JP5752315B2 - 4−(4−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−フェノキシ)−N−(1’,1’,1’−トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp−トルエンスルホン酸塩(CM4307・TsOH)、CM4307・TsOHの製造方法、及びCM4307・TsOHを含有する医薬組成物 - Google Patents
4−(4−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−フェノキシ)−N−(1’,1’,1’−トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp−トルエンスルホン酸塩(CM4307・TsOH)、CM4307・TsOHの製造方法、及びCM4307・TsOHを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
ω-ジフェニル尿素誘導体、例えばソラフェニブ(Sorafenib)は最初に発見されたc-RAFキナーゼの阻害剤であり、その後の研究によって、さらに、MEK及びERKのシグナル伝達経路、血管内皮細胞増殖因子受容体-2 (VEGFR-2)、血管内皮細胞増殖因子受容体-3 (VEGFR-3)、及び血小板由来増殖因子-β(PDGFR-β)のチロシンキナーゼの活性を阻害することが発見された(Curr Pharm Des 2002;8:2255-2257)ので、マルチキナーゼ阻害剤と呼ばれ、二重抗腫瘍作用を有する。
本分野ではrafキナーゼに阻害活性、又はより優れた薬効学的機能を有する化合物及びその製造プロセスの開発が必要である。
本発明のもう一つの目的は、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-フェノキシ)-N-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp-トルエンスルホン酸塩(CM4307・TsOH)、CM4307・TsOHの製造方法、及びCM4307・TsOHを含有する医薬組成物を提供することによって、薬物の工業的生産上の基準を満足し、かつ操作性及び安全性を向上させることにある。
(c)ジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの混合溶媒である不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(VIII)と式5化合物とを反応させ、CM4307を生成する工程
を有するCM4307・TsOHの製造方法を提供する。
下記の工程(d)によりCM4307を生成する工程と、
(d)不活性溶媒中で、CDI及びCH2 Cl2の存在下で、式5化合物と式6化合物とを反応させ、CM4307を生成する工程
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、及びIを指す。ハロゲン原子がF、Cl、Brから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4306」とは、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4307」とは、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-(N-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「TsOH」とは、p-トルエンスルホン酸を指す。それで、CM4307・TsOHは、化合物CM4307のp-トルエンスルホン酸塩を表す。
本発明の重水素化ジフェニル尿素化合物は、下記化5の構造を有する。
ここで用いられるように、用語の「本発明の中間体」とは、式Bの化合物である。
ここで用いられるように、用語の「本発明化合物」とは化5で表される化合物である。この用語は、さらに、化5の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸又は塩基とで生成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで生成される塩である。塩の生成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
以下、より具体的に本発明の化5の構造の化合物及び式Bの中間体の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
化合物CM4307を例として、好ましい製造プロセスの一つが以下の通りである。
上述反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。ニトロメタンを塩基(水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、炭酸カリウム等)又は相間移動触媒の存在下で、重水と反応させ、重水素化ニトロメタンを得る。必要ならば、上述の実験を繰り返すことによって、高純度の重水素化ニトロメタンを得る。重水素化ニトロメタンを、例えば亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、ニッケル等の作用で、還元させ、重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得る。
(1)本発明化合物は、リン酸キナーゼ(Kinase)、例えばrafキナーゼに対して優れた阻害性を有する。
(2)本発明の式Bの中間体によって、便利に、効率的に、高純度で各種の重水素化ジフェニル尿素を製造することができる。
(3)反応条件がより緩和で、操作の過程がより安全である。
1.4-クロロ-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(3)の製造
排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル(60mL)を入れ、温度を40〜50℃の間に維持し、その中にゆっくり無水DMF(2mL)を滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸(20g、162.6mmol)を少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72℃に上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン(100mL)で希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の3-クロロピリジン-2-ホルミルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5 ℃未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4-クロロ-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(3)(20.68g)を得、収率が73%であった。
