FI113367B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113367B
FI113367B FI932998A FI932998A FI113367B FI 113367 B FI113367 B FI 113367B FI 932998 A FI932998 A FI 932998A FI 932998 A FI932998 A FI 932998A FI 113367 B FI113367 B FI 113367B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
substituted
phenyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
FI932998A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932998A (fi
FI932998A0 (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Andreas Weichert
Florian Lang
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI932998A0 publication Critical patent/FI932998A0/fi
Publication of FI932998A publication Critical patent/FI932998A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113367B publication Critical patent/FI113367B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

f 113367
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substi-tuoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisen 3,4,5-substituoidun bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I
R(1) R(2)v^J\ 10 y' j] (I) R(3) J ] o nh2 jolloin 15 R (1) on R(4)-S0m tai R(5)R(6)N-S02-, jolloin m on nolla, 1 tai 2, R (4 ) ja R (5) merkitsevät Ci-8~alkyyliä, C3-e-alkenyyliä, -CnH2n-R(7) : ää, n on nolla, 1, 2, 3 tai 4, 20 R (7) on C5-7-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoima- ton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin ,·.· olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai > : : NR(8)R(9), jolloin R(8) ja R(9) merkitsevät vetyä tai Ci_4-alkyyliä; 25 tai R(5) merkitsee vetyä; :V. R(6) on vety tai Ci-4-alkyyli; • · ,«;*t tai R(5) ja R(6) voivat yhdessä merkitä 4 tai 5 mety- » 1 · leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, Srllä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, • * · 30 R(2) on suoraketjuinen tai haarautunut (C5-8) alkyyli, -CR (13) =CHR (12) , -C=CR(12), jolloin -;·· R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- .stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), ; ' 35 jolloin R(14) ja R (15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä; • tai 113367 2 R(12) on (Ci-6) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a, tai R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; R(13) on vety tai metyyli, 5 tai R(2) on (C3-8) sykloalkyyli, (C3-8) sykloalkyyli-(C1-4) -alkyyli, fenyyli, C6H5- (C1-4) alkyyli, naftyyli, bifenylyyli, 1,1-difenyyli (C1-4) alkyyli tai syklopentadienyyli; R(3) on vety, suoraketjuinen tai haarautunut (C5-s) -alkyyli, -CR(13)=CHR(12) tai -C=CR(12), jolloin 10 R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla substi-tuentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät samaa kuin edellä; tai R (12 ) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton 15 tai substituoitu 1-3 OHrlla; tai R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; R(13) on vety tai metyyli; tai R (3) on (C3-8)-sykloalkyyli, (C3-s)-sykloalkyyli-(C1-4) - alkyyli, fenyyli, C6H5-(C1-4)-alkyyli, naftyyli, bifenylyy-20 li, 1,1-difenyyli-(C1-4)-alkyyli tai syklopentadienyyli; jolloin substituentit fenyyli, C6H5-(C1-4)-alk- i · yyli, naftyyli, bifenylyyli ja 1, 1-difenyyli-(C1-4) -alkyyli •/· ·’ R(2):n tai R(3):n määrittelyissä ovat substituoimattomia : : : tai substituoituja 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla :*·.· 25 substituentilla: F, Cl, CF3, (C1-4) -alkyyli, -alkoksi tai jV. NR(10)R(11), jolloin R(10) ja R(ll) merkitsevät vetyä tai
• I
(C1-4)-alkyyliä, • · · sekä sen farmaseuttisesti käytettävien suolojen , valmistamiseksi.
* » · 30 Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa :··: R (1) on R(4)-SOm tai R (5) R(6) N-S02-, jolloin m on nolla, 1 tai 2, R (4) ja R(5) merkitsevät Ci-8-alkyyliä, C3-4-alkenyyliä, · 35 -CnH2n-R(7) :ää, ‘ ‘ n on nolla tai 1, 113367 3 R(7) on C5-6~sykloalkyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(8)R(9), jolloin 5 R(8) ja R(9) merkitsevät vetyä tai metyyliä; tai R(5) merkitsee vetyä; R(6) on vety tai metyyli; tai R(5) ja R(6) voivat yhdessä merkitä 4 tai 5 mety-leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, 10 S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, R(2) on suoraket juinen tai haarautunut (C5-8) alkyyli, (C3-8) sykloalkyyli, (C3-8) sykloalkyyli-(C1-2) alkyyli, fenyyli, C6H5-(C1-2) alkyyli, naftyyli, bifenylyyli tai -C=CR(12), jolloin 15 R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä, tai 20 R(12) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a; tai R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; : R(3) on vety, suoraketjuinen tai haarautunut (C5-8) -alkyyli, (C3-8)-sykloalkyyli, (C3-8) -sykloalkyyli- 25 (C1-4)-alkyyli, fenyyli, C6H5-(Ci-2)-alkyyli, naftyyli, bi- fenylyyli tai -C=CR(12), jolloin R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai • t 1 substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla substi-, tuentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)(15), > 1 » 30 jolloin R(14) ja (15) merkitsevät samaa kuin edellä; tai R(12) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton ; *·· tai substituoitu 1-3 OH: 11a; tai R (12) on (C3-8) alkyyli; jolloin substituentit fenyyli, C6H5-(C1-2)-alk-::· 35 yyli, naftyyli ja bifenylyyli R(2):n tai R(3):n määritte- * lyissä ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 113367 4 seuraavasta ryhmästä olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, (C1-4) -alkyyli, -alkoksi tai NR(10)R(11), jolloin R(10) ja R(ll) merkitsevät vetyä tai (C1-4) -alkyyliä, tai yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 5 suolat.
Erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R(l) on R(4)-S0m tai R(5)R(6)N-SO2-, jolloin m on 0, 1 tai 2, 10 R (4 ) on metyyli tai -CnH2n-R(7), n on nolla tai 1, R(7) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentil-la: Cl, CF3, metyyli tai metoksi, 15 R(5) on vety, Cx-6-alkyyli, allyyli, -CnH2n~R(7), n on nolla, 1, 2 tai 3, R(7) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli tai metoksi tai NR(8)R(9), jolloin 20 R(8) ja R(9) merkitsevät vetyä tai metyyliä; R(6) on vety tai metyyli; tai R (5) ja R(6) voivat yhdessä merkitä 4 tai 5 mety-·'_·* ί leeniryhmää, joista yksi CH2~ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, ;\j 25 R(2) on suoraket juinen tai haarautunut (C5-8) alkyyli, (C3-8) sykloalkyyli, (C3-8) sykloalkyyli (C1-2) alkyyli, fenyyli, C6H5-(C1-2) alkyyli, naftyyli, bifenylyyli tai -C=CR(12), joi- * * · loin , R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- ;;; 30 stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla sub- ·.* stituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), ,·· jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä; tai R (12) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton tai ' - : 35 substituoitu 1-3 OH:11a; tai * R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; 5 113367 R(3) on vety, fenyyli, syklopentyyli, C6H5- (C1-2) alkyyli tai -C=CR(12), jolloin R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla sub-5 stituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), j olioin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä; tai R(12) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a; tai 10 R (12) on (C3-8) sykloalkyyli; jolloin substituentit fenyyli, C6H5-(C1-2)-alkyyli, naftyyli ja bifenylyyli R(2):n tai R(3):n määrittelyissä ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla substituentilia: F, Cl, CF3, 15 (C1-4)-alkyyli, -alkoksi tai NR(10)R(11), jolloin R(10) ja R (11) merkitsevät vetyä tai (C1-4) -alkyyliä, tai yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Jos yksi substituenteista R(l) - R(15) sisältää 20 asymmetriakeskuksen, niin silloin keksinnön kohteena ovat sekä S- että myös R-konfiguroidut yhdisteet. Yhdisteet voi-vat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rase-/ ' maatteina tai niiden seoksina.
: Alkyyliryhmät voivat olla sekä suoraketjuisia että 25 haarautuneita, jos ei toisin ole mainittu.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteiden, joilla on kaava II
;; 30 *( 1 ^ ί \\\ (II) : : i 35 o 6 113367 annetaan reagoida guanidiinin kanssa, jolloin R(l) - R(3) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä.
5 Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksi-ryhmä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typ-piheterosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullisesti sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista kar-10 boksyylihappoklorideista (kaava II, L = Cl), joita puolestaan voidaan jälleen valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista karboksyylihapoista (kaava II, L = OH) esimerkiksi tionyylikloridilla.
Kaavan II (L = Cl) mukaisten karboksyylihappoklori-15 dien ohella voidaan myös valmistaa muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia sinänsä tunnetulla tavalla suoraan perustana olevista bentsoehappojohdannaisista (kaava II, L = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukaisista metyyliestereistä, joissa L = 0CH3, käsittelemällä 20 kaasumaisella HCl:llä metanolissa, kaavan II mukaisista imidatsolideista käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla [L = 1-imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], seosanhydrideistä II Cl-COOC2H5:llä tai tosyylikloridilla trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä ' ' 25 liuottimessa, kuten myös aktivoimalla bentsoehapot disyk- loheksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai 0-[(syaani(etoksikar-: ' bonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetrametyyliuronium-tet- rafluoriboraatilla ("TOTU") [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Useita sopivia menetelmiä kaavan 30 II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi on ilmoitettu julkaisussa: Quellenlite- ratur: "J. March, Advanced Organic Chemistry, Third
Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350".
Kaavan II mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh-35 dannaisen reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu sinsänsä 113367 tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa polaarisessa, mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin bentsoehappometyyliesterin (II, L = OMe) reaktiossa guani-diinin kanssa metanolissa tai THFrssä käytetään edullises-5 ti 20 °C:n ja näiden liuottimien kiehumislämpötilan välistä lämpötilaa. Useimmissa kaavan II mukaisten yhdisteiden ja suolavapaan guanidiinin välisissä reaktioissa työskenneltiin edullisesti aproottisissa inerteissä liuottimissa, kuten THF:ssä, dimetoksietaanissa, dioksaanissa. Mutta 10 myös vettä voidaan käyttää liuottimena käytettäessä emästä, kuten esimerkiksi NaOH:ta kaavan II mukaisten yhdisteiden ja guanidiinin välisessä reaktiossa.
Jos L = Cl, niin tällöin työskennellään edullisesti lisäten happoa sitovaa ainetta, esim. ylimääränä guanidii-15 nia halogeenivetyhapon sitomiseksi.
Osa perustana olevista kaavan II mukaisista bent-soehappojohdannaisista ovat tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Tuntemattomia kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien 20 mukaisesti siten, että esimerkiksi 4-(tai 5-)halogeeni-3-kloori-sulfonyylibentsoehapot muutetaan ammoniakilla tai amiineilla 3-aminosulfonyyli-4-( tai 5 )halogeeni-bentsoeha-poiksi tai heikolla pelkistimellä, kuten natriumbisulfii-tilla ja lopuksi alkyloimalla 3-alkyylisulfonyyli-4-(tai ’· ' 25 5)halogeeni-bentsoehapoiksi ja saatujen bentsoehappojen annetaan reagoida jonkin edellä kuvatun menetelmävaihtoeh-i don mukaisesti keksinnön mukaisiksi kaavan I mukaisiksi !( ·' yhdisteiksi.
Substituenttien liittäminen 4- ja 5-asemaan onnis-30 tuu kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen palla- \ diumvälitteisellä aryylihalogenidien ristiinkytkennällä ' , esimerkiksi organosinkki- tai organokupariyhdisteillä, or- ganostannaaneilla, organoboronihapoilla tai organoboraa-’·.·* neilla.
8 113367
Bentsoyyliguanidiinit I ovat yleensä heikkoja emäksiä ja ne voivat sitoa hapon suolojen muodostuessa. Happo-additiosuoloina tulevat kyseeseen kaikkien farmakologisesti käytettävien happojen suolat, esimerkiksi halogenidit, 5 erityisesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sitraa-tit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituja asyyliguanidiineja.
10 Asyyliguanidiinien huomattavin edustaja on pyrat- siinijohdannainen amiloridi, jota käytetään terapiassa kaliumia säästävänä diureettina. Kirjallisuudessa kuvataan useita muita amiloridityyppisiä yhdisteitä, kuten esimerkiksi dimetyyliamiloridia tai etyyli-isopropyyliamilori- 15 dia.
0 NH
o, Il II
n I H NH2 .· N N ^Nh2 R ' ' 25
*! Amiloridi: R',R" = H
: Dimetyyliamiloridi: R',R" = CH3
Etyyli-isopropyyliamiloridi: R’ = C2H5, R" = CH(CH3)2.
30 Tämän lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaa- / vat amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin [Circulation 79, 1257 - 1263 (1989)]. Esteenä yhdisteen ’ ' laajalle käytölle rytmihäiriöitä ehkäisevänä aineena on kuitenkin, että tämä vaikutus on ainoastaan heikko ja : ; 35 esiintyy verenpainetta alentavan ja salureettisen vaiku- 9 113367 tuksen ohella ja nämä sivuvaikutukset eivät ole toivottavia sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Viittauksia amiloridin rytmihäiriöitä ehkäiseviin ominaisuuksiin saatiin myös eläinten eristetyillä sydämil-5 lä suoritetuissa kokeissa (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts). Niinpä todettiin esimerkiksi rottien sydämiä apuna käyttäen, että keinotekoisesti aikaansaatu kammiovärinä voitiin ehkäistä täysin amiloridil-la. Amiloridia vielä paljon tehokkaampi tässä koemallissa 10 oli edellä mainittu amiloridijohdannainen etyyli-isopro-pyyliamiloridi.
