JP3485955B2 - 薬物の苦味マスキング剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物の苦味マスキング
剤に関するものであり、より詳細には、苦味を有する薬
物の苦味を簡単に除去することのできる薬物の苦味マス
キング剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】薬物に
含まれる苦味成分は、精神的に多大な不快感を与え、そ
の除去は、製薬上大きな問題点となっている。薬物中の
苦味に対しては、カプセルに詰めて服用する方法や、甘
味剤を添加或いはコーティングする方法等の対策が取ら
れてはいるが、現実には大半の薬物が苦いという現状で
ある。特に、老人は苦い錠剤を服用したがらないという
問題点があり、更に深刻な問題として乳幼児への服用が
挙げられる。乳幼児への服用は、シロップ剤を投与する
のが一般的であり、根本的に苦味を除去する有効な方法
ではない。

【０００３】また、強い苦味を呈する薬物の場合、これ
らの方法を適用して苦味をマスキングするには限界があ
る。例えば、クロラムフェニコールのような場合ではパ
ルミチン酸を修飾し不溶化する方法が採られているが、
全ての薬物に適用できるわけではない。更に、シクロデ
キストリンにより苦味物質を包接する方法も一部利用さ
れているが、これも限られた薬物にしか適用できない。
カプセル内への封入も多く利用されているが、乳幼児に
おいてはその服用に問題がある。

【０００４】 これらの問題点に対しては、糖によるコ
ーティング、架橋剤としてアスパルテームを用いる方法
（特開平２−５６４１６号公報）、シクロデキストリン
を用いる方法（特開平３−２３６３１６号公報）等が提
案されている。しかしながら、いずれの方法において
も、限られた苦味に対してしか適用できないか、或いは
工業上有用でないという問題がある。更にこれらは味覚
器の苦味受容部位に着目して検討されてはいない。従っ
て、本発明の目的は、苦味を有する薬物の苦味低減化に
優れ、粉末状及び液状の薬物において適用可能で、生体
に対して安全である薬物の苦味マスキング剤を、容易且
つ安価に提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】一般に苦味物質は疎水基
を有し、味受容器の脂質層に結合することにより苦味を
呈する。更に、強い苦味を呈する物質ほど強く脂質に結
合するという特徴を有する。本発明者等は、上記特徴を
利用し、苦味物質にリン脂質で構成されるリポソームな
どを添加すると、苦味物質は吸着され、味知覚細胞を刺
激できないことを認めた。その味覚器にて行われる苦味
受容機構並びに苦味物質と脂質の相互作用の阻害に着目
し、鋭意研究を行った結果、特定の蛋白質と脂質の結合
体である蛋白質−脂質複合体が苦味低減に大きく作用す
ることを知見し、本発明の完成に至った。

【０００６】 本発明である薬物の苦味マスキング剤
は、動物性蛋白質及び／又は植物性蛋白質と脂質とを水
に分散させ、乳化させた後、脱水処理を施して得られた
蛋白質−脂質複合体からなることを特徴とする。苦味を
有する薬物が水解物、懸濁物、乳化物、又は固形物から
選ばれる形態で用いることができる。

【０００７】

【作用】苦味物質はいずれも疎水基を有しており、脂質
類には疎水的に吸着することが考えられる。しかしなが
ら実用面において、脂質の取扱には困難を有する。例え
ば、トリグリセリド等を用いた場合においては、乳化及
び分散工程が必要となる。更に、リン脂質等をそのまま
用いる場合でも製剤作業上の問題が大きく残る。これに
対して、本発明では、上記蛋白質−脂質複合体を作成
し、脂質の水への分散性を高め、苦味を有する薬物に有
効な苦味マスキング剤としている。そして、上記蛋白質
−脂質複合体は、苦味受容部位で苦味物質の受容阻害を
起こさせ、また苦味物質を吸着することにより系内の苦
味物質濃度を低くし苦味を低減させる。また、この蛋白
質−脂質複合体は粉末状、細粒状或いはペースト状形態
をとることができるため、取扱性にも優れ、苦味を有す
る薬物とそのまま混合して適用でき、更に、水に懸濁し
て用いることも可能である。このため乳幼児用のシロッ
プ剤への添加においても何ら支障を生じない。また、製
造方法も簡単で大量生産が可能である。即ち、本発明の
苦味マスキング剤は、あらゆる剤型に用いることができ
る。具体的な最終剤型としては、カプセル剤、顆粒剤、
丸剤、懸濁剤、乳剤、散剤、浸剤、煎剤、トローチ剤等
に用いることができる。さらに、液剤、エキス剤、エリ
キシル剤、酒精剤、シロップ剤、芳香水剤、リモナーデ
剤、流エキス剤等の液状で用いることができる。

