JPS5931707A - 両親媒性脂質成分を含む微粉状混合物の製造方法 - Google Patents

両親媒性脂質成分を含む微粉状混合物の製造方法

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JPS5931707A
JPS5931707A JP58025447A JP2544783A JPS5931707A JP S5931707 A JPS5931707 A JP S5931707A JP 58025447 A JP58025447 A JP 58025447A JP 2544783 A JP2544783 A JP 2544783A JP S5931707 A JPS5931707 A JP S5931707A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般的には水利脂質層板状箱及びその製造方法
に関するものであり、また医薬用、化粧用などを特に童
図しかつ上記脂質層板状相から成る組成物に関するもの
である。
本発明はさらに特定的には一つの主題として、両親媒性
脂質成分と疎水性成分との微粉状混合物を得る方法に関
する。この混合物は水利脂質層板状箱を製造するのに特
に使用されるものである。
水利脂質層板状相は科学刊行物に於て詳細に、特にＲ，
Ｓａンにより（”　Ｒｅｖｕｅ　Ｆｒａｎｃａｉｓｅ　
ｄｕＣｏｒｐｓＧｒａｓ　”、１９８０．２７（４）１
７３−１８３）記述されている。それらの形成は水性媒
体の存在下に於いである種の両親媒性脂質に代表的であ
る一つの性質から生ずる。両親媒性脂質分子は極性また
は非極性親水性部分と疎水性部分とから構成される。Ｍ
、Ｍ、ｌ）−ガー（パ美顔料と化粧品類″１９８１．９
６，３５−３８）によれば、両親媒性脂質が単なるミセ
ル状のクラスターではなく層板状相を形成し得る条件の
一つはその疎水性部分の寸法が少くともその親水性部分
の寸法と同じ程度にかなりのものであるということであ
る。
この種の脂質は多くのまたは少量のかなりの量の水また
は水性溶液によって相互に離された２分子的脂質層（層
構造物または二重層体）を形成することができ、この水
または水性溶液は一つの単なる介在フィルムとなされて
よい。この脂質層全形成する上記脂質の分子は並んで位
置しており、そしてそれらの疎水性部分がこの層の内側
に位置するように配位している。この脂質層と介在水性
媒体とは全体として水利脂質層板状相とよぷ。
リポソームは水性仕切りと交互にある一つまたはい（つ
かの同心的二重層体から構成される小球体の形で現われ
る一つの層状相の一つの具体的形態である。リポソーム
は水性媒体中に分散していて高度に水和した層状相を形
成している。非極性の両親媒性脂質がリポソームまたは
「ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）ｊを形成し得る条件は
Ｇ。パンデルベルゲら（”　Ｃｏ１１ｏｑｕｅｓ　Ｎａ
ｔｉｓｎａｕｘ　ｄｕ　ＣＮＲ３”　Ａ９３８、ボ＃　
）”−１９７８、ＣＮＲ８Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ。
１９７９．３０ろ一６１１頁）により示されている。
リポソームが層板状相を水性媒体中で各種の方法により
、特に超音波によって、分散させることによって得られ
ることも知られている。
リポソームはきわめて多数の刊行物に於て扱われており
、例えば既に上述したもの、及び以下の論文がある：セ
サＧ、らの’　Ｊ、　Ｌｊ、ｐｉｄ　Ｒｅｓ、”１９６
８．９．ろ１０−３１８；バソガムＡ、Ｄ。
うｃ７）”Ｍｅｔｈ、Ｍｅｍｂｒ、Ｂｉｏｌ、”　　１
９７４ｐ　１−６８：Ｄ、Ａ、チレルらの”　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｂ１５ｐｈｙｓ、Ａｃｔａ”１９７６．４５７
，２５９−３０２；ストリアンスＳ、ＪＩｌの”　Ｃｏ
ｓｍｅｔｉ−ｃｓ　ａｎｄ　Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ”１
９７８゜９３、ろ７−４１；ブイジオ−Ｆ、の’　Ｌａ
ｂｏ−ｐｈａｒｍａ”　１９７８，２８１，８９９−９
０４；ニコラウＣ０らのＬａ　Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ”　
１９８１　ｙ１２ろ、７４．８−７４９゜ ＋＋、＋５ソームまたは水利層板状相についての商業的
興味は、興味ある性質を保有する物質を部分的または全
面的疎水性物質の場合に脂質二重層体の中に組入れるか
、あるいは水溶性物質の場合には二つの二重層体の間に
位置しあるいはリポソーム中に内包されている水性媒体
の中の溶液として組入れることができることにある。
これらの製品はきわめて多数の応用を見出し、特に食品
、化粧品または医薬製品に於て応用を見出している。
広汎な異なる物質を０４ソームの層板状相中に組入れて
よく、特に外的薬剤から損傷を受は易い物質を保護し、
あるいはある種の物質の生物学的組織中への浸透を改善
するために組入れてよい。
また特に、脂質二重層体の滲透性及び安定性を調節する
ためにステロール例えばコレステロール（上述バンダー
ベルゲら；Ｇ、ダレイリアデイスの”　Ｂ］、ｏｃｈｅ
ｍ、Ｊ　′′、１９＋　１９６ｔ　５９１　）のような
ある種の化合物を脂質二重層体の中に絹み入れることに
よって、層板状相またはリポソーム自体の物理化学的性
質を変性することも可能である。
ステロールのような疎水性化合物の添加は疎水性基対親
水性基比な増し、これはＭ、Ｍ、ＩＪ−ガー（上述）に
よって示される層板状相の安定性の条件に応えるもので
