JP3488203B2 - ４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents
４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用Info
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Description
【０００１】本発明は、複素環式スルホンアミド及び医
薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、式
（Ｉ）：
薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、式
（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、ピリジル及びチアゾリル
から選択される複素環基（ここで、該複素環基は、場合
により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されてい
てもよい）である〕で示される化合物、及び薬剤学的に
許容しうるその塩に関する。
から選択される複素環基（ここで、該複素環基は、場合
により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されてい
てもよい）である〕で示される化合物、及び薬剤学的に
許容しうるその塩に関する。
【０００４】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、並びに
薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医
薬組成物に関する。
薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医
薬組成物に関する。
【０００５】更に本発明は、異常血管緊張及び内皮機能
不全に関係する障害の治療又は予防用医薬の製造のため
の、このような化合物の使用に関する。
不全に関係する障害の治療又は予防用医薬の製造のため
の、このような化合物の使用に関する。
【０００６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関する。
法に関する。
【０００７】更に、本発明は、異常血管緊張及び内皮機
能不全に関係する障害の予防的及び／又は治療的処置の
ための方法であって、ヒト又は動物に式（Ｉ）の化合物
を投与することを特徴とする方法に関する。
能不全に関係する障害の予防的及び／又は治療的処置の
ための方法であって、ヒト又は動物に式（Ｉ）の化合物
を投与することを特徴とする方法に関する。
【０００８】本発明のスルホンアミドは、エンドセリン
受容体のインヒビターである。よってこれらは、異常血
管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の処置のために
使用することができる。EP 0,713,875は、エンドセリン
受容体インヒビターとしてスルホンアミド化合物を開示
している。しかしながら本発明の化合物は、インビトロ
で高いアンタゴニスト能を有しており、そして経口投与
後に予想外に高い血漿中濃度を示す。
受容体のインヒビターである。よってこれらは、異常血
管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の処置のために
使用することができる。EP 0,713,875は、エンドセリン
受容体インヒビターとしてスルホンアミド化合物を開示
している。しかしながら本発明の化合物は、インビトロ
で高いアンタゴニスト能を有しており、そして経口投与
後に予想外に高い血漿中濃度を示す。
【０００９】他に記載がなければ、下記の定義が、本明
細書において発明を記述するのに使用される種々の用語
の意味及び範囲を例示及び定義するために示される。
細書において発明を記述するのに使用される種々の用語
の意味及び範囲を例示及び定義するために示される。
【００１０】「低級アルキル」という用語は、１〜７個
の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又
は直鎖の１価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用
語は、更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような
基を具体例とする。
の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又
は直鎖の１価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用
語は、更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような
基を具体例とする。
【００１１】「低級アルケニル」という用語は、アルキ
レン鎖に１つ以上の二重結合を含む低級アルキル基を意
味する。
レン鎖に１つ以上の二重結合を含む低級アルキル基を意
味する。
【００１２】「薬剤学的に許容しうる塩」という用語
は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、
無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩であって、生
物に対して非毒性であるものを包含する。また、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルタミン塩、並びにアルギニン、リシンな
どのようなアミノ酸との塩のような、無機又は有機塩基
との塩をも含む。
は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、
無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩であって、生
物に対して非毒性であるものを包含する。また、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルタミン塩、並びにアルギニン、リシンな
どのようなアミノ酸との塩のような、無機又は有機塩基
との塩をも含む。
【００１３】特に、本発明は、以下のとおりである上記
式（Ｉ）の化合物に関する：
式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１４】Ｒ1は、ピリジル及びチアゾリルから選択
される複素環基（ここで、該複素環基は、場合により低
級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよ
い）である。「低級アルキル」という用語は、好ましく
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくはメ
チル、エチル又はイソプロピル、更になお好ましくはメ
チル又はイソプロピル、最も好ましくはメチルを意味す
る。「低級アルケニル」という用語は、好ましくはビニ
ル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル又は３−ブテニル、更に好ましく
はビニル、１−プロペニル、アリル及びイソプロペニ
ル、最も好ましくはイソプロペニルを意味する。
される複素環基（ここで、該複素環基は、場合により低
級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよ
い）である。「低級アルキル」という用語は、好ましく
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくはメ
チル、エチル又はイソプロピル、更になお好ましくはメ
チル又はイソプロピル、最も好ましくはメチルを意味す
る。「低級アルケニル」という用語は、好ましくはビニ
ル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル又は３−ブテニル、更に好ましく
はビニル、１−プロペニル、アリル及びイソプロペニ
ル、最も好ましくはイソプロペニルを意味する。
【００１５】Ｒ1中の好ましい複素環基は、２−ピリジ
ル及び２−チアゾリルであり、最も好ましいのは、２−
ピリジルである。好ましい実施態様では、Ｒ1中の複素
環基は、低級アルキル又は低級アルケニルで置換されて
おり、低級アルキルが好ましい。
ル及び２−チアゾリルであり、最も好ましいのは、２−
ピリジルである。好ましい実施態様では、Ｒ1中の複素
環基は、低級アルキル又は低級アルケニルで置換されて
おり、低級アルキルが好ましい。
【００１６】特に好ましい基Ｒ1は、５−メチル−ピリ
ジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イ
ル、５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル及び５−
メチル−チアゾール−２−イルである。更に好ましいの
は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−イル及び５−イソプロペニル−ピリ
ジン−２−イルである。更になお好ましいのは、５−メ
チル−ピリジン−２−イル及び５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−イルである。最も好ましいのは、５−メチル
−ピリジン−２−イルである。
ジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イ