【０００８】 以下、本発明に係る薬物の苦味マスキン
グ剤の好ましい実施の態様を詳述する。本発明の薬物の
苦味マスキング剤に用いられる蛋白質−脂質複合体の蛋
白質には、動物性及び／又は植物性蛋白質が挙げられ
る。中でもホエー蛋白質、大豆由来の蛋白質、卵黄、卵
白由来の蛋白質から選ばれる１種又は２種以上が挙げら
れる。特に、ラクトグロブリン、ラクトアルブミン、オ
ボアルブミン或いはカゼインが好ましい。また、蛋白質
−脂質複合体の脂質としては、リン脂質、リゾリン脂
質、糖脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリ
セリド、脂肪酸等が挙げられる。中でもリン脂質及び／
又はリゾリン脂質が好ましく、具体的にはホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファ
チジン酸、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファ
チジルコリン、リゾホスファチジン酸が挙げられ、これ
らの内の１種又は２種以上を用いることが望ましい。

【０００９】さらに、リン脂質及び／又はリゾリン脂質
としては、植物あるいは動物起源のレシチン、具体的に
は大豆レシチン、卵黄レシチン等が挙げられ、これらの
レシチンを精製処理、或いは酵素処理、酵素分解処理し
て得られるリン脂質及び／またはリゾリン脂質を用いる
ことができる。また、化学合成及び／又は酵素を用い合
成されたリン脂質類及び／又はリゾリン脂質類を用いる
ことができる。具体的な合成手法としては、ジグリセリ
ドのリン酸エステル化、モノグリセリドのリン酸エステ
ル化、グリセロリン酸の脂肪酸エステル化等が挙げら
れ、これらの合成手法により生じた反応生成物であるリ
ン脂質類及び／又はリゾリン脂質類を用いることができ
る。具体的には、モノアシルグリセロモノフォスフェー
ト、モノアシルグリセロジフォスフェート、ジアシルグ
リセロモノフォスフェート、ビスホスファチジン酸等が
挙げられる。さらに、水素添加リン脂質及び／又は水素
添加リゾリン脂質等が挙げられる。

【００１０】薬物の苦味マスキング剤としての蛋白質−
脂質複合体の製造法としては、上記蛋白質、脂質、更に
必要によりその他の成分を水に分散させ、機械的手段及
び／又は超音波処理等で乳化することによって得られた
乳化組成物に脱水処理を施し、蛋白質−脂質複合体を製
造することができる。蛋白質−脂質複合体を製造する際
の蛋白質と脂質の配合比は、蛋白質１部に対して脂質
０．０１〜１００部（重量比）が好ましく、更に好まし
くは蛋白質１部に対し、脂質１〜１０部（重量比）であ
る。上記比率において、蛋白質１部に対し脂質０．０１
部以下の場合、苦味マスキング効果が得られない。又、
蛋白質１部に対し脂質１００部を超える場合、水への分
散性が悪化し作業上有効ではない。上記比率を配合した
蛋白質と脂質の混合物１部に対して、好ましくは水０．
０１〜１００部（重量比）、更に好ましくは水１〜１０
部（重量比）を混合し、機械的手段及び／又は超音波処
理等で乳化し、得られた乳化組成物を脱水処理して蛋白
質−脂質複合体を得ることができる。このように製造さ
れる蛋白質−脂質複合体は、薬物の混合物として使用で
きる他、予め、蛋白質−脂質複合体を口に含むか、或い
は口に含んだ後咀嚼し、その後、苦味を有する薬物を経
口する方法で使用することができる。この際、口に含む
蛋白質−脂質複合体は、固形物或いは水に分散した状態
のどちらでも良い。