1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): 8.37 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.37 (d, 1H)
100mLの乾燥した無水DMFに順にp-アミノフェノール(9.54g、0.087mol)、t-ブトキシカリウム(10.3g、0.092mol)を入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4-クロロ-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(3)(13.68g、0.079mol)、無水炭酸カリウム(6.5g, 0.0467mol)を入れ、反応液の温度を80℃に上昇させた後、撹拌を一晩続けた。 TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル(150mL)と飽和食塩水(150mL)の混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、抽出液を合併し、飽和水で洗浄し(100mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の4-(4-アミノフェノキシ)-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(5)(18.00g)を得、収率が92%であった。
1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): 8.32 (d, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.69 (m, 2H), 3.70 (br, s, 2H)
120mLのジクロロメタンに5-アミノ-2-クロロ-トリフルオロメチルベンゼン(15.39g、78.69mol)、N,N’-カルボニルジイミダゾール(CDI)(13.55g、83.6mmol)を入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4-(4-アミノフェノキシ)- (N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(18.00g、73mmol)のジクロロメタン(180mL)溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。 TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部のジクロロメタンをロータリ・エバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量のジクロロメタンを用いて洗浄し、白色粉末状のN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素CM4307の純製品(20.04g)を得、収率が58%であった。
1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz): 8.48 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), ESI-HRMS m/z:C21H13D3 ClF3 N4 O3 Calcd. 467.11, Found 490.07 (M+Na)+
b)2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)-イソインドール-1,3-ジオン(12.5g、0.077mol)を適用の塩酸(6N、50mL)に溶解させ、封じて24〜30時間還流させ、反応液を室温に冷却した後、冷蔵庫に置いて零度以下に冷却し、析出した固体をろ過し、冷たい脱イオン水で洗浄し、ろ液を収集し、ロータリー・エバポレーターで水を除去して乾燥し、重水素化メチルアミンの塩酸塩を得た。無水DCM(100mL)を重水素化メチルアミンの塩酸塩に入れ、さらに4-クロロニコチン酸メチルの塩酸塩(6.52g、0.038mol、0.5eq)と炭酸ナトリウム(12.2g、0.12mol、1.5eq)とを加え、反応瓶を封じ、冷蔵庫に置いて1日反応させた。TLCで反応を検出し、終了後水で洗浄し、乾燥、濃縮し、カラムにかけて精製した。化合物の4-クロロ- (N-1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(3)5.67gを得、収率が86%であった。その構造の特徴は実施例1と一致した。
化合物CM4307の合成
トリホスゲン(167g、0.56mol、0.5eq)をクロロホルム(500mL)に溶解させ、排気吸収装置を接続し、5℃でN-メチルモルホリン(11.4g、0.11mol、0.1eq)のクロロホルム(100mL)溶液を滴下し、滴下終了後、10℃で続いて4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン(220g、1.13mol、1.0eq)のクロロホルム(700mL)溶液を滴下した。温度を40 ℃に上昇させて15時間撹拌し、50℃に上昇させて5時間撹拌し、60〜65℃に上昇させて5時間還流させた。常圧で溶媒を除去し、減圧で蒸留して(油温110〜120℃、減圧度200Pa)95〜100℃の画分を収集して標題化合物を無色液体として200g得、純度が98.7%で、収率が84%であった。
方法1:
4-クロロ-ピコリン酸メチル(50g、0.29mol、1eq)を250mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に入れ、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(31g、0.44mmol、1.5eq)、及び400メッシュの無水炭酸カリウム(80g、0.58mol、2eq)を入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水(250mL)とメチル-t-ブチルエーテル(150mL)を入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル(100mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として48g得、純度が99%で、収率が96%であった。
1 H NMR(DMSO-d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.74(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. for C7 H4 D3 ClN2 O: 173, found : 174 [M +H]+