ある。このように、この種の疎水性化合物添加は単独使
用の場合には形成し得ない層板状相の両親媒性脂質によ
る形成を可能とする。また、親水性部分が正または負に
荷電している両親媒性化合物を層板状相中に組入れるこ
とも可能であり（フランス特許願Ａ７８−２２９８５及
びＡ　７８−１３６５２　）　；例えばジセチルホスフ
エートはリポソームに対して負電荷を与え、ステアリル
アミンは正電荷を与える。
このような層板状用及びリポソームの製造方法はい（つ
か既に知られている。現在量も使用されている方法の一
つは、第一段階に於て、両親媒性脂質または脂質類と恐
ら（は疎水性物質または物質類とを適切な揮発性溶剤中
に溶解することから成る。得られる溶液を回転式蒸発器
のフラスコ中に入れる。溶剤蒸発後、フラスコ壁に付着
してい、るフィルムが得られる。水または、もし適当で
あるならば、内包されるべき水性溶液をフラスコ中に導
入しその内容物全体を激しく攪拌する。このようにして
、リポソームの懸濁液が得られ、これはもし適切であれ
ば超音波均質化操作にかけてよい。この方法の欠点の一
つは商業的規模に於ては非常な困難で以てしか得ること
ができないこのフィルムの取得にある。
フランス特許願Ａ７８−２２９８５号に於て特に記載さ
れている別の方法によると、内包されるべき水性溶液を
水に不溶またはごく僅かに可溶である溶剤の中に脂質ま
たは両性界面活性剤の存在下に於て分散させる。これに
より上記水性溶液の微小滴の形成がおこり、これはその
後、さきに使用したのと同じかまたは異なってよい脂質
または界面活性剤の過剰の存在下に於て水性媒体中で乳
化される。不溶性溶剤は乳化の前または後に於て例えば
空気を液面へ吹きつけることによって、除去する。この
方法は使用溶剤の完全除去を必要とし、このことは特に
商業的規模に於ては多（の困難を含んでいる。その上、
この方法はほんの僅かに水和した層板状＠をつ（らせる
にすぎない。
また、スイス特許Ａ６２ろ、２ろ６の方法によれば、一
方では親水性部分がイオン性である水に分散可能な少く
とも一つの液状両親媒性脂質、他方では、内包されるべ
き水性相、を接触状態にすることによってリポソームを
調製することが可能である。この混合物をその後激しく
攪拌して層板状用を得、これをその後水中または水性溶
液中に分散させてよい。この方法に於てば、疎水性化合
物を組み込むために、界面活性化合物を使用するととが
必要であり、それの乳化性質が高いほど組入れられるべ
き化合物の疎水性がより著しい。この種の界面活性剤は
きわめてしばしばリポソームの多くの応用例えば医薬ま
たは化粧品の領域に於て両立性がない。
フランス特許類Ａ７８−１３６６２に記載の別の方法に
よると、少（とも一つの両親媒性脂質、少くとも一つの
生物学的活性化合物、及び、もし適当であれば少くとも
一つの触媒、を含む溶液が調製される。この溶液は親液
性化されて溶剤が除去され、鎖成分混合物が粉末の形で
得られ、これは特にリポソームを形成するのに使用する
まで密封容器中に貯蔵しておいてよい。この後者の段階
は上記粉末を適切な水性媒体中に分散させることにある
。この方法は慣用的親液性化技法に於て特に含まれる欠
点をもち、それは比較的複雑かつコスト高であり、そし
てその製造速度はその上比較的制限されたものである。
上述の各種の既知の方法は従って多くの欠点をもち、特
に、商業的規模での層板状用の容易なあるいは安価な製
造を可能とするものではない。これらの欠点は主として
、層板状用を形成する基本成分、換言すれば両親媒性脂
質と恐ら（は疎水性物質、の完全混合物を得る際の困難
性に基因する。
水性媒体中での層板状相基本成分の分散を助けろために
、界面活性をもつ追加的製品を用いることがしばしば必
要である。このような製品は例えば生体に関して望まし
くない効果をしばしば持つので、それらを完全に除くこ
とが必要であり、このことは透析によってすら必ずしも
常に可能ではない。「基本成分」とは脂質層板状相の脂
質層を形成するのに使用する化合物、すなわち少（とも
一つの両親媒性脂質、または一つまたはいくつかの両親
媒性脂質と恐らくは一つまたはいくつかの部分的疎水性
または完全疎水性化合物との混合物、を意味する。
本発明の目的は水利脂質層板状相を得るための新しい方
法、より具体的にいえば、両親媒性脂質成分と恐らくは
疎水性または部分的疎水成分との微粉状混合物を得るた
めの新しい方法、を提供することによって上述の諸欠点
を克服することである。この方法はきわめて簡単なもの
であり、混合物従って水利脂質層板状用またはリポソー
ムの大量連続製造を可能とするもので、しかも界面活性
をもつ追加的製品の使用を特に必要としない。
この目的に対して、本発明は一つの主題として少（とも
一つの両親媒性脂質成分と恐らくは疎水性または部分的
疎水性特性をもつ少（とも一つの成分との微粉状混合物
を得る方法をもち、この混合物は例えばリポソームなど
のような水利脂質層板状用の形成に特に使用され、その
方法は上記両親媒性脂質成分または成分類と恐ら（は上
記疎水性成分または成分類とを溶剤に溶解して上記諸成
分の溶液を形成させることがら成り、こ・の溶液をガス
状流体の流れの中で噴霧して上記微粉状混合物乞生成さ
せることを特徴とするものである。が（して、既知の分
散法によって容易に分散して分散生成物量対使用水性媒
体量の比に応じて多少とも水和している層板状相を形成
させることができる、極めて微細な粉末を得ることが可
能である。
その上、この方法はあとの使用のために貯蔵が容易であ
る粉末生成物を得ることを可能とし；従って、例えば医
薬としであるいは皮膚医学、化粧品などに於ける処理用
製品として、さらに具体的には興味のある活性性質が比