ル、５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル及び５−
メチル−チアゾール−２−イルである。更に好ましいの
は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−イル及び５−イソプロペニル−ピリ
ジン−２−イルである。更になお好ましいのは、５−メ
チル−ピリジン−２−イル及び５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−イルである。最も好ましいのは、５−メチル
−ピリジン−２−イルである。
【００１７】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−メ
チル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、５−イソプロペ
ニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び５−メチル−
チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−
ピリミジン−４−イル〕−アミドである。
チル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、５−イソプロペ
ニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び５−メチル−
チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−
ピリミジン−４−イル〕−アミドである。
【００１８】更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−メ
チル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミドであり、最も好ま
しいのは、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６
−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド
である。
チル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミドであり、最も好ま
しいのは、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６
−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド
である。
【００１９】一般式（Ｉ）の化合物は、既知の方法と同
様に、又は以下に記述され、そして下記スキーム１及び
２に要約される方法により調製することができる：
様に、又は以下に記述され、そして下記スキーム１及び
２に要約される方法により調製することができる：
【００２０】４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジ
ン（EP 0,799,209に記載）は、スキーム１により、一般
式（II）（ここで、Ｒ1は、請求項１と同義である）の
適切なスルホンアミドとの、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのよう
な適切な溶媒中での室温又は高温で、炭酸カリウムのよ
うな適切な塩基の存在下での反応で、一般式（III）の
中間体に変換することができる。
フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジ
ン（EP 0,799,209に記載）は、スキーム１により、一般
式（II）（ここで、Ｒ1は、請求項１と同義である）の
適切なスルホンアミドとの、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのよう
な適切な溶媒中での室温又は高温で、炭酸カリウムのよ
うな適切な塩基の存在下での反応で、一般式（III）の
中間体に変換することができる。
【００２１】対応するスルホンアミドはまた、前もって
生成したそのナトリウム又はカリウム塩の形で上記反応
に適用することができる。
生成したそのナトリウム又はカリウム塩の形で上記反応
に適用することができる。
【００２２】式（III）の化合物は更に、メタノールの
ような溶媒中でのナトリウムメチラートでの処理によ
り、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
ような溶媒中でのナトリウムメチラートでの処理によ
り、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００２３】
【化７】
【００２４】一般式（II）の複素環式スルホンアミド
は、既に文献上既知であるか、確立した手順と同様に調
製されるか、かつ／又は対応するメルカプト誘導体か
ら、希ＨＣｌ水溶液のような酸性水性媒体中でのＣｌ2
での酸化を含む、既知の反応工程と同様に誘導すること
ができる（こうして対応するスルホニルクロリドを得
て、これを液体アンモニア又は水酸化アンモニウム水溶
液で変換することによりスルホンアミドを得ることがで
きる）。対応するナトリウム又はカリウム塩は、メタノ
ールのような適切な溶媒中でナトリウム又はカリウムア
ルコキシドでの処理により得ることができる。
は、既に文献上既知であるか、確立した手順と同様に調
製されるか、かつ／又は対応するメルカプト誘導体か
ら、希ＨＣｌ水溶液のような酸性水性媒体中でのＣｌ2
での酸化を含む、既知の反応工程と同様に誘導すること
ができる（こうして対応するスルホニルクロリドを得
て、これを液体アンモニア又は水酸化アンモニウム水溶
液で変換することによりスルホンアミドを得ることがで
きる）。対応するナトリウム又はカリウム塩は、メタノ
ールのような適切な溶媒中でナトリウム又はカリウムア
ルコキシドでの処理により得ることができる。
【００２５】あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキ
ーム２により、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリ
ジン−１−オキシド（EP 0,799,209に記載される調製
法）から出発して、スキーム１と同様の反応工程で調製
することができる（こうして一般式（Ｖ）の化合物を得
る）。
ーム２により、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリ
ジン−１−オキシド（EP 0,799,209に記載される調製
法）から出発して、スキーム１と同様の反応工程で調製
することができる（こうして一般式（Ｖ）の化合物を得
る）。
【００２６】一般式（Ｖ）の化合物のピリジン−Ｎ−オ
キシドの還元は、ＴｉＣｌ4／ＮａＩのような試薬系に
より、Chem. Ber. 123, 647 (1990)に記載される方法と
同様に、又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存
在下で塩化トリアルキルシリル（例えば、塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）により、そして溶媒としてアセトニ
トリルを用いることにより達成することができる。ピリ
ジン−Ｎ−オキシド脱酸素のための他の方法は、それ自
体既知であり、そして例えば、接触水素化、又は３価リ
ン化合物若しくは酸中の金属のような還元剤による還元
を含むことを特徴とする。
キシドの還元は、ＴｉＣｌ4／ＮａＩのような試薬系に
より、Chem. Ber. 123, 647 (1990)に記載される方法と
同様に、又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存
在下で塩化トリアルキルシリル（例えば、塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）により、そして溶媒としてアセトニ
トリルを用いることにより達成することができる。ピリ
ジン−Ｎ−オキシド脱酸素のための他の方法は、それ自
体既知であり、そして例えば、接触水素化、又は３価リ
ン化合物若しくは酸中の金属のような還元剤による還元
を含むことを特徴とする。
【００２７】
【化８】
【００２８】上記式（III）及び式（Ｖ）の中間体（こ
こで、Ｒ1は、上記１と同義であり、好ましくはＲ1は、
５−メチル−ピリジン−２−イル又は５−イソプロピル
−ピリジン−２−イルである）、並びに薬剤学的に許容
しうるその塩は、新規であり、そしてこれも本発明の主
題である。
こで、Ｒ1は、上記１と同義であり、好ましくはＲ1は、
５−メチル−ピリジン−２−イル又は５−イソプロピル
−ピリジン−２−イルである）、並びに薬剤学的に許容
しうるその塩は、新規であり、そしてこれも本発明の主
題である。
【００２９】エンドセリン受容体に及ぼす式（Ｉ）の化
合物の阻害活性は、本明細書に後述される試験手順を用
いて証明することができる。
合物の阻害活性は、本明細書に後述される試験手順を用
いて証明することができる。
【００３０】Ｉ.バキュロウイルス感染昆虫細胞におい
て発現した組換えヒトＥＴA受容体へのエンドセリン結
合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴA受容体をコードするｃＤＮＡをク
ローン化（M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC.
Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272）して、バキュロウイ
ルス−昆虫細胞系で発現した。２３ｌ発酵槽からのバキ
ュロウイルス感染昆虫細胞を、感染の６０時間後に遠心
分離（３０００×g、１５分、４℃）して、トリス緩衝
液（５mM、ｐＨ７．４、１mM ＭｇＣｌ2）に再懸濁
し、再度遠心分離した。もう１回の再懸濁及び遠心分離
の後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁して、−１２０
℃で凍結乾燥した。この低張性緩衝混合液中の懸濁液を
解凍すると、細胞は破砕された。凍結乾燥／解凍サイク
ルを繰り返した後、懸濁液をホモジェナイズして、遠心
分離（２５０００×g、１５分、４℃）した。トリス緩
衝液（７５mM、ｐＨ７．４、２５mM ＭｇＣｌ2、２５
０mMショ糖）に懸濁後、アリコート１ml（タンパク質含
量 約３．５mg/ml）を−８５℃で貯蔵した。
て発現した組換えヒトＥＴA受容体へのエンドセリン結
合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴA受容体をコードするｃＤＮＡをク
ローン化（M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC.
Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272）して、バキュロウイ
ルス−昆虫細胞系で発現した。２３ｌ発酵槽からのバキ
ュロウイルス感染昆虫細胞を、感染の６０時間後に遠心
分離（３０００×g、１５分、４℃）して、トリス緩衝
液（５mM、ｐＨ７．４、１mM ＭｇＣｌ2）に再懸濁
し、再度遠心分離した。もう１回の再懸濁及び遠心分離
の後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁して、−１２０
℃で凍結乾燥した。この低張性緩衝混合液中の懸濁液を
解凍すると、細胞は破砕された。凍結乾燥／解凍サイク
ルを繰り返した後、懸濁液をホモジェナイズして、遠心
分離（２５０００×g、１５分、４℃）した。トリス緩
衝液（７５mM、ｐＨ７．４、２５mM ＭｇＣｌ2、２５
０mMショ糖）に懸濁後、アリコート１ml（タンパク質含
量 約３．５mg/ml）を−８５℃で貯蔵した。
【００３１】結合測定法のために、凍結乾燥膜調製物を
解凍して、２０℃で２５０００gで１０分間の遠心分離
後、測定緩衝液（５０mMトリス緩衝液、ｐＨ７．４、２
５mMＭｎＣｌ2、１mM ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清
アルブミンを含む）に再懸濁した。タンパク質７０μg
を含むこの膜懸濁液１００μlを測定緩衝液中の125Ｉ−
エンドセリン（比活性２２００Ci/mMol）５０μl（２５
０００cpm、最終濃度２０pM）及び種々の濃度の試験化
合物を含む測定緩衝液１００μlと共にインキュベート
した。インキュベーションは、２０℃で２時間又は４℃
で２４時間行った。遊離及び膜結合の放射性リガンドの
分離を、ガラス繊維フィルターでの濾過により行った。
この試験法で測定された式（Ｉ）の化合物の阻害活性
は、表１にＩＣ50、即ち、125Ｉ−エンドセリンの特異
的結合を５０％阻害するのに必要とされる濃度〔nM〕と
して示した。
解凍して、２０℃で２５０００gで１０分間の遠心分離
後、測定緩衝液（５０mMトリス緩衝液、ｐＨ７．４、２
５mMＭｎＣｌ2、１mM ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清
アルブミンを含む）に再懸濁した。タンパク質７０μg
を含むこの膜懸濁液１００μlを測定緩衝液中の125Ｉ−
エンドセリン（比活性２２００Ci/mMol）５０μl（２５
０００cpm、最終濃度２０pM）及び種々の濃度の試験化
合物を含む測定緩衝液１００μlと共にインキュベート
した。インキュベーションは、２０℃で２時間又は４℃
で２４時間行った。遊離及び膜結合の放射性リガンドの
分離を、ガラス繊維フィルターでの濾過により行った。
この試験法で測定された式（Ｉ）の化合物の阻害活性
は、表１にＩＣ50、即ち、125Ｉ−エンドセリンの特異
的結合を５０％阻害するのに必要とされる濃度〔nM〕と
して示した。
【００３２】
【表１】
【００３３】II．単離ラット大動脈環におけるエンドセ
リン誘導性収縮の阻害 長さ５mmの環を、成熟ウィスター−キョウト（Wistar-K
yoto）ラットの胸部大動脈から切り出した。内表面を軽
くこすることにより内皮を除去した。各環を３７℃で、
９５％ Ｏ2及び５％ ＣＯ2でガス処理しながら、単離
浴中のクレブス‐ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）液
１０mlに浸漬した。環の等尺性伸長を測定した。環は、
３gの前張力まで伸長した。試験化合物又はビヒクルと
の１０分間のインキュベーション後、累積用量のエンド
セリン−１を加えた。試験化合物の活性は、異なる濃度
のアンタゴニストの存在下におけるエンドセリン−１の
用量活性曲線の、観測される右へのシフトにより確認し
た。この右へのシフト（又は「用量比」、ＤＲ）は、ア
ンタゴニストの存在下及び非存在下におけるエンドセリ
ン−１のＥＣ50値（ここでＥＣ50値は、最大の半分の収
縮に必要なエンドセリン濃度を意味する）からの商に対
応する。
リン誘導性収縮の阻害 長さ５mmの環を、成熟ウィスター−キョウト（Wistar-K
yoto）ラットの胸部大動脈から切り出した。内表面を軽
くこすることにより内皮を除去した。各環を３７℃で、
９５％ Ｏ2及び５％ ＣＯ2でガス処理しながら、単離
浴中のクレブス‐ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）液
１０mlに浸漬した。環の等尺性伸長を測定した。環は、
３gの前張力まで伸長した。試験化合物又はビヒクルと
の１０分間のインキュベーション後、累積用量のエンド
セリン−１を加えた。試験化合物の活性は、異なる濃度
のアンタゴニストの存在下におけるエンドセリン−１の
用量活性曲線の、観測される右へのシフトにより確認し
た。この右へのシフト（又は「用量比」、ＤＲ）は、ア
ンタゴニストの存在下及び非存在下におけるエンドセリ
ン−１のＥＣ50値（ここでＥＣ50値は、最大の半分の収
縮に必要なエンドセリン濃度を意味する）からの商に対
応する。
【００３４】対応するｐＡ2値（試験化合物の活性の尺
度である）は、各個別の用量活性曲線に関する「用量
比」ＤＲから、下記式によりコンピュータプログラムを
用いて計算した。 ｐＡ2＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）
度である）は、各個別の用量活性曲線に関する「用量
比」ＤＲから、下記式によりコンピュータプログラムを
用いて計算した。 ｐＡ2＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）
【００３５】試験化合物の非存在下におけるエンドセリ
ンのＥＣ50は、０．３nMであった。
ンのＥＣ50は、０．３nMであった。
【００３６】式（Ｉ）の化合物により得られたｐＡ2値
は、下記表２に示した。
は、下記表２に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】III．エンドセリン受容体アンタゴニスト
の薬物動態学 新しく合成されたエンドセリン受容体アンタゴニストの
薬物動態学をウィスターラットにおいて評価した。試験
化合物は、ＤＭＳＯに５mg/mLの濃度で溶解して、５mg/
kg体重に相当する１mL/kg体重の用量で胃管により経口
投与した。１試験化合物あたりラット２匹に投与した。
血液試料は、眼窩後洞から、一方のラットでは投与の１
及び５時間後に、そしてもう一方のラットでは投与の３
及び７時間後に採血した。更に、最後の２４時間血液試
料を両方のラットから心臓穿刺により採血した。血液
は、ＥＤＴＡ−ＮａＦに回収した。血漿は、２０００g
で＋４℃で１５分間の遠心分離により誘導した。血漿試
料は、組換えＥＴA受容体への試験化合物と125Ｉ−ＥＴ
−１との結合の競合に基づく生物学的検定法により、活
性薬物関連物質に関して測定した。血漿試料の定量は、
既知濃度の試験化合物を加えた対照ラット血漿から確立
した較正曲線との比較により行った。知見の抜粋を下記
表に要約した：
の薬物動態学 新しく合成されたエンドセリン受容体アンタゴニストの
薬物動態学をウィスターラットにおいて評価した。試験
化合物は、ＤＭＳＯに５mg/mLの濃度で溶解して、５mg/
kg体重に相当する１mL/kg体重の用量で胃管により経口
投与した。１試験化合物あたりラット２匹に投与した。
血液試料は、眼窩後洞から、一方のラットでは投与の１
及び５時間後に、そしてもう一方のラットでは投与の３
及び７時間後に採血した。更に、最後の２４時間血液試
料を両方のラットから心臓穿刺により採血した。血液
は、ＥＤＴＡ−ＮａＦに回収した。血漿は、２０００g
で＋４℃で１５分間の遠心分離により誘導した。血漿試
料は、組換えＥＴA受容体への試験化合物と125Ｉ−ＥＴ
−１との結合の競合に基づく生物学的検定法により、活
性薬物関連物質に関して測定した。血漿試料の定量は、
既知濃度の試験化合物を加えた対照ラット血漿から確立
した較正曲線との比較により行った。知見の抜粋を下記
表に要約した：
【００３９】
【表３】
【００４０】内因性エンドセリンの結合を阻害するその
能力に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、異常血管緊張及
び内皮機能不全に関係する障害の処置用医薬として使用
することができる。
能力に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、異常血管緊張及
