DE69329018T2 - Heterocyclische verbindungen, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Heterocyclische verbindungen, deren herstellung und verwendung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame azacyclische oder azabicyclische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen. Die neuen Verbindungen eignen sich als Stimulanzien der kognitiven Funktion des Vorderhirns und Hippocampus von Säugern und insbesondere bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Aufgrund der allgemein verbesserten gesundheitlichen Situation in der westlichen Welt sind altersbezogene Krankheiten nun wesentlich häufiger als in der Vergangenheit und werden voraussichtlich in Zukunft sogar noch häufiger sein.
  • Eines der altersbezogenen Symptome ist eine Verminderung der kognitiven Funktionen. Dieses Symptom ist besonders ausgeprägt bei der pathophysiologischen Erkrankung, die als Alzheimer-Krankheit bekannt ist. Diese Krankheit ist verbunden mit, und höchstwahrscheinlich auch verursacht durch, eine(r) bis zu 90%ige(n) Degeneration der muscarinischen cholinergen Neuronen im Nucleus basalis, welcher Teil der Substantia innominata ist. Diese Neuronen projizieren zum präfrontalen Cortex und Hippocampus und haben eine allgemeine stimulierende Wirkung auf die kognitiven Funktionen des Vorderhirns sowie des Hippocampus, nämlich Lernen, Assoziation, Verstärkung und Erkennung.
  • Ein Charakteristikum der Alzheimer-Krankheit ist, daß trotz der Degeneration der cholinergen Neuronen die postsynaptischen Muscarin-Rezeptoren im Vorderhirn und Hippocampus dann immer noch vorhanden sind. Deshalb sind muscarinische cholinerge Agonisten bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und bei der Verbesserung der kognitiven Funktionen älterer Leute von Nutzen.
  • Es ist wohlbekannt, daß Arecolin (Methyl-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- carboxylat) ein solcher cholinerger Agonist ist.
  • Arecolin weist jedoch eine sehr kurze biologische Halbwertszeit und eine geringe Trennung von zentralen und peripheren muscarinartigen Wirkungen auf. Ferner ist Arecolin eine ziemlich toxische Verbindung.
  • EP 0307142 offenbart eine Klasse von Thiadiazolen, an einem der Ringkohlenstoffatome mit einem nicht-aromatischen azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem substituiert und am anderen Ringkohlenstoffatom mit einem Substituenten geringer Lipophilizität oder einem Kohlenwasserstoff-Substituenten substituiert, welche muscarinische Agonisten sind und sich zur Behandlung von neurologischen und geistigen Erkrankungen und schweren Schmerzzuständen eignen.
  • EP 0384288 offenbart Piperidin-Verbindungen, die entweder mit einer Oxadiazol- oder einer Thiadiazolgruppe substituiert sind und sich für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit, schweren Schmerzzuständen und Glaukom eignen.
  • EP 0296721 offenbart Piperidin-Verbindungen, die mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert sind und eine wirkungsvolle Aktivität als Acetylcholin- Agonist aufweisen.
  • WO 92/03433 offenbart azacyclische und azabicyclische Verbindungen, die entweder mit einer Oxadiazol- oder einer Thiadiazolgruppe substituiert sind und sich für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit, schweren Schmerzzuständen und Glaukom eignen.
  • EP 0316718 offenbart substituierte azacyclische oder azabicyclische Verbindungen, die sich für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit eignen.
  • EP 0239309 offenbart Oxadiazole, an einem der Ringkohlenstoffatome mit einem nicht-aromatischen azacyclischen oder azabicyclischen Ring substituiert und am anderen Ringkohlenstoff mit einem Substituenten geringer Lipophilizität substituiert, welche wirkungsvolle muscarinische Agonisten sind und sich zur Behandlung von neurologischen und geistigen Erkrankungen eignen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von muscarinischen cholinergen Verbindungen.