US-patentti julkaisussa 5 091 394 (HOE 89/F 288) kuvataan bentsoyyliguanidiineja, jotka sisältävät ryhmää R(l) vastaavassa asemassa vetyatomin. DE-patenttijulkai-15 sussa P 4 204 575.4 (HOE 92/F 034) ehdotetaan 3,5-substi-tuoituja bentsoyyliguanidiineja, joissa substituenteilla R(2) ja R(3) ei kuitenkaan ole esillä olevan keksinnön mukaisia merkityksiä.
US-patentissa 3 780 027 kuvataan asyyliguanidiine-20 ja, jotka ovat rakenteellisesti lähellä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja, jotka on johdettu kaupan olevista "loop"-diureeteista, kuten bumetanidista. Vastaavasti näiden yhdisteiden tiedetään olevan vaikutukseltaan tehokkaita sai- « ;/ ureettisia diureetteja.
' t 25 Tämän johdosta oli yllättävää, että keksinnön mu- > · .kaisilla yhdisteillä ei todettu mitään ei-toivottuja ja haitallisia salureettisia ominaisuuksia, mutta ne vaikut-v : tavat kuitenkin estäen erittäin tehokkaasti rytmihäiriöi tä, jollaisia esiintyy esimerkiksi hapenpuutteen yhteydes- ·;· 30 sä. Yhdisteet soveltuvat farmakologisten ominaisuuksiensa johdosta erinomaisen hyvin sydäntä suojaavan komponentin sisältävinä antiarytmisina lääkeaineina infarktin ennaltaehkäisyyn ja hoitoon sekä angina pectoriksen hoitoon, jol-' loin ne myös ennaltaehkäisevät tai vähentävät tehokkaasti :35 patofysiologisia tapahtumia, jollaisia esiintyy iskemian
; » * I
113367 10 aiheuttamien vaurioiden, erityisesti iskemiasta johtuvien sydämen rytmihäiriöiden yhteydessä. Keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden patologisiin, hypoksisiin ja iskeemisiin tiloihin kohdistuvan 5 suoj aavan vaikutuksen vuoksi soluvälitteisen Na+/H+-vaihto-mekanismin estymisen johdosta lääkeaineina kaikkien akuuttien ja kroonisten, iskemian aiheuttamien vaurioiden tai niiden johdosta primäärisesti tai sekundaarisesti aiheutuneiden sairauksien hoitamiseksi. Tämä koskee niiden käyt-10 töä lääkeaineina operatiivissa toimenpiteissä, esimerkiksi elinsiirroissa, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä luovuttajan elinten suojaamiseen ennen siirtoa ja siirron aikana, siirrettyjen elinten suojaamiseen esimerkiksi käsittelyn aikana ja/tai niiden fysiologisissa haudenesteis-15 sä säilyttämisen aikana, kuten myös siirrettäessä ne vas-taanottajaelimistöön. Yhdisteet ovat samoin arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääkeaineita suoritettaessa an-gioplastisia leikkaustoimenpiteitä esimerkiksi sydämessä, kuten myös perifeerisissä verisuonissa. Yhdisteiden iskee-20 misesti aiheutuneisiin vaurioihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen johdosta ne soveltuvat myös hermoston, eri-. tyisesti keskushermoston, iskemioiden hoidossa käytettä- viksi lääkeaineiksi, jolloin ne soveltuvat esimerkiksi halvauskohtauksen tai aivoödeeman hoitoon. Tämän lisäksi « · · '·* 25 kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat samoin sokin eri muotojen, kuten esimerkiksi allergisen, i < t ; *,· kardiogeenisen eli sydänperäisen, hypovoleemisen eli veren I tilavuuden vähenemisestä johtuvan ja septisen eli bakte- reemisen sokin hoitoon.
j· 30 Tämän lisäksi kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti solujen proliferaatiota eli , uudiskasvua, kuten esimerkiksi fibroblastien eli sideku- dossolujen proliferaatiota ja verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatiota. Tämän johdosta kaavan I mukaiset : : 35 yhdisteet tulevat kyseeseen arvokkaina terapeuttisina ai- 113367 11 neina sairauksissa, joissa solujen proliferaatio on primaarisena tai sekundaarisena syynä ja niitä voidaan tämän vuoksi käyttää ateroskleroosia eli valtimonkovetustautia ehkäisevinä aineina, diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden, 5 syöpäsairauksien, fibroottisten sairauksien, kuten keuh-kofibroosin, maksafibroosin tai munuaisfibroosin, elinten liikakasvun (hypertrofian ja hyperplasian), erityisesti eturauhasen (solujen määrän lisääntymisestä johtuvan) liikakasvun eli hyperplasian tai eturauhasen (solujen suure-10 nemisesta johtuvan) liikakasvun eli hypertrofian hoidossa käytettävinä lääkeaineina.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat solun natrium-protoni -antiportterin (Na+/H+-vaihdon) tehokkaita inhibiit-toreita Na+/H+-vaihdon ollessa lisääntynyt lukuisissa sai-15 raukeissa (itsenäinen verenpainetauti, ateroskleroosi, diabetes jne.) myös sellaisissa soluissa, joita voidaan helposti mitata, kuten esimerkiksiksi erytrosyyteissä, trombosyyteissä tai leukosyyteissä. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat tämän vuoksi erinomaisiksi ja yksin-20 kertaisiksi tieteellisiksi työkaluiksi esimerkiksi käytettäessä niitä diagnostisina aineina verenpainetaudin . , määrättyjen muotojen määrittämiseksi ja erottamiseksi, mutta myös ateroskleroosin, diabeteksen, proliferatiivis-ten sairauksien jne. määrittämiseksi ja erottamiseksi. '*' 25 Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat en- \ naita ehkäisevään terapiaan estämään kohonneen verenpain- « · • ’,· een, erityisesti essentiaalisen hypertonian eli itsenäisen v : verenpainetaudin kehittymistä.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä lääkeainei-·:· 30 ta voidaan annostella suun kautta, parenteraalisesti, ’ . ruiskeena laskimoon, peräsuolen kautta tai inhaloimalla, jolloin edullisena pidetty annostelutapa on riippuvainen kunkin sairauden vaikeusasteesta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan tällöin käyttää yksinään tai yhdessä galee- 113367 12 nisten apuaineiden kanssa, ja nimittäin sekä eläinlääketieteessä että myös lääketieteessä.
