JP3502657B2 - 反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法 - Google Patents
反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法Info
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- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
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- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−（−）−カルニチ
ンの立体配置と反対の立体配置を有する不斉炭素原子を
含む出発化合物からＬ−（−）−カルニチンを製造する
改良方法に関する。本発明の方法は、まず出発化合物を
アキラルな中間体、一般にクロトノベタインまたはガン
マブチロベタインに変換し、次いでこのアキラルな中間
体をＬ−（−）−カルニチンに変換する従来法の欠点を
克服するものである。本発明の方法は出発化合物として
Ｄ−（＋）−カルニチンアミドまたはＤ−（＋）−カル
ニチンニトリルを用いる。
ンの立体配置と反対の立体配置を有する不斉炭素原子を
含む出発化合物からＬ−（−）−カルニチンを製造する
改良方法に関する。本発明の方法は、まず出発化合物を
アキラルな中間体、一般にクロトノベタインまたはガン
マブチロベタインに変換し、次いでこのアキラルな中間
体をＬ−（−）−カルニチンに変換する従来法の欠点を
克服するものである。本発明の方法は出発化合物として
Ｄ−（＋）−カルニチンアミドまたはＤ−（＋）−カル
ニチンニトリルを用いる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
ニチンは単一の不斉中心を含み、それゆえＤ−（＋）−
カルニチンおよびＬ−（−）−カルニチンと称される２
個の鏡像体（エナンチオマー）として存在する。このう
ち、Ｌ−（−）−カルニチンだけが生体系に見出され、
それはミトコンドリア膜を通って脂肪酸を輸送するため
のビヒクルとして作用する。Ｌ−（−）−カルニチンが
生理化学的に活性な鏡像体であるのにもかかわらず、
Ｄ,Ｌ−カルニチンラセミ体が治療剤として慣用的に用
いられて来た。しかしながら、今やＤ−（＋）−カルニ
チンはカルニチンアシルトランスフェラーゼの競合的イ
ンヒビターであること、そして、それは心筋層および骨
格筋肉内のＬ−（−）−カルニチンの濃度を減ずること
が認められている。
ニチンは単一の不斉中心を含み、それゆえＤ−（＋）−
カルニチンおよびＬ−（−）−カルニチンと称される２
個の鏡像体（エナンチオマー）として存在する。このう
ち、Ｌ−（−）−カルニチンだけが生体系に見出され、
それはミトコンドリア膜を通って脂肪酸を輸送するため
のビヒクルとして作用する。Ｌ−（−）−カルニチンが
生理化学的に活性な鏡像体であるのにもかかわらず、
Ｄ,Ｌ−カルニチンラセミ体が治療剤として慣用的に用
いられて来た。しかしながら、今やＤ−（＋）−カルニ
チンはカルニチンアシルトランスフェラーゼの競合的イ
ンヒビターであること、そして、それは心筋層および骨
格筋肉内のＬ−（−）−カルニチンの濃度を減ずること
が認められている。
【０００３】従って、血液透析処置或は心臓または脂質
代謝疾患のための処置を受けている患者には、Ｌ−
（−）−カルニチンのみを投与することが重要である。
同じ要件は脳代謝、末梢神経病、末梢血管病等の疾病を
処置するためのカルニチンのアシル誘導体の治療的利用
にも適用される。これらの疾病はＬ−（−）−カルニチ
ンのアシル化により得られるアセチルＬ−（−）−カル
ニチンおよびプロピオニルＬ−（−）−カルニチンによ
り典型的に処置される。
代謝疾患のための処置を受けている患者には、Ｌ−
（−）−カルニチンのみを投与することが重要である。
同じ要件は脳代謝、末梢神経病、末梢血管病等の疾病を
処置するためのカルニチンのアシル誘導体の治療的利用
にも適用される。これらの疾病はＬ−（−）−カルニチ
ンのアシル化により得られるアセチルＬ−（−）−カル
ニチンおよびプロピオニルＬ−（−）−カルニチンによ
り典型的に処置される。
【０００４】種々の化学的方法がカルニチンの工業的規
模の製造に試みられて来た。残念ながら、これらの方法
は立体特異性でなくＤ−（＋）−およびＬ−（−）−異
性体のラセミ混合物を生成する。従って、ラセミ体の鏡
像体成分を分離するために分割手段を適用する必要があ
る。
模の製造に試みられて来た。残念ながら、これらの方法
は立体特異性でなくＤ−（＋）−およびＬ−（−）−異
性体のラセミ混合物を生成する。従って、ラセミ体の鏡
像体成分を分離するために分割手段を適用する必要があ
る。
【０００５】典型的には、Ｄ,Ｌ−ラセミ混合物は、光
学的に活性な酸（例えばＤ−（−）−酒石酸、Ｄ−
（＋）−カンファースルホン酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−（＋）−グ
ルタミン酸およびＤ−（＋）−ショウノウ酸）を反応さ
せて、互いに分離できる２個のジアステレオ異性体を得
る。Ｕ.Ｓ.特許4,254,053に開示される古典的方法で
は、Ｄ−（＋）−ショウノウ酸をＤ,Ｌ−カルニチンア
ミドのラセミ混合物の分割剤として用い、副生成物とし
てのＤ−（＋）−カルニチンアミドと共にＬ−（−）−
カルニチンアミドを得、後者を加水分解してＬ−（−）
−カルニチンを得る。
学的に活性な酸（例えばＤ−（−）−酒石酸、Ｄ−