較的不安定であって使用１直前にのみ調製可能であると
きに、もし適当であれば、使用直前に組み入れるべき活
性化合物を含む適当な水性媒体の中で上記粉末を分散さ
せることによって、水利脂質層板状用がつくられること
を可能とするものである。
本発明の方法はそれゆえ溶剤または適切溶剤０混合物の
中で基本的成分、換言すれば少くとも一つの両親媒性脂
質及び恐らくは、脂質二重層体中に組み入れることが望
ましい一つの疎水性または部分的疎水性成分と溶解する
ことから成る。
得られた溶液をその後噴霧する。この操作は具体的には
溶液をきわめて微細な滴の形で例えばスプレーノズルま
たは噴霧器によって、使用溶剤の沸点より高い温度へ加
熱したガス状流体が通っている閉鎖容器の中に導入する
ことから成る。溶剤は熱の作用で蒸発しガス流に随伴さ
れる。ガス状流体流の温度が上記の基本成分混合物の遷
移温度より低（なる装置内領域に於て、極めて微細な粉
末が形成し、この粉末は例えばサイクロンのような装置
によって回収されこの装置の底で捕集される。はじめの
溶液中に溶けている基本成分の捕集された混合物は均質
であり極めて微細な粒子によって構成されている。
このように、本発明の方法はかなりの量の溶液乞処理し
従ってリポソームなどのような水利脂質層板状用の製造
に特に使用できる微粉状混合物を商業的規模で製造する
ことを可能とする。実際に基本成分は溶剤に溶けるので
大容量の溶液を攪拌′する問題はおこらず、複雑かつ高
価な装置ン使用することなしに比較的大量の溶液流を噴
霧することが可能である。その上、溶液を噴霧し溶剤ビ
蒸発させるのに必要なエネルギーは従来の親液性化技術
によって消費されるものより著しく小さい。
噴霧の温度は約６０℃と約１００℃の間から成ることが
有利である。
本発明の方法によれば、もし必要ならばただ一つの成分
すなわち両親媒性脂質のみを含む溶液を噴霧してこの単
一成分によって構成される脂質二重層体を生成させるこ
とももちろん可能である。
しかし、より普通に使用される脂質二重層体はい（つか
の成分、例えば少（とも一つの両親媒性成分及び、恐ら
（は、少（とも一つの疎水性または部分的疎水性成分の
混合物から成る。
層板状相形成可能の両親媒性脂質はどれでも本発明の方
法に於て使用することができる。しかし単独かあるいは
部分的または完全疎水性物質の存在下かのいずれかで使
用されるこのような両親媒性脂質は噴霧に適しているこ
と、すなわち、両親媒性脂質または混合物の遷移温度が
粉末状形態の噴霧生成物を得るのに適していることが必
要である。
層板状相を形成させるために少（とも一つの疎水性また
は部分的疎水性の物質を含む混合物を製造する際には、
はじめの溶液中に溶解している基本成分全体、すなわち
両親媒性脂質成分と疎水性成分との全体の中の両親媒性
脂質成分または成分類の重置割合は少くとも５０％より
大きく好ましくは約７０係より太き（なげればならない
。
適当である両親媒性脂質としては、例えば燐脂質、糖脂
質または燐アミン脂質、例えば、卵または大豆のレシチ
ン、ホスファチジン酸セリーン、セレプロシドまたはス
フィンゴミニ１１ンかう成ル群に属する化合物の使用が
可能である。
噴霧前の溶液中で少（とも−っの両親媒性脂質物質と混
合するために適している疎水性または部分的疎水性の物
質はきわめて種々のものがあり、一つには微粉状混合物
へそして一つにはこの微粉状混合物から生成される層板
状相またはリポソームへ付与しようとする性質に従って
選択される。
例としては、疎水性または部分的疎水性の物質として、
ステロールまたはそのエステル、例えばコレステロール
、β−シトステリン、エストラジオール、ラノステリン
、スチグマステリン、γ−オＩＪ　サ／　−ＪＬ／　；
脂肪族脂肪酸またはそのエステル例工ばステアリン酸、
キシメン（Ｘｙｍｅｎｌｎｌｃ）酸、イソプロピルミリ
ステートなど；トリテルペン脂肪酸またはそのエステル
例えばグリシレチン酸などニー級または二級脂肪酸また
はそのエステル例えばジセチルホスフエ−１・：脂肪族
脂肪酸アミン例エバステアリルアミン：脂肪酸によろア
シル化アミノ化酸例エバステアロイル−Ｌ−グルタミン
酸；ポ１）投ゾチド例えばエラスチン加水分解生成物ポ
リペプチド９；ビタミン例えばトコフェロール、有利に
はα−トロフェロール；動物及び植物源の抽出物例えば
胚芽期抽出物またはアロエ抽出物；あるいは、アルコキ
シ、炭素原子１個から４個を含むアルキル、カルボキシ
、ホルミルを含む基から選ばれる一部または数個の置換
基から成るフェノール類例えばバニリン；の使用が可能
である。
しかし、本発明の方法によって微粉状混合物を形成させ
るのに使用できる疎水性成分のこの列挙は制約的のもの
ではない。
その上、絶対的に必要というのではないが、両親媒性脂
質成分としておよび／または疎水性成分として、生物学
的に活性であり、および／または興味のある官能的およ
び／または物理化学的性質を保有する化合物を選ぶこと
が有利な場合もある。
さらに、噴霧されるべき溶液を調製するための溶剤は、
一つには上述の基本成分に関するその溶解能力に従い一
つには上記基本成分の劣化をもたらす噴霧温和の使用乞
避けるために高すぎてはないない沸点に応じて選ばれる
。本発明によれば、上記で示した条件を満たす適当割合
で相互に混合し得る溶剤の混合物を使用することも可能
である。
諸成分の溶解は溶剤の混合前または混合後に於て行なわ
れ、僅かの加熱例えば約４０℃の温度での加熱を必要と
することもある。
現在使用される溶剤は、具体的には、クロロホルム、メ
タノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはそれぞ
れ３３係のメタノールまたはエタノール馨含むクロロホ