び内皮機能不全に関係する障害の処置用医薬として使用
することができる。
【００４１】したがって、式（Ｉ）の化合物の応用分野
は、心不全（急性及び慢性）、全身性及び肺性高血圧、
急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性及び慢
性）、臓器移植（例えば、肝臓、心臓、腎臓）、シクロ
スポリン腎毒性、血管痙攣疾患（クモ膜下出血だけでな
く、出血性及び非出血性卒中、レイノー（Raynaud）症
候群も）、末梢動脈閉塞疾患、ステント又はバルーン血
管形成術後の再狭窄の予防、集中治療中に起こるような
敗血症ショック又は多臓器不全、喘息、慢性閉塞性肺疾
患、胃及び十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性及び慢
性）、炎症性腸疾患、線維症、アテローム動脈硬化、肥
満、緑内障、前立腺腺腫、片頭痛、***機能不全、癌治
療の補助、更にはエンドセリン活性に関係する他の障害
であろう。
は、心不全（急性及び慢性）、全身性及び肺性高血圧、
急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性及び慢
性）、臓器移植（例えば、肝臓、心臓、腎臓）、シクロ
スポリン腎毒性、血管痙攣疾患（クモ膜下出血だけでな
く、出血性及び非出血性卒中、レイノー（Raynaud）症
候群も）、末梢動脈閉塞疾患、ステント又はバルーン血
管形成術後の再狭窄の予防、集中治療中に起こるような
敗血症ショック又は多臓器不全、喘息、慢性閉塞性肺疾
患、胃及び十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性及び慢
性）、炎症性腸疾患、線維症、アテローム動脈硬化、肥
満、緑内障、前立腺腺腫、片頭痛、***機能不全、癌治
療の補助、更にはエンドセリン活性に関係する他の障害
であろう。
【００４２】式（Ｉ）の化合物はまた、抗高血圧薬、抗
不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓症薬及び脂質低下剤、並
びに抗酸化剤と組合せて投与することができる。
不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓症薬及び脂質低下剤、並
びに抗酸化剤と組合せて投与することができる。
【００４３】本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、
インビボで変換されて親化合物に戻ることができるプロ
ドラッグ誘導体を与えるように、官能基を誘導体化して
もよい。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生
成できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しう
る任意の同等物が、本発明の範囲に含まれる。
インビボで変換されて親化合物に戻ることができるプロ
ドラッグ誘導体を与えるように、官能基を誘導体化して
もよい。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生
成できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しう
る任意の同等物が、本発明の範囲に含まれる。
【００４４】前述のように、式（Ｉ）の化合物を含む医
薬もまた、本発明の目的の１つであり、同様にこのよう
な医薬の製造方法も目的の１つであるが、この方法は、
１つ以上の式（Ｉ）の化合物、及び所望であれば、１つ
以上の他の治療上有用な物質を製剤化することを特徴と
する。
薬もまた、本発明の目的の１つであり、同様にこのよう
な医薬の製造方法も目的の１つであるが、この方法は、
１つ以上の式（Ｉ）の化合物、及び所望であれば、１つ
以上の他の治療上有用な物質を製剤化することを特徴と
する。
【００４５】医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティン
グ錠、丸剤、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。
投与はまた、例えば、坐剤を用いて直腸内に；例えば、
軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて、局所又
は経皮的に；あるいは、例えば、注射用液剤を用いて、
非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又
は経皮的に行ってもよい。更に、投与は、舌下により、
又は眼用調剤として、又は例えば噴霧剤の剤型で、エー
ロゾルとして行ってもよい。
グ錠、丸剤、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。
投与はまた、例えば、坐剤を用いて直腸内に；例えば、
軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて、局所又
は経皮的に；あるいは、例えば、注射用液剤を用いて、
非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又
は経皮的に行ってもよい。更に、投与は、舌下により、
又は眼用調剤として、又は例えば噴霧剤の剤型で、エー
ロゾルとして行ってもよい。
【００４６】錠剤、コーティング錠、丸剤又は硬ゼラチ
ンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬剤学的
に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することができ
る。錠剤、丸剤又は硬ゼラチンカプセル剤のための適切
な賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくは
その誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を
含む。
ンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬剤学的
に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することができ
る。錠剤、丸剤又は硬ゼラチンカプセル剤のための適切
な賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくは
その誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を
含む。
【００４７】軟ゼラチンカプセル剤について使用するた
めに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半
固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の
性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必
要としない場合もある。
めに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半
固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の
性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必
要としない場合もある。
【００４８】液剤及びシロップ剤の調製には、使用する
ことができる賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッ
カロース、転化糖及びブドウ糖を含む。
ことができる賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッ
カロース、転化糖及びブドウ糖を含む。
【００４９】注射用液剤には、使用することができる賦
形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセ
リン、及び植物油を含む。
形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセ
リン、及び植物油を含む。
【００５０】坐剤、及び局所又は経皮適用には、使用す
ることができる賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロ
ウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
ることができる賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロ
ウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
【００５１】この医薬組成物はまた、保存料、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香
剤、浸透圧の変化用の塩、緩衝化剤、コーティング剤又
は抗酸化剤を含んでよい。前述のように、これらはま
た、他の治療上有用な物質を含んでもよい。
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香
剤、浸透圧の変化用の塩、緩衝化剤、コーティング剤又
は抗酸化剤を含んでよい。前述のように、これらはま
た、他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００５２】製剤の製造において使用される全ての補助
剤は、非毒性であることが前提条件である。
剤は、非毒性であることが前提条件である。