【００１１】具体的には、蛋白質−脂質複合体を顆粒、
細粒等の粉末状に製剤し、薬物を経口摂取する際に用い
る水及びぬるま湯へこのものを一定量添加した後、懸濁
或いは溶解させ口腔内へ含むことにより、苦味受容部位
をマスキングする。その後、苦味を呈する薬物を経口摂
取し苦味を感じ無くさせる。予め蛋白質−脂質複合体を
水等に溶解或いは分散させる場合の剤型は顆粒、細粒の
他に錠剤、発泡剤、カプセル剤等の剤型で用いることが
できる。また予め蛋白質−脂質複合体を水等に懸濁或い
は分散させたシロップ剤、乳剤等を含む液剤を作用し、
苦味を呈する薬物を経口摂取する前に口腔内に含むこと
も可能である。

【００１２】また、蛋白質−脂質複合体を含むトロー
チ、飴、チューイングガム等を作製し苦味を呈する薬物
を経口摂取する前及び／又は同時に口腔内に含むことに
より、苦味の受容部位をマスキングする。その結果、そ
の後に経口摂取した苦味を呈する薬物の苦味が低減化さ
れる。幼児、乳児及び高齢者は苦味を極端に嫌うため、
薬物の苦味低減は深刻な問題である。この問題を解決す
る一手段として、蛋白質−脂質複合体を食品、飲料等に
混合し、苦味を呈する薬物を経口摂取する前に及び／又
は同時に食し、苦味の受容部位をマスキングする。その
後、薬物を経口摂取することにより苦味を低減化する方
法が可能となる。

【００１３】次に、上記蛋白質−脂質複合体を薬物に適
用する苦味低減化法について詳述する。苦味を有する薬
物が液状又は水溶液である場合には、上記蛋白質−脂質
複合体を０．０１〜９９重量％添加後、好ましくは、
０．１〜２０重量％添加後、充分に攪拌・分散する。ま
た、苦味を有する薬物がペースト状又は固形である場合
には、ペースト状又は固形物１部に対して蛋白質−脂質
複合体０．００１部（重量比）以上を添加し混合するこ
とが好ましい。

【００１４】また、苦味を有する薬物を水に溶解、懸
濁、又は乳化する場合、水１部に対し、蛋白質−脂質複
合体を０．００１〜１００部（重量比）添加後、好まし
くは０．０１〜１０部（重量比）添加後、混合すること
が良い。水解、懸濁、又は乳化分散による混合後、更に
脱水処理し粉末状又はペースト状にしてもよい。脱水処
理においては、凍結乾燥機又は噴霧乾燥機にて脱水処理
することが望ましい。

【００１５】 以上の如く、上記蛋白質−脂質複合体を
薬物の苦味物質及び苦味溶液へ添加した場合、以下の２
つの効果により苦味を感じなくなる。 １）苦味物質が蛋白質−脂質複合体の脂質部に吸着する
ことにより系内の苦味物質濃度が低下する。 ２）経口後、蛋白質−脂質複合体が味細胞の苦味受容部
位へ吸着し、苦味の受容が阻害される。本発明の苦味マ
スキング剤は上記の２つの効果により、あらゆる苦味物
質に対して適用できるが、特に塩基性苦味物質の酸付加
塩に対してはより強い効果が得られる。具体的には、塩
基性苦味物質の塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
苦味物質と同様に、臭い物質も強い疎水性を示すことか
ら、臭い物質もまた、蛋白質−脂質複合体に吸着するこ
とから、臭気の除去にも用いることができる。

【００１６】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。 （実施例１）β−ラクトグロブリン、ラクトアルブミ
ン、カゼインを含むホエー蛋白質１０ｇと大豆レシチン
（商品名ＳＬＰホワイト：ツルレシチン（株）製）８ｇ
を混練し、５０ｍＬの水に分散後、ホモジナイザーにて
均一化した。得られた乳化物を、４５℃、０．１Torrの
条件下で一昼夜脱水処理し、水分８．５重量％のホエー
蛋白質−レシチン複合体（実施試料１）１５ｇを得た。
薬物の苦味に対する実施試料１の苦味低減化効果につい
て評価を行った。