ルムとメタノールまたはクロロホルムとエタノールの混
合物である。
本発明のもう一つの特徴づけられる姿によれば噴霧工程
に用いるガス状流体ははじめの溶液に溶解している基本
成分に関して実質的かつ化学的に不活性でなげればなら
ない。しかし、噴霧段階は比較的短期間であるので、基
本的成分と相持ガスが相互に接触している時間はきわめ
て短かく、一般的には上記成分の酸化の危険馨おこすこ
となしに空気を用いることが可能である。もちろん、噴
霧温度が比較的高（あるいは基本成分の一つがきわめて
酸化に敏感である場合には特に、空気より不活性である
ガス例えば窒素などを選ぶことが必要である。
ガス流速は形成される粉末の一部がガス流体の流れの中
に失われることを防ぐように調節される。
前述の通り、噴霧装置への入口でのガス状流体は使用溶
剤の沸点より高い温度（噴霧温度とよぶ）でなければな
らない。
しかし、このガス状流体の温度は装置内のそのために設
けられた領域の中での粉末の形成を妨げてはならない。
すなわちこの領域中でのガス状流体ははじめの溶液中に
溶けている鎖成分混合物の遷移温度より低い温度でなげ
ればならない。
本発明の一つの変形によると、脂質溶液へその噴霧前に
微細固体の微孔性粒子例えば珪藻ケ、溶液中に含まれる
脂質全体の重量に少（とも等しく好ましくは上記脂質量
の少くともろ倍の大きさの針で添加する。
もちろん、もし必要ならば、最終懸濁液が噴霧装置中で
蒸発し得るよう溶剤をさらに添加される。
さらに、上記固体粒子の寸法は噴霧ノズルまたは上記装
置の噴霧器をつまらせることを避けるためにあまり大き
いものであってはならない。
噴霧の結果として、脂質複合物は上記固体粒子と粉末粒
子の形で緊密に混合される。
方法のこの変形の一つの利点は融点が５０℃より低い両
親媒性脂質を用いることによっても噴霧な通じて一つの
粉末を得させることである。
もちろん、本発明による微粉状混合物の製造力。
法は連続式あるいは断続式のいずれかによって実施して
よ（、粉末はサイクロンの出口に於て直接的に捕集され
、一つの製品として貯蔵するかあるいはリポソームのよ
うな水利層板状相の形成用に特に、直ちに使用する。
本発明はまた一つの主題として上述の方法によって得ら
れる脂質成分と恐らくは少（とも一つの疎水性または部
分的疎水性の成分との微粉状混合物をもっている。この
混合物の一つの特別の性質はそれが水性溶液中できわめ
て容易に分散し得ることである。
本発明はまた一つの主題としてリポソームなどのような
水和脂質層板状用の製造方法をもち、それが上述微粉状
混合物を適切な水性媒体中に分散させることから成るこ
とを特徴としている。
噴霧を通じて得られる微粉状混合物は、例えば攪拌、均
質化または音波処理のような慣用的方法によって水性媒
体中に分散される。
しかし、本発明の噴霧法の変形によって得られ単なる攪
拌例えば磁気棒によって分散された微粉状混合物は、１
００から６００ノナメートルの程度のきわめて小さい寸
法のリポソームの形の粒子から成る高度水和燐脂質層板
状相を、例えば超音波処理のような通常の均質化技術を
使用する必要なしに得させる。
上記分散液中に含まれる固体微小孔粒子は例えば１０μ
ｍの多孔性フィルター上での単なる濾過によって容易に
除去してもよ（、この濾過のあとは必要ならば滅菌濾過
を行ってよい。
有利には、前述の微粉状混合物は前述の水性媒体中での
分散がおこる容器中で、粉末回収手段の下流例えばサイ
クロンの下流でその下方部分に於て直接に捕集してよい
。このように僅かに水和した層板状相かあるいはリポソ
ームのいずれかの連続製造が行なわれる。
水利層板状相をつ（るために使用する各種の水性媒体は
水かあるいは各種の物質の溶液のいずれかであり、４．
（１）＞選択は水和層板状相へ付与したいと考える性質
に依存する。例えば層板状相またはリポソーム中に内包
さ　せたいと考える水性溶液は興味のある生物学的、官
能的、物理化学的、または生理学的性質ケもつ物質を含
んでいてよい。
制約を意味しない例として、内包されるべき溶液は酵母
、抗生物質、エラスチンポリにプチト９のようなポリに
プチドヲ含んでよい。分散媒体はまた食塩の等張性溶液
であってもよい。
本発明の具体化の第一の形によると、噴霧ビ通じて得ら
れる微粉状混合物を比較的大量の水性媒体中に直接に分
散させて所望重量濃度の層板状相を直接に得ることが可
能である。
例えば、噴霧された微粉状混合物はもし所望の場合には
内包されるべき物質が溶解した水性媒体中に分散させて
約５０重量係より低い微粉状混合物の懸濁液中濃度が得
られる。か（して、溶解物質を内包した高度に水和した
層板状相の懸濁液が得られる。約１０％と約２５係との
間から成る重量濃度の微粉状混合物を含む懸濁液が好ま
しい。
このように、水性媒体中に溶解している物質の内包化効
率は約２０％と約５０係との間から成る。
この内包化効率は高く、というのは、水利層状相を得る
ために、噴霧微粉状混合物を比較的少量の水性媒体中に
分散させることができるからである。
本発明の方法の一つの変形によれば、噴霧された微粉状
混合物を内包させたいと望む物質を含むことが有利であ
る比較的少量の水性媒体中に分散させ、この分散液は例
えばローラーミルによって均質化してきわめて良好な混
合物ン保証させる。
得られる混合物中の微粉状混合物の重量濃度は例えばほ
ぼ５０％より高い。このようにして僅かに水オロした層
状相が得られろ。
この層状相は商業的製品として直接に使用してもよく、
この場合には、微粉状混合物の重量濃度は約６０％と約
７０％の間から成るのが有利である。また、この僅かに
水和した水利層板状相は既に使用した水性媒体の一つの
新たな量の中にあるいは新たな水性分散媒体の中に稀釈
