WO1991016311A1

WO1991016311A1 - 7-(substituted hydrazino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivative, its salt and its ester

Info

Publication number: WO1991016311A1
Application number: PCT/JP1990/000521
Authority: WO
Inventors: Rajeshwar Singh; George Thomas; Ronald G. Micetich
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Company, Limited; Synphar Laboratories, Inc.; Fathi-Afshar, Rakhshandeh
Priority date: 1990-04-20
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1991-10-31

Abstract

A 7-(substituted hydrazino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivative and salts and esters thereof, used as an antibacterial agent, represented by general formula (I), wherein R1 represents a C1 to C4 alkyl group, a C3 to C6 alicyclic hydrocarbon group, or a phenyl group optionally substituted by halogen atom(s); X represents CH, CF or N; and $(1,3)$N- represents a morpholino group or a 1-piperazinyl group optionally substituted by C1 to C4 alkyl group(s), provided that the case where R1 is ethyl and X is CH is excluded.

Description

明細書 Specification

7—置換ヒドラジノ一 4—ォキソ一キノリンー 7-Substituted hydrazino-1-oxoquinoline

3—力ルボン酸誘導体、その塩及びそのエステル 3-Rubonic acid derivatives, their salts and esters

技術分野 Technical field

本発明は広いスぺクトルを有する抗菌剤として有用な 7—置換ヒドラジノー 4—ォキソ一キノリン一 3—カルボン酸誘導体、その塩及びそのエステルに関する 0- 背景技術 The present invention relates to a 7-substituted hydrazino 4-oxo-quinoline-13-carbonic acid derivative, a salt and an ester thereof useful as an antibacterial agent having a broad spectrum.

キノロン類として一般に知られている臨床的に重要な抗菌剤がこれまでにいくつか発見されている。置換 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一キノリン一： 3—カルボン酸部分を有するキノロン酸は、下記一般式 Several clinically important antibacterial agents commonly known as quinolones have been discovered so far. Substituted 1,4-dihydroxy 4-oxo-quinoline 1: quinolonic acid having a 3-carboxylic acid moiety is represented by the following general formula:

〔式中、 N—アミノビペラ

[Wherein, N-Amino bipera

ジニル等を示す。〕 Represents dinyl and the like. ]

で表わされる〔： i . M e d. C h e m. 2 3 , 1 3 5 8 ( 1 9 8 0 ) 参照〕 ₀ [See i: Med.Chem.2 3, 1 3 5 8 (1980)] ₀

また、抗菌活性を有し又は抗菌剤製造川中間体としての用途を有する他の各種のヒドラジノキノ口ン類が、特開昭 63— 1 04 9 78号；西ドイツ特許第 3, 64 1 , 3 1 2号〔J . Med. C hem. 27 , 1 1 03 ( 1 984) 〕； J . Med. C hem. 3 1 , 1 ( 1 988) 及び特開昭 6 1— 277669号に記載されている。 In addition, it has antibacterial activity or as an intermediate for antibacterial agent production Various other hydrazinoquino compounds having the above-mentioned applications are disclosed in Japanese Patent Application No. 63-104978; West German Patent No. 3,641,312 [J. Med. Chem. 27, 11] 03 (1 984)]; J. Med. Chem. 31, 1 (1988) and JP-B-61-277669.

更に、 1—ェチルー 6—フルオロー 7—へテロ環アミノー 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一キノリン一 3—力ルボン酸の製造法が、スペイン出願第 86036 58号 (公開番号 2, 003, 1 96) に記載されている。 Furthermore, a method for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-heterocyclic amino 1,4-dihydro 4-oxo-quinoline-13-force rubonic acid is described in Spanish Patent Application No. 8603658 (Publication No. 2). , 003, 196).

しかしながら、これらは限られた範囲の微生物に対してだけ有効であるという欠点がある。更に、いくつかの抗菌性物質は、毒性の副作用を有する。又、現存する抗菌剤の有効性は、病原菌が該抗菌剤に対する耐性を増大させるにつれて、弱くなつてくることがよく知られている。 However, they have the disadvantage that they are only effective against a limited range of microorganisms. In addition, some antimicrobial substances have toxic side effects. It is also well known that the effectiveness of existing antibacterial agents diminishes as pathogens increase their resistance to the antibacterial agent.

発明の開示 Disclosure of the invention

本発明者は、或る種の 7—置換ヒドラジノー 4ーォキソーキノリン— 3—カルボン酸誘導体が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の双方に対し、広いスぺクトルで高い抗菌活性を示すことを見出し本発明を完成するに至った。 The present inventor has shown that certain 7-substituted hydrazino-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives have high antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria in a broad spectrum. It was found that the present invention was completed.

即ち、本発明は、一般式（ I )

That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):

〔式中、 R i ii C i - C A アルキル基、 C ₃ - C 6 脂環式炭化水素基又はハ口ゲン原子で置換されていても良いフヱニル基を示し、 Xは C H , C F又は Nを示し、 (In the formula, R ii C i -CA alkyl group, C ₃ -C 6 represents an alicyclic hydrocarbon group or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, and X represents CH, CF or N. Show,

—はモルホリノ基又は C〗 - C 4 アルキル基で置

— Represents a morpholino group or a C〗 -C 4 alkyl group.

換されていても良い 1 ーピペラジニル基を示す。但し、 R 1 がェチル基であり、 Xが C Hである場合は除く。〕で表わされる 7 -置換ヒドラジノ一 4一ォキソ一キノリンー 3 —カルボン酸誘導体、その塩及びそのエステルに係る。 And represents an optionally substituted 1-piperazinyl group. However, this does not apply when R 1 is an ethyl group and X is CH. 7-substituted hydrazino-14-oxo-quinolin-3-carboxylic acid derivatives represented by the formula:

本発明化合物のエステルを構成するエステル残基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、プチル基、 t 一プチル基等の C，一 C ₄ アルキル基が例示できる。 Examples of the ester residue constituting the ester of the compound of the present invention include a C, 1 C ₄ alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a t-butyl group. Can be exemplified.