4-クロロ-ピコリン酸メチル(130g、0.76mol、1eq)を無水エタノール(1.3L)に溶解させ、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(80g、1.13mmol、1.5eq)、及び無水炭酸カリウム(313g、2.67mol、3eq)を入れ、室温で撹拌して50時間反応させた。ろ過し、エタノール(260mL×2)で洗浄し、ろ液を減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル(400mL)を入れ、かつ飽和食塩水(250mL×2)で洗浄し、酢酸エチル(100mL×2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として109g得、純度が98%で、収率が83%であった。
1 H NMR(DMSO-d6 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.74(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. for C7 H4 D3 ClN2 O: 173, found : 174 [M +H]+
方法1:
室温で、4-アミノ-フェノール(5g、45.82mmol、1eq)をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、1-クロロ-4-イソシアネート2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.7g、48.11mmol、1.05eq)のジクロロメタン(40mL)溶液を上述溶液に滴下し、室温で撹拌して16時間反応させ、ろ過してジクロロメタン(10ml×2)で洗浄し、標題化合物を薄茶色固体として14.2g得、純度が97%で、収率が94%であった。
1 H NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ6.70(dd, J = 2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.22(dd, J = 2Hz, 6.4Hz, 1H), 7.58-7.24(m, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.50(br, 1H), 9.04(br, 1H), 9.14(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. for C14H10ClF3 N2 O2 : 330, found : 331[M +H]+
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ3.73(s, 3H), 6.86-6.90(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.59-7.65(m, 2H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.65(br, 1H), 9.09(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. for C15H12ClF3 N2 O2: 344, found : 345[M +H]+
1 H NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ6.70(dd, J = 2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.22(dd, J = 2Hz, 6.4Hz, 1H), 7.58-7.24(m, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.50(br, 1H), 9.04(br, 1H), 9.14(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC14H10ClF3 N2 O2: 330, found : 331[M +H]+
室温で、1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)尿素A5(4g、12.10mmol、1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、少しずつt-ブトキシカリウム(4.6g、41.13mmol、3.4eq)を入れ、撹拌して3時間反応させ、4-クロロピリジン-2-(N-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)アミド(2.3g、13.31mmol、1.1eq)と炭酸カリウム(0.8g、6.05mmol、0.5eq)とを加え、80℃に加熱して撹拌して1.5時間反応させた。室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)を入れ、ろ過して無機塩を除去し、飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、分層し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、固体にアセトニトリル(15mL)を入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過してCM4307を薄黄色固体として3.4g得、純度が96%で、収率が60%であった。
1 H NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC21H13D3 ClF3 N4 O3 : 467, found : 468[M +H]+
化合物CM4307の合成
窒素の保護下で、テトラヒドロフラン(10.86kg)を30Lのオートクレーブに入れ、撹拌し始め、順に1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(1.50kg、21.26mol、1.5eq)、4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチル(2.43kg、14.16mol、1eq)、無水炭酸カリウム(3.92kg、28.36mol、2eq)を入れた。33℃で15h反応させ、純水(12.20kg)を入れ、メチル-t-ブチルエーテルで二回抽出し(3.70kg×2)、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム(0.50kg)を入れて撹拌して1時間乾燥させ、ろ過し、水温40±2℃、減圧度≦-0.09Mpaの条件で、ろ液を減圧で脱溶媒し、標題化合物を薄黄色油状液体として2.41kg得、純度が99.0%で、収率が98%であった。
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.74(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC7 H4 D3 ClN2 O: 173, found : 174 [M +H]+
方法1:
窒素の保護下で、ジメチルスルホキシド(2.75kg)を20Lのオートクレーブに入れ、撹拌し始め、4-クロロ-(N-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(2.41kg、13.88mol、1eq)、4-アミノフェノール(1.62kg、14.84mol、1.08eq)、さらにt-ブトキシカリウム(1.66kg、14.79mol、1.1eq)を入れた。オートクレーブの温度が安定したら、温度を上昇させて、オートクレーブ内の温度を80℃に維持して4時間反応させた。オートクレーブの温度を40℃に下げた後、イソプロパノール(7.90kg)を入れ、撹拌して反応液を希釈し、さらにイソプロパノールでオートクレーブを洗浄し、30Lのオートクレーブに移した。窒素の保護下で、塩酸(5.81kg)を滴下、滴下終了後、撹拌して遠心、ろ過し、純水を入れて洗浄した。遠心して得られた固体を50Lのオートクレーブに移し、純水(21.00kg)を入れて撹拌して全部溶解させた。窒素の保護下で、ゆっくり炭酸カリウム溶液を上述50Lのオートクレーブ(2.5kg炭酸カリウムを7Lの純水に溶解させたもの)に滴下し、約1.5時間で滴下が終了した。遠心、ろ過し、純水で製品を洗浄し、24時間減圧乾燥し、標題化合物を薄茶色の結晶として2.72kg得、純度が99.9%で、収率が78%であった。
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ5.19(br, 2H), 6.66-6.68(m, 2H), 6.86-6.88(m, 2H), 7.07(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.8Hz, 1H), 8.45(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.72(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC13H10D3N3 O2 Cl: 246, found : 247[M +H]+
1 H NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ5.19(br, 2H), 6.66-6.68(m, 2H), 6.86-6.88(m, 2H), 7.07(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.8Hz, 1H), 8.45(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.72(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. ForC13H10D3N3 O2 Cl: 246, found : 247[M +H]+
窒素の保護下で、50Lの乾燥したオートクレーブにジクロロメタン(17.30g)とジメチルスルホキシド(2.92kg)を入れ、室温で撹拌しながら4-(4-アミノフェノキシ)-(N-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(2.65kg、10.76mol)を入れた。1-クロロ-4-イソシアネート2-トリフルオロメチルベンゼン(2.50kg、1.26mol,1.05eq)をジクロロメタン(7.00kg)に溶解させ、オートクレーブに滴下し、室温で10min反応させ、氷塩水で3±2℃に下げた。オートクレーブに10.60kgの純水を滴下し、かつ温度を3±2℃にに制御し、滴下終了後撹拌を30min続け、遠心、ろ過し、ジクロロメタン(7.00kg)で製品を洗浄し、得られた製品を24h減圧乾燥し、白色粉末状の固体4.8kgを得、純度が99.8%で、収率が95.4%であった。
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC21H13D3 ClF3 N4 O3 : 467, found : 468[M +H]+
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-フェノキシ)-N-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド p-トルエンスルホン酸塩(CM4307・TsOH)の製造
無水エタノール(45.00kg)を100Lのオートクレーブに入れ、撹拌し始め、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-フェノキシ)-N-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド(4.50kg、9.62mol、1eq)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.66kg、3.47mol、0.36eq)をそれぞれ入れ、温度を78℃に上昇させ、固体が全部溶解するまで40分間還流させた。
p-トルエンスルホン酸一水和物(1.61kg、8.46mol)を無水エタノール(4.50kg)に、温度を70℃に上昇させて溶解させた。さらに、溶液を上述100Lのオートクレーブに入れ、温度を0〜2℃、その温度に30分間維持した。遠心、ろ過し、無水エタノール(13.50kg)で製品を洗浄し、24h減圧乾燥し、標題化合物を白色又は白色に近い固体として5.75kgを得、純度が99.3%で、収率が93.4%であった。
13CNMR(DMSO-d6 , 400 MHz): δ21.1, 26.1, 111.7, 115.2, 117.0, 120.7(2C), 121.6 (2C), 121.9, 122.8, 123.2, 124.6,125.6 (2C), 127.2, 129.0(2C), 132.3, 138.8, 139.5, 139.9, 144.1, 146.6, 147.2, 152.8, 159.9, 170.7 ppm
液相条件:Agilent 1100 Series、カラム:Synergi 4μPOLAR-RP 80A、250×4.6mm、4μm、カラム温度:25℃、検出波長:UV210nm、移動相:A:リン酸二水素アンモニウム10mmol/L、B:メタノール、仕込み量:10μL、流速:0.8mL/min、分析時間:70min,勾配プログラム:0〜15分は50%移動相Bで、15〜32分は移動相Bが75%に増加し、さらに32〜55分は75%移動相Bで23分間溶離させる。保持時間:4.95min(p-トルエンスルホン酸)、47.11min(CM4307)。
化合物CM4307の合成
4-クロロピコリン酸(10.5g、66.64mmol)を塩化チオニル(40mL)に懸濁させ、温度を80℃にして還流させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を滴下し、2時間還流させた。減圧でジメチルスルホキシドを除去して薄黄色の塩化アシルを得、ジクロロメタン(60mL)を入れた。-40℃で、上述で調製したジクロロメタン溶液をt-ブタノール(25mL)、ピリジン(20mL)及びジクロロメタン(80mL)の混合溶液に滴下した。この反応液を50℃にし、16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル(150mL)を入れ、飽和食塩水で洗浄し(50mL×2)、さらに水酸化ナトリウム溶液(1N)で洗浄し(50mL×2)、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、減圧乾燥して標題化合物を薄黄色固体として11.1g得た。純度が95%で、収率が78%であった。