して高度に水利しＴこ層板状相すなわちリポソームの懸
だ（体乞形成させ、有利には約０．１係と約１０％の間
から成る微粉状混合物重量％を得させてよい。このよう
にして、この変形に於て、約５０係ンこえるきわめて高
い内包効率が得られる。
本発明の具体化の一つの好ましい形によれば、前記水性
分散媒体は内包されるべき水性溶液に関して等滲透正性
である。
さらに、この方法はきわめて小さい寸法、例えば６ミク
ロンより小さいかそれに等しく電子顕微鏡検査によって
確認できる寸法の層板状相またはリポソーム乞得るとと
乞可能とする。
所望の場合には、例えば長時間音波処理によってリポソ
ーム懸濁液のより完全な均質化を得ることも可能である
。
本発明の別の目的は上述の方法に従って得られるリポソ
ームなどのような水利脂質層板状相を提供することであ
る。有用な性質特に医薬、化粧品、食品の製造その他の
領域に於て有用な性質をもつ内包物質をこれら層板状相
が含むことが有利である。
最後に、本発明の他の目的は上述の方法に従って製造さ
れる脂質層板状相を特に活性物質の賦形剤として含む医
薬組成物または化粧用組成物を提供することである。
本発明の方法によれば脂質層法相の基本成分の緊密混合
物、すなわち、一つまたはい（つかの両親媒性脂質化合
物と一つまたはいくつかの疎水性化合物との混合物を界
面活性化合物のような追加的化合物ケ使用する必要なし
に得ることができる。
その上、本発明の噴霧された微粉状混合物からそれを比
較的少量の水性媒体の中に分散させることによって水利
脂質層板状相を生成させることが可能であり、この水性
媒体中に溶解した化合物の高い内包効率乞得ることが可
能である。
また、これらの方法は連続式または断続式の製造方法に
従って水利脂質層板状相に製造することを可能とする。
その上、それらの方法は既知の方法よりも低い製造コス
トで商業的規模できわめて容易に使用できる。
さらに、噴霧の結果得られる微粉状混合物は水性媒体中
に容易に分散し、か（して僅かに水利した脂質層板状相
または高度に水和した脂質層板状相を得ることを可能と
する。
本発明はさらに解説するが、その他の特徴的形態、詳細
及び利点は本発明解説の目的のみで与えられている以下
の非制約的実施例からさらに明らかになる。
実施例１ 關 ９ｇのホスファチジルセリンと１ｇのイータ−シトステ
リンを１００ｍ１のビーカーに入れ５０ｍ１のクロロホ
ルム中で磁気攪拌によってその中に溶解する。得られる
この溶液（溶液Ａ）へ攪拌を続ケながら、２５ｍ１のメ
タノール中００，１ｇのステアロイルグルタミン酸ナト
リウム（溶液Ｂ）’ａ＝添加する。得られる混合物を７
５℃へ調節した温度の空気を供給する噴霧装置の中で蒸
発させる。
きわめて微細の白色粉を装置の底に置いた受器の中に捕
集する。
このようにして得た粉末を２係のヒアルロニダーゼと０
９％の食塩から成る溶液（溶液Ｃ）の１００ｍ１を含む
５ＱＱｍｌビーカーの中に入れる。
この混合物の均質化を標準温度に於て磁気攪拌によって
１時間実施する。ゲル状外観をもつ一つの分散体が得ら
れる。これをプロイラ攪拌乞備えた１、５１の容器の中
に注ぎ９００ｍ１の生理溶液（食塩の０．９係水溶液）
の中に稀釈する。乳白光懸濁液がか（して得られる。
この懸濁液の電子顕微鏡検査は６ミクロンよりＩＱＡ） 小さい寸法のり４２ソームの存在を示す。
実施例２ ９、９　ｇのスフィンゴミエリンと０．１．９のジセチ
ルホスフエートを５Ｑｍｌのクロロホルムと２５ｍ１の
メタノールの混合物を含む１ｔｌＯｍｌビーカーの中に
入れ一緒に攪拌する。得られた溶液を７５℃で前実施例
と同じ（噴霧する。装置出口で捕東した粉末を１％のア
ルファーキモトリプシンと０９％の食塩との水溶液１ｏ
ｏｍｉと磁気攪拌により１時間続（・て超音波処理で２
０分間緊密に混合する。
前実施例と同じく、９０　［）　ｍｌの生理溶液中で稀
釈を行なう。青みがかった溶液が得られろ。粒子のブラ
ウン運動を評価することによって（ナノ・サイザー型の
装置）測定したリポソームの寸法は０．１ミクロンより
やや小さい。アルファーキモトリプシンの内包効率はこ
の帯青色溶液をゲル（セファローゼ０Ｌ−４Ｂ　）上で
１過したのちに測定する。水性分散溶液中に溶けている
アルファーキモトリプシンに関するアルファーキモトリ
ジシン内包効率は４０％である。
実施例ろから９ 付表第１表に示す諸成分で以て実施例１の方法に従って
リポソームＺつくる 実施例１０ ２ｇの大豆レシチンと０２ｇのシトステリンを乙０ｙｎ
ｌのジクロロメタンを入れた１００ｍ１容器の中に入れ
、完全溶解が得られるまで磁気棒によって一緒に攪拌す
る。７ｇの珪藻をその後添加し均質懸濁液を得る１こめ
に５分間攪拌を続けろ。
この懸濁液を６０°に調節した温度で空気を供給する噴
霧器内で蒸発させた。
きわめて軽い粉末が捕集される。
このようにして得た粉末を１係のミルクグリコプロティ
ンと０９％の食塩との水性溶液２含む５００ｍ／ビーカ
ーの中に入れる。混合物を磁気攪拌にかけその後１０μ
ｍの多孔質フィルター上で１過する。このようにして乳
光色液が得られ、電子顕微鏡検査はノナ・ザイザー型装
置によって測定して２２０ナノメートルの程度のリポソ
ーム懸濁体の存在２示す。
リポソ　−ムのこの懸濁液は０．４５μｍフィルター」
−の滅菌１過によって滅菌してよい。
実施例１１ ５０ｍｌ（１）クロロホルムの中の１５ｇの大豆レシチ
ン及び６ｇのラノステリンとから実施例１に記載の方法
に従って噴霧した粉末をつ（ろ。噴霧は７５℃で実施す
る。得られた淡黄色粉末を５％のナトリウムカルボキシ
レート１０リド９ン、５％の乳酸すｌ−ＩＪウム及び０
．９係の食塩を含む水性溶液、５ｍｌとスパチュラ２用
いて混合し、その後、混合物をローラーミルによって均
質化する。