また本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される酸付加塩及び Z又は塩基塩であり、塩基塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩、銀、亜鉛、コバルト、セリウム等の重金属との塩が例示できる。又、薬学的に許容される酸付加塩としては、例え塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クェン酸、シユウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、ダルコン酸、フマル酸、コハク酸、ァスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸との塩が挙げられる。 - 上記 R i で示される - C 4 アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は t —ブチル基等の炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝状のアルキル基を、 C ₃ - C 6 脂環式炭化水素基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の C ₃ -Further, the salt of the compound of the present invention is a pharmaceutically acceptable acid addition salt and Z or a base salt, and the base salt is, for example, sodium, potassium, magnesium, calcium or the like. With alkaline metals and alkaline earth metals, silver, zinc Examples thereof include salts with heavy metals such as lead, cobalt, and cerium. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, malonic acid, salicylic acid, lingoic acid, dalconic acid, fumaric acid, succinic acid And salts with inorganic or organic acids such as ascorbic acid, maleic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. -Represented by R i above-a C 4 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group; the alkyl group, C ₃ - C 6 alicyclic hydrocarbon group, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, C _3, such as cyclopentyl group, cyclohexyl group -

C 6 シクロアルキル基を挙げることができる。フヱニル基に置換しても良いハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。 C 6 cycloalkyl groups can be mentioned. Examples of the halogen atom which may be substituted with a phenyl group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

1 ーピペラジニル基に置換しても良い C 1 - C ₄ アルキル基としては、上記アルキル基が挙げられる。 Examples of the C 1 -C ₄ alkyl group which may be substituted with a 1-piperazinyl group include the above-mentioned alkyl groups.

上記一般式（ I ) の化合物のうち、 R〗がェチル基、シクロプロピル基、 4 —フルオロフェニル基及び 2 , 4 —ジフルオロフェニル基であり、 —力メチルピぺ

Among the compounds of the above general formula (I), R〗 is an ethyl group, a cyclopropyl group, a 4-fluorophenyl group and a 2,4-difluorophenyl group, and

ラジン— 1 —ィル基、モルホリノ基である化合物が好ましい Razine-1 -yl and morpholino groups are preferred. New

一般式（ I ) の生理学的に許容される化合物は、特に抗菌剤として有用な薬理学的性質を有している。徒って、本発明の一般式（ I ) の化合物は、薬学的に許容される担体と共に形成された医薬の活性成分として使用できる。 The physiologically acceptable compounds of the general formula (I) have pharmacological properties which are particularly useful as antibacterial agents. Thus, the compounds of general formula (I) of the present invention can be used as active ingredients in medicaments formed with a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の一般式（ I ) の化合物は例えば下記の如くして製造される。 The compound of the general formula (I) of the present invention is produced, for example, as follows.

即ち、一般式（Π) That is, the general formula (Π)

〔式中、 R i 及び Xは上記に同じであり、 Lは脱離基例えば塩素原子又はフッ素原子を示す。〕で表わされる化合物と一般式（m) [Wherein R i and X are the same as above, and L represents a leaving group such as a chlorine atom or a fluorine atom. And a compound represented by the general formula (m)

(M)(M)

〔式中、一は前記に同じ。〕Wherein one is the same as above. ]

で表わされる化合物とを下記に記載する条件下で反応させ o。一般式（Π) で表わされる化合物のうち下記に示す物質は公知物質であり、文献名とともに示す。その他の物質はこれらに記載の方法あるいは当業者に自明な変更方法に従い製造される。 And the compound represented by the following formula: o. Among the compounds represented by the general formula (II), the following substances are known substances and are shown together with the literature names. Other materials are manufactured according to the methods described herein or modifications that are obvious to those skilled in the art.

英国待許第 2, 057, 440 号米国特許第 4, 665, 07 号

U.S. Patent No. 2,057,440 U.S. Patent No. 4,665,07

J. Med. Chem 31, 991 J. Med. Chem 31, 991 (1988) (1988) J. Med. Chem 31, 991 J. Med. Chem 31, 991 (1988) (1988)

J. Med. Chem 30, 504 (1987)

J. Med. Chem 30, 504 (1987)

J. Med. Chem 31, 1598 (1988) J. Med. Chem 31, 1598 (1988)

米国待許第 4, 663, 457

U.S.A. 4,663,457

5 —般式（ΠΙ) の化合物はいずれも公知であり、それらのうちのいくつかは市販されている。 5-The compounds of general formula (II) are all known and some of them are commercially available.

一般式（π) の化合物と一般式（m) の化合物を、反応が完結するまで、溶媒を用い又は用いることなく反応させる。上記反応は、ピリジン、ジァザビシクロウンデセン、 N—メチルピロリジン一 2—オン、ピコリン等のプロトン受容体の存在下に行なうのが好ましい。 The compound of the general formula (π) and the compound of the general formula (m) are reacted with or without a solvent until the reaction is completed. The above reaction is preferably performed in the presence of a proton receptor such as pyridine, diazabicycloundecene, N-methylpyrrolidin-12-one, picolin and the like.

本反応に使用できる溶媒としては、非反応性の溶媒、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ェタノール、メタノール、クロ口ホルム、塩化メチレン、. ピリジン、ピコリン、 N—メチルピロリジン一 2—オン、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を例示できる。又これらの溶媒の任意の混合物も使用できる。 Solvents that can be used in this reaction include non-reactive solvents, For example, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, black form, methylene chloride, pyridin, picolin, N-methylpyrrolidine 1-2— ON, water, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and the like. Also, any mixture of these solvents can be used.

反応の条件は、一般式（Π) の化合物の脱離基 Lの性質及び化合物（ΠΟ の反応性の程度にもよるが、反応温度は、一般に約 0〜 1 50で程度であり、化合物（Π) 及び化合物（m) の好ましいモル比は、化合物（π) ：化合物（ΠΠ = 1 : 2. 5〜5. 0である。反応時間は、反応物にもよるが、 4〜24時間程度である。 The reaction conditions are generally about 0 to 150, although the reaction temperature depends on the nature of the leaving group L of the compound of the general formula (Π) and the degree of reactivity of the compound (ΠΟ). The preferred molar ratio of compound (Π) and compound (m) is compound (π): compound (ΠΠ = 1: 2.5 to 5.0. It is about 24 hours.

かくして得られる本発明の一般式（ I ) で表わされる化合物は、通常の当分野で惯行される塩形成反応、エステル化反応及び脱エステル化反応に従って、医薬として許容される塩、エステル及び遊離酸形態に変換することができる。 The thus-obtained compound represented by the general formula (I) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, according to a usual salt-forming reaction, esterification reaction and deesterification reaction carried out in the art. Can be converted to ester and free acid forms.