【００５３】使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又
は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与であ
る。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特
定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びに適用
の様式に依存する。一般に、１日に約０．０１〜１０mg
/kg体重の用量が考慮される。
は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与であ
る。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特
定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びに適用
の様式に依存する。一般に、１日に約０．０１〜１０mg
/kg体重の用量が考慮される。
【００５４】下記実施例は、本発明の好ましい実施態様
を例証するものであるが、本発明の範囲を何ら限定する
ものではない。ここに使用される略語のうち、ＭｅＯＨ
は、メタノールを意味し、ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを
意味し、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し、Ｒ
Ｔは、室温を意味し、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグ
ラフィーを意味し、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー
を意味し、ＩＳＮは、イオンスプレー質量分析法−負の
モードを意味し、ＥＩは、電子衝撃質量分析法を意味
し、そしてＭは、分子質量を意味する。
を例証するものであるが、本発明の範囲を何ら限定する
ものではない。ここに使用される略語のうち、ＭｅＯＨ
は、メタノールを意味し、ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを
意味し、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し、Ｒ
Ｔは、室温を意味し、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグ
ラフィーを意味し、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー
を意味し、ＩＳＮは、イオンスプレー質量分析法−負の
モードを意味し、ＥＩは、電子衝撃質量分析法を意味
し、そしてＭは、分子質量を意味する。
【００５５】実施例１
ａ）ＭｅＯＨ（３００ml）中のナトリウム６．９gの溶
液に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド１４．
５２gをＲＴで加え、ＴＬＣ分析による反応の終了まで
混合物を５日間還流した。反応混合物を真空で容量が半
分になるまで濃縮すると、粗生成物がナトリウム塩とし
て沈殿した。これを吸引濾過して、高真空で乾燥した。
この固体を水に溶解し、次に酢酸の添加によりこれを酸
性にした。沈殿する遊離スルホンアミドをＭｅ2Ｃｌ2中
に抽出した。有機層をＭｇ2ＳＯ4で乾燥し、ロータリー
エバポレーターで濃縮して、生成した結晶性固体を濾過
した。次にこれを高真空で１２０℃で１２時間乾燥する
ことにより、所望の５−メチル−ピリジン−２−スルホ
ン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを白色の結晶として得た。融点２２５〜２
２６℃。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ４７８．２（Ｃ
23Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ1について計算したＭ−１：４７８）。
液に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド１４．
５２gをＲＴで加え、ＴＬＣ分析による反応の終了まで
混合物を５日間還流した。反応混合物を真空で容量が半
分になるまで濃縮すると、粗生成物がナトリウム塩とし
て沈殿した。これを吸引濾過して、高真空で乾燥した。
この固体を水に溶解し、次に酢酸の添加によりこれを酸
性にした。沈殿する遊離スルホンアミドをＭｅ2Ｃｌ2中
に抽出した。有機層をＭｇ2ＳＯ4で乾燥し、ロータリー
エバポレーターで濃縮して、生成した結晶性固体を濾過
した。次にこれを高真空で１２０℃で１２時間乾燥する
ことにより、所望の５−メチル−ピリジン−２−スルホ
ン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを白色の結晶として得た。融点２２５〜２
２６℃。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ４７８．２（Ｃ
23Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ1について計算したＭ−１：４７８）。
【００５６】Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ1：計算値：Ｃ57.61；Ｈ
4.41；Ｎ14.61；Ｓ6.69。実測値：Ｃ57.56；Ｈ4.38；Ｎ
14.61；Ｓ6.83。
4.41；Ｎ14.61；Ｓ6.69。実測値：Ｃ57.56；Ｈ4.38；Ｎ
14.61；Ｓ6.83。
【００５７】出発物質の調製：ｂ）４，６−ジクロロ−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−
４−イル）−ピリミジン１１．３g及び５−メチルピリ
ジル−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 0,799,209に
記載される調製法）１９．６６gをＤＭＦ（２５５ml）
にアルゴン下で溶解した。この溶液を、ＴＬＣ分析によ
る反応の終了まで４０℃で２時間撹拌した。反応混合物
をＲＴまで冷却して、溶媒を高真空で除去した。残渣を
水（８５０ml）に懸濁し、酢酸（８５ml）を加えて、こ
の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾
過により回収して、高真空で６０℃で１６時間乾燥する
ことにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミ
ドを黄色の結晶として得た。融点１７７〜１７９℃。Ｉ
ＳＮ質量スペクトル、m/e ４８２．２（Ｃ22Ｈ18Ｃｌ
Ｎ5Ｏ5Ｓ1について計算したＭ−１：４８２）。
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−
４−イル）−ピリミジン１１．３g及び５−メチルピリ
ジル−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 0,799,209に
記載される調製法）１９．６６gをＤＭＦ（２５５ml）
にアルゴン下で溶解した。この溶液を、ＴＬＣ分析によ
る反応の終了まで４０℃で２時間撹拌した。反応混合物
をＲＴまで冷却して、溶媒を高真空で除去した。残渣を
水（８５０ml）に懸濁し、酢酸（８５ml）を加えて、こ
の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾
過により回収して、高真空で６０℃で１６時間乾燥する
ことにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミ
ドを黄色の結晶として得た。融点１７７〜１７９℃。Ｉ
ＳＮ質量スペクトル、m/e ４８２．２（Ｃ22Ｈ18Ｃｌ
Ｎ5Ｏ5Ｓ1について計算したＭ−１：４８２）。
【００５８】実施例２
ａ）実施例１ａ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン
−４−イル〕−アミド及びＮａＯＭｅから、５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−
イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドをわずかに黄色
の結晶として得た。融点１９５〜１９７℃。ＩＳＮ質量
スペクトル、m/e ５０６．２（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ5Ｓ1につ
いて計算したＭ−１：５０６）。
ン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン
−４−イル〕−アミド及びＮａＯＭｅから、５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−
イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドをわずかに黄色
の結晶として得た。融点１９５〜１９７℃。ＩＳＮ質量
スペクトル、m/e ５０６．２（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ5Ｓ1につ
いて計算したＭ−１：５０６）。
【００５９】Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ1：計算値：Ｃ59.16；Ｈ
4.96；Ｎ13.80；Ｓ6.32。実測値：Ｃ58.99；Ｈ4.90；Ｎ
13.83；Ｓ6.37。
4.96；Ｎ13.80；Ｓ6.32。実測値：Ｃ58.99；Ｈ4.90；Ｎ
