JP3593151B2 - 殺菌活性化合物の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の目的】
本発明は、医療用又は農園芸用の殺菌活性化合物を、より収率良く有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【0002】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた殺菌活性を有する新規又は公知のアゾール系化合物の新規な製造法に関する。
【0003】
【従来の技術】
下記一般式(III)で表される化合物は、特開平5−222060号公報に農園芸及び医療用殺菌剤として記載されている化合物である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
一般式(III)で表される本発明目的物を製造するに際して、下記一般式(II)の化合物を原料とし、下記一般式(I)に対応するグリニャール試薬を用いて通常のグリニャール反応、すなわち、エーテル系溶媒中、ルイス酸非存在下で反応を行なうと、化合物(III)は低収率でしか得られない。
【0005】
そこで、本発明者等は、本発明目的物の製造方法に関して、反応剤、溶媒、反応時間、反応温度及びその他の条件を種々検討した結果、特殊な金属塩化物、すなわち、希土類金属の塩化物を用いて反応を行なうことにより、既知の製造法と比べ、より高い収率で目的物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
【発明の構成】
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式(I)
【0008】
【化4】
R1 R2 R3 SiCH2 Li (I)
[式中、R1 は炭素数1乃至4個のアルキル基又は同一若しくは異なった1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、R2 及びR3 は、炭素数1乃至4個のアルキル基を示し、好適には、R1 、R2 及びR3 がともにメチル基である。]で表される化合物及び希土類金属の塩化物、好適には塩化ランタン又は塩化セリウムの無水物が存在するエーテル系溶媒中に、一般式(II)
【0009】
【化5】
【0010】
[式中、nは0、1又は2を示し(nが2の時、それぞれのXは異なっていてもよい)、Xはハロゲン原子を示し、好適にはnが1であり、かつ、Xがフッ素原子である。]
で表わされる化合物を加えることを特徴とする、一般式(III)
【0011】
【化6】
【0012】
[式中、R1 、R2 、R3 、n及びXは、前記と同意義を示し、好適には、R1 、R2 及びR3 がともにメチル基であり、nが1であり、かつ、Xがフッ素原子である。]で表わされる化合物の製造方法。
【0013】
上記のXの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子であり、好適にはフッ素原子又は塩素原子であり、更に好適にはフッ素原子である。
【0014】
上記のR1 、R2 及びR3 の定義における「炭素数1乃至4個のアルキル基」とは、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチルのような炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適にはメチル、エチル又はt−ブチル基であり、更に好適にはメチル又はt−ブチル基であり、最も好適にはメチル基である。
【0015】
上記のR1 の定義における「同一若しくは異なった1乃至3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基並びに、例えば、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フロロフェニル、3−フロロフェニル、4−フロロフェニル、4−ブロモフェニル、2,4−ジフロロフェニル、2,6−ジフロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−クロロ−4− フロロフェニル、2,4,6−トリフロロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニルのような、1乃至3個の前記「ハロゲン原子」で任意の位置が置換されたフェニルである。
【0016】
本発明の方法により製造される一般式(III)で表される代表的化合物としては、例えば、下記の表1に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【0017】
【化7】
【0018】
【表1】
表中、Phはフェニル基を示し、Buはブチル基を示す。
【0019】
本発明の反応は、通常、▲1▼金属塩化物の無水化、▲2▼溶媒に金属塩化物をなじませるエージング、▲3▼低温に保ちながらの化合物(I)の滴下(トランスメタル化)、▲4▼低温に保ちながらの化合物(II)の滴下(目的化合物(III)の生成)、▲5▼後処理・精製、という方法で行なわれる。
【0020】
本発明の反応は、禁水条件下、行なわれる。
【0021】
本発明の反応では、無水の希土類金属の塩化物を使用する。
【0022】
希土類金属とは、周期表第3族に属する元素で、スカンジウム(Sc)、イットリウム(Y)、ランタン(La)、セリウム(Ce)、プラセオジム(Pr)、ネオジム(Nd)、プロメチウム(Pm)、サマリウム(Sm)、ユウロピウム(Eu)、ガドリニウム(Gd)、テルビウム(Tb)、ジスプロシウム(Dy)、ホルミウム(Ho)、エルビウム(Er)、ツリウム(Tm)、イッテルビウム(Yb)、ルテチウム(Lu)を挙げることができる。
【0023】
使用する希土類金属の塩化物としては、好適には乾燥が容易で、比較的安価のものが望ましく、そのようなものとしては、塩化イットリウム(III) 、塩化ランタン(III) 、塩化セリウム(III) 、塩化プラセオジム(III) 、塩化ネオジム(III) 、塩化サマリウム(III) 、塩化イッテルビウム(III) であり、更に好適には塩化ランタン(III) 、塩化セリウム(III) であり、最も好適には塩化セリウム(III) である。
【0024】
希土類金属の塩化物の無水物として、市販の無水の試薬を用いることができるのはもちろん、水和物を周知の方法に従って反応容器内で直前に乾燥・調製し、単離することなく反応に使用することも可能である。例えば、無水物の調製は、希土類金属の塩化物の水和物を減圧下加熱すること等により行なわれる。
【0025】
使用する希土類金属の塩化物の無水物の量は特に限定はなく、好適には化合物(II)に対して1乃至10当量、さらに好適には1乃至3当量である。
【0026】
この希土類金属の塩化物の無水物は、反応に使用する溶媒と十分に攪拌し、溶媒になじませること(エージング)が望ましい。
【0027】
反応に用いるエーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられるが、好適にはテトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルエーテルであり、更に好適にはテトラヒドロフランである。
【0028】
エージングの温度は、特に限定はないが、好適には−100℃乃至室温であり、更に好適には−70℃乃至0℃である。
【0029】
エージングの時間は、好適には30分以上であり、更に好適には1時間以上であり、より更に好適には2時間以上である。
【0030】
エージング後、化合物(I)を滴下し、トランスメタル化を行なう。
【0031】
本発明の方法で用いる式(I)で表される有機リチウム反応剤は、市販のものを使用するか、又は、金属リチウムが存在する炭化水素系溶媒中に、対応する塩化物を加えることにより調製したものを使用する。
【0032】
