JP3502657B2 - 反対立体配置の廃棄物からのl−(−)−カルニチンの改良製造法 - Google Patents
反対立体配置の廃棄物からのl−(−)−カルニチンの改良製造法Info
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Description
ンの立体配置と反対の立体配置を有する不斉炭素原子を
含む出発化合物からL−(−)−カルニチンを製造する
改良方法に関する。本発明の方法は、まず出発化合物を
アキラルな中間体、一般にクロトノベタインまたはガン
マブチロベタインに変換し、次いでこのアキラルな中間
体をL−(−)−カルニチンに変換する従来法の欠点を
克服するものである。本発明の方法は出発化合物として
D−(+)−カルニチンアミドまたはD−(+)−カル
ニチンニトリルを用いる。
ニチンは単一の不斉中心を含み、それゆえD−(+)−
カルニチンおよびL−(−)−カルニチンと称される2
個の鏡像体(エナンチオマー)として存在する。このう
ち、L−(−)−カルニチンだけが生体系に見出され、
それはミトコンドリア膜を通って脂肪酸を輸送するため
のビヒクルとして作用する。L−(−)−カルニチンが
生理化学的に活性な鏡像体であるのにもかかわらず、
D,L−カルニチンラセミ体が治療剤として慣用的に用
いられて来た。しかしながら、今やD−(+)−カルニ
チンはカルニチンアシルトランスフェラーゼの競合的イ
ンヒビターであること、そして、それは心筋層および骨
格筋肉内のL−(−)−カルニチンの濃度を減ずること
が認められている。
代謝疾患のための処置を受けている患者には、L−
(−)−カルニチンのみを投与することが重要である。
同じ要件は脳代謝、末梢神経病、末梢血管病等の疾病を
処置するためのカルニチンのアシル誘導体の治療的利用
にも適用される。これらの疾病はL−(−)−カルニチ
ンのアシル化により得られるアセチルL−(−)−カル
ニチンおよびプロピオニルL−(−)−カルニチンによ
り典型的に処置される。
模の製造に試みられて来た。残念ながら、これらの方法
は立体特異性でなくD−(+)−およびL−(−)−異
性体のラセミ混合物を生成する。従って、ラセミ体の鏡
像体成分を分離するために分割手段を適用する必要があ
る。
学的に活性な酸(例えばD−(−)−酒石酸、D−
(+)−カンファースルホン酸、(+)−ジベンゾイル
−D−(−)−酒石酸、N−アセチル−L−(+)−グ
ルタミン酸およびD−(+)−ショウノウ酸)を反応さ
せて、互いに分離できる2個のジアステレオ異性体を得
る。U.S.特許4,254,053に開示される古典的方法で
は、D−(+)−ショウノウ酸をD,L−カルニチンア
ミドのラセミ混合物の分割剤として用い、副生成物とし
てのD−(+)−カルニチンアミドと共にL−(−)−
カルニチンアミドを得、後者を加水分解してL−(−)
−カルニチンを得る。
費用がかかり、しかも全ての場合にL−(−)−カルニ
チンの立体配置と反対の立体配置を有するD−(+)−
カルニチンまたはその前駆体を副生成物としてL−
(−)−カルニチンと等モル量生成することになる。最
近、幾つかの微生物学的方法によりL−(−)−カルニ
チンの工業生産で副生成物として産生する大量のD−
(+)−カルニチン(またはその前駆体、例えばD−
(+)−カルニチンアミド)から得たアキラルな誘導体
の立体特異的トランスフォーメーションを経てL−
(−)−カルニチンを生成することが提案された。
のL−(−)−カルニチンへの立体特異的水和に基づく
もので、問題のバイオトランスフォーメーションを達成
するのに用いる具体的な微生物によって主として異な
る。例えばEP 0 12 1444(ハマリ)、EP 0 122 794
(アジノモト)、EP 0 148 132(シグマ−タウ)、J
P 275689/87(バイオル)、JP 61067494(セイテ
ツ)、JP 61234794(セイテツ)、JP 61234788(セ
イテツ)、JP 61271996(セイテツ)、JP 61271995
(セイテツ)、EP 0 410 430(ロンザ)、EP 0 195