Asiantuntija tietää oman asiantuntemuksensa perusteella, mitkä apuaineet ovat sopivia kullekin halutulle 5 lääkevalmisteelle. Liuottimien, geelinmuodostajien, perä puikoissa käytettävien perusmassojen, tablettien apuaineiden ja muiden vaikuttavissa aineissa käytettävien kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidant-teja eli hapetuksen estoaineita, dispergointiaineita, 10 emulgaattoreita, vaahtoa poistavia aineita, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liukenemista välittäviä aineita tai väriaineita.
Suun kautta tapahtuvassa annostelussa aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia lisäai-15 neita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inerttejä laimennusaineita ja ne saatetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen sopiviksi annostelumuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. 20 Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esimerkiksi arabikumia, magnesiumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että myös kosteagranulaattina. Öljymäisinä * ' 25 kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimer- \ : kiksi kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, ku- • ·’ ten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
: : : Annostelun tapahtuessa ruiskeena ihonalaiseen ku dokseen tai laskimoon aktiiviset yhdisteet saatetaan mah-30 dollisesti tavanomaisten aineiden, kuten liukenemista välittävien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden, kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Liuottimina ’ tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, fysiologinen keitto- suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyse-35 roli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- 113367 13 tai mannitoliliuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.
Kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä 5 liuottimessa, kuten erityisesti etanolissa tai vedessä, tai tällaisten liuottimien seoksessa, soveltuvat farmaseuttiseksi valmisteeksi annostelun tapahtuessa aerosolien tai sprayn muodossa.
Valmiste voi tarpeen vaatiessa sisältää vielä myös 10 muita farmaseuttisia apuaineita, kuten tensidejä, emul-gaattoreita ja stabilisaattoreita, sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallisesti konsentraation ollessa noin 0,1 - 10, erityisesti noin 0,3 - 3 painoprosenttia.
15 Kaavan I mukaisen annosteltavan vaikuttavan aineen annostus ja annostelutiheys ovat riippuvaisia käytettyjen yhdisteiden vaikutuksen voimakkuudesta ja vaikutuksen kestosta; tämän lisäksi myös hoidettavan sairauden lajista ja vaikeusasteesta sekä hoidettavan potilaan sukupuolesta, 20 iästä, painosta ja yksilöllisestä hoitovasteesta. Kaavan I mukaisen yhdisteen keskimääräinen päivittäinen annos noin . 75 kg painoisella potilaalla on vähintään 0,001 mg/kg, edullisesti 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 1 mg/kg painoki lo. Sairauden akuutissa vaiheessa, esimerkiksi välittömäs-25 ti sydäninfarktiin sairastumisen jälkeen, voidaan tarvita i vielä myös suurempia ja ennen kaikkea useammin tapahtuvia S I * V annosteluja, esimerkiksi aina 4 kerta-annokseen/päivä ::: saakka. Erityisesti intravenöösissä annostelussa, esimer kiksi infarktipotilaalla intensiivivaiheessa, voi olla ... 30 välttämätöntä annostella vaikuttavaa ainetta jopa 200 mg/ , · . päivä.
i4 1 13367
Kokeellinen osa
Yleinen ohje kaavan 1 mukaisten bentsoyyli-guani-diinien valmistamiseksi bentsoehapoista (II, L = OH) 5 0,01 M kaavan II mukaista bentsoehappojohdannaista liuotetaan tai suspendoidaan 60 ml:aan vedetöntä tetrahyd-rofuraania (THF) ja sitten lisätään 1,78 g (0,011 M) kar-bonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioliuokseen lisätään 10 2,95 g (0,05 M) guanidiinia. Sen jälkeen kun on sekoitettu yön yli, THF tislataan alennetussa paineessa (rotaatio-haihduttimessa), lisätään vettä, pH saatetaan 2N HClrllä arvoon 6 - 7 ja vastaava bentsoyyliguanidiini (kaava I) suodatetaan erilleen. Näin saadut bentsoyyliguanidiinit 15 voidaan muuttaa käsittelemällä vesipitoisella tai metano-lipitoisella suolahapolla tai muilla farmakologisesti käytettävillä hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
Esimerkki 1 3-metyy1i sulfonyy1i-4-fenyy1i-bentsoyy1i-guanidii-20 ni-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, joiden sp. on 196 - 198 °C.
Synteesitie: a) 4-bromi-3-kloorisulfonyyli-bentsoehapon pelkistys 2-bromi-5-karboksi-bentseenisulfiinihapoksi natrium-* 25 disulfUtilla vedessä 10 - 15 °C:ssa ja vakio pH-arvossa
(8-9), happameksi saattaminen HCl:llä ja sakan suodat-; taminen erilleen; sp. on 220 - 222 °C
v · b)2-bromi-5-karboksi-bentseenisulfiinihappo-dinat- riumsuolaa saadaan kohdan a) yhdisteestä antamalla reagoi->:· 30 da 2 ekvivalentin kanssa NaOH:ta vesi/metanolissa, haih- duttamalla kuiviin, suspendoimalla asetoniin ja suodatta-•, maila kiteet erilleen; sp. on > 300 °C.
c)4-bromi-3-metyy1isulfonyy1i-bentsoehappometyy1i-esteriä saadaan kohdan b) yhdisteestä antamalla reagoida :; 35 3,5 ekvivalentin kanssa metyylijodidia DMF:ssä 80 °C:ssa/ 113367 15 6 tunnin ajan, tislaamalla liuotin, suspendoimalla jäännös veteen, imusuodattamalla kiteet; sp. on 135 - 137 °C.
d) 3-metyylisulfonyyli-4-fenyyli-bentsoehappoa saadaan kohdan c) yhdisteestä antamalla reagoida 1,1 ekviva- 5 lentin kanssa fenyyliboronihappoa vesipitoisessa metanoli/ tolueeniseoksessa (paluujäähdyttäen, 3 tunnin ajan) katalyyttisen palladiumasetaatin, trifenyylifosfiinin ja natriumkarbonaatin läsnä ollessa, tislaamalla liuotin, liuottamalla etikkaesteriin, saattamalla laimennetulla suolahapolle) la neutraaliksi, vesipitoisen edelleenkäsittelyn jälkeen suorittamalla pylväskromatografointi silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (3:7).
e) 3-metyylisulfonyyli-4-fenyyli-bentsoyyli-guani-diini-hydrokloridia saadaan kohdan d) yhdisteestä yleisen 15 ohjeen mukaisesti (ks. edellä). Värittömiä kiteitä, joiden sp. on 196 - 198 °C.