13.83；Ｓ6.37。
【００６０】出発物質の調製：
ｂ）実施例１ｂ）と同様に、４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−
イル）−ピリミジン及び５−イソプロピルピリジル−２
−スルホンアミドカリウム塩（EP 799,209に記載される
調製法）から、５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを褐色の結晶性固体として得た。
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−
イル）−ピリミジン及び５−イソプロピルピリジル−２
−スルホンアミドカリウム塩（EP 799,209に記載される
調製法）から、５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを褐色の結晶性固体として得た。
【００６１】実施例３
ａ）アセトニトリル（２ml）中の５−イソプロペニル−
ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．１
５６gの溶液をＲＴでＴｉＣｌ4 ０．０２５ml、続いて
ヨウ化ナトリウム０．１３５gで処理し、次にＲＴで２
０時間撹拌した。更にＴｉＣｌ4 ０．１mlを加え、混
合物を１時間還流し、次にＴｉＣｌ4更に０．１mlを加
えて、ＨＰＬＣ分析により反応が終了するまで還流を３
時間続けた。反応混合物をＲＴまで冷却し、ロータリー
エバポレーターで濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにとり、こ
れを水で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥して最後に真空で除
去した。残渣を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１を溶媒
系とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製するこ
とによって、所望の５−イソプロペニル−ピリジン−２
−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４
−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質
量スペクトル、m/e ５０４．２（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓ1に
ついて計算したＭ−１：５０４）。
ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．１
５６gの溶液をＲＴでＴｉＣｌ4 ０．０２５ml、続いて
ヨウ化ナトリウム０．１３５gで処理し、次にＲＴで２
０時間撹拌した。更にＴｉＣｌ4 ０．１mlを加え、混
合物を１時間還流し、次にＴｉＣｌ4更に０．１mlを加
えて、ＨＰＬＣ分析により反応が終了するまで還流を３
時間続けた。反応混合物をＲＴまで冷却し、ロータリー
エバポレーターで濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにとり、こ
れを水で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥して最後に真空で除
去した。残渣を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１を溶媒
系とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製するこ
とによって、所望の５−イソプロペニル−ピリジン−２
−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４
−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質
量スペクトル、m/e ５０４．２（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓ1に
ついて計算したＭ−１：５０４）。
【００６２】出発物質の調製：
ｂ）水（１０ml）中の５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホンアミドカリウム塩（EP 799,209に記載される
合成法）の溶液に、ＫＭｎＯ4 １．２gをＲＴで加え、
次にこの混合物を３０分間還流した。混合物をＲＴまで
冷却し、希ＨＣｌで酸性にして、生成物をＡｃＯＥｔ中
に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
て真空で濃縮することにより、（５−（１−ヒドロキシ
−１−メチル−エチル））−ピリジン−２−スルホン酸
アミドを黄色の油状物として得た。ＥＩ質量スペクト
ル、m/e ２１６（Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓについて計算した
Ｍ：２１６）。
−スルホンアミドカリウム塩（EP 799,209に記載される
合成法）の溶液に、ＫＭｎＯ4 １．２gをＲＴで加え、
次にこの混合物を３０分間還流した。混合物をＲＴまで
冷却し、希ＨＣｌで酸性にして、生成物をＡｃＯＥｔ中
に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
て真空で濃縮することにより、（５−（１−ヒドロキシ
−１−メチル−エチル））−ピリジン−２−スルホン酸
アミドを黄色の油状物として得た。ＥＩ質量スペクト
ル、m/e ２１６（Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓについて計算した
Ｍ：２１６）。
【００６３】ｃ）ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２ml）中の（５−（１
−ヒドロキシ−１−メチル−エチル））−ピリジン−２
−スルホン酸アミド０．１gの溶液を２０時間還流し
た。次に溶媒を真空で除去することにより、５−イソプ
ロペニル−ピリジン−２−スルホン酸アミドを白色の固
体として得たが、これは、本質的に純粋であった。ＥＩ
質量スペクトル、m/e １９８（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓについ
て計算したＭ：１９８）。
−ヒドロキシ−１−メチル−エチル））−ピリジン−２
−スルホン酸アミド０．１gの溶液を２０時間還流し
た。次に溶媒を真空で除去することにより、５−イソプ
ロペニル−ピリジン−２−スルホン酸アミドを白色の固
体として得たが、これは、本質的に純粋であった。ＥＩ
質量スペクトル、m/e １９８（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓについ
て計算したＭ：１９８）。
【００６４】対応するカリウム塩は、このスルホンアミ
ドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートでの処理
により調製した。
ドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートでの処理
により調製した。
【００６５】ｄ）実施例１ｂ）と同様に、４−〔４，６
−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシド（EP 79
9,209に記載される合成法）及び５−イソプロペニル−
ピリジン−２−スルホン酸アミドカリウム塩から、５−
イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オ
キシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕
−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペク
トル、m/e ５２４．３（Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ5Ｓについ
て計算したＭ−１：５２４）。
−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシド（EP 79
9,209に記載される合成法）及び５−イソプロペニル−
ピリジン−２−スルホン酸アミドカリウム塩から、５−
イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オ
キシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕
−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペク
トル、m/e ５２４．３（Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ5Ｓについ
て計算したＭ−１：５２４）。
【００６６】ｅ）実施例１ａ）と同様に、５−イソプロ
ペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド
及びナトリウムメトキシドから、５−イソプロペニル−
ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄
色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５
２０．２（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：
５２０）。
ペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピ
リジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド
及びナトリウムメトキシドから、５−イソプロペニル−
ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄
色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５
２０．２（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：
５２０）。
【００６７】実施例４
ａ）アセトニトリル（５ml）中の５−メチル−チアゾー
ル−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−
イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．４gの懸
濁液を、次にトリエチルアミン１．１２ml及び塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル１．２４３gでＲＴで処理した。
混合物をＲＴで５分間撹拌し、そのｐＨを中性に調整
（トリエチルアミンの添加による）し、次に６０時間加
熱還流した。反応混合物をＲＴまで冷却して、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2にと
り、これを次に酢酸及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣は、Ａｃ
ＯＥｔ／ＭｅＯＨ：４／１を溶離液としてシリカゲルカ
ラムに適用した。精製画分を合わせて真空で濃縮するこ
とにより、所望の５−メチル−チアゾール−２−スルホ
ン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを淡黄褐色の結晶性固体として得た。ＩＳ
Ｎ質量スペクトル、m/e ４８４．２（Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ5
Ｓ2について計算したＭ−１：４８４）。
ル−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−
イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．４gの懸
濁液を、次にトリエチルアミン１．１２ml及び塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル１．２４３gでＲＴで処理した。
混合物をＲＴで５分間撹拌し、そのｐＨを中性に調整
（トリエチルアミンの添加による）し、次に６０時間加
熱還流した。反応混合物をＲＴまで冷却して、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2にと
り、これを次に酢酸及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣は、Ａｃ
ＯＥｔ／ＭｅＯＨ：４／１を溶離液としてシリカゲルカ
ラムに適用した。精製画分を合わせて真空で濃縮するこ
とにより、所望の５−メチル−チアゾール−２−スルホ
ン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを淡黄褐色の結晶性固体として得た。ＩＳ
Ｎ質量スペクトル、m/e ４８４．２（Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ5
Ｓ2について計算したＭ−１：４８４）。
【００６８】出発物質の調製：
ｂ）５−メチレン−チアゾリジン−２−チオン（Liebig
s Ann. Chem., 1985,58-64に記載される調製法）２．２
３gを３６％ ＨＣｌ水溶液（１５０ml）に溶解し、−
２０℃まで冷却して、温度を−２０℃未満に保持しなが
ら、Ｃｌ2をこの溶液に０．５時間バブリングした。次
にエーテル（−１５℃に冷却したもの４００ml）を加
え、５分間撹拌後、層を分離した。有機層を液体ＮＨ3
（２００ml）で処理して、混合物がＲＴまで徐々に温ま
るのを待った。溶媒を真空で除去することにより、５−
メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミドを帯黄灰白
色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル、m/e １７
８（Ｃ4Ｈ6Ｎ2Ｏ2Ｓ2について計算したＭ：１７８）。
s Ann. Chem., 1985,58-64に記載される調製法）２．２
３gを３６％ ＨＣｌ水溶液（１５０ml）に溶解し、−
２０℃まで冷却して、温度を−２０℃未満に保持しなが
ら、Ｃｌ2をこの溶液に０．５時間バブリングした。次
にエーテル（−１５℃に冷却したもの４００ml）を加
え、５分間撹拌後、層を分離した。有機層を液体ＮＨ3
（２００ml）で処理して、混合物がＲＴまで徐々に温ま
るのを待った。溶媒を真空で除去することにより、５−
メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミドを帯黄灰白
色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル、m/e １７
８（Ｃ4Ｈ6Ｎ2Ｏ2Ｓ2について計算したＭ：１７８）。
【００６９】対応するカリウム塩は、このスルホンアミ
ドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートでの処理
により調製した。
ドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートでの処理
により調製した。
【００７０】ｃ）実施例１ｂ）と同様に、５−メチル−
チアゾール−２−スルホン酸アミドカリウム塩、及び４
−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシ
ドから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質
量スペクトル、m/e ５０４（Ｃ20Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ2に
ついて計算したＭ−１：５０４）。
チアゾール−２−スルホン酸アミドカリウム塩、及び４
−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシ
ドから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４
−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質
量スペクトル、m/e ５０４（Ｃ20Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ2に
ついて計算したＭ−１：５０４）。
【００７１】ｄ）実施例１ａ）と同様に、５−メチル−
チアゾール−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナ
トリウムメトキシドから、５−メチル−チアゾール−２
−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体とし
て得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５００．１（Ｃ
21Ｈ19ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ2について計算したＭ−１：５０
０）。
チアゾール−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン
−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナ
トリウムメトキシドから、５−メチル−チアゾール−２
−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）
−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体とし
て得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５００．１（Ｃ
21Ｈ19ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ2について計算したＭ−１：５０
０）。
【００７２】実施例Ａ
下記成分を含む錠剤は、従来法で製造することができ
る： 成分 mg（１錠中） 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０ 乳糖 １２５．０ トウモロコシデンプン ７５．０ タルク ４．０ ステアリン酸マグネシウム １．０
る： 成分 mg（１錠中） 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０ 乳糖 １２５．０ トウモロコシデンプン ７５．０ タルク ４．０ ステアリン酸マグネシウム １．０
【００７３】実施例Ｂ
下記成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することが
できる： 成分 mg（１カプセル中） 式（Ｉ）の化合物 ２５．０ 乳糖 １５０．０ トウモロコシデンプン ２０．０ タルク ５．０
できる： 成分 mg（１カプセル中） 式（Ｉ）の化合物 ２５．０ 乳糖 １５０．０ トウモロコシデンプン ２０．０ タルク ５．０
【００７４】実施例Ｃ
注射用液剤は、下記組成であってよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
注射用水 加えて１．０mlとする
【００７５】実施例Ｄ
式（Ｉ）の化合物５００mgをミグリオール（Myglyol）
８１２ ３．５ml及びベンジルアルコール０．０８gに
懸濁した。この懸濁液を、投与バルブ付の容器に充填し
た。フレオン（Freon）１２ ５．０gをバルブを通して
加圧下で容器に充填した。振盪によりフレオンをミグリ
オール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。この噴
霧容器は、１回ずつ適用できる約１００回分の単回用量
を含む。
８１２ ３．５ml及びベンジルアルコール０．０８gに
懸濁した。この懸濁液を、投与バルブ付の容器に充填し
た。フレオン（Freon）１２ ５．０gをバルブを通して
加圧下で容器に充填した。振盪によりフレオンをミグリ
オール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。この噴
霧容器は、１回ずつ適用できる約１００回分の単回用量
を含む。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04
7/00 7/00
7/04 7/04
9/00 9/00
9/04 9/04
9/10 9/10
9/12 9/12
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
15/10 15/10
25/06 25/06
27/02 27/02
35/00 35/00
Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14
(72)発明者 ニダール，ヴェルナー
フランス国、エフ−68220 アージェン
タール・ル・バ、リュ・デュ・シュタイ
ンレール ９
(72)発明者 ルー，セバスチャン
スイス国、ツェーハー−4055 バーゼ
ル、ミッションスシュトラーセ 21ベー
(72)発明者 ヴァイス，ペーター
スイス国、ツェーハー−4058 バーゼ
ル、ローゼンタールシュトラーセ 52
(56)参考文献 特開 平８−208625（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/14
C07D 417/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
(54)【発明の名称】 ４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての
使用
Claims (16)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環
基（ここで、該複素環基は、場合により低級アルキル又
は低級アルケニルで置換されていてもよい）である〕で
示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、場合により低級アルキル又は低
級アルケニルで置換されているピリジルである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が、場合により低級アルキルで置換
されているピリジルである、請求項１〜２のいずれか１
項記載の化合物。 - 【請求項４】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メ
トキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリ
ジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、 ５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−
メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピ
リジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
及び ５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキ
シ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン
−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドよりなる
群から選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メ
トキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリ
ジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、及
び ５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−
メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピ
リジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドよ
りなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項
記載の化合物。 - 【請求項６】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミド、及び ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メ
トキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリ
ジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドより
なる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記
載の化合物。 - 【請求項７】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミドである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合
物。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合
物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤
を含む、医薬組成物。 - 【請求項９】 更に、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心
症薬、抗血栓症薬及び脂質低下剤から選択される任意の
活性化合物、並びに抗酸化剤を含む、請求項８記載の医
薬組成物。 - 【請求項１０】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係
する障害の治療又は予防のための、請求項１〜７のいず
れか１項記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求
項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係
する障害の予防又は治療のための、請求項８記載の医薬
組成物。 - 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化
合物の製造方法であって、 ａ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジンと一般
式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1は、請求項１と同義である〕で示される適
切なスルホンアミドとを、適切な溶媒中で適切な塩基の
存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウムメチ
ラートで更に処理すること、又は ｂ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−１−
オキシドと一般式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ1は、請求項１と同義である〕で示される適
切なスルホンアミドとを、適切な溶媒中で適切な塩基の
存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウムメチ
ラートで更に処理し、そしてピリジン−Ｎ−オキシド還
元をすることを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 式（III）： 【化４】 〔式中、Ｒ1は、請求項１と同義である〕で示される化
合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 【請求項１４】 式（Ｖ）： 【化５】 〔式中、Ｒ1は、請求項１と同義である〕で示される化
合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 【請求項１５】 請求項１２記載の方法により製造され
る、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１６】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係
する疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれか１項
記載の化合物。
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