JP3399526B2 - ヒアルロン酸の非水溶性誘導体 - Google Patents
ヒアルロン酸の非水溶性誘導体Info
- Publication number
- JP3399526B2 JP3399526B2 JP51424391A JP51424391A JP3399526B2 JP 3399526 B2 JP3399526 B2 JP 3399526B2 JP 51424391 A JP51424391 A JP 51424391A JP 51424391 A JP51424391 A JP 51424391A JP 3399526 B2 JP3399526 B2 JP 3399526B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gel
- polyanionic polysaccharide
- activator
- water
- carbodiimide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 71
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 8
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- KPNBUPJZFJCCIQ-LURJTMIESA-N methyl L-lysinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCCN KPNBUPJZFJCCIQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 3
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UKAMWVYNAVUZEA-UHFFFAOYSA-N 2-butylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCC)=CC=C21 UKAMWVYNAVUZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- ZUQUTHURQVDNKF-KEWYIRBNSA-N 1-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N ZUQUTHURQVDNKF-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- MWPNPNLDBXDQCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)CC(N)C(O)=O MWPNPNLDBXDQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSKWMRPXWHSPF-UHFFFAOYSA-M 3-(ethyliminomethylideneamino)propyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCN=C=NCCC[N+](C)(C)C AGSKWMRPXWHSPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N L-leucinamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical group ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N dimethylol ethylene urea Chemical compound OCN1CCN(CO)C1=O WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- XKVHMRBXIJTLBM-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XKVHMRBXIJTLBM-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical class COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N oxymethurea Chemical compound OCNC(=O)NCO QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005308 oxymethurea Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
酸の非水溶性誘導体”と題するHamiltonらの米国特許出
願第07/100,104号の一部継続出願である。本発明は化学
的に修飾されたヒアルロン酸から形成される生物適合性
フィルム及びゲルに関する。
及び臍帯と他の結合組織でみられる天然ムコ多糖であ
る。多糖は交互のβ 1−3 グルクロニド及びβ 1
ー4 グルコサミニド結合により結合された交互のN−
アセチル−D−グルコサミン及びD−グルクロン酸残基
からなり、そのため反復単位は(1→4)−β−D−Gl
cA(1→3)−β−D−GlcNAc−である。水中にヒアル
ロン酸は溶解して高粘性の液体を形成する。天然源から
単離されたヒアルロン酸の分子量は通常5×104〜1×1
07ドルトンの範囲内である。
例えばヒアルロン酸ナトリウム(ナトリウム塩)、ヒア
ルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム及びヒア
ルロン酸カルシウムを含めたそのヒアルロン酸塩のいず
れかを意味する。
に体組織の付着又は癒着を防止するため外科補助物とし
て有用である。誘導化HAゲル又はフィルムは相互付着を
阻止するために分離したままにされるべき組織間の箇所
中に注入又は挿入される。有効であるためには、ゲルは
そのゲルが最後に分散して組織が接触したときにそれら
がもはや付着する傾向を有しないほど十分に長い時間に
わたり適所に留まって組織接触を妨げねばならない。
ある。Balazsら,1986年,米国特許第4,582,865号明細書
では“HAの架橋ゲルは、それに分散されているが、該ゲ
ル高分子量マトリックスに共有結合されていない低分子
量物質の放出を遅らせることができる”と述べている。
T.J.Roseman et al.,Controlled Release Delivery Sys
tems(制御的放出デリバリーシステム),Marcel Dekke
r,Inc.,New YorkにおいてR.V.Sparer et al.,1983,Chap
ter 6,pages 107−119では直接的に又は中間結合基とし
てアラニン架橋を含むエステル複合体のいずれかによ
り、エステル結合を介してヒアルロン酸に共有結合され
たクロラムフェニコールの徐放性について記載してい
る。
6,pages 199−205では水溶液中1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(“ED
C")の存在下においてムコ多糖をアミノ酸エステルと反
応させることでムコ多糖のカルボキシル基を置換アミド
に変換することによるムコ多糖の修飾について記載して
いる。彼等はグリシンメチルエステルをHAを含めた様々
な多糖と反応させた。得られる生成物は水溶性である;
即ち、それらは水中又は体組織間で出会うような水性環
境中において急速に分散する。
ことがある。T.J.Roseman et al.,Controlled Release
Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,New York にお
いてR.V.Sparer et al.,1983,Chapter 6,pages 107−11
9ではシステイン残基をアミド結合でHAに結合し、しか
る後結合されたシステイン残基間でジスルフィド結合を
形成させてシステイン修飾HAを架橋させることによるHA
の修飾について記載している。システイン修飾HAはそれ
自体水溶性であり、ジスルフィド形への酸化による架橋
時のみ非水溶性となった。
は二又は多機能性エポキシドでカルボキシル含有多糖を
架橋することにより製造される術後組織付着防止用の徐
分解性ゲルについて記載している。低い水溶解性を有す
るHAの架橋ゲルを製造するために提案された他の反応性
二又は多機能性試薬としては:50℃でアルカリ性媒体中
における1,2,3,4−ジエポキシブタン(T.C.Laurent et
al.,1964,Acta Chem.Scand.,vol.18,page 274);アル
カリ性媒体中におけるジビニルスルホン(E.A.Balasz
ら,米国特許第4,582,865号,1986年);ホルムアルデヒ
ド、ジメチロール尿素、ジメチロールエチレン尿素、エ
チレンオキシド、ポリアジリジン及びポリイソシアネー
トを含めた様々な他の試薬(E.A.Balaszら,英国特許出
願第84 20 560号,1984年)がある。T.Malsonら,1986
年,国際出願公開第WO86/00079号明細書ではHAを二又は
多機能性エポキシドのような二又は多機能性架橋試薬と
反応させることにより硝子体液代替物として使用される
HAの架橋ゲルの製造について記載している。
では架橋HAゲルを真空乾燥又は圧縮することによる成形
品の製造について記載している。
リアニオン系多糖及び活性化剤を混和することによる非
水溶性ゲルの製造方法を特徴とする。
ルセルロース(“CMC")、カルボキシメチルアミロース
(“CMA")、コンドロイチン−6−硫酸、デルマチン硫
酸、ヘパリン及びヘパリン硫酸がある;CMC及びCMAが特
に好ましい。HA及びポリアニオン系多糖は一緒に添加で
き、しかる後活性化剤が加えられるか又はポリアニオン
系多糖は活性化剤しかる後HA添加で混和してもよい。も
う1つの選択肢は活性化剤及びHAを混和し、しかる後ポ
リアニオン系多糖を加えることである。
糖に関して好ましい濃度は0.005〜0.1M、更に好ましく
は0.01〜0.02Mである。多糖対活性化剤のモル比は好ま
しくは少くとも1:1、更に好ましくは約1:4である。好ま
しい活性化剤はカルボジイミド、例えば1−エチル−3
−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又は
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミドメチオジドである。
リンジでの配合用に適した組成物の形で提供される。そ
れはそれ全体に分散された薬学上活性な物質を含有して
もよい;このようなケースにおいて、ゲルは薬物デリバ
リーシステムとして有用である。適切な物質としては成
長因子、酵素、薬物、バイオポリマー及び生物学上適合
しうる合成ポリマーがある。
縮するか又はゲルを脱水することで形成される物質を意
味し、本発明のいかなるゲルもこのようなフィルムに形
成してよい。
るように、生物学的機能に関して医学上許容されない毒
性又は有害効果を有しない物質である。
上の負荷電基、例えばカルボキシル基を有する多糖であ
る。
処理することによりいかなる別添加される二又は多機能
性架橋試薬も使用せずに低い水溶解性を有するゲル又は
フィルムが得られることを発見した。
において用いられているように)、水中1%重量/重量
(“w/w")ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を乾燥する
ことにより形成される寸法3cm×3cm×0.3mmを有するも
のであり、これを20℃で蒸留水50mlのビーカー中にいれ
て攪拌せずに放置した場合に3分間後にフィルムとして
のその構造上の一体性を失い、20分間以内で全部分散さ
れてしまうようなものをいう。本発明の“非水溶性”フ
ィルム(該語句及び類似用語が本明細書において用いら
れる)は、HAの1%水溶液を用いて形成され、本発明に
従い修飾され、同寸法を有し、同様に20℃で蒸留水50ml
のビーカー中攪拌せずに放置された場合20分間後でも構
造上完全なままである;即ち、フィルム境界及び端部は
24時間後もなお存在するが、但しそのフィルムは膨潤さ
れている。
れ易くするか又はポリアニオン系多糖と非水溶性ゲルを
形成し易くするように水性混合液中で処理された場合
に、その用語がここで用いられるように、“活性化”さ
れると言われる;“活性剤”とはHA含有水性混合液中で
HAをそのように活性化させる物質である。
反応物質を除去するため使用前に水で十分に洗浄するこ
とができる。
染料を含有させることで着色形に製造することもでき
る。このような着色フィルム及びゲルは適所にあるか又
は配置中により見易くでき、手術操作中に取扱う上でそ
れらを無色物よりも容易にする。
もそれらの強度を留める。それらは縫合の必要性なしに
生物組織に付着するため、それらは術後付着防止膜とし
て有用である。それらは出血の存在下でも組織に適用で
きる。
の記載及び請求の範囲から明らかであろう。
性物質を形成するため(前記のような)HAをポリアニオ
ン系多糖及び活性化剤と混和することにより通常製造さ
れる。沈澱物は術後付着防止に有用な薄膜に流延でき
る。それは前記のように着色してもよい。沈澱物から流
延されたフィルムの強度を増加させるため、フィルムは
それらが真空下(約30mmHg)約105℃で24時間加熱され
る脱水熱処理に付してもよい。
られる。一方、多糖は活性剤と反応させ、しかる後HAを
添加してもよい。第三の選択肢はHAを活性化剤と混和
し、しかる後多糖を加えることである。好ましい活性化
剤としては前記されており、カルボジイミド類のEDC及
びETCがある。反応は4〜5のpHで実施されることが好
ましい。好ましい多糖濃度は0.005〜0.1Mの範囲内であ
り、更に好ましくは0.01〜0.02Mの範囲内である。多糖
対活性化剤の好ましいモル比は少くとも1:1、更に好ま
しくは約1:4である。
して得られる。HAは水に溶解され、得られた水性混合液
のpHは下方に調整される;次いで溶解されたHAは適切な
活性化剤を混和することにより活性化され、適切なリジ
ンエステルが活性化HAと混和され、望ましいゲルが形成
するまで放置される。活性化剤及びエステルはどんな順
序で混和してもよい。
い製造方法はここで更に詳細に記載される。当業者であ
れば認識するように、関連技術によるゲル及びフィルム
は本発明の方法に属するが、但しここで記載されたもの
とは特に異なるプロトコールを用いて得ることもでき
る。
アルロン酸の塩のサンプルは水性混合液を得るため水に
溶解される。様々な供給源のうちいずれからのHAも使用
できる。周知のように、HAは動物組織から抽出できるか
又は細菌醗酵の産物として回収できる。ヒアルロン酸は
例えば国際出願公開第WO86/04355号明細書で記載される
ようにバイオプロセス技術により商業的量で産生でき
る。好ましくはこの第一水性混合液中におけるHAの濃度
は0.4〜2.5%重量/重量(“w/w")の範囲内である。そ
の後の反応はそれより有意に低い濃度のとき遅くて有効
性が小さくなり、一方それより有意に高い濃度のときは
それらの高粘性のため取扱いが困難である。
0、更に好ましくはpH4.3〜4.75を有するべきである。そ
れより低いpH値のとき好ましい活性化剤EDCは不安定で
あり、それより高い値のとき反応速度は減少する。好ま
しくはヒアルロン酸はpHを調整するために加えられる
が、但し他の公知の酸も使用できる。
れる。好ましい活性化剤としてはカルボジイミド、最も
好ましくはEDC(一部の参考文献においてこの物質は1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド又は“DEC"と称される)又はETC(1−エチル
−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
メチオジド)がある。
に混和される。好ましいエステルとしてはメチル、エチ
ル又はt−ブチルエステルがある。リジンはジ−リジ
ン、トリ−リジンもしくはポリリジン又はそれらの塩酸
塩の形でもよい。
いずれかでどんな順序によりpH調整HA混合液に混和して
もよい。
り“サーバブルー”として販売される、“クマシー(Co
omassieTM)ブリリアントブルーR−250"としても知ら
れるブルー色素“ブリリアントブルーR"のような色素又
は染料の溶液がこの時点で反応混合液に混和できる。得
られる生成物は体組織の色と良いコントラストを示せる
青色を有し、そのためそれが手術時に取扱われるとき及
びそれが適所におかれたときフィルム又はゲルを見易く
する。
れると、反応混合液は単純にしばらく放置されるかある
いはそれは継続的に又は時々攪拌又はかきまぜられる。
の添加で所望のpHに維持できる。しかしながら、我々は
様々な望ましい物理的性質のフィルム及びゲルが反応が
進行するに従いpHを単純に上昇させることにより得られ
ることを発見した。試薬、特にEDC及びリジンエステル
の添加方式は重要でないが、但しこれらの試薬対HAの比
率は重要である。我々はHA:EDC:リジンエステルの比率
が1:2:1〜1:4:10の範囲であるときに最良の結果が得ら
れることを発見した。値が低いほど典型的には弱くてさ
ほど不溶性でない生成物が得られ、一方値が高いほど典
型的には強くてより不溶性の生成物が得られる。
として流延できる。典型的には反応混合液は望ましいサ
イズ及び形状を有する容器内に注がれ、風乾される。一
般に、低い表面積/容量を有するようにどろどろして注
入された混合液を乾燥させることで形成されたフィルム
は、さらさらした高い表面積/容量の混合液を乾燥させ
ることで形成されたフィルムよりも大きな強度を有す
る。
510号明細書で記載されたように、例えば少くとも一
方が多孔質である2表面間でゲルを圧縮するようにして
水を逃がせる条件下でゲルを圧縮することにより形成で
きる。
性塩化ナトリウムによる灌流で使用前に洗浄してよい。
一方反応混合液はフィルムとして流延する前に残留試薬
を除去するため透析してもよい。残留試薬又は置換尿素
のような試薬由来物質を除去するための洗浄はフィルム
又はゲルが治療用途に用いられるならば望ましい。前記
のようにブリリアントブルーRで青色に着色されたゲル
又はフィルムはこのような洗浄中にそれらの着色を失わ
ない。試薬又は反応生成物の除去は高圧液体クロマトグ
ラフィーでモニターすることができる。
は説明のために示され、請求の範囲で記載された場合を
除き本発明を制限するためではない。
0.90範囲内の置換度を有するアクアロン(Aqualon)タ
イプCMC(0.19%w/w,0.01M)を室温で水溶液中一緒に混
和した。混合液のpHを1M HClの添加でpH4.7〜4.8に調
整して維持した。この溶液の各100mlにEDC0.67g(0.04
M)を加えた。EDCとの反応中、溶液のpHを0.1M HClの
添加でpH4.7〜4.8に維持し、反応を1時間進めたとこ
ろ、その間に沈澱物が生成した。未反応EDCは3及び19
時間目に2回透析物交換して24時間にわたり酸性水(pH
4.0)に対する透析により沈澱物から除去した。次いでH
A/CMCスラリーを平坦な型に流延し、室温で24時間風乾
した。
減少させることが示された。ラット盲腸剥離モデルを用
いた実験において、HA/CMC膜を外科的に剥離されたラッ
ト盲腸の周囲においた;事前の研究では付着が制御的方
式で剥離されたラットの盲腸に容易に生じることを証明
した。HA/CMC膜又はORC膜〔付着防止用にジョンソン&
ジョンソン(Johnson & Johnson)から市販されるイン
ターシード(Interceed)TC7膜〕のいずれかを受容した
動物群における盲腸付着は、盲腸が剥離されたが但しい
かなる膜も受容しなかった動物における付着コントロー
ルと比較した。これら実験の結果はHA/CMC膜がコントロ
ール動物及びインターシードTC7フィルムを受容した動
物と比較して付着形成を一貫して減少させることを示し
た。
ロイシンメチルエステル塩酸塩を用いてヒドロゲルを製
造した。
リウム(400mg;1.0mmolのカルボキシル基)を蒸留水10m
lに溶解した。水溶液のpHは0.1NHClの添加でpH4.75に調
整した。次いでEDC314mg(1.64mmol)をすべて一度に、
しかる後L−ロイシンメチルエステル塩酸塩190mg(1.0
5mmol)を加えた。その後反応混合液のpHは2時間で6.2
まで上昇した。反応混合液を室温で5時間保った後、そ
れは濃厚な不溶性ヒドロゲルを形成した。このヒドロゲ
ルはその物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するた
め1M NaCl溶液で洗浄することができた。
及び性質の比較のために用いた。
ナトリウム(400mg;1.0mmolのカルボキシル基)を用い
た。次いで別々の実験において下記量のEDC及びロイシ
ンメチルエステル塩酸塩を加えた:EDC153mg(0.8mmol)
/ロイシンメチルエステル塩酸塩182mg(1.0mmol);EDC
76mg(0.4mmol)/ロイシンメチルエステル塩酸塩90mg
(0.5mmol);EDC38mg(0.2mmol)/ロイシンメチルエス
テル塩酸塩45mg(0.25mmol)。強いヒドロゲルはEDC及
びロイシンメチルエステル塩酸塩の最大比率のとき例1
のように得られた。最小比率の試薬(0.2mmol/0.25〜1.
0mmolHAカルボキシル基)のときは弱いゲルを得たが、
これは2週間後液体に崩壊した。
め半分に減少させた。
molのカルボキシル基)を15mlではなく30mlの水に溶解
した(1−1/3%w/w HA)。ヒドロゲルを形成したが、
但しそれは例1で得られた場合よりも弱かった。
ロイシンメチルエステル塩酸塩を用いてフィルムを製造
した。
シル基)を蒸留水40mlに溶解した。溶液のpHは0.1N NC
lの添加でpH4.75に調整した。次いでEDC(314mg;1.64mm
ol)を一度に、しかる後L−ロイシンメチルエステル塩
酸塩190mg(1.05mmol)を加えた。反応混合液のpHは2
時間で6.2まで上昇したが、しかる後溶液を面積6360mm2
のペトリ皿中に注ぎ、2日間かけてフィルムになるまで
乾燥させた。こうして得られたフィルムは強く、水及び
1M水性NaClに不溶性であった。そのフィルムはそれらの
物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するため例1の
ように水又は水性NaClで洗浄することができた。このよ
うなフィルムの赤外線スペクトル測定分析では約2130cm
-1でカルボジイミド吸収を示さず、約1740cm-1、1700cm
-1、1650cm-1及び1550cm-1で吸収を示した。
の比較のためフィルム製造で用いた。
は100mlにHA(400mg;1.0mmolのカルボキシル基)を溶解
して得られる3種の異なる初期HA濃度を用いた。これら
各々の初期濃度のHAを用いて得られたフィルムは強く、
水及び1M水性NaClに不溶性であり、ある濃度範囲のHAが
使用できることを示した。これらフィルムの各々はその
物理的性質の喪失なしに水又は水性NaClで洗浄すること
ができた。
する場合と比較するため、フィルムを形成するため流延
する前に反応混合液を透析する効果について示してい
る。
4mg;1.64mmol)及びL−ロイシンメチルエステル塩酸塩
(190mg;1.05mmol)を例4のように反応させた。反応終
了(2時間)時に反応混合液は残留試薬を除去するため
12,000NMWカットオフ透析管で水に対して透析した。次
いで透析された混合液を例4のようにフィルムとして流
延した。こうして得られたフィルムは強く、水又は1M水
性NaClに不溶性であった。
混合液を乾燥させて得られたフィルムの性質を比較する
ためより粘稠に注がれた反応混合液を乾燥することで形
成した。
ml)を小さなペトリ皿(面積3330mm2)に流延した。こ
うして得られたフィルムは1M水性NaCl及び水(100℃;1
時間)に不溶性であった。
及びEDCで活性化されたHAを用いて製造した。
た。次いでEDC(314mg;1.6mmol)をすべて一度に、しか
る後アミノ酸誘導体1mmolを加えた。反応混合液をペト
リ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはL−バリン
メチルエステル塩酸塩、L−イソロイシンメチルエステ
ル塩酸塩、L−プロリンメチルエステル塩酸塩及びL−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から得た。
一級アミン(アニリン)を用いて製造した。
た。次いでEDC(314mg;1.6mmol)をすべて一度に、しか
る後アニリン1mmolを加えた。反応混合液をペトリ皿に
注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得た。
テルを用いて製造した。
た。次いでEDC(314mg;1.6mmol)をすべて一度に、しか
る後ロイシンエステル1mmolを加えた。反応混合液をペ
トリ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはL−ロイ
シンエチルエステル塩酸塩及びL−ロイシンt−ブチル
エステル塩酸塩の双方から得た。
テルを用いて製造した。
4mg;1.6mmol)しかる後アミノ酸誘導体(1mmol)を加え
た。反応混合液は5〜24時間以内で濃厚なゲルを形成し
た。非水溶性ゲルはL−バリンメチルエステル塩酸塩、
L−イソロイシンメチルエステル塩酸塩、L−アルギニ
ンメチルエステル塩酸塩、L−プロリンメチルエステル
塩酸塩及びL−ヒスチジンメチルエステル塩酸塩を用い
て得た。
酸アミド(ロイシンアミド)を用いて製造した。
た。次いでEDC(314mg;1.6mmol)をすべて一度に、しか
る後L−ロイシンアミド塩酸塩1mmolを加えた。反応混
合液をペトリ皿に注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得
た。
塩酸塩を用いて製造した。
4mg;1.6mmol)しかる後ロイシンエチルエステル塩酸塩
(1.0mmol)を加えた。混合液は5〜24時間以内で濃厚
な非水溶性ゲルを形成した。
としてETCを用いて製造した。
アルロン酸ナトリウム(400mg;1.0mmolのカルボキシル
基)を水(10ml及び30ml)に溶解した。各水溶液のpHは
0.1N HClの添加でpH4.75に調整した。次いでETC475mg
(1.6mmol)をすべて一度に、しかる後L−ロイシンメ
チルエステル塩酸塩190mg(1.05mmol)を加えた。この
反応混合液のpHは次の2時間でpH6.2まで上昇した。水1
0mlを含有した反応混合液は不溶性ゲルを形成した。水3
0mlを含有した反応混合液は乾燥後に不溶性フィルムを
生じた。
る。
にし、しかる後ETC(475mg;1.6mmol)及びロイシンメチ
ルエステル塩酸塩(190mg;1.05mmol)を加えた。次いで
H2O(0.5ml)中“サーブブルー”(5mg/ml)の希溶液を
反応混合液に加えた。得られた混合液をペトリ皿に注
ぎ、非水溶性ブルーフィルムを16時間後に得た。青色は
フィルムが1M NaClしかる後H2Oで洗浄された後もフィ
ルムに残留した。
合性について示している。
及び2つのUSP陰性コントロール片をホワイトニュージ
ーランドウサギ(2匹/試験)の脊椎傍筋肉中に外科的
に埋め込んだ。試験部位は72時間後に肉眼的に又は7日
間後に完全組織病理学的にいずれかで評価した。USP XX
I,p.1237によれば、試験物質はプラスチック物質の評価
に関するUSP埋込み試験の要求を満たした。
る。
は酸の添加で4.3〜4.75に調整した。この溶液の各100ml
にEDCが完全に溶解するまで攪拌しながらEDC0.76gを加
えた。HA/EDC溶液の各100mlにLMEが完全に溶解するまで
攪拌しながらリジンメチルエステル(LME)0.20gを加え
た。HA、EDC及びLMEの添加は室温で行った;最終HA/EDC
/LME溶液が形成されたら、それを必要になるまで4℃で
貯蔵した。
さ及び粘稠度に加工できる。物質の薄いシートが望まれ
るならば、混合液は平坦な表面上に注ぐことができる。
次いでこの物質は環境又は高温下で水を蒸発させること
により固体に変えることができる。物質のシートを得る
代替法はそれを凍結乾燥に付すことである。最終生成物
の孔径は初期凍結温度を調整することでコントロールで
きる。湾曲表面及び他の形状は最初にゲルを陰像表面上
に流延してから記載されたように加工することで同様に
得られる。乾燥されたシートは所望であればカーバー
(Carver)実験室用プレスで所定厚さに圧縮することに
より更に加工できる。これは間隔が制限された解剖学的
構造間に薄いフィルムをいれることを要する用途におい
て特に有用である。
では170〜900g/cm2の破断値まで力を生じた。この物質
に関する破断値までの伸び率は33〜62%であった。
際出願公開第WO86/00912号明細書で記載されるように、
外科業界で公知の操作に従い術後又は治癒期間中に体組
織の付着又は癒着を防止するため外科補助物として使用
できる。手術中に適切な1以上のゲル又はフィルム片が
分離したままにされる組織間に挿入又は注入される。
にも使用できる。デリバリーされる薬物は、例えばT.J.
Roseman et al.,Controlled Release Delivery System
s,Marcel Dekker,Inc.,New York においてR.V.Sparer
et al.,1983,Chapter 6,pages 107−119で記載されたよ
うに、ゲル又はフィルムに共有結合させることができ
る;こうしたゲル又はフィルムはデリバリーが望まれる
箇所に埋込み又は注入することができる。
Claims (23)
- 【請求項1】ゲルを形成するために十分な条件下におい
て水溶液中で、0.4〜2.6%w/w範囲内の濃度でのヒアル
ロン酸、ポリアニオン系多糖、及びカルボジイミドから
なる活性化剤を混和することからなる非水溶性生物適合
性ゲルの製造方法。 - 【請求項2】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチ
ン−6−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリン
硫酸からなる群より選択される、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項3】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチルセ
ルロースである、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチルア
ミロースである、請求項2に記載の方法。 - 【請求項5】ヒアルロン酸及びポリアニオン系多糖が一
緒に加えられ、しかる後活性化剤が加えられる、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項6】ポリアニオン系多糖が活性化剤と混和さ
れ、しかる後ヒアルロン酸が加えられる、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項7】ヒアルロン酸が活性化剤と混和され、しか
る後ポリアニオン系多糖が加えられる、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項8】カルボジイミドが1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又は1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ドメチオジドからなる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】ポリアニオン系多糖が0.005〜0.1Mの濃度
で存在する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】ポリアニオン系多糖が0.01〜0.02Mの濃
度で存在する、請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】方法が4.0〜5.0のpHで実施される、請求
項1に記載の方法。 - 【請求項12】ポリアニオン系多糖対活性化剤のモル比
が少くとも1:1である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項13】ポリアニオン系多糖対活性化剤のモル比
が約1:4である、請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】請求項1の方法に従い製造された非水溶
性生物適合性ゲル。 - 【請求項15】ヒアルロン酸、ポリアニオン系多糖、及
びカルボジイミドからなる活性化剤の反応生成物からな
る非水溶性生物適合性ゲル。 - 【請求項16】カルボジイミドが1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又は1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミドメチオジドからなる、請求項15に記載のゲル。 - 【請求項17】ゲル内に分散された薬学上活性な物質を
更に含む、請求項15に記載のゲル。 - 【請求項18】薬学上活性な物質が成長因子、酵素、薬
物、バイオポリマー及び生物学上適合しうる合成ポリマ
ーからなる群より選択される、請求項17に記載のゲル。 - 【請求項19】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルアミロース、コンドロイ
チン−6−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリ
ン硫酸からなる群より選択される、請求項15に記載のゲ
ル。 - 【請求項20】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチル
セルロースである、請求項19に記載のゲル。 - 【請求項21】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチル
アミロースである、請求項19に記載のゲル。 - 【請求項22】ゲルが付着防止組成物の形である、請求
項15に記載のゲル。 - 【請求項23】組成物が膜の形である、請求項22に記載
のゲル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US543,163 | 1990-06-25 | ||
US07/543,163 US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1990-06-25 | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
PCT/US1991/004543 WO1992000105A1 (en) | 1990-06-25 | 1991-06-25 | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05508161A JPH05508161A (ja) | 1993-11-18 |
JP3399526B2 true JP3399526B2 (ja) | 2003-04-21 |
Family
ID=24166845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51424391A Expired - Lifetime JP3399526B2 (ja) | 1990-06-25 | 1991-06-25 | ヒアルロン酸の非水溶性誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5017229A (ja) |
EP (1) | EP0537292B1 (ja) |
JP (1) | JP3399526B2 (ja) |
AT (1) | ATE151294T1 (ja) |
AU (1) | AU660282B2 (ja) |
DE (1) | DE69125609T2 (ja) |
DK (1) | DK0537292T3 (ja) |
ES (1) | ES2100954T3 (ja) |
FI (1) | FI103381B1 (ja) |
GR (1) | GR3023436T3 (ja) |
NO (1) | NO306380B1 (ja) |
WO (1) | WO1992000105A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020139117A (ja) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
JP2020139118A (ja) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
Families Citing this family (211)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6235726B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-05-22 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6610669B1 (en) * | 1987-09-18 | 2003-08-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US5527893A (en) * | 1987-09-18 | 1996-06-18 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6030958A (en) * | 1987-09-18 | 2000-02-29 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
US5234914A (en) * | 1991-06-11 | 1993-08-10 | Patent Biopharmaceutics, Inc. | Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease |
AU636544B1 (en) * | 1991-11-27 | 1993-04-29 | Lignyte Co., Ltd. | Water insoluble biocompatible hyaluronic acid polyion complex and method of making the same |
CA2072918A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-15 | Jian Qin | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
JP2995090B2 (ja) * | 1993-03-19 | 1999-12-27 | キユー・メド・アクチエボラーグ | 組織増大のための組成物および方法 |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
ITPD940054A1 (it) * | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
US5585361A (en) | 1994-06-07 | 1996-12-17 | Genzyme Corporation | Methods for the inhibition of platelet adherence and aggregation |
US5931165A (en) * | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
US6294202B1 (en) | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
US6063396A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Houston Biotechnology Incorporated | Methods and compositions for the modulation of cell proliferation and wound healing |
US6063116A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Medarex, Inc. | Modulation of cell proliferation and wound healing |
US5498705A (en) * | 1995-02-22 | 1996-03-12 | Kimberly-Clark Corporation | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
US6262255B1 (en) * | 1995-04-05 | 2001-07-17 | Biomm, Inc. | Non-immunogenic, biocompatible macromolecular membrane compositions, and methods for making them |
US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US5952006A (en) * | 1995-09-29 | 1999-09-14 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Drug preparations for treating impotency |
US5897880A (en) * | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US6387407B1 (en) | 1995-09-29 | 2002-05-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Topical drug preparations |
US5716631A (en) * | 1995-09-29 | 1998-02-10 | Rdn Therapeutics Inc. | Long acting narcotic analgesics and antagonists |
US7883693B2 (en) | 1995-12-18 | 2011-02-08 | Angiodevice International Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use |
US6833408B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
JP4193917B2 (ja) * | 1995-12-18 | 2008-12-10 | アンジオデバイス インターナショナル ゲーエムベーハー | 架橋ポリマー組成物およびその使用方法 |
US5791352A (en) * | 1996-06-19 | 1998-08-11 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US7435425B2 (en) * | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US6063061A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
US8003705B2 (en) | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
DE19712708A1 (de) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Thueringisches Inst Textil | Getrocknete kontaminationsarme Hydrokolloide und Hydrogele |
US20050074495A1 (en) * | 1997-06-17 | 2005-04-07 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and methods for their use in reducing adhesions |
US20040096422A1 (en) * | 1997-06-17 | 2004-05-20 | Schwartz Herbert E. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain |
US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
US7192984B2 (en) * | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
US6869938B1 (en) | 1997-06-17 | 2005-03-22 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions |
US6229009B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers |
US6958148B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-10-25 | Pericor Science, Inc. | Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase |
US6919076B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-07-19 | Pericor Science, Inc. | Conjugates of agents and transglutaminase substrate linking molecules |
US6630457B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
JP2002531217A (ja) | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー. パサック, | 生体適合性架橋ポリマー |
FR2790391B1 (fr) | 1999-03-02 | 2002-11-15 | Flamel Tech Sa | Moyen pour la prevention des adherences post-chirurgicales,a base de peptides collagenique reticule |
AU3886600A (en) | 1999-03-15 | 2000-10-04 | Trustees Of Boston University | Angiogenesis inhibition |
US20040048021A1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-03-11 | Wan Barbara Y. F. | Surface modification of substrates |
WO2000059490A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Genzyme Corporation | Immunomodulating composition for use especially in the treatment of inflammations, infections and surgical adhesions |
FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US7651703B2 (en) * | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
CA2390556C (en) * | 1999-11-09 | 2009-05-19 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Use of soluble cellulose derivative having been made hardly soluble in water and method for producing it |
US20030211166A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-11-13 | Yamamoto Ronald K | Microparticulate biomaterial composition for medical use |
IL149800A0 (en) | 1999-12-17 | 2002-11-10 | Genzyme Corp | Surgical prosthesis |
US7091221B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Partial ester of cellulose with nitrogenous carboxylic acid and process for producing the same |
US6566345B2 (en) | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
EP1253857B1 (en) * | 2000-02-03 | 2009-01-21 | Tissuemed Limited | Device for the closure of a surgical puncture |
US6521223B1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
US6749865B2 (en) | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
CA2407235A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Fziomed, Inc. | Hemostatic compositions of polyacids and polyalkylene oxides and methods for their use |
ATE344677T1 (de) * | 2000-08-02 | 2006-11-15 | Aesculap Ag & Co Kg | Medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und bereitstellung für die chirurgie |
WO2002017853A2 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Genzyme Biosurgery Corporation | Hyaluronan-based antiadhesion compositions, their preparation and use |
KR100375299B1 (ko) | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
AU2001295765B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-02-23 | Tissuemed Limited | Self-adhesive hydratable matrix for topical therapeutic use |
WO2002066543A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Genzyme Corporation | Method of drying a material having a cohesive phase |
US6620927B2 (en) * | 2001-02-22 | 2003-09-16 | Anika Therapeutics, Inc. | Thiol-modified hyaluronan |
US20020172712A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-11-21 | Alan Drizen | Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system |
US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
WO2003057274A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Genzyme Corporation | Bioresorbable foam packing device and use thereof |
AU2003230321B8 (en) * | 2002-05-09 | 2009-07-30 | Medigenes | A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum |
US7299805B2 (en) * | 2002-06-07 | 2007-11-27 | Marctec, Llc | Scaffold and method for implanting cells |
AU2003256381A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Pericor Science, Inc | Compositions of hyaluronic acid and methods of use |
JPWO2004026953A1 (ja) * | 2002-09-18 | 2006-01-19 | わかもと製薬株式会社 | 透明な可逆性熱ゲル化水性組成物 |
US8673333B2 (en) * | 2002-09-25 | 2014-03-18 | The Johns Hopkins University | Cross-linked polymer matrices, and methods of making and using same |
US7862831B2 (en) * | 2002-10-09 | 2011-01-04 | Synthasome, Inc. | Method and material for enhanced tissue-biomaterial integration |
US20050069572A1 (en) * | 2002-10-09 | 2005-03-31 | Jennifer Elisseeff | Multi-layered polymerizing hydrogels for tissue regeneration |
TWI251596B (en) * | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
WO2004063181A1 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Genzyme Corporation | Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
US6982298B2 (en) * | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US8137688B2 (en) * | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US7465766B2 (en) * | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US8138265B2 (en) * | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
AU2004226578A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
EP1640026A4 (en) * | 2003-06-30 | 2011-12-07 | Denki Kagaku Kogyo Kk | MATERIAL INHIBITING ADHESION IN AN INTERVENTION ON VERTEBRATES / RACHIS |
US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
WO2005014046A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using the same |
US7091191B2 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-15 | Ethicon, Inc. | Modified hyaluronic acid for use in musculoskeletal tissue repair |
US7625581B2 (en) * | 2003-12-19 | 2009-12-01 | Ethicon, Inc. | Tissue scaffolds for use in muscoloskeletal repairs |
JP2005261608A (ja) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Masato Kusunoki | 薬物を担持した生体吸収性ゲル、パウダーおよびフィルム |
US8323675B2 (en) | 2004-04-20 | 2012-12-04 | Genzyme Corporation | Soft tissue prosthesis for repairing a defect of an abdominal wall or a pelvic cavity wall |
WO2006083260A2 (en) | 2004-04-28 | 2006-08-10 | Angiotech Biomaterials Corporation | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
EP1595528A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-11-16 | Fibona Health Products GmbH | Hyaferm-Komposite |
CA2575943A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
US7858107B2 (en) * | 2004-09-10 | 2010-12-28 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time |
CA2581093C (en) | 2004-09-17 | 2014-11-18 | Angiotech Biomaterials Corporation | Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use |
US20060069063A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Yng-Jiin Wang | Crosslinked polygalacturonic acid used for postsurgical tissue adhesion prevention |
US8312836B2 (en) * | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8263102B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-09-11 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US9801913B2 (en) * | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
PT1817347T (pt) | 2004-11-24 | 2017-07-21 | Albumedix As | Resumo |
CN1325125C (zh) * | 2004-12-23 | 2007-07-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种防粘连生物膜 |
ITTO20040918A1 (it) * | 2004-12-29 | 2005-03-29 | Luigi Ambrosio | Idrogel polimerici superassorbenti biodegradabili e procedimento per la loro preparazione |
WO2006089119A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Cartilix, Inc. | Biological adhesive |
ES2440240T3 (es) | 2005-08-04 | 2014-01-28 | Teijin Limited | Derivado de celulosa |
US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
CA2626030A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
US20070110788A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Hissong James B | Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device |
KR20080102152A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-24 | 티슈메드 리미티드 | 조직-접착 물질 |
US20090018575A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-01-15 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
US20100111917A1 (en) * | 2006-03-21 | 2010-05-06 | Ying Jackie Y | Cell-adhesive polyelectrolyte material for use as membrane and coating |
WO2007120818A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for inhibiting adhesions |
US20070264296A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Myntti Matthew F | Biofilm extracellular polysachharide solvating system |
US7993675B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
US7976873B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-07-12 | Medtronic Xomed, Inc. | Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions |
US7959943B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
EP2021045B1 (en) * | 2006-05-31 | 2016-03-16 | Baxter International Inc. | Collagen for use in prevention of peridural fibrosis formation after spinal surgery |
US8313762B2 (en) * | 2006-07-05 | 2012-11-20 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
ITMI20061726A1 (it) * | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
WO2008057328A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Atrium Medical Corporation | Tissue separating device with reinforced support for anchoring mechanisms |
US8114159B2 (en) | 2006-11-20 | 2012-02-14 | Depuy Spine, Inc. | Anterior spinal vessel protector |
JP5242921B2 (ja) * | 2007-02-06 | 2013-07-24 | 帝人株式会社 | ホスファチジルエタノールアミン結合多糖類の製造方法 |
CA2676300C (en) | 2007-02-06 | 2014-07-08 | Teijin Limited | Cellulose derivative and method for production thereof |
US8088095B2 (en) * | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
US8658148B2 (en) | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
GB0715514D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Tissuemed Ltd | Coated medical devices |
CL2008003219A1 (es) | 2007-10-30 | 2009-10-09 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional, multicapas y no porosa, que dirige el crecimiento celular dentro de los intersticios de la biomatriz de colageno, para tratar un defecto de una membrana visceral o parietal; y biomatriz utilizada. |
SI2818184T1 (sl) | 2007-11-16 | 2019-03-29 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Sestava in postopki za zdravljenje purpure |
US9345809B2 (en) * | 2007-11-28 | 2016-05-24 | Fziomed, Inc. | Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses |
US8394782B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
JP5523338B2 (ja) * | 2007-12-19 | 2014-06-18 | エヴォニク ゴールドシュミット ゲーエムベーハー | エマルジョン中の架橋ヒアルロン酸 |
WO2009102967A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Molecular enhancement of extracellular matrix and methods of use |
US8668863B2 (en) * | 2008-02-26 | 2014-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
WO2009109194A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Ferrosan A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
US9192571B2 (en) * | 2008-03-03 | 2015-11-24 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
US7842714B2 (en) * | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain |
US8410180B2 (en) * | 2008-04-30 | 2013-04-02 | The Cleveland Clinic Foundation | Methods to treat urinary incontinence |
EP2280739B1 (en) * | 2008-06-03 | 2012-07-04 | Actamax Surgical Materials LLC | A tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions |
ES2759373T3 (es) | 2008-06-12 | 2020-05-08 | Medtronic Xomed Inc | Producto para el tratamiento de heridas crónicas con un sistema extracelular de solvatación de sustancias poliméricas |
US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
AU2009280306B2 (en) * | 2008-08-05 | 2014-08-07 | Teijin Limited | Hydrogel |
JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエAllergan Holdings France S.A.S. | ヒアルロン酸および/またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
WO2010042427A2 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial composition and methods of making and using same |
US9039783B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
US9162006B2 (en) * | 2009-06-16 | 2015-10-20 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
CA2784432C (en) | 2009-12-16 | 2019-01-15 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
EP2522374B1 (en) | 2009-12-28 | 2015-08-19 | Kawasumi Laboratories, Inc. | Anti-adhesion material |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
CA2792729C (en) | 2010-03-12 | 2016-06-28 | Allergan Industrie, Sas | Fluid compositions for improving skin conditions |
CA2794254C (en) | 2010-03-22 | 2018-09-04 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
KR101814841B1 (ko) | 2010-06-01 | 2018-01-03 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
EP2575770B1 (en) | 2010-06-01 | 2017-03-22 | Baxter International Inc | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
BR112012030457B1 (pt) | 2010-06-01 | 2021-03-09 | Baxter International Inc. | processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, método para prover uma composição hemostática pronta para uso, e, kit para administrar uma composição hemostática |
EP2593141B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-07-04 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8946194B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-02-03 | Board Of Regents, University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
US9095558B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-08-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications |
BR112013028673B1 (pt) | 2011-05-10 | 2020-06-16 | Next Science IP Holdings Pty Ltd | Sólido antimicrobiano e métodos de fazer e usar o mesmo |
CN103702659B (zh) | 2011-06-03 | 2016-12-21 | 阿勒根公司 | 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物 |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
PL2742070T3 (pl) | 2011-08-10 | 2022-01-31 | Glycores 2000 Srl | Odporny na rozkład usieciowany hialuronian o niskiej masie cząsteczkowej |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
EP4137164A1 (en) | 2011-10-11 | 2023-02-22 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
CA2851321C (en) | 2011-10-11 | 2020-07-07 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
AU2012330450B2 (en) | 2011-10-27 | 2017-04-27 | Baxter Healthcare Sa | Hemostatic compositions |
EP2822474B1 (en) | 2012-03-06 | 2018-05-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
FR2988585B1 (fr) | 2012-03-28 | 2015-04-03 | Cousin Biotech | Plaque viscerale destinee a la coelioscopie |
EP2825216B1 (en) | 2012-06-12 | 2015-08-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
EP3505197B1 (en) | 2012-12-11 | 2023-09-06 | Board of Regents, The University of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
AU2014212025A1 (en) | 2013-02-01 | 2015-08-20 | Allergan, Inc. | Artificial tears comprising sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose |
US20140315828A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-23 | Allergan, Inc. | Cross-linked silk-hyaluronic acid compositions |
US9724078B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
US10722444B2 (en) | 2014-09-30 | 2020-07-28 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
JP6726852B2 (ja) | 2014-10-13 | 2020-07-22 | フェッローサン メディカル ディバイス エー/エス | 止血および創傷治癒に使用するための乾燥組成物 |
CN107206165B (zh) | 2014-12-24 | 2020-10-23 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于保持并混合第一和第二物质的注射器 |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
JP6747651B2 (ja) | 2015-07-03 | 2020-08-26 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 保管状態で真空を保持するための、及び2種の成分を混合するためのシリンジ |
CN105381501A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-09 | 日照天一生物医疗科技有限公司 | 可降解生物复合止血膜及其制备方法 |
EP3503841A4 (en) | 2016-08-24 | 2020-04-22 | Allergan, Inc. | CO-CROSSLINKED HYALURONIC ACID-FIBROIN HYDROGELS FOR IMPROVING THE SUSTAINABILITY OF TISSUE GRAFTS AND FOR INCREASING SOFT TISSUES |
US11980700B2 (en) | 2017-03-08 | 2024-05-14 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
KR20210008479A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-22 | 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 | 지혈 조성물을 제조하는 방법 |
RU2744752C1 (ru) * | 2020-08-28 | 2021-03-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | Способ получения противоспаечного материала |
CN117915933A (zh) | 2021-09-01 | 2024-04-19 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 使用含有软骨细胞或干细胞的可注射可原位聚合胶原组合物进行软骨再生 |
WO2023056433A1 (en) * | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Northwestern University | Supramolecular-covalent composite slurry for cartilage repair |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1238043A (en) * | 1983-12-15 | 1988-06-14 | Endre A. Balazs | Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
SE456346B (sv) * | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
US4774093A (en) * | 1985-06-25 | 1988-09-27 | Fmc Corporation | Polysaccharide compositions, preparation and uses |
EP0224987B1 (en) * | 1985-11-29 | 1992-04-15 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same |
EP0244178A3 (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-08 | Iolab, Inc | Intraocular dosage compositions and method of use |
US4795741A (en) * | 1987-05-06 | 1989-01-03 | Biomatrix, Inc. | Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof |
EP0416250A3 (en) * | 1989-08-01 | 1991-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
-
1990
- 1990-06-25 US US07/543,163 patent/US5017229A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-25 DK DK91914691.0T patent/DK0537292T3/da active
- 1991-06-25 AT AT91914691T patent/ATE151294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-25 AU AU83924/91A patent/AU660282B2/en not_active Expired
- 1991-06-25 DE DE69125609T patent/DE69125609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-25 JP JP51424391A patent/JP3399526B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-25 EP EP91914691A patent/EP0537292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-25 WO PCT/US1991/004543 patent/WO1992000105A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-25 ES ES91914691T patent/ES2100954T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-16 NO NO924875A patent/NO306380B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 FI FI925802A patent/FI103381B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-15 GR GR970401085T patent/GR3023436T3/el unknown
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020139117A (ja) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
JP2020139118A (ja) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
JP7311983B2 (ja) | 2019-03-01 | 2023-07-20 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
JP7396804B2 (ja) | 2019-03-01 | 2023-12-12 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0537292A1 (en) | 1993-04-21 |
DE69125609T2 (de) | 1997-07-17 |
FI103381B (fi) | 1999-06-30 |
ATE151294T1 (de) | 1997-04-15 |
WO1992000105A1 (en) | 1992-01-09 |
US5017229A (en) | 1991-05-21 |
NO306380B1 (no) | 1999-11-01 |
DE69125609D1 (de) | 1997-05-15 |
EP0537292B1 (en) | 1997-04-09 |
AU660282B2 (en) | 1995-06-22 |
FI103381B1 (fi) | 1999-06-30 |
FI925802A0 (fi) | 1992-12-21 |
GR3023436T3 (en) | 1997-08-29 |
JPH05508161A (ja) | 1993-11-18 |
NO924875D0 (no) | 1992-12-16 |
ES2100954T3 (es) | 1997-07-01 |
FI925802A (fi) | 1992-12-21 |
EP0537292A4 (en) | 1993-07-28 |
AU8392491A (en) | 1992-01-23 |
DK0537292T3 (da) | 1997-08-04 |
NO924875L (no) | 1992-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3399526B2 (ja) | ヒアルロン酸の非水溶性誘導体 | |
US5527893A (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
US6174999B1 (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
US4937270A (en) | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid | |
US6030958A (en) | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid | |
US6235726B1 (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
US6610669B1 (en) | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides | |
WO2009006780A1 (fr) | Procédé pour la formation d'un hydrogel biocompatible à gélification rapide et préparation d'un agent de pulvérisation | |
EP2529226A1 (en) | Silylated biomolecules | |
JP2670996C (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090221 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090221 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100221 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100221 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110221 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120221 Year of fee payment: 9 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120221 Year of fee payment: 9 |