614(ロンザ)、EP 0 158 194(ロンザ)およびEP
0 457 735(シグマ−タウ)に開示された方法参照。
ロトノベタインから酵素的に順次得られるガンマブチロ
ベタインから出発してL−(−)−カルニチンを立体選
択的に生成する方法を開示する。
まず第一に、前述の微生物学的方法では、全てD−
(+)−カルニチンはこれを出発化合物として用いる前
にまずアキラルな化合物(クロトノベタイン、ガンマブ
チロベタイン)に変換しなければならない。
法は、以下の1またはそれ以上の理由から、L−(−)
−カルニチンを工業的規模で製造するには実用的でない
ことが明らかになった。 (i)L−(−)−カルニチンの収量が極端に低い。 (ii)微生物を高価な栄養培地で培養しなければならな
い。 (iii)微生物は低濃度〔2−3%(w/v)まで〕のクロト
ノベタインしか許容できない。 (iv)副反応、例えばクロトノベタインのガンマブチロ
ベタインへの還元またはL−(−)−カルニチンの3−
デヒトロカルニチンへの酸化を生ずる。これらの副反応
はL−(−)−カルニチンの最終収量を減少させる。
めに、本出願と同一の出願人名で1992年12月21
日に出願し、本出願の出願時点では未だ公開されていな
い、イタリア特許出願RM92A000915において、L−
(−)−カルニチンと反対の立体配置を有する副生成物
(例えばD−(+)−カルニチンアミド)から出発し
て、出発副生成物をまずアキラルな中間体に変換すると
いう面倒な操作を必要とせずに、高収率でL−(−)−
カルニチンを得る方法を開示した。
応式1
カルニチン(2)に加水分解することおよび(既知方法
により)(2)をエステル(3)にエステル化すること
を含む(式中、R1は好ましくはアリールアルコキシ、
例えばベンジルオキシである)。
(4)(式中、Y(Xと同一であり得る)は好ましくは
対イオン、例えば過塩素酸塩である)に変換され、
(4)に溶解性を与える。ORは脱離基であり、式中、
Rは好ましくは1−12個の炭素原子を有するアルキル
スルホニル基、例えばメシルである。
くはピリジン中、エステル(3)をアシル化剤RY(式
中、Yはハロゲンであり、Rは上記に定義の通りのアシ
ル基である)と反応させることにより実施する。好まし
くはRYは選択されたアシル基の塩化物である。
ジルオキシ)はカルボキシル基に加水分解され、かくし
てアシル−D−(+)−カルニチン(5)が得られ、こ
れをL−(−)−カルニチンのラクトン(6)に変換す
る。ラクトン化はNaHCO3(比1:1)によるか、ま
たはHCO3 -形に活性化したアンバーライトIRA−4
02塩基性樹脂によるか、またはLA2樹脂による水溶
性塩基性条件下に行うのが適当である。ラクトンはその
水溶液を蒸発させるか、または塩(例えばテトラフェニ
ルホウ酸塩またはライネケ塩)として沈澱させることに
より分離する。
ニチン分子内塩(7)に適当に変換する。ラクトンを水
に溶解し、得られる溶液を塩基、例えばNaHCO
3(1:1の割合)により8−24時間処理する。
から、もし、あれば過剰のアシルハロゲン化物から、ま
たはピリジン等から形成される塩より、その水溶液を、
例えばIR 120のような強酸性樹脂上、水で次いで
NH4OHで溶出するか或は先ず強塩基性樹脂、例えば
OH形に活性化したアンバーライトIRA 402上で
溶出し、その後で弱酸性樹脂、例えばアンバーライトI
RC−50上で溶出するクロマトグラフィーによって適
当に精製する。
反応式2に示され、これまでの方法よりも顕著な改良点
を有する。
チンニトリル(1)(式中、X-は任意のアニオン、好
ましくは溶解性を与えるアニオンであり、ペルクロレー
ト、テトラフェニルボレート、アルキルスルホネート
(アルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する)な
ど)をアシル誘導体(2)(式中、ORは適切な離脱基
である)に変換する。
化は、(1)をRY(式中、Yはハロゲン(例えば、塩
素)および無水物R2O(式中、Rは1〜12個の炭素
原子を有するアルキルスルホニル基、ホルミル、または
