR2である)。
但し、
1)R3およびR4の少なくとも1つは水素であり、YがR6、CR6R7R8またはNR6R7である化合物、
2)nが0または1で、R1がCH3またはOCH3で、R3がCH2CH2OCH3で、XがOで、YがHである化合物、
3)nが1で、R1がClで、R2がHまたはCH3で、R4がフェニルで、XがOで、YがHまたはOHである化合物、
4)nが0で、R2がHで、R3およびR4が共にCH3で、XがOで、YがHである化合物、
5)nが0で、R2がHで、R3およびR4が両者が結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、XがOで、Yがメシチルである化合物
を除く。 - 式I、Ia、IbまたはIcにおいて、
nが0、1、または2であり、
個々の置換分R1が独立して、
弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキル、C5〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C2−アルコキシ)、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C6−アシル、C1〜C4−アシルオキシ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)−オキシカルボニル、または
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては相互に独立した3個までの基R5によって置換されていてもよい)であり、
R5が弗素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシまたはヘテロアリールであり、
Xが酸素、硫黄または置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は後述する意義を有す)であり、
YがR6、O−R6、S−R6、N−R6R7、N=CR6R7またはC−R6R7R8(式中、R6、R7およびR8は後述する意義を有す)であり、
R2、R6、R7およびR8が、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、臭素、沃素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C5〜C6−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C6−シクロアルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルキニルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルチオカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルアミノ−またはジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル(これらの基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルアミノ−またはジ(C2〜C6−アルケニル)アミノカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C1〜C6−アルキルスルホニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシまたはフェニルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルスルホニル、または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は相互に独立しておりそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕、または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有する)により置換されている〕であり、そして
R3およびR4が、同一または異なりてそして相互に独立して、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニルまたはC1〜C4−アルキルスルフィニルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニルまたはC1〜C4−アルキルスルフィニルにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニルまたはC1〜C4−アルキルスルフィニルにより置換されていてもよい)、または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕でありそして基R3またはR4の1個は水素であることができ、そして
R3およびR4はまた、一緒になって二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2はR3およびR4について上述した意義を有する)であることができる、請求項1記載の式I、Ia、IbまたはIcの化合物。 - 式I、Ia、IbまたはIcにおいて、
nが0、1または2であり、
個々の置換分R1が相互に独立して
弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C2−アルコキシ)、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシルオキシ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)−オキシカルボニル、または
フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル基(これらの基は、場合によっては相互に独立した3個までの基R5により置換されていてもよい)であり、
R5が弗素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、フェニルまたはフェノキシであり、
Xが酸素、硫黄または置換された窒素N−R2またはN−O−R2(式中、R2は後述する意義を有する)であり、
YがO−R6、S−R6、N−R6R7またはN=CR6R7(式中、R6、R7およびR8は後述する意義を有する)であり、
R2、R6、R7およびR8が、同一または異なりてそして相互に独立して、
水素、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−アルキニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C5〜C6−シクロアルケニル、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)、
C1〜C6−アルキルカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C4−アルケニルカルボニル、
(C3〜C6−シクロアルキル)カルボニル、
(C5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル、
(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル、
(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニル、
C1〜C6−アルキルオキシカルボニル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニルオキシカルボニル、
C2〜C6−アルキニルオキシカルボニル、
C1〜C6−アルキルチオカルボニル、
C2〜C6−アルケニルチオカルボニル、
C1〜C6−アルキルアミノ−またはジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル、
C2〜C6−アルケニルアミノ−またはジ(C2〜C4−アルケニル)アミノカルボニル、
C1〜C6−アルキルスルホニル、
C2〜C6−アルケニルスルホニル、または
アリール、アリールカルボニル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニル〔これらの基は、2個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕、または
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル〔これらの基は、2個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1または2個の炭素原子を有する)により置換されている〕であり、そして
R3およびR4が、同一または異なりてそして相互に独立して、
C1〜C6−アルキル(この基は、場合によっては、弗素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニルまたはカルボキシルにより置換されていてもよい)、
C2〜C6−アルケニル(この基は、場合によっては、弗素または塩素により置換されていてもよい)、
C3〜C6−シクロアルキル、
C5〜C6−シクロアルケニル(この基は、場合によっては、弗素または塩素により置換されていてもよい)、または
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル〔これらの基は、3個までの基R5(R5は、相互に独立しそしてそれぞれの場合におけるアルキル基は1または2個の炭素原子を有しそしてR5は上述した通りである)により置換されている〕であり、そしてR3またはR4の1個は水素であることができ、そして
R3およびR4はまた、一緒になって二重結合により結合した基=C−Z1Z2(式中、Z1およびZ2は、R3およびR4について上述した意義を有す)であることができる、請求項1または2記載の式I、Ia、IbまたはIcの化合物。 - 請求項1〜3の何れかの項に記載の化合物の活性量を含有するヒト免疫不全ウイルス性疾患の予防または治療剤。
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