1 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ1.56(s,H), 7.80(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1H), 8.02(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 5.2Hz, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. for C10H12ClNO2 :213, found : 158[M-But +H]+
室温で、p-アミノフェノール(0.51g、4.70mmol、1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、少しずつt-ブトキシカリウム(0.53g、4.70mmol、1eq)を入れて0.5時間撹拌し、t-ブチル 4-クロロピコリン酸(1g、4.70mmol、1eq)及び炭酸カリウム(45mg、0.33mmol、0.07eq)を入れ、80℃に加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)を入れ、ろ過して不溶物を除去し、飽和食塩水を入れて洗浄し(20mL×2)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:酢酸エチル=30:1)で分離して標題化合物を805mg得、純度が96%で、収率が60%であった。
1 H NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.52(s, 9H), 5.21(br, 2H), 6.64(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.87(d, J = 8Hz, 2H), 7.35(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1H), 8.50(d, J = 6Hz, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC10H12ClNO2: 286, found : 231[M-But+H]+
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート2-トリフルオロメチルベンゼン(656mg、2.96mmol、1.05eq)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、t-ブチル 4-(4-アミノ-フェノキシ)-ピコレート(805mg、2.81mmol、1eq)のジクロロメタン(5mL)溶液をゆっくり上述の溶液に滴下し、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で分離して化合物を白色固体として1.4g得、純度が95%で、収率が85%であった。
1 H NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.53(s, 9H), 7.13(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41(d, J =2.4Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 4H), 8.13(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.55(d, J = 5.6Hz, 1H), 9.06(br, 1H), 9.27(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC24H21ClF3 N3 O4 : 507, found : 508 [M+H]+
室温で、4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ}-ピリジン-2-カルボン酸-t-ブチル(1.4g、2.76mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(20mL)及びトリエチルシラン(0.5mL)を入れ、50℃に昇温して16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、水(50mL)及び酢酸エチル(70mL)を入れ、分層し、有機相を捨て、水層をろ過して水で洗浄し(30mLラ2)、標題化合物を薄緑色固体として減圧乾燥後1.1g得、純度が97%で、収率が90%であった。
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.21-7.25(m, 2H), 7.33(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.57(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.60-7.67(m, 4H), 8.12(d, J = 2.4Hz, 2H), 8.64(d, J = 6Hz, 1H), 9.84(br, 1H), 10.17(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC20H12ClF4 N3 O4 :451, found : 450 [M-H]-
方法1:
室温で、4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-フェノキシ}ピコリン酸(0.5g、1.11mmol、1eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、1,1,1-トリデューテロメチルアミン塩酸塩(0.15g、2.22mmol、2eq)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素 ヘキサフルオロリン酸エステル(HATU、0.84g、2.22mmol、2eq)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.86g、6.66mmol、3eq)を入れ、室温で16時間撹拌した。上述の反応液に水(20mL)を滴下し、0.5時間撹拌し、ろ過して灰白色固体を得、酢酸エチル(50mL)を入れ、飽和食塩水で(10mL×3)洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して0.42gの白色に近い固体CM4307を得、純度が97%で、収率が81%であった。