Esimerkki 2 3-metyylisulfonyyli-4-(2-naftyyli)bentsoyyli-guani-diini-hydrokloridi: Väritön jauhe, amorfinen 20 Synteesitie: a) 3-metyylisulfonyyli-4-(2-naftyyli)bentsohappo- ,· metyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyyli-bentsoe- happometyyliesteristä suorittamalla ristiinkytkentä naftyy-: liboronihapolla vastaavasti, kuten esimerkissä Id), väri- • . : 25 töntä jauhetta, amorfista.
b) 3-metyylisulfonyyli-4-(2-naftyyli)bentsoyyli- ’ guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 2a) yhdisteestä kuumentamalla kiehuvaksi THF:ssä guanidiinin läsnä ollessa ja lopuksi muodostamalla hydrokloridi, väritöntä jauhetta, 30 amorfista.
113367 16
Esimerkki 3
3- metyylisulfonyyli-4-(3-bifenyyli)bentsoyyli-gua-nidiini-hydrokloridi: Hiekan värisiä kiteitä, sulamispiste: 150 -154 °C
5 Synteesitie: a) 3-metyylisulfonyyli-4-(3-bifenyyli)bentsoehappo-metyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyyli-bent-soehappo-metyyliesteristä suorittamalla ristiinkytkentä bifenyyliboronihapolla vastaavasti, kuten esimerkissä 10 Id), heikosti kellertäviä kiteitä, joiden sp. on 77 -80 °C.
b) 3-metyylisulfonyyli-4-(3-bifenyyli)bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 3a) yhdisteestä kuumentamalla kiehuvaksi THF:ssä guanidiinin läsnä ollessa 15 ja lopuksi muodostamalla hydrokloridi.
Esimerkki 4
4- syklopropyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyligua-nidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamispiste: 233 - 235 °C
20 Synteesitie: a) 4-syklopropyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoehap- , , pometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyyli-bent- t ; soehappometyyliesteristä (le) antamalla reagoida 1,5 ek vivalentin kanssa syklopropyyli-tri-n-butyylistannaania ‘ 25 heksametyylifosforihappotriamidissa (65 °C, 6 tuntia) ka- : talyyttisenpalladium(II)[1,1'-bis(difenyylifosfino)ferro- seeni]kloridin ja kupari(I)jodidin läsnä ollessa, suorit-:: tamalla vesipitoinen edelleenkäsittely, uuttamalla etik- kaesterillä ja suorittamalla lopuksi pylväskromatografoin- 30 ti silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (3:7), sulamispiste: 81 - 83 °C.
b) 4-syklopropyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 4a) yhdisteestä vastaavasti, kuten esimerkissä 2b), sulamispiste: 233 - ! . 35 235 °C.
i7 113367
Esimerkki 5 4-sykloheksyy1i-3-metyylisulfonyy1i-bentsoyy1igua-nidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamispiste: 230 - 232 °C 5 Synteesitie: a) 4-sykloheksyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoehap-pometyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä la-c) lähtien 4-sykloheksyyli-3-kloorisulfonyyli-bentsoe-haposta, sulamispiste: 91 - 93 °C.
10 b) 4-sykloheksyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli- guanidiini-hydrokloridia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 2b), sulamispiste: 230 -232 °C.
Esimerkki 6 3-metyylisulfonyyli-4-(2' -pyridyyli)bentsoyyli-gua-15 nidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamis piste: 249 - 250 °C Synteesitie: a) 3-metyylisulfonyyli-4-(2'-pyridyyli)bentsoehap-pometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyyli-bent- 20 soehappometyyliesteristä (le) antamalla reagoida 1,5 ek vivalentin kanssa 2-pyridyyli-tri-n-butyylistannaania THF:ssä (kiehumislämpötila, 18 tuntia) katalyyttisen pal-ladium( II) [1,1' -bis( difenyylifosf ino) ferroseeni] kloridin ja kupari(I)jodidin läsnä ollessa, suorittamalla vesipi-25 toinen edelleenkäsittely, uuttamalla etikkaesterillä ja /·; suorittamalla lopuksi pylväskromatografointi silikageelil- lä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:1), sulamis-: : piste: 152 - 155 °C.
b) 3-metyylisulfonyyli-4-(2'-pyridyyli)bentsoyyli- 30 guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 6a) yhdisteestä , vastaavasti, kuten esimerkissä 2b).
113367 18
Esimerkki 7 3- metyylisulfonyyli-4-[(2'-fenyyli)etynyyli]-
bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamispiste: 287 °C
5 Synteesitie: a) 3-metyylisulfonyyli-4-[(2'-fenyyli)etynyyli]-bentsoehappometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfo-nyyli-bentsoehappo-metyyliesteristä (le) suorittamalla Stephans-Castro-kytkentä 2,5 ekvivalentilla fenyyliasety- 10 leeniä, sekoittamalla huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan katalyyttisen (5 mooli-%) bis(trifenyylifosfiini)palladium (II) kloridin, 15 mooli-%:n kupari(I)jodidia ja 3 ekvivalentin n-butyyliamiinia läsnä ollessa, suorittamalla vesipitoinen ammoniumkloridikäsittely, uuttamalla etikkaeste- 15 rillä ja suorittamalla lopuksi pylväskromatografointi sili-kageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (3:7), värittömiä kiteitä, sulamispiste: 138 - 139 °C.
b) 3-metyylisulfonyyli-4-[(2'-fenyyli)etynyyli]-bentsoyyliguanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 7a) yh- 20 disteestä vastaavasti, kuten esimerkissä 2b).
Esimerkki 8 4- [(2'-sykloheksyyli)etynyyli]-3-metyylisulfonyy- ; li-bentsoyyliguanidiini-hydrokloridi: Värittömiä t
kiteitä, sulamispiste: 224 - 225°C
.·. : 25 Synteesitie: a) 4-[(2'-sykloheksyyli)etynyyli]-3-metyylisulfo-nyyli-bentsoehappometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyy- » 1 · ' lisulfonyyli-bentsoehappo-metyyliesteristä (le) suoritta malla Stephans-Castro-kytkentä, kuten esimerkissä 7 kuvat-ί 30 tiin, käyttäen kytkentäpartnerina sykloheksyyliasetyleeniä, .· värittömiä kiteitä, sulamispiste: 81 - 82 °C.
b) 4-[(2'-sykloheksyyli)etynyyli]-3-metyylisulfo-nyyli-bentsoyyliguanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 8a) yhdisteestä vastaavasti, kuten esimerkissä 2b).