（＋）−カンファースルホン酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−（＋）−グ
ルタミン酸およびＤ−（＋）−ショウノウ酸）を反応さ
せて、互いに分離できる２個のジアステレオ異性体を得
る。Ｕ.Ｓ.特許4,254,053に開示される古典的方法で
は、Ｄ−（＋）−ショウノウ酸をＤ,Ｌ−カルニチンア
ミドのラセミ混合物の分割剤として用い、副生成物とし
てのＤ−（＋）−カルニチンアミドと共にＬ−（−）−
カルニチンアミドを得、後者を加水分解してＬ−（−）
−カルニチンを得る。
【０００６】しかしながら、これらの分割手段は複雑で
費用がかかり、しかも全ての場合にＬ−（−）−カルニ
チンの立体配置と反対の立体配置を有するＤ−（＋）−
カルニチンまたはその前駆体を副生成物としてＬ−
（−）−カルニチンと等モル量生成することになる。最
近、幾つかの微生物学的方法によりＬ−（−）−カルニ
チンの工業生産で副生成物として産生する大量のＤ−
（＋）−カルニチン（またはその前駆体、例えばＤ−
（＋）−カルニチンアミド）から得たアキラルな誘導体
の立体特異的トランスフォーメーションを経てＬ−
（−）−カルニチンを生成することが提案された。
費用がかかり、しかも全ての場合にＬ−（−）−カルニ
チンの立体配置と反対の立体配置を有するＤ−（＋）−
カルニチンまたはその前駆体を副生成物としてＬ−
（−）−カルニチンと等モル量生成することになる。最
近、幾つかの微生物学的方法によりＬ−（−）−カルニ
チンの工業生産で副生成物として産生する大量のＤ−
（＋）−カルニチン（またはその前駆体、例えばＤ−
（＋）−カルニチンアミド）から得たアキラルな誘導体
の立体特異的トランスフォーメーションを経てＬ−
（−）−カルニチンを生成することが提案された。
【０００７】これらの方法は、一般にクロトノベタイン
のＬ−（−）−カルニチンへの立体特異的水和に基づく
もので、問題のバイオトランスフォーメーションを達成
するのに用いる具体的な微生物によって主として異な
る。例えばＥＰ 0 12 1444（ハマリ）、ＥＰ 0 122 794
（アジノモト）、ＥＰ 0 148 132（シグマ−タウ）、Ｊ
Ｐ 275689／87（バイオル）、ＪＰ 61067494（セイテ
ツ）、ＪＰ 61234794（セイテツ）、ＪＰ 61234788（セ
イテツ）、ＪＰ 61271996（セイテツ）、ＪＰ 61271995
（セイテツ）、ＥＰ 0 410 430（ロンザ）、ＥＰ 0 195
614（ロンザ）、ＥＰ 0 158 194（ロンザ）およびＥＰ
0 457 735（シグマ−タウ）に開示された方法参照。
のＬ−（−）−カルニチンへの立体特異的水和に基づく
もので、問題のバイオトランスフォーメーションを達成
するのに用いる具体的な微生物によって主として異な
る。例えばＥＰ 0 12 1444（ハマリ）、ＥＰ 0 122 794
（アジノモト）、ＥＰ 0 148 132（シグマ−タウ）、Ｊ
Ｐ 275689／87（バイオル）、ＪＰ 61067494（セイテ
ツ）、ＪＰ 61234794（セイテツ）、ＪＰ 61234788（セ
イテツ）、ＪＰ 61271996（セイテツ）、ＪＰ 61271995
（セイテツ）、ＥＰ 0 410 430（ロンザ）、ＥＰ 0 195
614（ロンザ）、ＥＰ 0 158 194（ロンザ）およびＥＰ
0 457 735（シグマ−タウ）に開示された方法参照。
【０００８】一方、ＪＰ 62044189（セイテツ）は、ク
ロトノベタインから酵素的に順次得られるガンマブチロ
ベタインから出発してＬ−（−）−カルニチンを立体選
択的に生成する方法を開示する。
ロトノベタインから酵素的に順次得られるガンマブチロ
ベタインから出発してＬ−（−）−カルニチンを立体選
択的に生成する方法を開示する。
【０００９】これらの方法は全て幾つかの欠点がある。
まず第一に、前述の微生物学的方法では、全てＤ−
（＋）−カルニチンはこれを出発化合物として用いる前
にまずアキラルな化合物（クロトノベタイン、ガンマブ
チロベタイン）に変換しなければならない。
まず第一に、前述の微生物学的方法では、全てＤ−
（＋）−カルニチンはこれを出発化合物として用いる前
にまずアキラルな化合物（クロトノベタイン、ガンマブ
チロベタイン）に変換しなければならない。
【００１０】さらに、これまでに示された微生物学的方
法は、以下の１またはそれ以上の理由から、Ｌ−（−）
−カルニチンを工業的規模で製造するには実用的でない
ことが明らかになった。 （ｉ）Ｌ−（−）−カルニチンの収量が極端に低い。 （ii）微生物を高価な栄養培地で培養しなければならな
い。 （iii)微生物は低濃度〔２−３％（w/v)まで〕のクロト
ノベタインしか許容できない。 （iv）副反応、例えばクロトノベタインのガンマブチロ
ベタインへの還元またはＬ−（−）−カルニチンの３−
デヒトロカルニチンへの酸化を生ずる。これらの副反応
はＬ−（−）−カルニチンの最終収量を減少させる。
法は、以下の１またはそれ以上の理由から、Ｌ−（−）
−カルニチンを工業的規模で製造するには実用的でない
ことが明らかになった。 （ｉ）Ｌ−（−）−カルニチンの収量が極端に低い。 （ii）微生物を高価な栄養培地で培養しなければならな
い。 （iii)微生物は低濃度〔２−３％（w/v)まで〕のクロト
ノベタインしか許容できない。 （iv）副反応、例えばクロトノベタインのガンマブチロ
ベタインへの還元またはＬ−（−）−カルニチンの３−
デヒトロカルニチンへの酸化を生ずる。これらの副反応
はＬ−（−）−カルニチンの最終収量を減少させる。
【００１１】既知方法の全ての前述の欠点を克服するた
めに、本出願と同一の出願人名で１９９２年１２月２１
日に出願し、本出願の出願時点では未だ公開されていな
い、イタリア特許出願ＲＭ92Ａ000915において、Ｌ−
（−）−カルニチンと反対の立体配置を有する副生成物
（例えばＤ−（＋）−カルニチンアミド）から出発し
て、出発副生成物をまずアキラルな中間体に変換すると
いう面倒な操作を必要とせずに、高収率でＬ−（−）−
カルニチンを得る方法を開示した。
めに、本出願と同一の出願人名で１９９２年１２月２１
日に出願し、本出願の出願時点では未だ公開されていな
い、イタリア特許出願ＲＭ92Ａ000915において、Ｌ−
（−）−カルニチンと反対の立体配置を有する副生成物
（例えばＤ−（＋）−カルニチンアミド）から出発し
て、出発副生成物をまずアキラルな中間体に変換すると
いう面倒な操作を必要とせずに、高収率でＬ−（−）−
カルニチンを得る方法を開示した。
【００１２】以下の反応式１で示されるこの方法は、反
応式１
応式１
【化６】
Ｄ−（＋）−カルニチンアミド塩（１）をＤ−（＋）−
カルニチン（２）に加水分解することおよび(既知方法
により)（２）をエステル（３）にエステル化すること
を含む（式中、Ｒ１は好ましくはアリールアルコキシ、
例えばベンジルオキシである）。
カルニチン（２）に加水分解することおよび(既知方法
により)（２）をエステル（３）にエステル化すること
を含む（式中、Ｒ１は好ましくはアリールアルコキシ、
例えばベンジルオキシである）。
【００１３】エステル（３）は、次いでアシル誘導体
（４）（式中、Ｙ（Ｘと同一であり得る）は好ましくは
対イオン、例えば過塩素酸塩である）に変換され、
（４）に溶解性を与える。ＯＲは脱離基であり、式中、
Ｒは好ましくは１−１２個の炭素原子を有するアルキル
スルホニル基、例えばメシルである。
（４）（式中、Ｙ（Ｘと同一であり得る）は好ましくは
対イオン、例えば過塩素酸塩である）に変換され、
（４）に溶解性を与える。ＯＲは脱離基であり、式中、
Ｒは好ましくは１−１２個の炭素原子を有するアルキル
スルホニル基、例えばメシルである。
【００１４】（３）から（４）へのアシル化は、好まし
くはピリジン中、エステル（３）をアシル化剤ＲＹ（式
中、Ｙはハロゲンであり、Ｒは上記に定義の通りのアシ
ル基である）と反応させることにより実施する。好まし
くはＲＹは選択されたアシル基の塩化物である。
くはピリジン中、エステル（３）をアシル化剤ＲＹ（式
中、Ｙはハロゲンであり、Ｒは上記に定義の通りのアシ
ル基である）と反応させることにより実施する。好まし
くはＲＹは選択されたアシル基の塩化物である。
【００１５】（４）のエステル基−ＣＯＲ1（Ｒ1＝ベン
ジルオキシ）はカルボキシル基に加水分解され、かくし
てアシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（５）が得られ、こ
れをＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）に変換す
る。ラクトン化はＮaＨＣＯ3（比１：１）によるか、ま
たはＨＣＯ3 -形に活性化したアンバーライトＩＲＡ−４
０２塩基性樹脂によるか、またはＬＡ２樹脂による水溶
性塩基性条件下に行うのが適当である。ラクトンはその
水溶液を蒸発させるか、または塩（例えばテトラフェニ
ルホウ酸塩またはライネケ塩）として沈澱させることに
より分離する。
ジルオキシ）はカルボキシル基に加水分解され、かくし
てアシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（５）が得られ、こ
れをＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）に変換す
る。ラクトン化はＮaＨＣＯ3（比１：１）によるか、ま
たはＨＣＯ3 -形に活性化したアンバーライトＩＲＡ−４
０２塩基性樹脂によるか、またはＬＡ２樹脂による水溶
性塩基性条件下に行うのが適当である。ラクトンはその
水溶液を蒸発させるか、または塩（例えばテトラフェニ
ルホウ酸塩またはライネケ塩）として沈澱させることに
より分離する。
【００１６】最後にラクトン（６）はＬ−（−）−カル
ニチン分子内塩（７）に適当に変換する。ラクトンを水
に溶解し、得られる溶液を塩基、例えばＮaＨＣＯ
3（１：１の割合）により８−２４時間処理する。
ニチン分子内塩（７）に適当に変換する。ラクトンを水
に溶解し、得られる溶液を塩基、例えばＮaＨＣＯ
3（１：１の割合）により８−２４時間処理する。
【００１７】Ｌ−（−）−カルニチンは、Ｘ-アニオン
から、もし、あれば過剰のアシルハロゲン化物から、ま
たはピリジン等から形成される塩より、その水溶液を、
例えばＩＲ １２０のような強酸性樹脂上、水で次いで
ＮＨ4ＯＨで溶出するか或は先ず強塩基性樹脂、例えば
ＯＨ形に活性化したアンバーライトＩＲＡ ４０２上で
溶出し、その後で弱酸性樹脂、例えばアンバーライトＩ
ＲＣ−５０上で溶出するクロマトグラフィーによって適
当に精製する。
から、もし、あれば過剰のアシルハロゲン化物から、ま
たはピリジン等から形成される塩より、その水溶液を、
例えばＩＲ １２０のような強酸性樹脂上、水で次いで
ＮＨ4ＯＨで溶出するか或は先ず強塩基性樹脂、例えば
ＯＨ形に活性化したアンバーライトＩＲＡ ４０２上で
溶出し、その後で弱酸性樹脂、例えばアンバーライトＩ
ＲＣ−５０上で溶出するクロマトグラフィーによって適
当に精製する。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、以下の
反応式２に示され、これまでの方法よりも顕著な改良点
を有する。
反応式２に示され、これまでの方法よりも顕著な改良点
を有する。
【００１９】反応式２
【化７】
【００２０】反応式２を参照して、Ｄ−（＋）−カルニ
チンニトリル（１）（式中、Ｘ-は任意のアニオン、好
ましくは溶解性を与えるアニオンであり、ペルクロレー
ト、テトラフェニルボレート、アルキルスルホネート
（アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する）な
ど）をアシル誘導体（２）（式中、ＯＲは適切な離脱基
である）に変換する。
チンニトリル（１）（式中、Ｘ-は任意のアニオン、好
ましくは溶解性を与えるアニオンであり、ペルクロレー
ト、テトラフェニルボレート、アルキルスルホネート
（アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する）な
ど）をアシル誘導体（２）（式中、ＯＲは適切な離脱基
である）に変換する。
【００２１】このために、（１）から（２）へのアシル
化は、（１）をＲＹ（式中、Ｙはハロゲン（例えば、塩
素）および無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒは１〜１２個の炭素
原子を有するアルキルスルホニル基、ホルミル、または
トリフルオロアセチルである）から選択されるアシル化
剤と反応させることにより行われる。好ましくは、アル
キルスルホニル基は、メタンスルホニル（メシル）、ｐ
−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモベンゼン
スルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニ
ル（ノシル）、トリフルオロメタンスルホニル（トリフ
リル）、ノナフルオロメタンスルホニル（ノナフリル）
および２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル（トレ
シル）である。メシルが特に好ましい。
化は、（１）をＲＹ（式中、Ｙはハロゲン（例えば、塩
素）および無水物Ｒ2Ｏ（式中、Ｒは１〜１２個の炭素
原子を有するアルキルスルホニル基、ホルミル、または
トリフルオロアセチルである）から選択されるアシル化
剤と反応させることにより行われる。好ましくは、アル
キルスルホニル基は、メタンスルホニル（メシル）、ｐ
−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモベンゼン
スルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニ
ル（ノシル）、トリフルオロメタンスルホニル（トリフ
リル）、ノナフルオロメタンスルホニル（ノナフリル）
および２,２,２−トリフルオロエタンスルホニル（トレ
シル）である。メシルが特に好ましい。
【００２２】ＲＹが塩化物である場合、反応は、ピリジ
ンまたはピリジンアルキル誘導体（アルキル基は、１〜
４個の炭素原子を有する低級アルキルである）中、また
はトリエチルアミンなどの他の塩基性有機溶媒中、もし
くはアセトニトリルまたは塩化メチレンなどの不活性無
水有機溶媒中で、ピリジン、ルチジン、ピコリンまたは
ポリビニルピリジンなどの塩基との混合で起こる。
ンまたはピリジンアルキル誘導体（アルキル基は、１〜
４個の炭素原子を有する低級アルキルである）中、また
はトリエチルアミンなどの他の塩基性有機溶媒中、もし
くはアセトニトリルまたは塩化メチレンなどの不活性無
水有機溶媒中で、ピリジン、ルチジン、ピコリンまたは
ポリビニルピリジンなどの塩基との混合で起こる。
【００２３】アシル化剤は、１：１〜１：１０、好まし
く１：３の範囲の比率で加える。生じた反応混合物を、
撹拌しながら、０〜５０℃で１〜２４時間保持する。
く１：３の範囲の比率で加える。生じた反応混合物を、
撹拌しながら、０〜５０℃で１〜２４時間保持する。
【００２４】アシルＤ−（＋）−カルニチンニトリル
（２）は、酸加水分解を経て、常法で、アシルＤ−
（＋）−カルニチンアミド（３）に変換するが、これは
（反応式で示したように）Ｄ−（＋）−カルニチンアミ
ドをＲＹでアシル化することにより、直接達成すること
が出来る。
（２）は、酸加水分解を経て、常法で、アシルＤ−
（＋）−カルニチンアミド（３）に変換するが、これは
（反応式で示したように）Ｄ−（＋）−カルニチンアミ
ドをＲＹでアシル化することにより、直接達成すること
が出来る。
【００２５】（２）の加水分解は、酸水性条件下、ｐＨ
０〜４、５０〜８０℃で起こり、１０〜４８時間で中間
体アシルＤ−（＋）−カルニチンアミド（３）を得、こ
れはアシルＤ−（＋）−カルニチン（４）を形成するも
のである。
０〜４、５０〜８０℃で起こり、１０〜４８時間で中間
体アシルＤ−（＋）−カルニチンアミド（３）を得、こ
れはアシルＤ−（＋）−カルニチン（４）を形成するも
のである。
【００２６】アシルＤ−（＋）−カルニチンアミド
（３）を同条件下で加水分解して、アシルＤ−（＋）−
カルニチン（４）を得る。
（３）を同条件下で加水分解して、アシルＤ−（＋）−
カルニチン（４）を得る。
【００２７】アシルＤ−（＋）−カルニチン（４）から
ラクトン（５）への変換およびラクトン（５）からＬ−
（−）カルニチン（６）への変換は、前記に引用したイ
タリア特許出願ＲＭ92Ａ000915に開示された方法で行
う。
ラクトン（５）への変換およびラクトン（５）からＬ−
（−）カルニチン（６）への変換は、前記に引用したイ
タリア特許出願ＲＭ92Ａ000915に開示された方法で行
う。
【００２８】上記開示方法は、明確さを目的として、４
つに別れた一連の操作段階として記載されているが、そ
れに対応する工業的方法は、２つの段階のみから成るこ
とを理解されるべきである。本発明の方法が工業的方法
として実行される場合、アシルＤ−（＋）−カルニチン
ニトリル（２）は、アシルＤ−（＋）−カルニチンアミ
ド（３）またはアシルＤ−（＋）カルニチン（４）また