粘性ゲルの稠度をもつ層状相が得られ、その特性はＸ線
回析によって検査する。この層板状相はこの形で、特に
化粧品製品製造に使用することができる。
この僅かに水利した脂質層板状相を０．９％の食塩を含
む水性溶液２００ｍ１中に分散させて高度に水和した層
板状相またはリポソームの懸濁液を得ることができろ。
ナトリウム力ルポギシレート１０リドンの内包効率測定
値は６０％である。
実施例１２ １　Ｑ　Ｑ　ｍｅのエタノール中に溶解したエラスチン
加水分解生成物の０．１７．！ｉ’を５００ｍ／ビーカ
ーの中に入れる。２００ｍ１の量のクロロホルムと０６
４ｇの大豆レシチンとをその後攪拌しながら添加する。
この混合物を８０℃で噴霧する。得られろ白色粉末を５
３ｍ／の生理溶液中で１時間の磁気攪拌によって懸濁液
とする。電子顕微鏡は１ミクロンより小さいリポソーム
の存在を示す。この懸濁液の超音波処理は寸法が０．２
ミクロムを超えないリポソームを含む帯青色乳光溶液？
得ることを可能とする。
実施例１ろ ９０ｇの大豆レシチンと１０ｇのコレステロール”；ｔ
　５００　ｍｌビーカーの中に入れる。この混合物’ｌ
ｔ４００ｍｌのクロロホルムの中で分散させる。このよ
うにして得た溶液を７５℃で噴霧する。噴霧生成物は、
白色粉末の外観であるが、１ｇのスーパーオキシジムス
ターゼ（ＪＯ，Ｄ）を含む激しく磁気攪拌している０、
９％食塩溶液１１の中に直接捕集する。この噴霧の終り
於て、攪拌を室温で１時間続ける。得られるミルク状懸
濁液はその後０．９％食塩溶液９１中に分散させる。得
られた分散体をローター・パドル型ホモジナイザーによ
って１５分間室温で攪拌する。電子顕微鏡検査は１ミク
ロン程度の中間寸法のリポソームを示す。
実施例１４ ５ｇの大豆レシチン、４ｇのコレステロール、及び１ｇ
のγ−オリザノール’Ｙ１００ｍＡビーカーの中に入れ
る。混合物’ｋ　７５　ｍｌのクロロホルム中に溶解す
る。か（して得た溶液ケア５℃で噴霧する。噴霧生成物
ビ１．９のコラーゲン加水分解生成物を含む０．９％食
塩溶液１００ｍ１中に直接捕集する。か（して得られる
混合物をホモジナイザーにかけ、その後、得た懸濁液ｖ
０．９％食堪溶液９００ｍ１中に分散させろ。
実施例１５ ７５ｍ１のクロロホルムに溶解した４ｇの大豆レシチン
、４ｇのスフィンゴミエリン及び２ｇのコレステロール
を１００ｉ＋ｌビーカーに入れる。このようにして得た
溶液を７５℃で噴霧する。噴霧生成物を０．５　％　ｄ
−グルコース溶液１１の中に直接捕集する。この溶液を
均質化の目的で攪しく攪拌する。
実施例１６ １１のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃ１２）中で磁気攪拌に
より溶解した１８Ｃ１の大豆レシチンと２ＣＩＦ９のス
チグマステリン’１２１ビーカーへ入れる。
得た混合物を６０℃に調節した温度の空気供給噴霧器内
で蒸発させる。きわめて微細の白色粉末を装置の底に置
いた受器中に捕集する。得られた粉末を０．９％の食塩
と１％のエラスチンポリはプチドとの溶ｇ２０１’（含
む５０１容器の中に入れる。この混合物の均質化を室温
に於てタービン回転子によって１時間実施する。ナノサ
イザーで以て測定した粒子の大きさは４５０　ｎｍの程
度である。
これらの粒子の電子顕微鏡検査はリポソームの存在を示
す。
以下の実施例１７から２２は本発明の方法によって得ら
れる層板状相懸濁液あるいは層板状相自身から得られる
、特に化粧品に於て使用する組成物ン示しており、これ
らは人体特に皮膚と相容性のある賦形剤と混合し、上記
懸濁液を皮膚に適合させる。このように、本発明によっ
てつくられる層板状相の中に活性成分を組みこませある
いは内包させろ。上記懸濁液または層板状相は適当な賦
形剤と混合して皮膚に対して特に適合し得る例えばり１
ｊ−ム、ミルクあるいは香膏を生成する。
同じ方法に従って、医薬用組成物もつ（ることかでき、
内包あるいは組み込まれる成分は生物学的または生理学
的観点から興味ある性ｇｗもつ。
このような組成物は使用する賦形剤または担持物に応じ
て固体、パースト、あるいは液の形態であり得る。
実施例１７ 皮膚手入れのための湿分付与クリームの調製組成物：エ
ラスチン懸濁液 （実施例１２による）　　　　　１０ｇ水中の乳化賦形
油　　　　９０＆ 用　途：皮膚向は日用塗布薬 実施例１８ 皮膚手入れ用の刺激性乞もつクリーム 組成物：オリザノール懸濁液 （実施例乙による）　　　　　　１０ｇ水中の乳化賦形
油　　　　９０ｇ 用　途：皮膚向は日用塗布薬 実施例１９ 皮膚手入れ用の保護性質をもつクリーム組成ｅｌ：）コ
フエロール懸濁液 （実施例９による）　　　　　　１０ｇ水中の乳化賦形
油　　　　９０ｇ 用　途：翌日の天候条件にさらすための皮膚調整用夜間
塗布薬 実施例２０ 身体用湿分付与ミルク 組成物二アロエ抽出物懸濁液 （実施例７による）　　　　　　１０ｇ水中の乳化賦形
油　　　　９０，９ 用　　途：浴後または陽当り後塗布薬 実施例２１ 唇保護用香膏 組成物：ラノステリンを含む層状相 （実施例１１による）、１０ｇ 脂肪性賦形剤　　　　　　９０９ 用　途：天候条件に対する保護の ための唇への塗布薬 実施例２２ 刺激性のしわ防止治療剤 組成物：胚芽期抽出物懸濁液 （実施例８による）　　　　　　ろ０ｇゲル化賦形剤　
　　　　　７０ｇ 用　途；週１回顔へ塗布 好ましくは、微粉状混合物を噴霧によって製造するため
に使用する溶剤は非水性溶剤である。
このことは諸実施例がこの点に関して何故非水性溶剤の
使用を例示するのみであるかン説明している。
特許出願人　パルフユーム・り゛リスチャン・ディオー
ル（外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　少くとも一つの両親媒性脂質成分と疎水性または