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC21H13D3 ClF3 N4 O3 : 467, found : 468[M +H]+
1 HNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ3.85(s, 3H), 7.18-7.21(m, 3H), 7.43(d, (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.59(d, J = 6Hz, 1H), 9.06 (br, 1H), 9.27(br, 1H),
MS (ESI, m/z) calcd. for :C21H15 ClF3 N3 O4 : 465, found : 466 [M+H]+
1 HNMR(DMSO-d6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H)
MS (ESI, m/z) calcd. forC21H13D3 ClF3 N4 O3: 467, found : 468[M +H]+
重水素化ジフェニル尿素化合物のラットにおける薬物動態学の評価
7〜8週齢で、体重約210gの雄のSprague-Dawleyラット8匹を4匹ずつ2組に分け(ラット番号:対照組は13〜16、実験組は9〜12)、3mg/kgの投与量で(a)重水素化されていないN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-メチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素(対照化合物CM4306)又は(b)実施例1で製造したN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素(本発明化合物CM4307)を一回経口投与し、その薬物動態学の違いを比較した。
ラットにエーテルを吸わせて一旦麻酔し、眼窩から300μLの血液サンプルを試験管に採集した。試験管内に30μLの1%ヘパリン塩溶液があった。使用の前に、試験管を60℃で一晩乾燥した。最後の時点の採血が終わったら、ラットをエチルエーテルで麻酔して殺めた。
採血後、充分に混合するように、すぐやさしく試験管を5回以上逆さまにした後、氷の上に置いた。血液サンプルは4℃で5000rpmで5分間遠心し、血清を赤血球と分離した。ピペットで100μLの血清をきれいなプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書いた。LC-MS分析の前は血清を-80℃で保存した。
以上の結果から、本発明化合物は動物の体内でより優れた薬物動態学の特性を持つため、より良い薬効学の特性と治療効果があることがわかった。
さらに、重水素化によって、本発明化合物の生体における代謝過程が変わる。特にフェニル基におけるヒドロキシ化が困難になることで、初回通過効果(First-pass effect)が低下する。この場合、投与量を変えることによって長期効果のある製剤とすることができ、長期効果のある製剤の様態で適用性を改善することもできる。
さらに、重水素化によって、薬物動態学の作用がかわる。それは、重水素化物は完全に別の水和物膜を生成することによって、生体における分布が重水素化されていない化合物と明らかに違うためである。
6週齢の雌Balb/c nu/nuヌードマウス70匹は、上海試験動物資源中心(上海シップル・ビーケー実験動物有限公司)から購入した。
SMMC-7721細胞は、中国科学院上海生命科学院(上海、中国)から購入した。
腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築:対数成長期のSMMC-7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が1.5×107 /mLになるように調整した。1mLの注射器でヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×106 /0.2mL/匹で接種した。合計で70匹のヌードマウスを接種した。
腫瘍の体積が30〜130mm3 になった時点で、動物を無作為に分け、合計58匹で、各群における腫瘍の体積の平均値の差を平均値の10%未満とし、そして投与を始めた。
試験の投与量の群分けの設定は下記表1に示す。
治療効果の評価基準:相対腫瘍増殖率T/C(%)≦40%で、かつ統計学の分析でp<0.05である場合、効果があるとする。結果は図3に示す。CM4306とCM4307は、10、30、100mg/kgの一回投与量で毎日胃灌流による投与を2週間続けると、両者とも投与量依存性の腫瘍生長の抑制作用を表した。投与終了時、CM4306のT/C(%)はそれぞれ56.9%、40.6%及び32.2%であった。CM4307のT/C(%)はそれぞれ53.6%、40.8%及び19.6%であった。中でも、100mg/kg投与量群のT/C(%)はいずれも<40%で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異があり(p<0.01)、顕著な腫瘍生長の抑制作用を表した。
CM4307の高投与量の100mg/kg群は、腫瘍の抑制作用がCM4306の高投与量群よりも強く(最良のT/C(%)はそれぞれ19.6%と32.2%、15日)、腫瘍体積の群間の比較では顕著な差異があった(p<0.01)。CM4306と比べると、CM4307の腫瘍抑制率の絶対値が10%以上増加し、相対的に増加の幅は約60%(32.2%/19.6%-1=64%)で、より顕著な腫瘍生長の抑制作用を示した。
また、試験中において他の薬物に関連する毒性反応が見られなかった。
化合物CM4307(実施例1) 20g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g
通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
Claims (4)
- 4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-フェノキシ)-N-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp-トルエンスルホン酸塩(CM4307・TsOH)の製造方法であって、
下記の工程(c)によりCM4307を生成する工程と、
(c)ジメチルスルホキシドとジクロロメタンとの混合溶媒である不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(VIII)と式5化合物とを反応させ、CM4307を生成する工程
を有することを特徴とするCM4307・TsOHの製造方法。 - 請求項1に記載の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-フェノキシ)-N-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドのp-トルエンスルホン酸塩(CM4307・TsOH)を含有することを特徴とする医薬組成物。
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