はラクトン（５）のいずれかを単離せずとも、直接Ｌ−
（−）カルニチン分子内塩（６）に変換することが出来
る。
つに別れた一連の操作段階として記載されているが、そ
れに対応する工業的方法は、２つの段階のみから成るこ
とを理解されるべきである。本発明の方法が工業的方法
として実行される場合、アシルＤ−（＋）−カルニチン
ニトリル（２）は、アシルＤ−（＋）−カルニチンアミ
ド（３）またはアシルＤ−（＋）カルニチン（４）また
はラクトン（５）のいずれかを単離せずとも、直接Ｌ−
（−）カルニチン分子内塩（６）に変換することが出来
る。
【００２９】実際、アシルＤ−（＋）カルニチンニトリ
ル（２）のエステルは、酸条件で加水分解して化合物
（３）にし、これを更に加水分解して化合物（４）に
し、その後、生じた水溶液を濃縮して、濃縮物をｐＨ７
〜９、好ましくはｐＨ８〜９にし、このｐＨ値で３０〜
５０時間保持して、Ｌ−（−）−カルニチンを得る。こ
うして得られたＬ−（−）カルニチンを酸性または塩基
性樹脂で処理することにより任意の塩から精製する。
ル（２）のエステルは、酸条件で加水分解して化合物
（３）にし、これを更に加水分解して化合物（４）に
し、その後、生じた水溶液を濃縮して、濃縮物をｐＨ７
〜９、好ましくはｐＨ８〜９にし、このｐＨ値で３０〜
５０時間保持して、Ｌ−（−）−カルニチンを得る。こ
うして得られたＬ−（−）カルニチンを酸性または塩基
性樹脂で処理することにより任意の塩から精製する。
【００３０】以下の実施例は、本発明の方法の一態様を
記載するものであり、中間体化合物（２）、（３）およ
び（４）を単離して、物理化学的見地からこれら化合物
の特徴を余すところなく記載した。
記載するものであり、中間体化合物（２）、（３）およ
び（４）を単離して、物理化学的見地からこれら化合物
の特徴を余すところなく記載した。
【００３１】しかしながら、工業的方法が以下の段階の
みから成ることは、有機合成の専門家には明らかであ
る： （ａ）Ｄ−（＋）−カルニチンニトリル（１）またはＤ
−（＋）−カルニチンアミド（１'）の水酸基をアシル
化剤ＲＹ（Ｒは前記で定義したものと同じである）でア
シル化し、その結果、離脱基ＯＲを形成して、アシルＤ
−（＋）−カルニチンニトリル（２）またはアシルＤ−
（＋）−カルニチンアミド（３）を得る段階；および
（ｂ）（２）または（３）のそれぞれをＬ−（−）−カ
ルニチン分子内塩（６）に変換する段階。
みから成ることは、有機合成の専門家には明らかであ
る： （ａ）Ｄ−（＋）−カルニチンニトリル（１）またはＤ
−（＋）−カルニチンアミド（１'）の水酸基をアシル
化剤ＲＹ（Ｒは前記で定義したものと同じである）でア
シル化し、その結果、離脱基ＯＲを形成して、アシルＤ
−（＋）−カルニチンニトリル（２）またはアシルＤ−
（＋）−カルニチンアミド（３）を得る段階；および
（ｂ）（２）または（３）のそれぞれをＬ−（−）−カ
ルニチン分子内塩（６）に変換する段階。
【００３２】実施例
メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンニトリルペルクロレ
ート（２）の調製 メタンスルホニルクロリド（１４.２g、１２３ミリモ
ル）を５分間にわたり無水ピリジン（２００ml）中Ｄ−
カルニチンニトリル過塩素酸塩（１)(１０g、４１ミリ
モル）の溶液に加えた。
ート（２）の調製 メタンスルホニルクロリド（１４.２g、１２３ミリモ
ル）を５分間にわたり無水ピリジン（２００ml）中Ｄ−
カルニチンニトリル過塩素酸塩（１)(１０g、４１ミリ
モル）の溶液に加えた。
【００３３】その溶液を１時間撹拌し続け、その後、Ｅ
t2Ｏ（８００ml）を含むエーレンマイヤーフラスコに撹
拌しながら注いだ。形成した沈殿を熱ＣＨ3ＣＮ／iＰr
ＯＨから結晶化した（熱ＣＨ3ＣＮ中の不溶性残留物を
濾去する）。こうして得られた結晶生成物を熱iＰrＯＨ
で粉砕し、化合物（２）９.４gを得た。
t2Ｏ（８００ml）を含むエーレンマイヤーフラスコに撹
拌しながら注いだ。形成した沈殿を熱ＣＨ3ＣＮ／iＰr
ＯＨから結晶化した（熱ＣＨ3ＣＮ中の不溶性残留物を
濾去する）。こうして得られた結晶生成物を熱iＰrＯＨ
で粉砕し、化合物（２）９.４gを得た。
【００３４】収率＝７１％
示差温度分析＝化合物は１５５℃で融解する。
［α］D 20＝＋４３゜（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ）
ＴＬＣ＝シリカゲル
溶出液＝ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／iＰrＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡcＯ
Ｈ＝４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５８
Ｈ＝４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５８
【００３５】Ｃ8Ｈ17ＣlＮ2Ｏ7Ｓの元素分析
【表１】
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃl％
計算値 ２９.２６ ５.３４ ８.７３ １１.０５
実験値 ３０.２１ ５.３５ ８.４７ １０.９７
【００３６】1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.７８−５.７０
（ｍ,１Ｈ,-ＣＨＯＭs）,４.１２−３.８０（ｍ,２Ｈ,-
ＣＨ2Ｎ+Ｍe3），３.４２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ3-）,３.
４２−３.３５（ｍ,１Ｈ,ＣＨＨＣＯＯ-），３.３０
（ｓ,９Ｈ,-Ｎ+Ｍe3），３.２０−３.１２（ｍ,１Ｈ,-
ＣＨＨＣＯＯ-）
（ｍ,１Ｈ,-ＣＨＯＭs）,４.１２−３.８０（ｍ,２Ｈ,-
ＣＨ2Ｎ+Ｍe3），３.４２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ3-）,３.
４２−３.３５（ｍ,１Ｈ,ＣＨＨＣＯＯ-），３.３０
（ｓ,９Ｈ,-Ｎ+Ｍe3），３.２０−３.１２（ｍ,１Ｈ,-
ＣＨＨＣＯＯ-）
【００３７】13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１１８.６９５；
７１.８４８；６９.６１６；５７.１３８；４１.５７
５；２５.９６５
７１.８４８；６９.６１６；５７.１３８；４１.５７
５；２５.９６５
【００３８】ＩＲ（Ｋｂｒ）＝ν（cm-1）２２５６（-
Ｃ＝Ｎ），１３５１および１１７５（ＣＨ3ＳＯ3-）
Ｃ＝Ｎ），１３５１および１１７５（ＣＨ3ＳＯ3-）
【００３９】ＨＰＬＣ
カラム＝Nucleosil５−ＳＡ，直径４.０mm，長さ２００
mm 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０mM（６５／３５） ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4による） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１２.８０分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
mm 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０mM（６５／３５） ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4による） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１２.８０分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
【００４０】メタンスルホニルＤ−カルニチンアミドペ
ルクロレート（３）の調製 メタンスルホニルクロリド（９.８８g、８６.３１ミリ
モル）を５分間にわたり、無水ヒドラジン（３００ml）
中Ｄ−カルニチンアミド過塩素酸塩（１’）（１５g、
５７.５４ミリモル）の溶液に加えた。
ルクロレート（３）の調製 メタンスルホニルクロリド（９.８８g、８６.３１ミリ
モル）を５分間にわたり、無水ヒドラジン（３００ml）
中Ｄ−カルニチンアミド過塩素酸塩（１’）（１５g、
５７.５４ミリモル）の溶液に加えた。
【００４１】その溶液を室温で１時間１５分、撹拌し続
け、その後Ｅt2Ｏ（２.５ｌ）を含むエーレンマイヤー
フラスコに撹拌しながら注いだ。こうして得られた沈殿
をiＰrＯＨで還流し、その後デカンテーションした。溶
解しなかった固体残留物を更にiＰrＯＨで洗浄し、その
後乾燥して化合物（３）を１０.２g得た。
け、その後Ｅt2Ｏ（２.５ｌ）を含むエーレンマイヤー
フラスコに撹拌しながら注いだ。こうして得られた沈殿
をiＰrＯＨで還流し、その後デカンテーションした。溶
解しなかった固体残留物を更にiＰrＯＨで洗浄し、その
後乾燥して化合物（３）を１０.２g得た。
【００４２】収率＝５２％
示差温度分析＝化合物は１５６〜１５８℃で融解する。
［α］D 20＝＋２１.５゜（Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ）
ＴＬＣ＝シリカゲル
溶出液＝ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／iＰrＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡcＯ
Ｈ＝４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５２
Ｈ＝４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５２
【００４３】Ｃ8Ｈ19ＣlＮ2Ｏ8Ｓの元素分析
【表２】
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃl％ Ｓ％
計算値 ２８.３６ ５.６５ ８.３１ １０.４６ ９.４６
実験値 ２８.７４ ５.６０ ７.８９ １０.２６ ９.２５
【００４４】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ6）：δ７.６０
および７.２０（２ｓ,２Ｈ,-ＣＯＮＨ2）,５.４（ｍ,１
Ｈ,-ＣＨＯＭs），４.０−３.６２（４ｍ,２Ｈ,-ＣＨ2
Ｎ+Ｍe3）,３.３５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ3-）,３.１５
（ｓ,９Ｈ,Ｎ+Ｍe3）,２.８−２.７（ｍ,２Ｈ,-ＣＨ2Ｃ
ＯＮ）
および７.２０（２ｓ,２Ｈ,-ＣＯＮＨ2）,５.４（ｍ,１
Ｈ,-ＣＨＯＭs），４.０−３.６２（４ｍ,２Ｈ,-ＣＨ2
Ｎ+Ｍe3）,３.３５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ3-）,３.１５
（ｓ,９Ｈ,Ｎ+Ｍe3）,２.８−２.７（ｍ,２Ｈ,-ＣＨ2Ｃ
ＯＮ）
【００４５】13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７５.２７２；
７４.８３１；７０.７９８；５６.８７１；４１.５２
１；４１.３０８
７４.８３１；７０.７９８；５６.８７１；４１.５２
１；４１.３０８
【００４６】ＩＲ（Ｋｂｒ）＝ν（cm-1）１６９６（-
Ｃ＝Ｏ），１３３３および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3-）
Ｃ＝Ｏ），１３３３および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3-）
【００４７】ＨＰＬＣ
カラム＝Nucleosil ５−ＳＡ，直径４.０mm，長さ２０
０mm 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０mM（６５／３５） ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4による） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１９.８３分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
０mm 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０mM（６５／３５） ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4による） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１９.８３分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
【００４８】メタンスルホニルＤ−カルニチンニトリル
ペルクロレート（２）からメタンスルホニルＤ−カルニ
チン（４）の調製 １２ＮＨＣl（４０ml）中メタンスルホニルＤ−カルニ
チンニトリルペルクロレート（２)（２g、６.２３ミリ
モル）の溶液を撹拌しながら５０℃で３６時間加熱し
た。反応は、反応開始から２時間後、以下のＨＰＬＣ分
析により示されたメタンスルホニル−Ｄ−カルニチンア
ミド（３）の形成を経て進んで行く。
ペルクロレート（２）からメタンスルホニルＤ−カルニ
チン（４）の調製 １２ＮＨＣl（４０ml）中メタンスルホニルＤ−カルニ
チンニトリルペルクロレート（２)（２g、６.２３ミリ
モル）の溶液を撹拌しながら５０℃で３６時間加熱し
た。反応は、反応開始から２時間後、以下のＨＰＬＣ分
析により示されたメタンスルホニル−Ｄ−カルニチンア
ミド（３）の形成を経て進んで行く。
【００４９】反応が終了したら、溶液を減圧下で乾燥さ
せ、油状固体を得、これをＣＨ3ＣＮに溶解した。不溶
性固体を濾去し、濾液をＥt2Ｏに注ぎ、こうして得られ
た沈殿をデカンテーションして単離し、Ｅt2Ｏで洗浄
し、減圧下で乾燥して、精製していない生成物（４）２
gを得た。
せ、油状固体を得、これをＣＨ3ＣＮに溶解した。不溶
性固体を濾去し、濾液をＥt2Ｏに注ぎ、こうして得られ
た沈殿をデカンテーションして単離し、Ｅt2Ｏで洗浄
し、減圧下で乾燥して、精製していない生成物（４）２
gを得た。
【００５０】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンアミド
（３） ＨＰＬＣ カラム＝Nucleosil５−ＳＡ，直径４.０mm 長さ２００mm 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０mM（６５／３５），ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4によ
る） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１９.８３分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
（３） ＨＰＬＣ カラム＝Nucleosil５−ＳＡ，直径４.０mm 長さ２００mm 溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０mM（６５／３５），ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4によ
る） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１９.８３分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
【００５１】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチン（４）
ＨＰＬＣ
カラム＝Nucleosil５−ＳＡ，直径４.０mm
長さ２００mm
溶出液＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4
５０mM（６５／３５），ｐＨ＝３.５（Ｈ3ＰＯ4によ
る） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１１.３８分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
る） 流速＝０.７５ml／分 保持時間＝１１.３８分 検出器＝ＲＩ Waters ４１０
【００５２】1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.７０および５.
６（ｍ,１Ｈ,-ＣＨＯＭs）,４.０６−３.７５（ｍ,２
Ｈ,-ＣＨ2Ｎ+Ｍe3）,３.３３（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ3-）,
３.２７（ｓ,９Ｈ,Ｎ+Ｍe3）,３.１５−３.００（ｍ,２
Ｈ,-ＣＨ2ＣＯＯＨ）
６（ｍ,１Ｈ,-ＣＨＯＭs）,４.０６−３.７５（ｍ,２
Ｈ,-ＣＨ2Ｎ+Ｍe3）,３.３３（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ3-）,
３.２７（ｓ,９Ｈ,Ｎ+Ｍe3）,３.１５−３.００（ｍ,２
Ｈ,-ＣＨ2ＣＯＯＨ）
【００５３】こうして得られた生成物は、そのままで更
に精製すること無く、前記に引用したイタリア特許出願
ＲＭ92Ａ000195に記載された反応順序で用いて、Ｌ−カ
ルニチン分子内塩を得た。
に精製すること無く、前記に引用したイタリア特許出願
ＲＭ92Ａ000195に記載された反応順序で用いて、Ｌ−カ
ルニチン分子内塩を得た。
【００５４】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンアミド
ペルクロレート（３）からメタンスルホニル−Ｄ−カル
ニチン（４）の調製 この反応は、既に記載したメタンスルホニルＤ−カルニ
チンニトリルペルクロレート（２）を出発物質とする反
応と同じように行った。
ペルクロレート（３）からメタンスルホニル−Ｄ−カル
ニチン（４）の調製 この反応は、既に記載したメタンスルホニルＤ−カルニ
チンニトリルペルクロレート（２）を出発物質とする反
応と同じように行った。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ロベルト・カスタニャーニ
イタリア62019レカナティ（マチェラー
タ）、ビア・ピアッジャ・カステルヌオ
ーボ14番
(72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ
イタリア00182ローマ、ビア・エルネス
ト・バージレ81番
(72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス
イタリア00136ローマ、ピアッツァ・
ア・フリッジェリ13番
(72)発明者 パオロ・デ・ウィット
イタリア00144ローマ、ビア・ナンキー
ノ211番
(72)発明者 ドメニコ・ミシチ
イタリア00199ローマ、ビア・バッキリ
オーネ３番
(56)参考文献 特開 平６−306028（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−199751（ＪＰ，Ａ)
特開 平１−287065（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 227/30
C07B 57/00 360
C07C 229/22
C07M 7:00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 式（１）および（１'）、 【化１】 （式中、Ｘ−は任意の対イオンである）で示されるＤ−
（＋）カルニチンニトリル（１）およびＤ−（＋）−カ
ルニチンアミド（１'）から選択される、Ｌ−（−）−
カルニチンと反対の配置を有する前駆体からのＬ−
（−）カルニチンの製造方法であり： （ａ）式（１）または（１'）の前駆体を式、 【化２】 （式中、ＯＲは適切な離脱基であり、Ｒは１〜１２個の
炭素原子を有するアルキルスルホニル、ホルミル、およ
びトリフルオロアセチルから選択される基である）で示
されるアシル（Ｄ）−（＋）−カルニチンニトリル
（２）またはアシルＤ−（＋）−カルニチンアミド
（３）に変換し； （ｂ）アシルＤ−（＋）−カルニチンニトリル（２）ま
たはアシルＤ−（＋）−カルニチンアミド（３）を酸加
水分解の常法により、式、 【化３】 で示されるアシルＤ−（＋）−カルニチン（４）に変換
し； （ｃ）アシル（Ｄ）−（＋）カルニチン（４）を塩基性
条件で処理することにより式、 【化４】 で示されるＬ−（−）−カルニチンのラクトン（５）に
ラクトン化し；さらに （ｄ）ラクトン（５）を塩基性溶液中で処理することに
よりＬ−（−）−カルニチンに変換し、該溶液を樹脂で
のクロマトグラフィーにかけることによりＬ−（−）−
カルニチン分子内塩を単離することを含んで成る、製造
方法。 - 【請求項２】 前駆体が（１）の化合物である場合、変
換段階（ａ）は、前駆体（１）をアシル化剤ＲＹ（式
中、Ｒは前記に定義したものと同じであり、Ｙはハロゲ
ンである）と共にピリジンまたはアルキルピリジン（ア
ルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキ
ル）中、または塩基性有機溶媒中、もしくは不活性無水
有機溶媒中で処理することにより、式 【化５】 で示されるアシルＤ−（＋）−カルニチンニトリル
（２）にアシル化することから成り、該アシル化剤を
１：１〜１：１０の範囲の比率で、０〜５０℃で１〜２
４時間加えることを特徴とする、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前駆体が（１'）である場合、変換段階
（ａ）は、（１'）をアシル化剤ＲＹ（式中、Ｒは前記
に定義したものと同じであり、Ｙはハロゲンである）と
共に、ピリジンまたはアルキルピリジン（アルキル基
は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル）中、ま
たは塩基性有機溶媒中、もしくは不活性無水有機溶媒中
で処理することにより、（３）にアシル化することから
成り、該アシル化剤を１：１〜１：１０の範囲の比率
で、０〜５０℃で１〜２４時間加えることを特徴とす
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 アシル化剤ＲＹのＹが塩素である、請求
項２および３記載の方法。 - 【請求項５】 アシル化剤を１：３の範囲の比率で加え
ることを特徴とする、請求項２および３記載の方法。 - 【請求項６】 上記段階（ｂ)、(ｃ)、(ｄ)および(ｅ)
は、上記中間体化合物式２、３、４および５を単離する
ことなく、単一段階として行われることを特徴とする、
請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 Ｘ−がハロゲン化物、サルフェート、ホ
スフェート、ペルクロレート、メタペルヨウデート、テ
トラフェニルボレート、または１〜１２個の炭素原子を
有するアルキルスルホネートであり；およびＲがメタン
スルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシ
ル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ
−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、トリフルオロ
メタンスルホニル（トリフリル）、ノナフルオロメタン
スルホニル（ノナフリル）および２,２,２−トリフルオ
ロエタンスルホニル（トレシル）であることを特徴とす
る、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 Ｘが塩化物である、請求項７記載の方
法。 - 【請求項９】 Ｒがメシルである、請求項７記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93A000226 | 1993-04-08 | ||
| ITRM930226A IT1261230B (it) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH06311888A JPH06311888A (ja) | 1994-11-08 |
| JP3502657B2 true JP3502657B2 (ja) | 2004-03-02 |
Family
ID=11401703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06928994A Expired - Fee Related JP3502657B2 (ja) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | 反対立体配置の廃棄物からのｌ−（−）−カルニチンの改良製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5491260A (ja) |
| EP (1) | EP0623588B1 (ja) |
| JP (1) | JP3502657B2 (ja) |
| KR (1) | KR100301951B1 (ja) |
| AT (1) | ATE150003T1 (ja) |
| CA (1) | CA2120811C (ja) |
| DE (1) | DE69401979T2 (ja) |
| DK (1) | DK0623588T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099563T3 (ja) |
| GR (1) | GR3023594T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005867A1 (ja) |
| IT (1) | IT1261230B (ja) |
| TW (1) | TW275613B (ja) |
| ZA (1) | ZA942428B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| IT1276207B1 (it) * | 1995-09-29 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone |
| KR100255039B1 (ko) * | 1997-07-28 | 2000-05-01 | 박영구 | L-카르니틴의제조방법 |
| IT1297120B1 (it) * | 1997-12-16 | 1999-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina |
| DE10027391B4 (de) * | 2000-06-02 | 2006-05-04 | Wella Ag | Oligomere und Polymere aus Crotonbetain oder Crotonbetainderivaten |
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