    部分的疎水性の特性をもつ恐らくは少くとも一つの成分
    との微粉状混合物の製造方法であって；この混合物は例
    えばリポソームなどのような水利脂質層板状相を形成さ
    せるのに特に使用され、上記の方法が上記両親媒性脂質
    成分または成分類、及びもしあれば上記の疎水性成分ま
    たは成分類を溶剤に溶かして上記諸成分の溶液を形成さ
    せることから成り、その方法が上記溶液をガス状流体の
    流れの中で上記溶液を噴霧して上記微粉状混合物をつく
    ることを特徴とする前記製造方法。 ２、噴霧温度が前述溶剤の沸点より実質的に高く、上記
    ガス流体の流れの温度が両親媒性脂質成分ともしあれば
    疎水性成分との上記混合物の遷移温度より低いことを特
    徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６、噴霧の温度が約６０℃と約１００℃の間から成る、
    特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４、噴霧前の溶剤中に溶けている成亦の全体の中の上記
    両親媒性脂質成分または成分類の重量割合が５０％より
    大きいことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。 ５、両親媒性脂質成分の上記重量割合が７０係より大き
    いことを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の方法
    。 ６、上記両親媒性脂質成分の少くとも一つあるいは上記
    疎水性成分の少くとも一つが生物学的活性化合物であり
    、および／または、官能的および／または物理化学的性
    質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の方法。 Ｚ　上記両親媒性脂質成分が糖脂質、燐脂質または燐ア
    ミノ脂質の族に属する化合物から選ばれることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ８６　　上記両親媒性脂質成分が大豆または卵レシチン
    、ホスファチジン酸セリーン、セレプロシド１、または
    スフィンゴミニリンから成る群から選ばれることを特徴
    とする特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９　疎水性または部分疎水性の上記成分が、ステロール
    またはそれのエステル、脂肪族脂肪酸またはそのエステ
    ル、トリチルはン脂肪酸またはそのエステル、−級また
    は二級脂肪族アルコールまたはそのエステル、脂肪族脂
    肪酸アミン、脂肪酸によるアシル化アミノ酸、ポリはゾ
    チｌ−９、ビタミン、動物または野菜起源の抽出物、あ
    るいはアルコキシ、炭素原子数１個から４個を含むアル
    キル、カルボキシまたはホルミルの基の中から選ばれる
    いくつかの置換基を含むフェノール、がら成る群から選
    ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。 １０　上記疎水性成分が、コレステロール、β−シトス
    テリン、エストラジオール、ラノステリン、スチグマス
    テリン、γ−オリザノール、ステアリン酸、キシメン酸
    、イソプロピルミリステート、　グリシレチン酸、ジセ
    チルホスフエート、ステアリルアミン、ステアロイル−
    Ｌ−グルタミン酸、エラスチン加水分解物ポＩＪ　啄チ
    チド、トコフェロール、胚芽期油１１４物、アロエ抽出
    物、またはバニリン、から成る群から選ばれる、特許請
    求の範囲第９項に記載の方法。 １王　上記溶剤が上記両親媒性脂質成分および／または
    疎水性成分に関するーっの溶剤、または少くともその一
    つが溶剤である溶剤混合物、がら成り立ち、この溶剤ま
    たは溶剤混合物が溶解した両親媒性成分または疎水性成
    分の劣化温度より低い沸点をもつことを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の方法。 １２、溶剤がクロロホルム、メタノール、エタノール、
    ジクロロメタン、クロロホルムとメタノールの混合物及
    びクロロホルムとエタノールの混合物で好ましくはメタ
    ノールまたはエタノールが３６係から成る混合物、がら
    成る群から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第
    １１項に記載の方法　。 １６、上記溶液を噴霧するのに使用するガス状流体が上
    記溶液中に溶解した成分に関して実質上化学的に不活性
    であるガス、例えば空気または窒素であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １４、上記噴霧の前に、上記両親媒性脂質成分とあると
    すれば上記疎水性成分または成分類との上記溶液へ、こ
    の溶液中に含まれる脂質成分の全体と重量で少くとも等
    しく、好ましくは脂質成分の上記計の少くとも６倍の大
    きさの量の珪藻のような固体の微孔性粒子を添加するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １５、上記親媒性脂質成分または成分類及びもしあれば
    上記疎水性成分または成分類を溶剤中に溶解して上記成