» » > « 113367 19
Esimerkki 9 3- metyy1isulfonyyli-4-fenyy1ietyy1i-bentsoyy1igua-
nidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamispiste: 230 - 231eC
5 Synteesitie: a) 3-metyylisulfonyyli-4-fenyylietyyli-bentsoehap-pometyyliesteriä saadaan kohdan 7a) yhdisteestä hydraamal-la palladium/hiilellä normaalipaineessa metanolissa 1 tunnin kuluessa sulamispisteen ollessa 91 - 93 °C.
10 b) 3-metyylisulfonyyli-4-fenyylietyyli-bentsoyyli- guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 9a) yhdisteestä vastaavasti, kuten esimerkissä 2b).
Esimerkki 10 4- sykiopentyy1i-3-metyy1isulfonyyli-bentsoyy1igua- 15 nidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamis
piste: 243 - 234°C
Synteesitie: a) 4-syklopentyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoehap-pometyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyyli-bent- 20 soehappometyyliesteristä (le) suorittamalla ristiinkytkentä 1,5 ekvivalentilla syklopentyylisinkkikloridia (syklo- , , pentyylimagnesiumkloridista transmetalloimalla sinkki(II)- * kloridi-eetteraatilla THF:ssä), sekoittamalla huoneenläm- » ♦ • ' pötilassa katalyyttisen palladium(II)[1,1'-bis(difenyyli- 1 25 fosfino)ferroseeni]kloridin ja kupari(I)jodidin läsnä oi- » t lessa, suorittamalla vesipitoinen edelleenkäsittely, uuttamalla etikkaesterillä ja suorittamalla lopuksi pylväs-: : : kromatografointi silikageelillä käyttäen etikkaesteri/ n-heptaania (3:7), värittömiä kiteitä, sulamispiste: 143 -30 144 °C.
b) 4-syklopentyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyli-guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 10 a) yhdisteestä vastaavasti, kuten esimerkissä 2b).
113367 20
Esimerkki 11 4-bentsyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyliguani-diini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamis piste: 284°C 5 Synteesitie: a) 4-bentsyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoehappome-tyyliesteriä saadaan 4-bromi-3-metyylisulfonyyli-bentsoe-happometyyliesteristä (le) suorittamalla ristiinkytkentä 1,5 ekvivalentilla bentsyylisinkkikloridia (bentsyyli- 10 magnesiumkloridista transmetalloimalla sinkki (II)kloridi-eteraatilla THF:ssä), kuumentamalla kiehuvana 2 tunnin ajan katalyyttisen (5 mooli-%) palladium(II)asetaatin ja trife-nyylifosfiinin läsnä ollessa, suorittamalla vesipitoinen edelleenkäsittely, uuttamalla etikkaesterillä ja suoritta- 15 maila lopuksi pylväskromatografointi silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (3:7), värittömiä kiteitä, sulamispiste: 104 - 106 °C.
b) 4-bentsyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsoyyliguani-diini-hydrokloridia saadaan kohdan 11a) yhdisteestä vastaa- 20 vasti, kuten esimerkissä 2b).
Esimerkki 12
3-metyyli-5-fenyyli-bentsoyyliguanidiini-hydroklo-ridi: Värittömiä kiteitä, sulamispiste: 230 °C
!'. Synteesitie: . : 25 a) 3-metyylisulfonyyli-5-fenyyli-bentsoehappo- / metyyliesteriä saadaan 3-bromi-5-metyylisulfonyyli-bentsoe- ! happo-metyyliesteristä suorittamalla ristiinkytkentä fenyy- ’ liboronihapolla vastaavasti, kuten esimerkissä Id) , väri töntä jauhetta, sulamispiste: 126 - 128 °C.
* - * ... 30 b) 3-metyylisulfonyyli-5-fenyyli-bentsoyyliguani- ·,,,· diini-hydrokloridia saadaan kohdan 12a) yhdisteestä kuumen- ,,, : tamalla kiehuvaksi THF:ssä guanidiinin läsnä ollessa ja lo- puksi muodostamalla hydrokloridi.
21 113367
Esimerkki 13 3-sykiopentyy1i-5-metyy1i sulfonyy1i-bentsoyy1igua- nidiini-hydrokloridi: Värittömiä kiteitä, sulamispiste: on 204 - 206 °C 5 Synteesitie: a) 3-syklopentyyli-5-metyylisulfonyyli-bentsoehap-pometyyliesteriä saadaan 3-bromi-5-metyylisulfonyyli-bent-soehappo-metyyliesteristä suorittamalla ristiinkytkentä syklopentyylisinkkikloridilla vastaavasti, kuten esimer- 10 kissa 10a), värittömiä kiteitä, sulamispiste: 85 °C.
b) 3-syklopentyy1i-5-metyy1isulfonyy1i-bentsoyy1i-guanidiini-hydrokloridia saadaan kohdan 13a) yhdisteestä vastaavasti, kuten esimerkissä 12b).
Farmakologiset tiedonannot: 15 Kaniinin punasolujen Na+/H*-vaihdon inhibiittorit
Valkoiset Neuseeland-kaniinit (Ivanovas) saivat kuuden viikon ajan standardidieettiruokaa, joka sisälsi 2 % kolesterolia Na*/H*-vaihdon aktivoimiseksi, ja jotta voitaisiin määrittää liekkifotometrisesti Na*-virtaus puna- 20 soluihin Na*/H+-vaihdon kautta. Verinäytteet otettiin kor-vavaltimoista ja tehtiin hyytymättömiksi 25 U:lla/ml ka-lium-hepariinia. Osaa jokaisesta näytteestä käytettiin sentrifugoimalla tapahtuvaan hematokriitin kaksoismääri-, tykseen. Kunkin 100 μ1:η tasaosia käytettiin punasolujen ' 25 Na+-lähtöpitoisuuden mittaukseen.
’· Amiloridi-sensitiivisen natriumin sisäänvirtauksen : määrittämiseksi 100 μΐ jokaista verinäytettä inkuboitiin V · kulloinkin 5 ml:ssa hyperosmolaarista suola-sukroosi-vä- liainetta (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sukroosi, 0,1 qua-:· 30 baiini, 20 tris-hydroksimetyyli-aminometaani) 37 °C:ssa ja ' : pH -arvossa 7,4. Punasolut pestiin tämän jälkeen kolme kertaa jääkylmällä MgCl2-quabaiiniliuoksella (mmol/1: 112
MgCl2, 0,1 quabaiini) ja hemolysoitiin 2,0 ml:ssa tislattua vettä. Solunsisäinen natriumpitoisuus määritettiin liekki-; 35 fotometrisesti.