本発明の化合物は、水和物等の溶媒和した形態及び非溶媒和形態で存在し得る。一般に、本発明の目的のためには、水和物等の溶媒和形態のものは、非溶媒和形態のものと均等である。 The compounds of the present invention may exist in solvated and unsolvated forms such as hydrates. In general, for the purposes of the present invention, solvated forms, such as hydrates, are equivalent to unsolvated forms.

本発明化合物の構造は、広範な高磁場-核磁気共鳴スぺクトル、元索分析、マススぺクトル等により確認した。本発明の一般式（ I ) の化合物は、細菌性感染を受けた患者に対して投与される抗菌剤として有用であり、治療目的に応じた種々の薬理組成物に使用できる。該組成物としては、本発明化合物、その塩及びそのエステルの 1種又は 2種以上の薬学的有効量と薬学的に許容される種々の担体とを含有する各種の投与形態を採用できる。該投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、懸濁剤等の経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤等の非経口剤のいずれでもよく、これら投与形態はそれぞれ、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固型製剤を調製する場合は、本発明の有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等を製造することができる。経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えた後、常法により内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合は、本発明の有効成分に p H調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内並びに腹腔内用注射剤を製造できる。坐剤を調製する場合は、本発明の有効成分に基剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。 ― The structure of the compound of the present invention was confirmed by a wide range of high magnetic field-nuclear magnetic resonance spectroscopy, source analysis, mass spectrometry, and the like. The compound of the general formula (I) of the present invention is useful as an antibacterial agent to be administered to a patient having a bacterial infection, and can be used in various pharmacological compositions depending on the purpose of treatment. As the composition, various administration forms containing one or more pharmaceutically effective amounts of the compound of the present invention, a salt thereof, and an ester thereof and various pharmaceutically acceptable carriers can be employed. The administration form may be any of oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules, fine granules, solutions, suspensions and the like, and parenteral preparations such as injections, suppositories, ointments and the like. Each dosage form can be manufactured by a conventional formulation method known to those skilled in the art. When preparing a solid preparation for oral administration, the excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the active ingredient of the present invention. Tablets, capsules, powders, granules, fine granules, etc. can be produced by the method. When an oral liquid preparation is prepared, a flavoring agent, a buffer, a stabilizing agent, a flavoring agent, and the like can be added to the active ingredient of the present invention, and then an internal liquid solution, a syrup, etc. can be produced by a conventional method. . When preparing an injection, a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the active ingredient of the present invention, and intravenous, intramuscular, subcutaneous, Intradermal and intraperitoneal injections can be produced. In preparing suppositories, the active ingredient of the present invention may contain a base and, if necessary, an interface. After the addition of the activator and the like, suppositories can be prepared in a conventional manner. ―

経口用固型製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が、結合剤としてはポリビニルアルコーノレ、ポリビニルエーテル、ェチルセルロース、ァラビアゴム、シヱラック、白糖等が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等が、崩壊剤としては乾燥デンプン、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、乳糖等が、矯味剤としては白糖、クェン酸、酒石酸等が、その他、着色剤、矯臭剤等は通常公知のものを用いることができる。 Excipients used in the manufacture of solid dosage forms for oral use include, for example, lactose, sucrose, starch, talc, magnesium stearate, crystalline cellulose, methylcellulose, carboquin methylcellulose, glycerin, and alginic acid. Sodium, gum arabic, etc., binders such as polyvinylalcohol, polyvinyl ether, ethylcellulose, arabia gum, silica, sucrose, etc., and lubricants such as magnesium stearate, talc, etc. Disintegrators include dried starch, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, lactose, etc., and flavoring agents include sucrose, citric acid, tartaric acid, etc. Other coloring agents, flavoring agents, etc. Can be used.

経口用液体製剤を製造する際に用いられる矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクェン酸ナトリゥム等が、安定化剤としてはトラガント、ァラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。 The flavoring agents used in the production of oral liquid preparations may be those mentioned above, such as sodium citrate as a buffering agent, and tragacanth as a stabilizer. Arabia, gelatin and the like.

注射剤を製造する際に用いられる p H調整剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリゥム、 S乍酸ナトリウム、―リン酸ナトリゥ厶等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亚硫酸ナトリウム、 E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。 . Examples of the pH adjusting agent and the buffer used in the production of an injection include sodium citrate, sodium sodium sulfate, sodium phosphate and the like. Stabilizers include sodium pyrosulfate, EDTA, thioglycolic acid, thiomilk Acids and the like. Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like. .

坐剤を製造する際の基剤としては、例えばマクロゴール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド、ゥィテツブゾーノレ（ハードフアット、ダイナマイトノーベル社製）等の油性基剤を用いることができる。 Bases for producing suppositories include, for example, oily bases such as macrogol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and ditbuzonole (hard fat, manufactured by Dynamite Nobel). Agents can be used.

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約 1〜 5 0 0 rag、注射剤では約 1〜 The amount of the compound of the present invention to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms is not fixed depending on the condition of the patient to which the present invention is to be applied or on the dosage form thereof. ~ 500 rag, about 1 ~ for injection

1 0 O mgとするのが好ましい。又、上記投与形態を有する薬剤の一日当りの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によつて異なり一概に決定できないが、通常成人 1 日当り約：！〜 1 0 0 0 m程度、好ましくは 1 0〜 Preferably, it is 10 O mg. In addition, the daily dose of a drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's condition, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. ~ 100 m, preferably 10 ~

8 0 O mg程度とすれば良く、これを 2〜 4回程度に分けて投与するのが好ましい。 The dose should be about 80 Omg, and it is preferable to administer it in 2 to 4 divided doses.

一般式（ I ) の化合物は、各種の病原性の微生物に対して、抗菌活性を示し、人間及び動物においてこのような微生物により惹起される病気の治療に有用である。 The compounds of the general formula (I) exhibit antibacterial activity against various pathogenic microorganisms, and are useful for treating diseases caused by such microorganisms in humans and animals.

実施例 Example

以下に実施例を掲げて本発明をより詳しく説明する。下記実施例において、「T F A」はトリフルォロ酢酸を示す。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. In the examples below, "TFA" refers to trifluoroacetic acid. Show.

<実施例 1 〉 . <Example 1>.

6 , 8—ジフルオロー 1—ェチルー 7 — Ν— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）アミノー 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソ一キノリン一 3—力ルボン酸 6,8-Difluoro-1-ethyl 7-Ν— (4-Methylpiperazine-1-yl) Amino 1,4-Dihydro-1 4-oxo-quinoline-1-3-Rubonic acid

封管した反応容器内で 1—ェチルー 6 , 7 , 8— トリフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一キノリン一 3—力ルボン酸（2 7 1 rag) と 1 —アミノー 4一メチルピぺラジン（2 9 0 rag) の混合物をピリジン 5 Πΐβ中で 7 0でにて 24時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノール 5 ϋΐδで希釈した。分離した固形物を集め、エタノールから結晶化させて上記化合物 2 3 0 ragを得た。 In a sealed reaction vessel, 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4,1-oxo-quinoline-1,3-butyric acid (2,71 rag) and 1-amino-4 A mixture of monomethylpyrazine (290 rag) was heated in pyridin-5 5β at 70 at 24 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with ethanol 5ϋΐδ. The separated solid was collected and crystallized from ethanol to obtain 230 rag of the above compound.

融点 2 24〜 2 2 7。C Mp 224-227. C

N MR (T F A) δ ( p p m) ： N MR (T F A) δ (p p m):

9. 24 ( s _f l H) , 8. 2 ( d d , J x = 1 2 H z , J 2 = 1. 4 H z , 1 H) , 4. 9 9 ( q , 2 H) , 3. 9 3〜 3. 2 0 (m, 8 H) , 3. 1 6 ( s , 3 H) ， 1. 7 9 ( t , 3 H) _{9. 24 (s f l H)} , 8. 2 (dd, J x = 1 2 H z, J 2 = 1. 4 H z, 1 H), 4. 9 9 (q, 2 H), 3. 9 3 to 3.20 (m, 8H), 3.16 (s, 3H), 1.79 (t, 3H)

元素分析（C ₁₇H ₂₀F ₂ N ₄ 03 · 2 H ₂ Oとして） 11 つ Elemental analysis (as C ₁₇ H ₂₀ F ₂ N ₄ 03 · 2 H ₂ O) 11

3 c H N 3 c H N

計算値（％) 50.74 6.00 13.92 Calculated value (%) 50.74 6.00 13.92

実測値（％) 50.87 5.14 12.63 Actual value (%) 50.87 5.14 12.63

マススペクトル（F A B) ： Mass spectrum (F A B):

m / z ： 3 D 7 〔M+ H〕 + m / z: 3D7 [M + H] +

マススぺクトノレ（C I ) ： Mass tongue (C I):

m / z ： 3 D 7 〔M+ H〕 + m / z: 3D7 [M + H] +

<実施例 2 > <Example 2>

1 —シクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 7— N— (4—メチルビペラジン一 1 一ィル）アミノー： L , 4 _ ジヒドロー 4—ォキソ一キノリン一 3—カルボン酸 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7-N— (4-Methylbiperazine-11-yl) Amino: L, 4_dihidro 4-oxo-quinoline-13-carboxylic acid

封管した反応容器内で 1 ーシクロプロピル一 6, 7 , 8— トリフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一キノリン一 3—カルボン酸（ 1. 42 g) と 1—ァミノ一 4—メチルビペラジン（ 1. 44 g) の混合物をピリジン 2 5 ΐπδ中で 1 00〜： L 0 5。Cにて 24時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水で希釈した。分離した固形物を沪過し、沪液をエタノール：エーテル混合溶媒から結晶化させて上記化合物 5 0 O mgを得た。 In a sealed reaction vessel, 1-cyclopropyl-1,6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-4-oxo-quinolin-13-carboxylic acid (1.42 g) and 1-amido A mixture of 4-methylbiperazine (1.44 g) in pyridine 25ΐπδ from 100 to: L05. Heated at C for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with water. The separated solid was filtered, and the filtrate was crystallized from a mixed solvent of ethanol and ether to obtain 50 mg of the above compound.

融点 208〜 2 1 ◦ °C Melting point 208 ~ 21 ° C

NMR (T F A) δ ( p p m) ： NMR (TFA) δ (ppm):

9. 3 2 ( s , l H) , 8. 1 6 ( d d , 1 , = ! ! 2 4 9.32 (s, l H), 8.16 (dd, 1, =!! twenty four

H z , J 2 = 1. O H z , 1 H) , 4. 6 "1 〜 4 Q OH z, J 2 = 1.O H z, 1 H), 4.6 "1 to 4 Q O

(m, 1 H) , 3. 84 (d, J = = 1 0. Q H 7 H ")(m, 1 H), 3.84 (d, J = = 10. Q H 7 H ")

, 3. 69〜 3. 28 (m, 6 H) , 3. 丄 1 C o Q , 3.69 to 3.28 (m, 6 H), 3. 丄 1 C o Q

J V , J V,

H) , 1. 80〜 1. 33 (m, 4 H) H), 1.80 ~ 1.33 (m, 4 H)

元素分析（C ₁₈H₂。F ₂ N ₄ 0₃ ' • 1/2H 9 Λ 0 V としレて）ノ Elemental analysis (C ₁₈ H _2. F ₂ N ₄ 0 ₃ '• 1/2 H 9 Λ 0 V)

C H N C H N

計算値（％) 55.80 5.46 14.46 Calculated value (%) 55.80 5.46 14.46

実測値（％) 56.20 5.46 14.24 Actual value (%) 56.20 5.46 14.24

マススぺクトノレ（F A B) ： Mass skipping (F A B):

1丄 η U mZ z ： 379 〔M+ H〕 + 1 丄 η U mZ z: 379 [M + H] +

マススペクトル（C I ) ： Mass spectrum (C I):

m/ z ： 379 〔M + H〕 + m / z: 379 [M + H] +

<実施例 3 > <Example 3>

6—フルオロー 1— (4一フルオロフェニル）一 7— 6-Fluoro 1- (4-fluorophenyl) 1 7-

15 N - (4—メチルビペラジン一 1一ィル）アミノー 1 , 15 N-(4-Methylbiperazine-1) Amino 1,

4—ジヒドロー 4—ォキソ一キノリン一 3一力ルボン酸 4—Jihi draw 4—Oxo-quinoline 3

6, 7—ジフルオロー 1— (4一フルオロフェニル） — 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一キノリン一 3—カルボン酸（ 3 1 9 mg) と 1—アミノー 4—メチルビペラジン（ 290 mg) の混合を N—メチルピ口リジン -一 2一オン 5 ιηδ中、窒素気流下で 7 5てにて 1 6時問加熱した, 反応混合物を濃縮し、残渣をエタノールで希釈した。分丄 1 つ離 m した固形物を沪過し、ェタノールから結晶化させた。6,7-difluoro-1- (4-fluorophenyl) — 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carbonic acid (3 19 mg) and 1-amino-4-me The mixture of tilbiperazine (290 mg) was heated in a N-methyl porcine lysine-one-one 5 lηδ under a nitrogen stream for 75 hours under a nitrogen stream for 16 hours, and the reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethanol. Minute 固形 One solid separated was filtered and crystallized from ethanol.

N M寸R (T F A) δ ( p p m) • N M dimension R (T F A) δ (p p m) •

9. 1 6 ( s , 1 Η) , 8. 2 5 ( d , J = 1 0. 8 9.16 (s, 1Η), 8.25 (d, J = 1 0.8

Η ζ， 1 Η) , 7. 7 5 〜 7. 4 3 (m, 4 H) ,Η ζ, 1 Η), 7.75 to 7.43 (m, 4 H),

7. 0 7 ( d , J = 6. 6 H z , 1 Η) , 4. 1 2〜7.07 (d, J = 6.6 Hz, 1), 4.12 to

元素分析（C ₂₁H ₂。F ₂ N₄ 0 3 · 1/2Η ₂ 0とじて） Elemental analysis (C ₂₁ H _2, F ₂ N ₄ 0 3 · 1 / 2Η ₂₀ )

C H Ν C H Ν

計算値（％) 59. 57 4. 99 13. 23 Calculated value (%) 59.57 4.99 13.23

実測値（％) 59. 69 4. 99 12. 64 Actual value (%) 59. 69 4. 99 12. 64

マススペクトル（F A B ) ： Mass spectrum (FAB):

m/ ζ ： 41 5 M + Η3 ⁺ m / ζ: 41 5 M + Η3 ⁺

マススぺクトノレ（C I ) ： Mass tongue (C I):

m/ z : 4 1 5 CM + H) ⁺ m / z: 4 15 CM + H) ⁺

<実施例 4 > <Example 4>

6 —フルオロー 1 — (4 一フルオロフェニル） — 7 — N - (モルホリン一 4 —ィル）アミノー 1 , 4 — ジヒド口一 4 一ォキソ一キノリン— 3 —カルボン酸 6 —Fluoro-1 — (4-fluorophenyl) — 7 — N- (morpholin-4-yl) amino 1,4 —dihydro 1-14oxo-quinoline —3 —carvone Acid

封管した反応容器内で 6 , 7 —ジフルオロー 1 — (4 一フルォ口フニニル）一 1 , 4 — ジヒドロ一 4 —ォキソ —キノリン一 3 —力ルボン酸（ 2 5 0 mg) と 4 —ァミノモルホリン（ 1 9 9 nig) の混合物をピリジン 4 ιηβ中で 6 In a sealed reaction vessel, 6,7-difluoro-1- (4-fluorofuninyl) 1-1,4-dihydro-1-oxo-quinolin-1-3-potassium (250 mg) 4—A mixture of amino morpholine (199 nig) in pyridine 4 ιηβ 6

80〜 90でにて 24時間加熱した。均質な混合物を蒸発乾固し、残渣をエタノールで希釈した。分離し固形物を沪過し、水及びエタノールで洗浄し、上記化合物 Heated at 80-90 for 24 hours. The homogeneous mixture was evaporated to dryness and the residue was diluted with ethanol. Separate, filter the solids, wash with water and ethanol,

330 mgを得た。 330 mg were obtained.

融点 300〜301。C Melting point 300-301. C

NMR (T F A) δ ( p p m) ： NMR (TFA) δ (ppm):

9. 1 7 ( s , 1 H) , 8. 26 (d , J = 1 0. 8 H z， 1 H) , 7. 89〜 7. 43 (m, 4 H) , 9.17 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.89 to 7.43 (m, 4H),

7. 23 ( d , J = 6. 4 H z , 1 H) , 4. 1 0〜 7.23 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.10 ~

3. 85 (m, 4 H) , 3. 3 5〜 3. 00 (m, 4 H) 元素分析（C ₂₀H₁₇F ₂ N ₃ 0₄ · 1/2H₂ 0として） 3. 85 (m, 4 H) , ( as _{_{_{_{C 20 H 17 F 2 N 3}}}} 0 4 · 1 / 2H 2 0) 3. 3 5~ 3. 00 (m, 4 H) Elemental analysis

C H N C H N

計算値（％) 60.00 4.28 10.49 Calculated value (%) 60.00 4.28 10.49

実測値（％) 60.08 4.26 9.92 Actual value (%) 60.08 4.26 9.92

く実施例 5 > Example 5>

6, 8—ジフルオロー 1— (4一フルオロフェニル） - 7 - N - (4—メチルビペラジン一 1 -ィル）ァミノ一 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一キノリン一 3—カルボン酸 6,8-difluoro-1- (4-fluorophenyl) -7-N- (4-methylbiperazine-1-yl) amino-1,4-dihidro 4-oxo-quinoline-1-3-carbonic acid

Λ Λ

υ 封管した反応容器内で 1一（4一フルオロフニニル） — 6, 7, 8— トリフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4— ォキソ一キノリン一 3—力ルボン酸（337mg) と 1— 7 l nluアミノー 4—メチルビペラジン（290mg) との混合物をピリジン 1 0 m中で 60〜 70 °Cにて 4時間加熱した, 均質な赤色反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を熱エタノールに溶解して、冷却した。分離した固形物を泸過し、沪液を蒸発乾固した。残渣をァセトニトリルから結晶化させて上記化合物 80 mgを得た。 1 In a sealed reaction vessel, 1- (4-fluorofuninyl) —6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4,4-oxo-quinoline-1-3—dicarboxylic acid (337 mg) 1— A mixture with 7 lnlu amino 4-methylbiperazine (290 mg) was heated in 10 m of pyridine at 60-70 ° C for 4 hours, and the homogeneous red reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in hot ethanol and cooled. The separated solid was filtered, and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was crystallized from acetonitril to obtain 80 mg of the above compound.

融点 25 5〜 2 57。C -Mp 255-257. C-

NMR (T F A) δ ( p p m) ： NMR (TFA) δ (ppm):

9. 4 5 ( s , 1 H) , 8. 23 ( d d , J _x = 1 19.45 (s, 1H), 8.23 (dd, J _x = 1 1

H z , J ₂ = 1. 4 H z , 1 H) , 7. 8〜 7. 5 3H z, J ₂ = 1.4 H z, 1 H), 7.8 to 7.5 3

(m, 2 H) , 7. 48〜 7. 4 3 (m, 2 H) , (m, 2 H), 7.48 to 7.43 (m, 2 H),

3. 88〜 3. 2 5 (m, 8 H) , 3. 1 1 ( s , 3 H) 元素分析（C ₂₁H ₁₉F ₃ N₄ 03 • 1/2H 2 0として） 3.88 to 3.25 (m, 8 H), 3.11 (s, 3 H) elemental analysis (as C ₂₁ H ₁₉ F ₃ N ₄ 03 • 1 / 2H 20)

C H N C H N

12.69 12.69

実測値（％) 57.73 4.30 12.08 Actual value (%) 57.73 4.30 12.08

<実施例ら > <Examples>

6， 8—ジフルォロー 1 — (4 —フルオロフェニル） 6, 8-difluoro 1 — (4-fluorophenyl)

- 7 - N - (モルホリン一 4一ィル）ァミノ一 1 , 4一ジヒドロー 4 ォキソ一キノリン - つ ,，ぷ，、， TSif. -7-N-(Morpholine 1-4 yl) Amino 1, 4-1 Jihi Draw 4 Oxo-quinoline-1 ,, ぷ,,, TSif.

一 / ノレ、ノ Hi 封管した反応容器内で 1 - (4 —フノレオロフェニル） 1 / Nore, No Hi 1- (4—Funoleolophenyl) in a sealed reaction vessel

- 6, 7 , 8— トリフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一 -6, 7, 8—Trifluoro 1,4

： 8 : 8

ϋ ォキソ一キノリン一 3—力ルボン酸（ 337 mg) と 4— ァミノモルホリン（ 260 mg) の混合物をピリジ 5 Πβ 中で撹拌しつつ、 70〜 80。Cにて 24時間加熱した。均質な反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をァセトニトリルで希釈した。分離した固形物を沪過し、 90 %の純度で上記化合物 250 ragを得た。 70-80, while stirring a mixture of oxo-quinoline-l-3-carboxylic acid (337 mg) and 4-amino morpholine (260 mg) in pyridine 5-β. Heated at C for 24 hours. The homogeneous reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with acetonitrile. The separated solid was filtered to obtain 250 rag of the above compound with a purity of 90%.

融点 285〜 290 °C - NMR (T F A) δ ( p p m) ： 285-290 ° C-NMR (TFA) δ (ppm):

9. 26 ( s , 1 H) , 8. 44 ( d d , J ！ = 0 1 1. 34 H z _f J 2 = 1. 5 H z , 1 H) , 7. 7 5 〜 7. 5 5 (m, 2 H) , 7. 50〜 7. 3 5 (m, 2 H) , 4. 43〜 3. 9 (m, 8 H) 9. 26 (s, 1 H) , 8. 44 (dd, J! = 0 1 1. 34 H z f J 2 = 1. 5 H z, 1 H), 7. 7 5 ~ 7. 5 5 ( m, 2 H), 7.50 to 7.35 (m, 2 H), 4.43 to 3.9 (m, 8 H)

元素分析（C ₂₀H₁₆F ₃ N 3 O 4 · Η₂ Oとして） Elemental analysis (as _{_{_{C 20 H 16 F 3 N 3}}} O 4 · Η 2 O)

C H N C H N

5 計算値（％) 54.97 4.15 9.61 5 Calculated value (%) 54.97 4.15 9.61

実測値 (%) 53.02 3.48 9.01 Actual (%) 53.02 3.48 9.01

く宾施例 7 > Kupa Example 7>

1— (2, 4—ジフルオロフヱニル）一 6—フルォロ - 7 - N - (4—メチルビペラジン一 1 —ィル）ァミノ - 1 , 4— ジヒドロ - 4 - ォキソ一キノリン一 3—カルボン酸 1— (2,4-Difluorophenyl) 1 6—Fluoro-7-N— (4—Methylbiperazine-1 1—yl) amino-1, 4—Dihydro-4-4-oxo 1-3-carbonic acid

封管した反応容器内で 6, 7—ジフルォロ (2 9 6, 7-difluoro (2 9

4—ジフルオロフヱニル）一 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソーキノリン一 3—力ルボン酸（ 1 68mg) と： L—ァミノ一 4 ーメチルビペラジン（ 1 44 mg) の混合物をピリジン 3 ΙΠβ中で 1 0 0〜 1 1 0 Cにて 5時間加熱した。その後、溶媒を減圧下に除去し、残澄に水 5 ΐϋδを添加した。得られた固形物を集めて、水洗した。エタノールから固形物 13 Omを更に精製した。 - 融点 2 6 0〜 2 6 2。C 4-difluorophenyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoline 3-potassium rubonic acid (168 mg) and L-amino-4-methylbutylperazine (144 mg) The mixture was heated at 100-1100C in pyridin 3ΙΠβ for 5 hours. Thereafter, the solvent was removed under reduced pressure, and water 5 5δ was added to the residue. The obtained solid was collected and washed with water. Solid 13 Om was further purified from ethanol. -Melting point 260-262. C

NMR (T F A) δ ( p p m) ： NMR (TFA) δ (ppm):

9. 1 4 ( s , 1 H) , 8. 2 6 ( d , J = 1 0. 8 H z , 1 H) , 7. 9〜 7 , 6 5 (m, 1 H) , 7. 5 〜 7. 2 5 (m, 2 H) ， 7. 04 ( d d , J ！ = 6. 2 H z , J ₂ = 6. 2 H z , 1 H) , 3. 9〜 9.14 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.9 to 7, 65 (m, 1H), 7.5 to 7. 2 5 (m, 2 H ), 7. 04 (dd, J! = 6. 2 H z, J 2 = 6. 2 H z, 1 H), 3. 9~

3, 6 5 (m, 2 H) , 3. 5〜 3. 0 (m, 6 H) , 3. 1 ( b , 3 H) 3, 6 5 (m, 2 H), 3.5 to 3.0 (m, 6 H), 3.1 (b, 3 H)

元索分析（C ₂₁H ₁₉F ₃ N ₄ O 3 · 1/2H ₂ Oとして） c H N Source search (as C ₂₁ H ₁₉ F ₃ N ₄ O 3 · 1 / 2H ₂ O) c HN

(%) 57. 14 4. 57 12. 69 (%) 57.14 4.57 12.69

(%) 4. 34 11. 85 (%) 4.34 11.85

<実施 > <Implementation>

6 , 8— ジフルォロ ― ( 2 , 4—ジフルオロフ工ニル）一 7— N— (4—メチルビペラジン一 1 —ィル）アミノー 1 , 4 —ジヒドロ一 4 一ォキソ一キノリン一 3 —カルボン酸封管した反応容器内で 1一（2 , 4 —ジフルォ ώフヱニル）一 6 , 7， 8— トリフルオロー 1 , 4 —ジヒドロ一 4 一ォキソ一キノリン一 3 —カルボン酸（ 2 5 0 rag) と 1 一アミノー 4一メチルピペラジン（ 2 1 0 mg) の混合物をピリジン 5 HIS中で 7 0 Cにて 24時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を水 1 omaで希釈した。分離した固形物を泸過し、エタノールから再結晶した。固形物を沪過し、エーテル及びへキサン（ 1 ： 1 ) の混合物で 0 6,8-Difluoro- (2,4-difluorophenyl) -1- 7-N- (4-Methylbiperazine-1-1-yl) Amino 1,4—dihydro-4-oxo-quinoline 1-3—carboxylic acid 11- (2,4-difluorodiphenyl) -16,7,8—in a sealed reaction vessel Trifluoro-1,4—dihydro-14-oxo-quinoline-13-mixture of carboxylic acid (250 rag) and 111-amino-4-methylpiperazine (210 mg) Was heated in pyridine 5 HIS at 70 C for 24 hours. The solvent was evaporated to dryness and the residue was diluted with 1 oma of water. The separated solid was filtered and recrystallized from ethanol. Filter the solids and remove with a mixture of ether and hexane (1: 1).

洗浄して、上記化合物を得た。融点 2 24〜 2 2 6で N MR (T F A) δ ( p p m) ： After washing, the above compound was obtained. N MR (T F A) δ (ppm) with a melting point of 2 24 to 2 26:

9. 1 0 ( s , l H) , 8. 24 ( d d , J i = 1 1. 1 H z , J 2 = 1. 3 H z , 1 H) , 7. 8 5〜 5 9.10 (s, lH), 8.24 (dd, Ji = 11.1Hz, J2 = 1.3Hz, 1H), 7.85 to 5

7. 5 5 (m, 1 H), 7. 3 5〜 7. 0 8 (m, 2 H) , 3. 9 7〜 3. 2 3 (m, 8 H) , 3. 1 2 ( s , 3 H) 元素分析（C ₂₁H ₁₈F ₄ N ₄ 03 · Η ₂ 0として） 7.55 (m, 1 H), 7.35 to 7.08 (m, 2 H), 3.97 to 3.23 (m, 8 H), 3.12 (s, 3 H) Elemental analysis (as C ₂₁ H ₁₈ F ₄ N ₄ 03 · Η ₂₀ )

C H N 計算値（％) 53. 85 4. 30 11. 96 C H N Calculated value (%) 53. 85 4. 30 11. 96

L U L U

実測値（％) 53. 64 3.80 11. 31 ― マススペクトル（ F A B ) ： c 2 1 m/ z ： 4 5 1 〔M + H〕 ⁺ Actual value (%) 53. 64 3.80 11.31 ― Mass spectrum (FAB): c 2 1 m / z: 45 1 [M + H] ⁺

マススペクトル（C I ) : . m/ z ： 4 5 1 〔M+ H〕 + Mass spectrum (C I): m / z: 45 1 [M + H] +

<実施例 9 > <Example 9>

1 ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 7— N— (4— メチルビペラジン一 1 一ィル）アミノー 1 , 4一ジヒドロー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸 1-cyclopropyl 1-6-fluoro 7-N-(4-methylbiperazine 1-1) Amino 1, 4-1 hydro 4-1 oxo 1, 8-naphthyridine 3—carboxylic acid

1 ーシクロプロピノレー 7—クロロー 6—フノレ才ロー 1 , 1-Cyclopro Pinore 7-Crolow 6-Funore Sai 1

10 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3 —カルボン酸（ 7 0 mg) と 1 一アミノー 4ーメチルピぺラジン（ l O Orag) の混合物をァセトニトリル 3 ΐπδ中で室温にて 24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。水溶液をクロ口ホルムで抽出した。ク 10 A mixture of 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-13-carboxylic acid (70 mg) and ammonium 4-methylpyrazine (lO Orag) was acetonitrile. The mixture was stirred at room temperature in 3δπδ for 24 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was dissolved in water. The aqueous solution was extracted with black hole form. K

15 ロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮して上記化合物 4 0 を得た。 15 The chloroform layer was dried over sodium sulfate, and then concentrated to obtain the above compound 40.

融点 2 5 1〜 2 5 2。C Mp 251-252. C

NMR (C D C £ 3 ) δ (p p m) ： NMR (C D C £ 3) δ (p p m):

8. 7 5 ( s , 1 H) , 8. 0 6 ( d , J = 1 0. 6 H z , 1 H) , 3. 87〜 3. 6 7 (m, 1 H) , 3. 3 3〜 2. 9 5 (m, 2 H) , 2. 87〜 2. 5 5 (m, 4 H) , 2. 36 ( s , 3 H) , 1. 5〜 1. 0 つ 8.75 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.87 to 3.67 (m, 1H), 3.33 ~ 2.95 (m, 2H), 2.87 to 2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.5 to 1.0 One

(m， 4 H) (m, 4H)

元素分析（C i7 H ₂₀F N 5 O ₃ · 3/4H ₂ 0として） Elemental analysis (as _{_{C i7 H 20 FN 5 O 3}} · 3 / 4H 2 0)

C H N C H N

計算値（％) 54.47 5.78 18.68 Calculated value (%) 54.47 5.78 18.68

実測値（％) 54.43 5.59 18.02 Actual value (%) 54.43 5.59 18.02

マススぺクトノレ（F A B) ： Mass skipping (F A B):

m/ z : 3 6 2 CM + H ⁺ - マススぺクトノレ（C I ) ： m / z: 36 2 CM + H ⁺ -Mass tongue (CI):

m/ z : 3 6 2 〔M+ H〕 ⁺ m / z: 3 62 (M + H) ⁺

<抗菌活性〉 <Antibacterial activity>

インビト口での抗菌活性は下記の寒天平板二倍希釈法により求めた。 The antimicrobial activity at the mouth of the intestine was determined by the following agar plate two-fold dilution method.

即ち、生理食塩水中での各供試菌株（ 1 0⁴ c F υκ is)の一夜培養物の一レプリケ一夕一ピン分を、各種濃度の抗生物質を含むミューラー ♦ ヒントン寒天培地に線条接種した。最小発育阻止濃度（M I C ) を、 3 7でで 1 6〜 20時間培養した後、 ^ gZinG単位で求めた。結果を第 1表に示す。インビトロ抗菌活性（M I C i n μ g / That is, one pin component one Repurike Isseki of overnight culture of each test strain ^{(1 0 4 c F υκ is} ) in saline, Mi Yura ♦ human emissions tons agar containing antibiotics various concentrations The medium was streaked. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined in ^ gZinG after culturing at 37 for 16-20 hours. Table 1 shows the results. In vitro antibacterial activity (MIC in μg /

微生物実施例ノルフロキサンン Microorganism Examples Norfloxane

2 (Norf lo acin) ェシヱリヒアコリ 2 (Norf lo acin)

(Escherichia c o 1 ι) 0. 015 0. 12 ATCC 25922 (Escherichia c o 1 ι) 0.015 0.12 ATCC 25922

クレプシエラ二ユウモニァェ Klepsiera niyumonje

fV i ^ L _Λ 、 _fV i ^ L Λ,

(Klebs ie l la n eumon ι a e) 0. 03 0. 25 ATCC 13883 (Klebs ie l la eumon ι a e) 0.03 0.25 ATCC 13883

'ンユウト'モナスァエルギノザ 'Nyut' Monas Aeruginosa

i s cuoomoiiHs H c rug inos aj 0. 25 I. U ATCC 27853 i s cuoomoiiHs H c rug inos aj 0.25 I.U ATCC 27853

プロビデンシァスッアルティー Providence Sur Tea

i^ rov i denc i a s tua r t i i ) 0. 03 i ^ rov i denc i a s tua r t i i) 0.03

ATCC.29914 ATCC.29914

ス夕フィ Πコプカス了ウレウス Suyufi Copcus

(Staphyl ococcus aureus) 2. 0 ATCC 29213 (Staphyl ococcus aureus) 2.0 ATCC 29213

ス夕フイロコプカスァゥレウス {Staphyl ococcus aureus) 0. 125 2. 0 JHHD 078 以下に、本発明抗菌剤の処方例を掲げる。 Suhui Hui Locopuscus aureus (Staphyl ococcus aureus) 0.125 2.0 JHHD 078 The following are examples of formulations of the antibacterial agent of the present invention.

製剤例 1 . Formulation example 1.

実施例 2の化合物 3 1 5rag 微結晶セ一一一 †ルロース 3 Omg コーンスターチ 30 mg ポリビニルピロリドン 2 O mg ステアリン酸マグネシウム 5nrg Compound of Example 2 3 1 5 rag Microcrystalline cellulose 11 Oulose 3 Omg Corn starch 30 mg Polyvinyl pyrrolidone 2 O mg Magnesium stearate 5 nrg

4 0 0 mg 上記配合割合で通常の方法により 1錠当り 400 mの錠剤を調製した。 400 mg tablets of 400 m per tablet were prepared in the above mixing ratio by a usual method.

Claims

求の範囲 Range of request

① 般式 ① General formula

〔式中、は C i - C ₄ アルキル基、 C ₃ - C 6 fl旨環式炭化水素基又はハロゲン原子で置換されていても良いフエ二ル基を示し、 Xは C H , C F又は Nを示し ί Ν—はモルホリノ基又は C 1 一 C ₄ アルキル基で置換されていても良い 1 —ピペラジニル基を示す。但し、 R i がェチル基であり、 Xが C Hである場合は除く。〕で表わされる 7—置換ヒドラジノ一 4 一ォキソ一キノリン— 3 —カルボン酸誘導体、その塩及びそのエステル。 (In the formula, represents a C i -C ₄ alkyl group, a C ₃ -C 6 fl cyclic hydrocarbon group or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, and X represents CH, CF or N. Represents a morpholino group or a 1-piperazinyl group which may be substituted by a C 1 -C ₄ alkyl group. However, this does not apply when R i is an ethyl group and X is CH. ] 7-substituted hydrazino-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, salts and esters thereof.

② がェチル基、シクロプロピル基、 4 一フルォロフエ二ル基及び 2 , 4 —ジフルォ口フェニル基からなる群から選ばれた基である請求項 1 に記載の誘導体、その塩及びのエステル。 2. The derivative according to claim 1, wherein 塩 is a group selected from the group consisting of an ethyl group, a cyclopropyl group, a 4-fluorophenyl group and a 2,4-difluorophenyl group.

③ （ N —がモルホリノ基及びメチルビペラジン— 1 一ィル基からなる群から選ばれた基である請求項 1乃至 2のいずれかに記載の誘導体、その塩及びそのエステル。 _(3) The method according to claim 1, wherein (N— is a group selected from the group consisting of a morpholino group and a methylbiperazine-1-yl group. 2. The derivative according to any one of 2 to 2, a salt thereof and an ester thereof. _

④ 請求項 1記載の誘導体、その塩又はそのエステルと薬学的に許容される担体とを含有する抗菌剤。抗菌 An antibacterial agent comprising the derivative according to claim 1, a salt or ester thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

⑤ 抗菌用薬理組成物を製造するための請求項 1記載の誘導体、その塩及びそのエステルの使用。使用 Use of the derivative, salt and ester thereof according to claim 1 for producing a pharmaceutical composition for antibacterial use.