トリフルオロアセチルである)から選択されるアシル化
剤と反応させることにより行われる。好ましくは、アル
キルスルホニル基は、メタンスルホニル(メシル)、p
−トルエンスルホニル(トシル)、p−ブロモベンゼン
スルホニル(ブロシル)、p−ニトロベンゼンスルホニ
ル(ノシル)、トリフルオロメタンスルホニル(トリフ
リル)、ノナフルオロメタンスルホニル(ノナフリル)
および2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル(トレ
シル)である。メシルが特に好ましい。
ンまたはピリジンアルキル誘導体(アルキル基は、1〜
4個の炭素原子を有する低級アルキルである)中、また
はトリエチルアミンなどの他の塩基性有機溶媒中、もし
くはアセトニトリルまたは塩化メチレンなどの不活性無
水有機溶媒中で、ピリジン、ルチジン、ピコリンまたは
ポリビニルピリジンなどの塩基との混合で起こる。
く1:3の範囲の比率で加える。生じた反応混合物を、
撹拌しながら、0〜50℃で1〜24時間保持する。
(2)は、酸加水分解を経て、常法で、アシルD−
(+)−カルニチンアミド(3)に変換するが、これは
(反応式で示したように)D−(+)−カルニチンアミ
ドをRYでアシル化することにより、直接達成すること
が出来る。
0〜4、50〜80℃で起こり、10〜48時間で中間
体アシルD−(+)−カルニチンアミド(3)を得、こ
れはアシルD−(+)−カルニチン(4)を形成するも
のである。
(3)を同条件下で加水分解して、アシルD−(+)−
カルニチン(4)を得る。
ラクトン(5)への変換およびラクトン(5)からL−
(−)カルニチン(6)への変換は、前記に引用したイ
タリア特許出願RM92A000915に開示された方法で行
う。
つに別れた一連の操作段階として記載されているが、そ
れに対応する工業的方法は、2つの段階のみから成るこ
とを理解されるべきである。本発明の方法が工業的方法
として実行される場合、アシルD−(+)−カルニチン
ニトリル(2)は、アシルD−(+)−カルニチンアミ
ド(3)またはアシルD−(+)カルニチン(4)また
はラクトン(5)のいずれかを単離せずとも、直接L−
(−)カルニチン分子内塩(6)に変換することが出来
る。
ル(2)のエステルは、酸条件で加水分解して化合物
(3)にし、これを更に加水分解して化合物(4)に
し、その後、生じた水溶液を濃縮して、濃縮物をpH7
〜9、好ましくはpH8〜9にし、このpH値で30〜
50時間保持して、L−(−)−カルニチンを得る。こ
うして得られたL−(−)カルニチンを酸性または塩基
性樹脂で処理することにより任意の塩から精製する。
記載するものであり、中間体化合物(2)、(3)およ
び(4)を単離して、物理化学的見地からこれら化合物
の特徴を余すところなく記載した。
みから成ることは、有機合成の専門家には明らかであ
る: (a)D−(+)−カルニチンニトリル(1)またはD
−(+)−カルニチンアミド(1')の水酸基をアシル
化剤RY(Rは前記で定義したものと同じである)でア
シル化し、その結果、離脱基ORを形成して、アシルD
−(+)−カルニチンニトリル(2)またはアシルD−
(+)−カルニチンアミド(3)を得る段階;および
(b)(2)または(3)のそれぞれをL−(−)−カ
ルニチン分子内塩(6)に変換する段階。
ート(2)の調製 メタンスルホニルクロリド(14.2g、123ミリモ
ル)を5分間にわたり無水ピリジン(200ml)中D−
カルニチンニトリル過塩素酸塩(1)(10g、41ミリ
モル)の溶液に加えた。
t2O(800ml)を含むエーレンマイヤーフラスコに撹
拌しながら注いだ。形成した沈殿を熱CH3CN/iPr
OHから結晶化した(熱CH3CN中の不溶性残留物を
濾去する)。こうして得られた結晶生成物を熱iPrOH
で粉砕し、化合物(2)9.4gを得た。
H=42/28/7/10.5/10.5 Rf=0.58
(m,1H,-CHOMs),4.12−3.80(m,2H,-
CH2N+Me3),3.42(s,3H,CH3SO3-),3.
42−3.35(m,1H,CHHCOO-),3.30
(s,9H,-N+Me3),3.20−3.12(m,1H,-
CHHCOO-)
71.848;69.616;57.138;41.57
5;25.965
C=N),1351および1175(CH3SO3-)
mm 溶出液=CH3CN/KH2PO4 50mM(65/35) pH=3.5(H3PO4による) 流速=0.75ml/分 保持時間=12.80分 検出器=RI Waters 410
ルクロレート(3)の調製 メタンスルホニルクロリド(9.88g、86.31ミリ
モル)を5分間にわたり、無水ヒドラジン(300ml)
中D−カルニチンアミド過塩素酸塩(1’)(15g、
57.54ミリモル)の溶液に加えた。
け、その後Et2O(2.5l)を含むエーレンマイヤー
フラスコに撹拌しながら注いだ。こうして得られた沈殿
をiPrOHで還流し、その後デカンテーションした。溶
解しなかった固体残留物を更にiPrOHで洗浄し、その
後乾燥して化合物(3)を10.2g得た。
H=42/28/7/10.5/10.5 Rf=0.52
および7.20(2s,2H,-CONH2),5.4(m,1
H,-CHOMs),4.0−3.62(4m,2H,-CH2
N+Me3),3.35(s,3H,CH3SO3-),3.15
(s,9H,N+Me3),2.8−2.7(m,2H,-CH2C
ON)
74.831;70.798;56.871;41.52
1;41.308
C=O),1333および1174(CH3SO3-)
0mm 溶出液=CH3CN/KH2PO4 50mM(65/35) pH=3.5(H3PO4による) 流速=0.75ml/分 保持時間=19.83分 検出器=RI Waters 410
ペルクロレート(2)からメタンスルホニルD−カルニ
チン(4)の調製 12NHCl(40ml)中メタンスルホニルD−カルニ
チンニトリルペルクロレート(2)(2g、6.23ミリ
モル)の溶液を撹拌しながら50℃で36時間加熱し
た。反応は、反応開始から2時間後、以下のHPLC分
析により示されたメタンスルホニル−D−カルニチンア
ミド(3)の形成を経て進んで行く。
せ、油状固体を得、これをCH3CNに溶解した。不溶
性固体を濾去し、濾液をEt2Oに注ぎ、こうして得られ
た沈殿をデカンテーションして単離し、Et2Oで洗浄
し、減圧下で乾燥して、精製していない生成物(4)2
gを得た。
(3) HPLC カラム=Nucleosil5−SA,直径4.0mm 長さ200mm 溶出液=CH3CN/KH2PO4 50mM(65/35),pH=3.5(H3PO4によ
る) 流速=0.75ml/分 保持時間=19.83分 検出器=RI Waters 410
る) 流速=0.75ml/分 保持時間=11.38分 検出器=RI Waters 410
6(m,1H,-CHOMs),4.06−3.75(m,2
H,-CH2N+Me3),3.33(s,3H,CH3SO3-),
3.27(s,9H,N+Me3),3.15−3.00(m,2
H,-CH2COOH)
に精製すること無く、前記に引用したイタリア特許出願
RM92A000195に記載された反応順序で用いて、L−カ
ルニチン分子内塩を得た。
ペルクロレート(3)からメタンスルホニル−D−カル
ニチン(4)の調製 この反応は、既に記載したメタンスルホニルD−カルニ
チンニトリルペルクロレート(2)を出発物質とする反
応と同じように行った。
Claims (9)
- 【請求項1】 式(1)および(1')、 【化1】 (式中、X−は任意の対イオンである)で示されるD−
(+)カルニチンニトリル(1)およびD−(+)−カ
ルニチンアミド(1')から選択される、L−(−)−
カルニチンと反対の配置を有する前駆体からのL−
(−)カルニチンの製造方法であり: (a)式(1)または(1')の前駆体を式、 【化2】 (式中、ORは適切な離脱基であり、Rは1〜12個の
炭素原子を有するアルキルスルホニル、ホルミル、およ
びトリフルオロアセチルから選択される基である)で示
されるアシル(D)−(+)−カルニチンニトリル
(2)またはアシルD−(+)−カルニチンアミド
(3)に変換し; (b)アシルD−(+)−カルニチンニトリル(2)ま
たはアシルD−(+)−カルニチンアミド(3)を酸加
水分解の常法により、式、 【化3】 で示されるアシルD−(+)−カルニチン(4)に変換
し; (c)アシル(D)−(+)カルニチン(4)を塩基性
条件で処理することにより式、 【化4】 で示されるL−(−)−カルニチンのラクトン(5)に
ラクトン化し;さらに (d)ラクトン(5)を塩基性溶液中で処理することに
よりL−(−)−カルニチンに変換し、該溶液を樹脂で
のクロマトグラフィーにかけることによりL−(−)−
カルニチン分子内塩を単離することを含んで成る、製造
方法。 - 【請求項2】 前駆体が(1)の化合物である場合、変
換段階(a)は、前駆体(1)をアシル化剤RY(式
中、Rは前記に定義したものと同じであり、Yはハロゲ
ンである)と共にピリジンまたはアルキルピリジン(ア
ルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキ
ル)中、または塩基性有機溶媒中、もしくは不活性無水
有機溶媒中で処理することにより、式 【化5】 で示されるアシルD−(+)−カルニチンニトリル
(2)にアシル化することから成り、該アシル化剤を
1:1〜1:10の範囲の比率で、0〜50℃で1〜2
4時間加えることを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 前駆体が(1')である場合、変換段階
(a)は、(1')をアシル化剤RY(式中、Rは前記
に定義したものと同じであり、Yはハロゲンである)と
共に、ピリジンまたはアルキルピリジン(アルキル基
は、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキル)中、ま
たは塩基性有機溶媒中、もしくは不活性無水有機溶媒中
で処理することにより、(3)にアシル化することから
成り、該アシル化剤を1:1〜1:10の範囲の比率
で、0〜50℃で1〜24時間加えることを特徴とす
る、請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 アシル化剤RYのYが塩素である、請求
項2および3記載の方法。 - 【請求項5】 アシル化剤を1:3の範囲の比率で加え
ることを特徴とする、請求項2および3記載の方法。 - 【請求項6】 上記段階(b)、(c)、(d)および(e)
は、上記中間体化合物式2、3、4および5を単離する
ことなく、単一段階として行われることを特徴とする、
請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項7】 X−がハロゲン化物、サルフェート、ホ
スフェート、ペルクロレート、メタペルヨウデート、テ
トラフェニルボレート、または1〜12個の炭素原子を
有するアルキルスルホネートであり;およびRがメタン
スルホニル(メシル)、p−トルエンスルホニル(トシ
ル)、p−ブロモベンゼンスルホニル(ブロシル)、p