113367 22
Na+-nettosisäänvirtaus laskettiin natriumin lähtöarvojen ja punasolujen natriumpitoisuuden välisestä erosta inkuboinnin jälkeen. Amiloridia estävä natriumin sisään-virtaus saatiin tulokseksi punasolujen natriumpitoisuuk-5 sien välisestä erosta inkuboinnin jälkeen ilman amiloridia ja käyttäen 3 x 10"1 moolia/litra amiloridia. Tällä tavoin meneteltiin myös keksinnön mukaisten yhdisteiden kohdalla. Tulokset
Na1/H+-vaihdon estyminen: 10 Esimerkki IC^ (mol/1) 1 2 - 3 x 1016 2 5 x 10'7 3 suurempi kuin 10"6 4 3 - 5 x 10"6 15 5 1,7 x 10'6 6 suurempi kuin 10‘6 7 2 x 10'7 8 3 - 9 x 10'6 9 9 x 10'7 20 10 1 x 10'7 11 5 - 7 x 1016 12 3 - 5 x 10'6 « 13 3 x 10"6 » < | * ’ » 1 t

Claims (11)

113367 23 Patenttivaatimukset.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3,4,5-substituoidun bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi, jolla 5 on kaava I R(l) «(2)^1 l) „ N„ (I) 10 2 R (3) \ί | o nh2 j olioin R(l) on R(4)-S0m tai R(5)R(6)N-S02-, jolloin 15 m on nolla, 1 tai 2, R(4) ja R(5) merkitsevät Ci-8~alkyyliä, C3-6~alkenyyliä, -CnH2n-R(7) : ää, n on nolla, 1, 2, 3 tai 4, R(7) on C5-7-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoima-20 ton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(8)R(9), jolloin R (8) ja R(9) merkitsevät vetyä tai Cx_4-alkyyliä; tai R(5) merkitsee vetyä; i I'. '. 25 R(6) on vety tai Ci-4-alkyyli; • · tai R(5) ja R(6) voivat yhdessä merkitä 4 tai 5 mety- • « leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, NH:lla, N-CH3illa tai N-bentsyylillä, R(2) on suoraket juinen tai haarautunut (C5_8) alkyyli, ·;;!* 30 -CR (13) =CHR (12) , -CsCR(12), jolloin R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä; : 35 tai 113367 24 R(12) on (Ci-β) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a, tai R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; R(13) on vety tai metyyli, 5 tai R(2) on (C3-8) sykloalkyyli, (C3_8) sykloalkyyli-(Ci_4) -alkyyli, fenyyli, ΟδΗ5- (Ci-4) alkyyli, naftyyli, bifenylyyli, 1,1-difenyyli (Ci_4) alkyyli tai syklopentadienyyli; R(3) on vety, suoraket juinen tai haarautunut (Cs-8) -alkyyli, -CR(13)=CHR(12) tai -CsCR(12), jolloin 10 R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla substi-tuentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät samaa kuin edellä; tai R(12) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton 15 tai substituoitu 1-3 OH:11a; tai R(12) on (C3_8) sykloalkyyli; R(13) on vety tai metyyli; tai R (3) on (C3-8)-sykloalkyyli, (C3-8) -sykloalkyyli- (Ci_4) -alkyyli, fenyyli, CeH5- (C1-4) -alkyyli, naftyyli, bifenylyy-20 li, 1, 1-difenyyli-(Ci-4)-alkyyli tai syklopentadienyyli; jolloin substituentit fenyyli, C6H5-(Ci-4)-alk- • · V.’ yyli, naftyyli, bifenylyyli ja 1,1-difenyyli-(Ci_4)-alkyyli : : : R(2):n tai R(3):n määrittelyissä ovat substituoimattomia :T: tai substituoituja 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla j 25 substituentilla: F, Cl, CF3, (Ci_4) -alkyyli, -alkoksi tai NR(10)R(11), jolloin R(10) ja R(ll) merkitsevät vetyä tai (Ci_4) -alkyyliä, sekä sen farmaseuttisesti käytettävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että •1 30 yhdisteen, jolla on kaava II < · R(2)^JL ™ : 35 ^ X ''' R(3)^ f] o 113367 25 annetaan reagoida guanidiinin kanssa, jolloin R(l) - R(3) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R(1) on R(4) -S0m tai R(5)R(6)N-S02-, jolloin m on nolla, 1 tai 2, R(4) ja R(5) merkitsevät Ci_8-alkyyliä, C3-4-alkenyyliä, 10 -CnH2n-R(7) :ää, n on nolla tai 1, R(7) on C5-6-sykloalkyyli, fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai
15 NR(8)R(9), jolloin R(8) ja R(9) merkitsevät vetyä tai metyyliä; tai R(5) merkitsee vetyä; R(6) on vety tai metyyli; tai R(5) ja R(6) voivat yhdessä merkitä 4 tai 5 mety-20 leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, .·’ R(2) on suoraketjuinen tai haarautunut (Cs-8) alkyyli, (C3_8)- i sykloalkyyli, (C3_8) sykloalkyyli (Ci_2) alkyyli, fenyyli, CeH5- (Ci_2) alkyyli, naftyyli, bifenylyyli tai -C=CR(12), jolloin ',· 25 R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- V. stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla sub- stituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (Ci_4) alkyyliä, , tai ;; 30 R(12) on (Ci-6) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a; tai • R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; . R(3) on vety, suoraket j uinen tai haarautunut (C5-8)-alkyyli, (C3_8)-sykloalkyyli, (C3-8)-sykloalkyyli-’ 35 (Ci-4) -alkyyli, fenyyli, C6H5- (Ci_2) -alkyyli, naftyyli, bi- * fenylyyli tai -C=CR(12), jolloin 26 113267 R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla substi-tuentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät samaa kuin edellä; tai 5 R (12) on (Ci_6) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a; tai R (12) on (C3-8) sykloalkyyli; jolloin substituentit fenyyli, C6H5- (Ci_2) -alkyyli, naftyyli ja bifenylyyli R(2):n tai R(3):n määritte-10 lyissä ovat substituoimattomia tai substituoituja 1-3 seuraavasta ryhmästä olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, (C1-4)-alkyyli, -alkoksi tai NR(10)R(11), jolloin R(10) ja R(ll) merkitsevät vetyä tai (C1-4)-alkyyliä, tai yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 15 suolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R(1) on R(4)-SOm tai R(5)R(6)N-SO2-, jolloin m on 0, 1 tai 2,
20 R (4 ) on metyyli tai -CnH2n-R (7) , n on nolla tai 1, V R(7) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu :: 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentil- . la: Cl, CF3, metyyli tai metoksi,
25 R(5) on vety, Ci-6-alkyyli, allyyli, -CnH2n-R(7), n on nolla, 1, 2 tai 3, R(7) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli tai metoksi tai NR(8)R(9), jolloin 30 R(8) ja R(9) merkitsevät vetyä tai metyyliä, ·’ R (6) on vety tai metyyli, .·· tai R(5) ja R(6) voivat yhdessä merkitä 4 tai 5 mety- leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu 0:11a, S:llä, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä,