  • Die neuen Verbindungen der Erfindung sind heterocyclische Verbindungen der Formel I
  • worin X und Z unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind; und G unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe von azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystemen, bestehend aus
  • worin der Oxadiazol- oder Thiadiazol-Ring mit einer beliebigen Position verknüpft sein kann; und
  • R¹ und R² an einer beliebigen Position, einschließlich der Verknüpfungsstelle des Oxadiazol- oder Thiadiazol-Rings, vorliegen können und unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;- Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes, mit Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Amino oder Carboxy darstellen; und
  • R³ H, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl ist; und
  • n und p unabhängig 1,2 oder 3 sind; und
  • oder
  • ist; und
  • R geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylen, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylen oder R&sup4;-R&sup5;-R&sup6; darstellt, worin R&sup4; und R&sup6; unabhängig geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylen oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinylen bedeuten, und
  • R&sup5; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylen,
  • oder
  • ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder eine Prodrug davon.
  • Beispiele solcher Salze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säureadditionssalze.
  • Bevorzugte Werte für n und p sind unabhängig 1 und 2.
  • Spezielle Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Prodrugs davon:
  • 1,4-Bis(3-(exo-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1,5-Bis(3-(exo-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentan
  • 1,4-Bis(3-(exo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1,5-Bis(3-(exo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentan
  • 1-(3-(Exo-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(endo-1- azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Exo-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1- methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Exo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(endo- 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1,4-Bis(3-(endo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Exo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(endo- 1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Exo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(exo-1- azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Ex o-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1- methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Endo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(endo- 1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Endo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(exo- 1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Endo-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1- methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1,4-Bis(3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(Exo-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1- azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2, 5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1-methyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan
  • 1-(3-(1-Azabicyclo[2.2.2] octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(exo-1- azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch nützliche Analgetika und deshalb zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen geeignet.
  • Ferner eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zur Glaukom-Behandlung. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, umfassend:
  • die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
  • worin G und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Dinukleophil, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, worin Z S oder O ist.
  • Es versteht sich, daß die Erfindung jede der stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I ebenso wie die Racemate umfaßt.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung lassen sich illustrieren durch Bestimmung ihres Vermögens zur Inhibierung der spezifischen Bindung von ³H-Oxotremorin-M (³H-Oxo). Birdsdall, N. J. M., Hulme, E. C., und Burgen, A. S. V., (1980), "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", Proc. Roy. Soc. London (Reihe B) 207,1.
  • ³H-Oxo markiert einen Muscarin-Rezeptor im ZNS (unter Bevorzugung von Agonisten-Domänen der Rezeptoren). Es werden drei verschiedene Stellen durch ³H-Oxo markiert. Diese Stellen besitzen eine Affinität von jeweils 1,8, 20 bzw., 3000 nM. Bei Anwendung der vorliegenden Versuchsbedingungen werden nur die Stellen mit hoher und mittlerer Affinität bestimmt.
  • Die inhibitorischen Wirkungen von Verbindungen auf die ³H-Oxo-Bindung reflektieren die Affinität für muscarinische Acetylcholin-Rezeptoren.
  • Alle Präparationen werden bei 0-4ºC durchgeführt, soweit nicht anders angegeben. Frischer Cortex (0,1-1 g) von männlichen Wistar-Ratten (150-250 g) wird 5- 10 s lang in 10 ml 20 mM Hepes, pH: 7,4, mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 10 ml Puffer gespült und die vereinigte Suspension 15 Minuten lang mit 40.000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen. Bei jedem Schritt wird das Pellet wie zuvor in 2 · 10 ml Puffer homogenisiert und 10 Minuten lang mit 40.000 · g zentrifugiert.
  • Das endgültige Pellet wird in 20 mM Hepes, pH: 7,4, (100 ml pro g Ausgangsgewebe) homogenisiert und für den Bindungs-Assay eingesetzt. Zu Aliquots von 0,5 ml wird 25 ul Testlösung und 25 ul ³H-Oxotremorin (1,0 nM Endkonzentration) zugegeben, gemischt und 30 Minuten lang bei 25ºC inkubiert. Die unspezifische Bindung wird als Dreifachbestimmung unter Verwendung von Arecolin (1 ug/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation wird den Proben 5 ml eiskalter Puffer zugegeben und dieses direkt auf Whatman GF/C- Glasfaserfilter unter Ansaugen gegossen und sofort zweimal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus unspezifische Bindung.