式(I)で表される有機リチウム反応剤の量は、式(II)の化合物に対して化学量論量以上であれば特に限定はないが、好適には1乃至10当量、さらに好適には1乃至3当量である。また、希土類金属の塩化物の無水物に対して化学量論量よりやや少ないのが好ましい。
【0033】
化合物(I)の滴下に際して、反応温度は特に限定はないが、低温であることが望ましく、好適には−100℃乃至0℃、更に好適には−100℃乃至−40℃、より更に好適には−100℃乃至−60℃である。
【0034】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常瞬時乃至12時間であり、好適には瞬時乃至1時間である。
【0035】
滴下後も低温に保ちながら、数分乃至2時間程度攪拌することが望ましい。
【0036】
以上の方法でトランスメタル化した後、式(II)で表される化合物を加えるが、低温に保ちながら滴下することが望ましい。
【0037】
化合物(II)の滴下に際して、反応温度は特に限定はないが、低温であることが望ましく、好適には−100℃乃至0℃、更に好適には−100℃乃至−30℃、より更に好適には−100℃乃至−60℃である。
【0038】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常瞬時乃至24時間であり、好適には瞬時乃至1時間である。
【0039】
反応後は通常の後処理によって式(III)の化合物を得ることができる。反応が定量的に進行しなかった場合、原料(II)との混合物となるが、クロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製法によってより純度の高い(III)を得ることができる。また原料(II)は酸性状態での水溶性が高いことから、分液操作によって容易に(III)を純度の高いものにすることができる。水層に溶解している(II)は、炭酸ナトリウム、炭素水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等で中和後抽出することによって高収率で回収することができる。
【0040】
以下、本発明の方法を実施例、比較例によりさらに詳しく説明する。
【0041】
【実施例】
【0042】
【実施例1】
2−(4−フロロフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−トリメチルシリル−2−プロパノール
塩化セリウム・7水和物(2.42g)を減圧下(1.0mmHg以下)、120℃で1時間攪拌し、さらに170℃で1時間攪拌した。これを室温まで冷却した後、窒素で常圧に戻し、淡黄色粉末(1.60g)を得た。
【0043】
上記の方法で調製した無水塩化セリウム(1.60g)に、窒素気流下、0℃にて強く攪拌しながら、乾燥THF(20ml)を加え、0℃で2時間攪拌した。次に、−70℃に冷却し、0.92規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液(6.0ml)をゆっくりと滴下し、同温度で30分間攪拌した。ここへ、α−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フロロアセトフェノン(1.02g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を滴下し、−70℃で1時間攪拌した。反応液を室温に上げ、0.3規定塩酸を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記目的物(1.36g)を得た。(粗収率93%)
これをトルエンより再結晶し、目的物1.24gを得た。(収率85%)
【0044】
【実施例2】
2−(4−フロロフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−トリメチルシリル−2−プロパノール
無水塩化ランタン(1.28g)に、窒素気流下、0℃にて強く攪拌しながら、乾燥THF(20ml)を加え、0℃で2時間攪拌した。次に、−70℃に冷却し、0.92規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液(6.0ml)をゆっくりと滴下し、同温度で30分間攪拌した。ここへ、α−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フロロアセトフェノン(1.02g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を滴下し、−70℃で1時間攪拌した。反応液を室温に上げ、0.3規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、原料と標記目的物の混合物(1.28g)を得た。高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により、目的物を定量したところ、含量72.9%であった。(収率64%)
【0045】
【比較例】
【0046】
【比較例1】
2−(4−フロロフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−トリメチルシリル−2−プロパノール
窒素気流下、α−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フロロアセトフェノン(1.02g)のトルエン溶液(20ml)を0℃に冷却し、0.90規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液(6.1ml)をゆっくりと滴下した。同温度で30分間攪拌した後、室温に上げ、さらに1時間攪拌した。反応液を0.3規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、原料と標記目的物の混合物(1.20g)を得た。高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により、目的物を定量したところ、含量41.3%であった。(収率34%)
【0047】
【比較例2】
2−(4−フロロフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−トリメチルシリル−2−プロパノール
臭化マグネシウム−ジエチルエーテル錯体(2.58g)のエーテル−ジクロロメタン1:1混合溶液(10ml)に、α−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フロロアセトフェノン(1.02g)のジクロロメタン溶液を0℃で加え、20分間攪拌した。ここへ、0.90規定トリメチルシリルメチルリチウムのペンタン溶液(6.1ml)を同温度でゆっくりと滴下し、2時間攪拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、原料と標記目的物の混合物(1.24g)を得た。高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により、目的物を定量したところ、含量44.7%であった。(収率38%)
【0048】
【発明の効果】
以上の実施例及び比較例から明らかなように、本発明によれば、式(III)の化合物を、収率良く、工業的実施に有利に製造できる方法が提供可能となる。
Claims (4)
- 一般式(I)及び(III)において、R1 、R2 及びR3 がともにメチル基である、請求項1に記載の製造方法。
- 一般式(I)及び(III)において、nが1であり、かつ、Xがフッ素原子である、請求項1乃至2に記載の製造方法。
- 希土類金属の塩化物が、塩化ランタン又は塩化セリウムである、請求項1乃至3に記載の製造方法。
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