【００１７】苦味低減化効果は、カエル舌上へ刺激する
ことにより発生する舌咽神経応答を測定することにより
定量的に評価できる。カエル味覚器の苦味応答は、苦味
閾値に関して、人の官能検査の結果と類似性が高いこと
が特徴である。このため、苦味低減化効果の定量的な評
価系となる。カエルをウレタン麻酔下、下顎外側を切開
し舌咽神経を露出させ、中枢側を切断後クロライドコー
ティングした銀電極上に接触させた。苦味刺激の際に発
生した電気信号（神経インパルス）を増幅後積分しペン
レコーダーに記録した。苦味応答の強度は、刺激直後の
応答の高さと規定した。舌表面への刺激は流速１．５ｍ
Ｌ／秒で行い、液量は１０ｍＬとした。

【００１８】薬物の苦味としてキニーネ塩酸塩とストリ
キニーネ硝酸塩について評価した。 ０．１ｍＭキニーネ塩酸塩水溶液 ０．１ｍＭキニーネ塩酸塩水溶液に実施試料１を０．
５重量％添加後、攪拌し混合したもの。 １ｍＭストリキニーネ硝酸塩水溶液 １ｍＭストリキニーネ硝酸塩水溶液に実施試料１を
０．５重量％添加後、攪拌し混合したもの。 １０ｍＭパパベリン水溶液 １０ｍＭパパベリン水溶液に実施試料１を０．５重量
％添加後、攪拌し混合したもの。 、、の実施例に対する比較対照例が各々、、
である。図１に示すように、これらすべてに苦味応答
の低減化が認められた。

【００１９】（実施例２）β−ラクトグロブリン１０ｇ
とホスファチジン酸８ｇを混練し、５０ｍＬの水に分散
後、ホモジナイザーにて均一化した。得られた乳化物
を、４５℃、０．１Torrの条件下で一昼夜脱水処理し、
水分１１．２重量％のβ−ラクトグロブリン−ホスファ
チジン酸複合体（実施試料２）１５ｇを得た。薬物中の
苦味物質であるカフェイン、Ｌ−ロイシンの苦味に対す
る実施試料２の苦味低減効果について、カエル舌咽神経
応答を測定することにより評価した。予め、カエル口内
に実施試料２の０．３％分散液を１０分間含ませた後、
舌上へカフェインおよびＬ−ロイシン水溶液で刺激を与
えた。対照として、水を１０分間含ませた後のカフェイ
ンおよびＬ−ロイシン応答を用いた。 １０分間水を含ませた後の、４０ｍＭカフェイン応答 １０分間実施試料２の０．３％分散液を含ませた後
の、４０ｍＭカフェイン応答 １０分間水を含ませた後の、１００ｍＭＬ−ロイシン
応答 １０分間実施試料２の０．３％分散液を含ませた後
の、１００ｍＭＬ−ロイシン応答 予めカエル口内を実施試料２の０．３％分散液で処理し
た場合、いずれの苦味応答も低減化される（図２）。

【００２０】（実施例３）１ｍＭストリキニーネ硝酸塩
水溶液に実施試料２を０．５重量％添加後、攪拌し混合
した懸濁液の苦味について官能評価を行った結果、明確
な苦味低減効果を示した。尚、実施試料２の複合体効果
を確認するために、比較対照例としてβ−ラクトグロブ
リン、ホスファチジン酸、及びβ−ラクトグロブリンと
ホスファチジン酸（重量比５：４）の混練品を各々０．
５重量％添加後、攪拌し混合した懸濁液でも評価し、こ
の結果を表１に示した。

【００２１】

【表１】

【００２２】苦味の官能評価値：味覚評価パネラー２０
名による苦味の官能評価値の平均値（５段階評価）によ
り求めた。 苦味を非常に強く感じる・・・５点 苦味を強く感じる ・・・４点 苦味を感じる ・・・３点 苦味をやや感じる ・・・２点 苦味を感じない ・・・１点

【００２３】（実施例４）カフェイン原末０．１ｇを脱
イオン水５０ｍＬに溶解し、これにβ−ラクトグロブリ
ン１０ｇ、ホスファチジルコリン８ｇを加え、攪拌後ホ
モジナイザーにて均一化した。得られた乳化物を凍結乾
燥機にて脱水処理し、本発明の苦味マスキング剤を含む
カフェイン粉末１６ｇを得た。このものは殆ど苦味を感
じなかった。

【００２４】（実施例５）実施例２で得られた実施試料
２を脱イオン水へ３．０％になるように添加後、攪拌し
分散させた。得られたβ−ラクトグロブリン−ホスファ
チジン酸複合体分散液（実施試料５）を口に約１０秒間
含み、口腔内に充分行き渡るようにうがいをした。その
後、実施試料５を吐き出し、引き続いて苦味を呈する薬
物を口内に含み苦味強度を評価した。苦味強度の評価
は、等価濃度試験法を用いた。結果を図３に示した。官
能評価には、２０才代から４０才代の健常人、男女１０
名により行い、平均の苦味強度（１０段階評価）を示し
た。図中の横軸は苦味強度を示した。 〔苦味強度〕 ０〜２・・・苦味を感じない。 ３〜４・・・わずかに苦味を感じる。 ５〜６・・・やや苦い。 ７〜８・・・強く苦味を感じる。 ９〜１０・・非常に強く苦味を感じる。

【００２５】図３におけるは、実施試料５を１０秒間
口に含み、うがいをした後５０ｍＭカフェイン水溶液を
含んだ際のカフェインの苦味強度である。図３における
は、水を１０秒間口に含み、うがいをした後５０ｍＭ
カフェイン水溶液を含んだ際のカフェインの苦味強度で
ある。図３におけるは、１０％蔗糖水溶液を１０秒間
口に含み、うがいをした後５０ｍＭカフェイン水溶液を
含んだ際のカフェインの苦味強度である。図３における
は、実施試料５を１０秒間口に含み、うがいをした後
５０ｍＭキニーネ水溶液を含んだ際のキニーネの苦味強
度である。図３におけるは、水を１０秒間口に含み、
うがいをした後５０ｍＭキニーネ水溶液を含んだ際のキ
ニーネの苦味強度である。図３におけるは、１０％蔗
糖水溶液を１０秒間口に含み、うがいをした後５０ｍＭ
キニーネ水溶液を含んだ際のキニーネの苦味強度であ
る。以上の結果より、実施試料５は薬物の苦味を低減化
する従来物質として用いられていた蔗糖に比べ、より強
い苦味の低減化効果が見られた。

【００２６】（実施例６）オボアルブミン１００ｇとホ
スファチジン酸４０ｇを、１０００ｍｌの水に分散後、
ホモジナイザーにて均一化した。得られた乳化物を２０
℃、０．１Ｔｏｒｒの条件下で一昼夜脱水処理し、オボ
アルブミン−ホスファチジン酸複合体１３０ｇを得た。
このオボアルブミン−ホスファチジン酸複合体を５０ｇ
とマンニット４０ｇ、合成ケイ酸アルミニウムを５００
ｍｌの水中で混合し、混和後粉霧乾燥し、粉末状の実施
試料６を９０ｇ得た。実施試料６を口中に含み、１５秒
程度そしゃくした後、５ｍＭプロマジン水溶液を口に含
んだが、実施試料６を含まず５ｍＭプロマジン水溶液を
口に含んだ場合に比べ、その苦味は強く低減化された。

【００２７】

【発明の効果】本発明に係る薬物の苦味マスキング剤
は、苦味を有する薬物の苦味低減化に優れ、粉末状及び
液状の薬物において適用可能で、生体に対して安全であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】キニーネ、ストリキニーネ及びパパベリンの苦
味に対する実施例及び比較対照例の相対的応答値を示す
棒グラフである。

【図２】カフェイン及びＬ−ロイシンの苦味に対する実
施例及び比較対照例の相対的応答値を示す棒グラフであ
る。

【図３】カフェイン及びキニーネの苦味に対する実施例
及び比較対照例の苦味強度評価値を示す棒グラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−108529（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−249935（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−281134（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−58758（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−187629（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−125719（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/42 A61K 9/10 A61K 9/107 A61K 9/14

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 動物性蛋白質及び／又は植物性蛋白質と
   脂質とを水に分散させ、乳化させた後、脱水処理を施し
   て得られた蛋白質−脂質複合体からなることを特徴とす
   る苦味を有する薬物の苦味マスキング剤。
2. 【請求項２】 上記苦味を有する薬物が、水解物、懸濁
   物、乳化物、又は固形物から選ばれる形態での薬物であ
   る請求項１記載の苦味マスキング剤。