  • Die Testsubstanzen werden in einer Konzentration von 2,2 mg/ml in 10 ml Wasser gelöst (erforderlichenfalls auf einem Dampfbad für weniger als 5 Minuten erhitzt). Es muß eine 25-75%ige Inhibierung der spezifischen Bindung vor der Berechnung des IC&sub5;&sub0; erhalten werden. Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0; (die Konzentration (ng/ml) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von ³H-Oxo um 50 % inhibiert) angegeben.
  • IC&sub5;&sub0; = (eingesetzte Testsubstanzkonzentration)
  • wobei Co die spezifische Bindung in Kontroll-Assays und Cx die spezifische Bindung in dem Test-Assay bedeutet. (Bei den Berechnungen werden normale Masse-Wirkungs-Kinetiken angenommen.)
  • Ferner können die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung auch illustriert werden durch die Bestimmung ihres Vermögens zur Inhibierung der Bindung von ³H-PRZ (Pirenzepin, [N-Methyl-³H]) an Ratten- Cerebralcortex-Membranen.
  • Pirenzepin bindet selektiv an einen Subtyp von Muscarin-Rezeptoren. Historisch wird der Typ als M&sub1;-Stelle bezeichnet, wohingegen Pirenzepin-sensitive Stelle angemessener wäre. Obwohl für M&sub1;-Stellen selektiv, wechselwirkt Pirenzepin auch mit M&sub2;-Stellen.
  • Alle Präparationen werden bei 0-4ºC durchgeführt, soweit nicht anders angegeben. Frischer Cortex (0,1-1 g) von männlichen Wistar-Ratten (150-200 g) wird 5- 10 s lang in 10 ml 20 mM Hepes, pH: 7,4, mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 2 · 10 ml Puffer gespült und die vereinigte Suspension 15 Minuten lang mit 40.000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen. Bei jedem Schritt wird das Pellet wie zuvor in 3 · 10 ml Puffer homogenisiert und 10 Minuten lang mit 40.000 · g zentrifugiert.
  • Das endgültige Pellet wird in 20 mM Hepes, pH: 7,4, (100 ml pro g Ausgangsgewebe) homogenisiert und für den Bindungs-Assay eingesetzt. Zu Aliquots von 0,5 ml wird 20 ul Testlösung und 25 ul ³H-Pirenzepin (1,0 nM Endkonzentration) zugegeben, gemischt und 60 Minuten lang bei 20ºC inkubiert. Die unspezifische Bindung wird als Dreifachbestimmung unter Verwendung von Atropin (1 ug/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation wird den Proben 5 ml eiskalter Puffer zugegeben und dieses direkt auf Whatman GF/C- Glasfaserfilter unter Ansaugen gegossen und sofort zweimal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus unspezifische Bindung.
  • Die Testsubstanzen werden in einer Konzentration von 0,22 mg/ml in 10 ml Wasser gelöst. Es muß eine 25-75%ige Inhibierung der spezifischen Bindung vor der Berechnung des IC&sub5;&sub0; erhalten werden.
  • Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0; (die Konzentration (ng/ml) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von ³H-PRZ um 50% inhibiert) angegeben werden.
  • IC&sub5;&sub0; = (eingesetzte Testsubstanzkonzentration)
  • wobei Co die spezifische Bindung in Kontroll-Assays darstellt und Cx die spezifische Bindung in dem Test-Assay bedeutet. (Bei den Berechnungen werden normale Masse-Wirkungs-Kinetiken angenommen.)
  • Die durch das Testen einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhaltenen Testergebnisse sind aus der folgenden Tabelle 1 ersichtlich. TABELLE 1
  • Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, und wenn gewünscht in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten gebracht werden und in solcher Form als Feststoffe, wie z. B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, alle zur oralen Verwendung, in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung, oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für die parenterale (einschließlich subkutane) Anwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche(n) aktive(n) Verbindungen oder Wirkstoffe(n), umfassen und solche Dosie rungseinheitsformen können jede geeignete, als muscarinischer cholinerger Agonist wirksame Menge des aktiven Bestandteils entsprechend dem vorgesehenen anzuwendenden Tagesdosisbereich enthalten. Tabletten, die zehn (10) Milligramm des aktiven Bestandteils oder, breiter, ein (1) bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können so zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. für orale und parenterale Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, gemäß herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie eingesetzt werden.
  • Herkömmliche Exzipienten sind solche pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, geeignet für die parenterale oder enterale Verabreichung, welche nicht in nachteiliger Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren.
  • Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythrit-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
  • Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dgl. gemischt werden, welche nicht in nachteiliger Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren.
  • Für die parenterale Verabreichung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, bei denen die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist, besonders geeignet.
  • Ampullen sind günstige Dosierungseinheitsformen.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenhydrat- Träger oder -Bindemittel oder dgl., wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist, eignen sich besonders für die orale Verabreichung. Ein Sirup, Elixier oder dgl. kann in Fällen eingesetzt werden, in denen ein gesüßtes Vehikel verwendet werden kann.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in Einheitsform, umfassend 1-100 mg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Dosierungseinheit, abgegeben.
  • Die Dosis der Verbindungen gemäß dieser Erfindung beträgt 1-100 mg/Tag, vorzugsweise 10-70 mg/Tag, bei Verabreichung an Patienten, z. B. Menschen, als Medikament.
  • Eine typische Tablette, welche nach herkömmlichen Verfahren zur Tablettenherstellung präpariert werden kann, enthält:
  • Aktive Verbindung 5,0 mg
  • Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
  • Avicel® 31,4 mg
  • Amberlite® 1,0 mg
  • Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
  • Aufgrund der hohen Aktivität als muscarinischer cholinerger Rezeptor-Agonist sind die Verbindungen der Erfindung äußerst nützlich bei der Behandlung von Symptomen, die mit einer Verminderung der kognitiven Funktionen des Gehirns von Säugern in Zusammenhang stehen, wenn sie in einer wirksamen Menge zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und Hippocampus verabreicht werden. Die wichtige stimulierende Aktivität der Verbindungen der Erfindung umfaßt sowohl Aktivität gegen die pathophysiologische Erkrankung Alzheimer-Krankheit als auch gegen normale Degeneration der Hirnfunktion. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend einem Patienten, z. B. einem Lebewesen, einschließlich eines Menschen, das/der einer Stimulation der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und Hippocampus bedarf, und wenn gewünscht in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon (z. B. das Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, in jedem Fall auf die übliche oder herkömmliche Weise, z. B. Eindampfen der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure bis zur Trockne, hergestellt), gewöhnlich neben, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, sei es auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Wege in einer wirksamen, Vorderhirn- und Hippocampus stimulierenden Menge und in jedem Fall einer Menge, welche aufgrund ihrer Aktivität als muscarinischer cholinerger Rezeptor-Agonist zur Verbesserung der kognitiven Funktionen von Säugern wirksam ist, verabreicht werden. Geeignete Dosisbereiche sind 1-100 Milligramm täglich, 10-100 Milligramm täglich und insbesondere 30-70 Milligramm täglich, wie gewöhnlich in Abhängigkeit von dem exakten Verabreichungsmodus, der Verabreichungsform, der Indikation, wogegen sich die Verabreichung richtet, dem betroffenen Patienten und dem Körpergewicht des betroffenen Patienten und der Präferenz und Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Veterinärmediziners.
  • Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben werden:
    • BEISPIEL 1 1,3-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)- propandioxalat (Verbindung 1)
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (EP Nr. 90 102 913.2) (640 mg, 3 mMol) in DMF (20 ml) wurde NaSH,H&sub2;O (370 mg, 4 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. K&sub2;CO&sub3; (1,5 g, 10 mMol) und dann 1,3-Diiodpropan (445 mg, 1,5 mMol) wurden der Reaktionsmischung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 h lang gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid (3 · 150 ml) extrahiert. Die getrockneten und eingedampften organischen Phasen wurden mittels Säulenchromatographie (Elutions mittel: Methanol : Methylenchlorid (1 : 9)) gereinigt. Die freie Base der Titelverbindung wurde als Öl mit 430 mg (0,9 mMol) Ausbeute isoliert. Die Kristallisation mit Oxalsäure (166 mg, 1,8 mMol) aus Aceton ergab die Titelverbindung, welche nach Umkristallisation aus Ethanol mit 480 mg (50%) Ausbeute isoliert wurde. Schmp. 125-127ºC. MS: 466 (M&spplus;).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf genau dieselbe Weise unter Verwendung des geeigneten Alkyldihalogenids hergestellt:
  • 1,4-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)- butandioxalat (Verbindung 2). Schmp. 163-165ºC. MS: 480 (M&spplus;).
  • 1,5-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)- pentandioxalat (Verbindung 3). Schmp. 152-153ºC. MS: 494 (M&spplus;).
  • 1,6-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadi azol-4-ylthio)- hexandioxalat (Verbindung 4). Schmp. 185-187ºC. MS: 508 (M&spplus;).
  • 1,4-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-2- butindioxalat (Verbindung 8). Schmp. 182-184ºC. MS: 476 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 2 1,4-Bis(3-(endo-(±)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)- butandioxalat (Verbindung 5)
  • Zu einer Lösung von Endo-(±)-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo- [3.2.1]octan (PCT/DK91/00236) (0,33 g, 1,5 mMol) in DMF (30 ml) unter N wurde NaSH,H&sub2;O (370 mg, 4 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. K&sub2;CO&sub3; (1,5 g, 10 mMol) wurde zugegeben. Eine Lösung von 1,4-Dibrombutan (0,9 g, 4,2 mMol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 1 h zugegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 1 N HCl-Lösung (150 ml) gegossen und mit Ether (2 · 50 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit festem K&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und mit Ether (3 · 50 ml) extra hiert. Die letzten Etherextrakte wurden vereinigt und über MgSOa getrocknet. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mit Oxalsäure in Aceton kristallisiert, was die Titelverbindung mit 300 mg (76%) Ausbeute ergab. Schmp. 169-171º. MS: 508 (M&spplus;).
  • Die folgende Verbindung wurde auf genau dieselbe Weise unter Verwendung des geeigneten Alkyldihalogenids hergestellt:
  • 1,5-Bis(3-(endo-(±)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio))-3- methylpentandioxalat (Verbindung 6). Schmp. 118-120ºC. MS: 536 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 3 1-(3-(Endo-(±)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butandihydrochlorid (Verbindung 7)
  • Zu einer Lösung von Endo-(±)-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo- [3.2.1]octan (PCTIDK91/00236) (0,33 g, 1,5 mMol) in DMF (30 ml) unter N&sub2; wurde NaSH,H&sub2;O (370 mg, 4 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. K&sub2;CO&sub3; (1,5 g, 10 mMol) und 3-(3-(4-· chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (EP Nr. 90 102 913.2) (2,0 g, 5 mMol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser (200 ml) gegossen und mit Ether (3 · 75 ml) extrahiert. Die getrockneten und eingedampfen organischen Phasen wurden mittels Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : 25%iger NH&sub3;, 8 : 2 : 0,5%) gereinigt. Die freie Base der Titelverbindung wurde mit Salzsäure in Ether/Ethanol als das Dihydrochlorid mit 400 mg (60%) Ausbeute kristallisiert. Schmp. 125-128ºC. MS: 494 (M&spplus;).