−ニトロベンゼンスルホニル(ノシル)、トリフルオロ
メタンスルホニル(トリフリル)、ノナフルオロメタン
スルホニル(ノナフリル)および2,2,2−トリフルオ
ロエタンスルホニル(トレシル)であることを特徴とす
る、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項8】 Xが塩化物である、請求項7記載の方
法。 - 【請求項9】 Rがメシルである、請求項7記載の方
法。
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IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
IT1276207B1 (it) * | 1995-09-29 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone |
KR100255039B1 (ko) * | 1997-07-28 | 2000-05-01 | 박영구 | L-카르니틴의제조방법 |
IT1297120B1 (it) * | 1997-12-16 | 1999-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina |
DE10027391B4 (de) * | 2000-06-02 | 2006-05-04 | Wella Ag | Oligomere und Polymere aus Crotonbetain oder Crotonbetainderivaten |
EP2468739A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Lonza Ltd. | A process for the production of carnitine from B-lactones |
EP2409972A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-25 | Lonza Ltd. | A process for the production of carnitine from B-lactones |
EP2595973B1 (en) * | 2010-07-21 | 2017-07-12 | Lonza Ltd. | A process for the production of carnitine from beta-lactones |
EP2409965A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-25 | Lonza Ltd. | A process for the production of carnitine by cycloaddition |
Family Cites Families (15)
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ES332080A1 (es) * | 1965-10-15 | 1967-10-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Procedimiento para obtencion de complejos de sales opticamente activas de hidroxido de nitrilo,carnitina y acidos glutamicos n-acilos. |
IT1156852B (it) * | 1978-07-10 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento industriale per la preparazione del d'canforato della l carnitinammide e del d canforato della d carnitinammide e sue applicazioni |
IT1136945B (it) * | 1981-03-18 | 1986-09-03 | Anic Spa | Processo per la preparazione di l-carnitina |
JPS59183694A (ja) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性なカルニチンの生化学的製造法 |
JPS59192095A (ja) * | 1983-04-13 | 1984-10-31 | Ajinomoto Co Inc | L−カルニチンの製造法 |
DD221905B1 (de) * | 1983-11-03 | 1987-03-18 | Univ Leipzig | Verfahren zur herstellung von l(-)-carnitin und seinen derivaten |
CH664374A5 (de) * | 1985-02-27 | 1988-02-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg. |
US5200526A (en) * | 1987-04-27 | 1993-04-06 | The Governors Of The University Of Alberta | Syntheses of optically pure α-amino acids from 3-amino-2-oxetanone salts |
JPH0291049A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-03-30 | Lonza Ag | r―ブチロベタインの製造方法 |
IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
CA2021869C (en) * | 1989-07-28 | 2000-09-05 | Frans Hoeks | Process for microbiological batch production of l-carnitine |
IT1240833B (it) * | 1990-05-14 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento biocatalitico per la produzione di l-(-)- carnitina da crotonilbetaina e ceppi di proteeae per l'uso in tale procedimento |
IT1245699B (it) * | 1991-05-29 | 1994-10-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi |
IT1256705B (it) * | 1992-12-21 | 1995-12-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
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