    分の溶液を形成し、この溶液をガス状流体の流れの中で
    噴霧して上記微粉状混合物を生成させることを特徴とす
    る、少くとも一つの両親媒性成分と疎水性または部分的
    疎水性特性の恐らくは少くとも一つの成分との微粉状混
    合物。 １６　上記両親媒性脂質成分または成分類ともしあれば
    上記疎水性成分または成分類とを溶剤の中に溶解し、こ
    の溶液をガス状流体の流れの中で噴霧して上記微粉状混
    合物を生成させることによって得られる、少くとも一つ
    の両親媒性脂質成分と疎水性または部分的疎水性の恐ら
    （は少くとも一つの成分との微粉状混合物を、適当な水
    性媒体中に分散させることから成ることを特徴とする、
    例えばリポソームのような水利脂質層板状相を製造する
    方法。 １７　微粉状混合物をこれを分散させるために攪拌を受
    けている上記水性媒体中に直接に捕集することを特徴と
    する特許請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８、微粉状混合物をそれの所望重量濃度を得るために
    上記水性媒体の予定量の中に分散させることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１６項または第１７項に記載の方法
    。 １９　上記水性媒体が生物学的に活性でおよびおよび／
    または官能的および／または物理化学的叶質をもつ少く
    とも一つの物質を含むことを特徴とする特許請求の範囲
    第１６項または第１７項に記載の方法。 ２０　水和脂質層板状相の懸濁液中の微粉末混合物の上
    記重重濃度が多くて約５０％に等しく約１０ｑｂと約２
    ５％の間から成ることが好ましいことを特徴とする特許
    請求の範囲第１８項または第１９項に記載の方法。 ２１、上記水利脂質層板状箱に於ける、上記水性媒体中
    に溶解した上記物質の、内包化効率が約２０％と約５０
    ％の間から成ることを特徴とする特許請求の範囲第２０
    項に記載の方法。 ２２、上記微粉状混合物を僅かに水和した層板状相を得
    るために少量の水性媒体中に分散させることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１６項または第１７項に記載の方法
    。 ２６、上記水性媒体中の微粉状混合物の重量％が約６０
    ％と７５係の間から成ることを特徴とする特許請求の範
    囲第２２項に記載の方法。 ２４、上記の僅かに水利した層板状相が上記微粉状混合
    物を例えばローラーミルによる粉砕によって上記水性媒
    体中に分散させることによって得られることを特徴とす
    る特許請求の範囲第２２または第２乙項に記載の方法。 ２５、上記の僅かに水利した層板状相が上記水性媒体ま
    たは任意の他の適当水性媒体の中に分散されてほぼ０．
    １％と１０係との間から成る微粉状混合物重量濃度なイ
    Ｕることを特徴とする特許請求の範囲第２２項または第
    ２６項に記載の方法。 ２６、僅かに水和した層板状組形成のための上記水性媒
    体中に溶解した上記物質の上記水利脂質層板状箱に於け
    る内包化効率がほぼ５０係より高いことを特徴とする特
    許請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２Ｚ　上記両親媒性脂質成分または成分類ともしあれば
    上記疎水性成分または成分類とを溶剤に溶かして上記諸
    成分の溶液を形成させこの溶液をガス流体の流れの中で
    噴霧して上記微粉状混合物を生成させることによって得
    られる、少くとも一つの両親媒性脂質成分と疎水性また
    は部分的疎水性特性の恐らくは少（とも一つの成分との
    混合物を、適当な水性媒体中に分散させることによって
    得ることを特徴とする、水利脂質層板状箱。 ２８　両親媒性脂質成分または成分類ともしあれば疎水
    性成分または成分類とを溶剤に溶解して上記諸成分の溶
    液を形成させこの溶液をガス状流体の流れの中で噴霧す
    ることによって得られる、少（とも一つの両親媒性脂質
    成分と疎水性または部分的疎水性特性の恐らくは少くと
    も一つの成分との微粉状混合物を分散させることによっ
    て得られる水利脂質層板状箱の中に活性成分を混入また
    は内包させ、この層板状相が生体に許容できる少くとも
    一つの賦形剤または結合剤と混合される、ことを特徴と
    する、活性成分の治療学的有効割合を含有する医薬用組
    成物。 ２９　両親媒性脂質成分または成分類ともしあれば疎水
    性成分または成分類とを溶剤中に溶解して上記諸成分の
    溶液を形成させこの溶液をガス流体の流れの中で噴霧す
    ることによって得られる、少くとも一つの両親媒性脂質
    成分と疎水性または部分的疎水性特性の恐らくは少くと
    も一つの成分との微粉状混合物を分散させることによっ
    て得られる水利脂質層板状箱の中に活性物質を混入また
    は内包させ、この脂質層板状相が例えばミルク、軟膏、
    クリーム、香膏、を得るのに適した少くとも一つの賦形
    剤または結合剤と混合される、ことを特徴とする、活性
    物質の有効量を含む化粧製品として使用するための組成
    物。 ３０、上記溶剤が非水溶剤である、特許請求の範囲第１
    項から第１４項のいずれかに記載の方法。
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