    • BEISPIEL 4 1,4-Bis(3-((±)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butandihydrochlorid (Verbindung 9)
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (1,4 g, 6 mMol) in DMF (10 ml) wurde NaSH,H&sub2;O (780 mg, 8,4 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (2 g, 14,5 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, und dann wurde 1,4-Diiodbutan (940 mg, 3 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml), gefolgt von Ether (50 ml), wurde der Reaktionsmischung zugegeben und das Präzipitat durch Filtration aus der heterogenen Mischung gewonnen (freie Base des Produkts). Der Feststoff wurde in 1 M HCl (5 ml) gelöst und eingedampft. Umkristallisation aus Ethanol/Ether ergab das erwünschte Produkt mit 410 mg Ausbeute. Schmp. 112-116ºC. MS: 508 (M&spplus;).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    worin X und Z unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind; und
    G unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe von azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystemen, bestehend aus
    worin der Oxadiazol- oder Thiadiazol-Ring mit einer beliebigen Position verknüpft sein kann; und
    R¹ und R² an einer beliebigen Position, einschließlich der Verknüpfungsstelle des Oxadiazol- oder Thiadiazol-Rings, vorliegen können und unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes, mit Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Amino oder Carboxy darstellen; und
    R³ H, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl darstellt; und
    n und p unabhängig 1, 2 oder 3 sind; und
    oder
    ist; und
    R geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylen, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylen, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylen oder R&sup4;-R&sup5;-R&sup6; darstellt, worin
    R&sup4; und R&sup6; unabhängig geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylen oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinylen bedeuten, und
    R&sup5; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylen,
    oder
    ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder eine Prodrug davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n und p unabhängig 1 oder 2 sind.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, welche
    1,3-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- yithio)propan,
    1,4-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)butan,
    1,5-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)pentan,
    1,6-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)hexan,
    1,4-Bis(3-(endo-(±)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)butan,
    1,5-Bis(3-(endo-(±)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)-3-methylpentan,
    1-(3-(Endo-(±)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-
    4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)butan,
    1,4-Bis(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)-2-butin,
    1,4-Bis(3-((±)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4- ylthio)butan
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder eine Prodrug davon ist.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II
    worin G und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Dinucleophil umgesetzt wird, um Verbindungen der Formel I zu ergeben, worin Z S oder O ist.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Verwendung bei der Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und Hippocampus von Säugern, einschließlich Menschen, und bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Glaukom oder zur Bereitstellung einer analgetischen Wirkung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6 in Form einer oralen Dosierungseinheit oder parenteralen Dosierungseinheit.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 100 mg der Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
  9. 9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und Hippocampus.
  10. 10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  11. 11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Glaukom-Behandlung.
  12. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer analgetischen Wirkung.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
WO1997019669A2 (en) * 1995-11-29 1997-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5889019A (en) * 1995-11-29 1999-03-30 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
WO1997020819A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU715645B2 (en) * 1995-12-07 2000-02-10 Eli Lilly And Company Method for treating pain
JP2000509045A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 複素環式化合物
JP2000509046A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
CA2251974A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Lone Jeppesen Heterocyclic compounds
US5834458A (en) * 1996-10-09 1998-11-10 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
AU3700999A (en) * 1998-05-15 1999-12-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6211204B1 (en) 1999-01-22 2001-04-03 University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6376675B2 (en) 1999-01-22 2002-04-23 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6096767A (en) 1999-01-22 2000-08-01 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
EP2258358A3 (de) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CN101374836A (zh) * 2005-12-27 2009-02-25 托莱多大学 毒蕈碱激动剂及其使用方法
WO2009140483A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 University Of Toledo Muscarinic agonists as cognitive enhancers
WO2009152392A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 University Of Toledo Muscarinic agonists for neurological disorders and methods of making the same
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0322182A3 (de) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclische-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

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Publication number Publication date
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NO302523B1 (no) 1998-03-16
US5414009A (en) 1995-05-09
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NO942610D0 (no) 1994-07-12
EP0628041B1 (de) 2000-07-12
EP0628041A1 (de) 1994-12-14
NO942610L (no) 1994-09-12

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