35 R (2) on suoraketj uinen tai haarautunut (C5_8) alkyyli, 27 113367 (C3-8) sykloalkyyli, (C3_8) syk.loalk.yyli (Ci_2) alkyyli, fenyyli, C6H5-(Ci-2) alkyyli, naftyyli, bifenylyyli tai -CsCR(12), jolloin R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub-5 stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla sub-stituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), jolloin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä; tai R(12) on (Ci-ö) alkyyli, joka on substituoimaton tai 10 substituoitu 1-3 OH:11a; tai R(12) on (C3_8) sykloalkyyli; R(3) on vety, fenyyli, syklopentyyli, C6H5- (Ci_2) alkyyli tai -CsCR(12), jolloin R(12) on fenyyli, joka on substituoimaton tai sub-15 stituoitu 1-3 seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla sub-stituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(14)R(15), j olioin R(14) ja R(15) merkitsevät vetyä tai (C1-4) alkyyliä; tai
20 R(12) on (C1-6) alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 OH:11a; tai V R(12) on (C3-8) sykloalkyyli; jolloin substituentit fenyyli, C6Hs-(C1-2)-alkyyli, naftyyli ja bifenylyyli R(2):n tai R(3):n määrittelyissä 25 ovat substituoimattomia tai substituoitu j a 1-3 seuraa- ; V. vasta ryhmästä olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, * · (C1-4) -alkyyli, -alkoksi tai NR(10)R(11), jolloin R(10) ja * * · R(ll) merkitsevät vetyä tai (Ci_4) -alkyyliä, , tai yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät ’' ; 30 suolat. » ! * • ’ 1 28 112367
FI932998A 1992-07-01 1993-06-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi FI113367B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4221594 1992-07-01
DE4221594 1992-07-01
DE4224107 1992-07-22
DE4224107 1992-07-22
DE4244319 1992-12-28
DE4244319 1992-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932998A0 FI932998A0 (fi) 1993-06-29
FI932998A FI932998A (fi) 1994-01-02
FI113367B true FI113367B (fi) 2004-04-15

Family

ID=27203913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932998A FI113367B (fi) 1992-07-01 1993-06-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5693672A (fi)
EP (1) EP0577024B1 (fi)
JP (1) JP3490739B2 (fi)
AT (1) ATE144248T1 (fi)
AU (1) AU658309B2 (fi)
CA (1) CA2099445A1 (fi)
DE (1) DE59304166D1 (fi)
DK (1) DK0577024T3 (fi)
ES (1) ES2092729T3 (fi)
FI (1) FI113367B (fi)
GR (1) GR3021397T3 (fi)
IL (1) IL106157A (fi)
NO (1) NO179673C (fi)
NZ (1) NZ248013A (fi)
TW (1) TW328536B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU670224B3 (en) * 1994-09-28 1996-07-04 Chain Reaction Sales Promotion Pty Ltd Signage apparatus
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
US6258829B1 (en) 1997-03-06 2001-07-10 Toa Eiyo Ltd. Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
EP1289961A1 (en) 2000-05-25 2003-03-12 Merck Frosst Canada &amp; Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
DE60205899T2 (de) 2001-05-24 2006-06-29 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
CA2478799C (en) 2002-03-12 2009-12-29 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ATE440827T1 (de) * 2002-12-04 2009-09-15 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CA2541949A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US20080300243A1 (en) * 2005-02-28 2008-12-04 Kelly Michael G Amide Derivatives as Ion-Channel Ligands and Pharmaceutical Compositions and Methods of Using the Same
EP1853269A4 (en) * 2005-02-28 2011-09-07 Renovis Inc AMIDE DERIVATIVES AS ION CHANNEL LIGANDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3649109B1 (en) * 2017-07-04 2021-09-01 Sanofi Ethynyl compounds, their preparation and their therapeutic use for the treatment of malaria

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3247035A (en) * 1962-09-28 1966-04-19 Standard Oil Co Ammonium nitrate propellants containing a nitro-aminocarboxy-alkali metal phenolate combustion catalyst
US3420874A (en) * 1962-09-28 1969-01-07 Standard Oil Co Amine addition salts of nitro-carboxyalkali metal phenolates
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3728332A (en) * 1971-09-03 1973-04-17 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5093194A (en) * 1989-11-01 1992-03-03 Mobil Oil Corporation Oriented multilayer heat sealable packaging film
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen

Also Published As

Publication number Publication date
TW328536B (en) 1998-03-21
EP0577024B1 (de) 1996-10-16
NO179673C (no) 1996-11-27
NO932392L (no) 1994-01-03
DE59304166D1 (de) 1996-11-21
US5693672A (en) 1997-12-02
JP3490739B2 (ja) 2004-01-26
DK0577024T3 (fi) 1997-02-24
NO179673B (no) 1996-08-19
EP0577024A1 (de) 1994-01-05
FI932998A (fi) 1994-01-02
NO932392D0 (no) 1993-06-30
AU4163593A (en) 1994-01-06
IL106157A (en) 1999-11-30
AU658309B2 (en) 1995-04-06
FI932998A0 (fi) 1993-06-29
JPH06116230A (ja) 1994-04-26
GR3021397T3 (en) 1997-01-31
ATE144248T1 (de) 1996-11-15
NZ248013A (en) 1995-12-21
ES2092729T3 (es) 1996-12-01
IL106157A0 (en) 1993-10-20
CA2099445A1 (en) 1994-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113367B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
US5965744A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, including composition and methods of using them
US5866610A (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a pharmaceutical as inhibitors of the cellular NA+/H+ exchange or as a diagnostic, and pharmaceutical containing them
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
ZA200301778B (en) Substituted cinnamic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament comprising them.
US6025349A (en) Phenyl.-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them
US5516805A (en) 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5631293A (en) Preparation of amino acid-substituted benzoylguanidines as diagnostic agents
AU704461B2 (en) Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them
AU683273B2 (en) Urea and thiourea-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
US5998481A (en) Fluoroalkyl/alkenyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
PL183906B1 (pl) Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny
US5856574A (en) Ortho-subsituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US6153651A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
PL189605B1 (pl) Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired