JP3399526B2 - ヒアルロン酸の非水溶性誘導体 - Google Patents
ヒアルロン酸の非水溶性誘導体Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
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-
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本出願は1987年９月18日付で出願された“ヒアルロン
酸の非水溶性誘導体”と題するHamiltonらの米国特許出
願第07/100,104号の一部継続出願である。本発明は化学
的に修飾されたヒアルロン酸から形成される生物適合性
フィルム及びゲルに関する。
酸の非水溶性誘導体”と題するHamiltonらの米国特許出
願第07/100,104号の一部継続出願である。本発明は化学
的に修飾されたヒアルロン酸から形成される生物適合性
フィルム及びゲルに関する。
ヒアルロン酸“HA"は例えば滑液、硝子体液、血管壁
及び臍帯と他の結合組織でみられる天然ムコ多糖であ
る。多糖は交互のβ １−３ グルクロニド及びβ １
ー４ グルコサミニド結合により結合された交互のＮ−
アセチル−Ｄ−グルコサミン及びＤ−グルクロン酸残基
からなり、そのため反復単位は（１→４）−β−Ｄ−Gl
cA（１→３）−β−Ｄ−GlcNAc−である。水中にヒアル
ロン酸は溶解して高粘性の液体を形成する。天然源から
単離されたヒアルロン酸の分子量は通常５×104〜１×1
07ドルトンの範囲内である。
及び臍帯と他の結合組織でみられる天然ムコ多糖であ
る。多糖は交互のβ １−３ グルクロニド及びβ １
ー４ グルコサミニド結合により結合された交互のＮ−
アセチル−Ｄ−グルコサミン及びＤ−グルクロン酸残基
からなり、そのため反復単位は（１→４）−β−Ｄ−Gl
cA（１→３）−β−Ｄ−GlcNAc−である。水中にヒアル
ロン酸は溶解して高粘性の液体を形成する。天然源から
単離されたヒアルロン酸の分子量は通常５×104〜１×1
07ドルトンの範囲内である。
ここで用いられる“HA"という用語はヒアルロン酸と
例えばヒアルロン酸ナトリウム（ナトリウム塩）、ヒア
ルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム及びヒア
ルロン酸カルシウムを含めたそのヒアルロン酸塩のいず
れかを意味する。
例えばヒアルロン酸ナトリウム（ナトリウム塩）、ヒア
ルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム及びヒア
ルロン酸カルシウムを含めたそのヒアルロン酸塩のいず
れかを意味する。
化学的に修飾（“誘導”）された形のHAは術後期間中
に体組織の付着又は癒着を防止するため外科補助物とし
て有用である。誘導化HAゲル又はフィルムは相互付着を
阻止するために分離したままにされるべき組織間の箇所
中に注入又は挿入される。有効であるためには、ゲルは
そのゲルが最後に分散して組織が接触したときにそれら
がもはや付着する傾向を有しないほど十分に長い時間に
わたり適所に留まって組織接触を妨げねばならない。
に体組織の付着又は癒着を防止するため外科補助物とし
て有用である。誘導化HAゲル又はフィルムは相互付着を
阻止するために分離したままにされるべき組織間の箇所
中に注入又は挿入される。有効であるためには、ゲルは
そのゲルが最後に分散して組織が接触したときにそれら
がもはや付着する傾向を有しないほど十分に長い時間に
わたり適所に留まって組織接触を妨げねばならない。
化学的修飾HAは制御的放出薬物デリバリー上も有用で
ある。Balazsら,1986年，米国特許第4,582,865号明細書
では“HAの架橋ゲルは、それに分散されているが、該ゲ
ル高分子量マトリックスに共有結合されていない低分子
量物質の放出を遅らせることができる”と述べている。
T.J.Roseman et al.,Controlled Release Delivery Sys
tems（制御的放出デリバリーシステム）,Marcel Dekke
r,Inc.,New YorkにおいてR.V.Sparer et al.,1983,Chap
ter 6,pages 107−119では直接的に又は中間結合基とし
てアラニン架橋を含むエステル複合体のいずれかによ
り、エステル結合を介してヒアルロン酸に共有結合され
たクロラムフェニコールの徐放性について記載してい
る。
ある。Balazsら,1986年，米国特許第4,582,865号明細書
では“HAの架橋ゲルは、それに分散されているが、該ゲ
ル高分子量マトリックスに共有結合されていない低分子
量物質の放出を遅らせることができる”と述べている。
T.J.Roseman et al.,Controlled Release Delivery Sys
tems（制御的放出デリバリーシステム）,Marcel Dekke
r,Inc.,New YorkにおいてR.V.Sparer et al.,1983,Chap
ter 6,pages 107−119では直接的に又は中間結合基とし
てアラニン架橋を含むエステル複合体のいずれかによ
り、エステル結合を介してヒアルロン酸に共有結合され
たクロラムフェニコールの徐放性について記載してい
る。
I.Danishefsky et al,1971,Carbohydrate Res.,Vol.1
6,pages 199−205では水溶液中１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（“ED
C"）の存在下においてムコ多糖をアミノ酸エステルと反
応させることでムコ多糖のカルボキシル基を置換アミド
に変換することによるムコ多糖の修飾について記載して
いる。彼等はグリシンメチルエステルをHAを含めた様々
な多糖と反応させた。得られる生成物は水溶性である；
即ち、それらは水中又は体組織間で出会うような水性環
境中において急速に分散する。
6,pages 199−205では水溶液中１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（“ED
C"）の存在下においてムコ多糖をアミノ酸エステルと反
応させることでムコ多糖のカルボキシル基を置換アミド
に変換することによるムコ多糖の修飾について記載して
いる。彼等はグリシンメチルエステルをHAを含めた様々
な多糖と反応させた。得られる生成物は水溶性である；
即ち、それらは水中又は体組織間で出会うような水性環
境中において急速に分散する。
HA組成物を低水溶性にする提案としてはHAを架橋する
ことがある。T.J.Roseman et al.,Controlled Release
Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,New York にお
いてR.V.Sparer et al.,1983,Chapter 6,pages 107−11
9ではシステイン残基をアミド結合でHAに結合し、しか
る後結合されたシステイン残基間でジスルフィド結合を
形成させてシステイン修飾HAを架橋させることによるHA
の修飾について記載している。システイン修飾HAはそれ
自体水溶性であり、ジスルフィド形への酸化による架橋
時のみ非水溶性となった。
ことがある。T.J.Roseman et al.,Controlled Release
Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,New York にお
いてR.V.Sparer et al.,1983,Chapter 6,pages 107−11
9ではシステイン残基をアミド結合でHAに結合し、しか
る後結合されたシステイン残基間でジスルフィド結合を
形成させてシステイン修飾HAを架橋させることによるHA
の修飾について記載している。システイン修飾HAはそれ
自体水溶性であり、ジスルフィド形への酸化による架橋
時のみ非水溶性となった。
De Belderらの国際出願公開第WO86/00912号明細書で
は二又は多機能性エポキシドでカルボキシル含有多糖を
架橋することにより製造される術後組織付着防止用の徐
分解性ゲルについて記載している。低い水溶解性を有す
るHAの架橋ゲルを製造するために提案された他の反応性
二又は多機能性試薬としては:50℃でアルカリ性媒体中
における1,2,3,4−ジエポキシブタン（T.C.Laurent et
al.,1964,Acta Chem.Scand.,vol.18,page 274）；アル
カリ性媒体中におけるジビニルスルホン（E.A.Balasz
ら，米国特許第4,582,865号,1986年）；ホルムアルデヒ
ド、ジメチロール尿素、ジメチロールエチレン尿素、エ
チレンオキシド、ポリアジリジン及びポリイソシアネー
トを含めた様々な他の試薬（E.A.Balaszら，英国特許出
願第84 20 560号,1984年）がある。T.Malsonら,1986
年，国際出願公開第WO86/00079号明細書ではHAを二又は
多機能性エポキシドのような二又は多機能性架橋試薬と
反応させることにより硝子体液代替物として使用される
HAの架橋ゲルの製造について記載している。
は二又は多機能性エポキシドでカルボキシル含有多糖を
架橋することにより製造される術後組織付着防止用の徐
分解性ゲルについて記載している。低い水溶解性を有す
るHAの架橋ゲルを製造するために提案された他の反応性
二又は多機能性試薬としては:50℃でアルカリ性媒体中
における1,2,3,4−ジエポキシブタン（T.C.Laurent et
al.,1964,Acta Chem.Scand.,vol.18,page 274）；アル
カリ性媒体中におけるジビニルスルホン（E.A.Balasz
ら，米国特許第4,582,865号,1986年）；ホルムアルデヒ
ド、ジメチロール尿素、ジメチロールエチレン尿素、エ
チレンオキシド、ポリアジリジン及びポリイソシアネー
トを含めた様々な他の試薬（E.A.Balaszら，英国特許出
願第84 20 560号,1984年）がある。T.Malsonら,1986
年，国際出願公開第WO86/00079号明細書ではHAを二又は
多機能性エポキシドのような二又は多機能性架橋試薬と
反応させることにより硝子体液代替物として使用される
HAの架橋ゲルの製造について記載している。
T.Malsonら,1986年，欧州出願第０ 193 510号明細書
では架橋HAゲルを真空乾燥又は圧縮することによる成形
品の製造について記載している。
では架橋HAゲルを真空乾燥又は圧縮することによる成形
品の製造について記載している。
発明の要旨
本発明はゲルを形成するために十分な条件下でHA、ポ
リアニオン系多糖及び活性化剤を混和することによる非
水溶性ゲルの製造方法を特徴とする。
リアニオン系多糖及び活性化剤を混和することによる非
水溶性ゲルの製造方法を特徴とする。
好ましいポリアニオン系多糖としてはカルボキシメチ
ルセルロース（“CMC"）、カルボキシメチルアミロース
（“CMA"）、コンドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫
酸、ヘパリン及びヘパリン硫酸がある;CMC及びCMAが特
に好ましい。HA及びポリアニオン系多糖は一緒に添加で
き、しかる後活性化剤が加えられるか又はポリアニオン
系多糖は活性化剤しかる後HA添加で混和してもよい。も
う１つの選択肢は活性化剤及びHAを混和し、しかる後ポ
リアニオン系多糖を加えることである。
ルセルロース（“CMC"）、カルボキシメチルアミロース
（“CMA"）、コンドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫
酸、ヘパリン及びヘパリン硫酸がある;CMC及びCMAが特
に好ましい。HA及びポリアニオン系多糖は一緒に添加で
き、しかる後活性化剤が加えられるか又はポリアニオン
系多糖は活性化剤しかる後HA添加で混和してもよい。も
う１つの選択肢は活性化剤及びHAを混和し、しかる後ポ
リアニオン系多糖を加えることである。
反応を実施する上で好ましいpHは4.0〜5.0である。多
糖に関して好ましい濃度は0.005〜0.1M、更に好ましく
は0.01〜0.02Mである。多糖対活性化剤のモル比は好ま
しくは少くとも1:1、更に好ましくは約1:4である。好ま
しい活性化剤はカルボジイミド、例えば１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドメチオジドである。
糖に関して好ましい濃度は0.005〜0.1M、更に好ましく
は0.01〜0.02Mである。多糖対活性化剤のモル比は好ま
しくは少くとも1:1、更に好ましくは約1:4である。好ま
しい活性化剤はカルボジイミド、例えば１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドメチオジドである。
ゲルは付着防止組成物の形で、例えば膜の形で又はシ
リンジでの配合用に適した組成物の形で提供される。そ
れはそれ全体に分散された薬学上活性な物質を含有して
もよい；このようなケースにおいて、ゲルは薬物デリバ
リーシステムとして有用である。適切な物質としては成
長因子、酵素、薬物、バイオポリマー及び生物学上適合
しうる合成ポリマーがある。
リンジでの配合用に適した組成物の形で提供される。そ
れはそれ全体に分散された薬学上活性な物質を含有して
もよい；このようなケースにおいて、ゲルは薬物デリバ
リーシステムとして有用である。適切な物質としては成
長因子、酵素、薬物、バイオポリマー及び生物学上適合
しうる合成ポリマーがある。
ここで用いられる“フィルム”という用語はゲルを圧
縮するか又はゲルを脱水することで形成される物質を意
味し、本発明のいかなるゲルもこのようなフィルムに形
成してよい。
縮するか又はゲルを脱水することで形成される物質を意
味し、本発明のいかなるゲルもこのようなフィルムに形
成してよい。
“生物適合性”物質とは、その用語がここで用いられ
るように、生物学的機能に関して医学上許容されない毒
性又は有害効果を有しない物質である。
るように、生物学的機能に関して医学上許容されない毒
性又は有害効果を有しない物質である。
“ポリアニオン系多糖”とは約4.0以上のpH値で２以
上の負荷電基、例えばカルボキシル基を有する多糖であ
る。
上の負荷電基、例えばカルボキシル基を有する多糖であ
る。
我々はHAを適切な活性化剤及びポリアニオン系多糖で
処理することによりいかなる別添加される二又は多機能
性架橋試薬も使用せずに低い水溶解性を有するゲル又は
フィルムが得られることを発見した。
処理することによりいかなる別添加される二又は多機能
性架橋試薬も使用せずに低い水溶解性を有するゲル又は
フィルムが得られることを発見した。
“水溶性”ゲル又はフィルムとは（該用語が本明細書
において用いられているように）、水中１％重量／重量
（“w/w"）ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を乾燥する
ことにより形成される寸法3cm×3cm×0.3mmを有するも
のであり、これを20℃で蒸留水50mlのビーカー中にいれ
て攪拌せずに放置した場合に３分間後にフィルムとして
のその構造上の一体性を失い、20分間以内で全部分散さ
れてしまうようなものをいう。本発明の“非水溶性”フ
ィルム（該語句及び類似用語が本明細書において用いら
れる）は、HAの１％水溶液を用いて形成され、本発明に
従い修飾され、同寸法を有し、同様に20℃で蒸留水50ml
のビーカー中攪拌せずに放置された場合20分間後でも構
造上完全なままである；即ち、フィルム境界及び端部は
24時間後もなお存在するが、但しそのフィルムは膨潤さ
れている。
において用いられているように）、水中１％重量／重量
（“w/w"）ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を乾燥する
ことにより形成される寸法3cm×3cm×0.3mmを有するも
のであり、これを20℃で蒸留水50mlのビーカー中にいれ
て攪拌せずに放置した場合に３分間後にフィルムとして
のその構造上の一体性を失い、20分間以内で全部分散さ
れてしまうようなものをいう。本発明の“非水溶性”フ
ィルム（該語句及び類似用語が本明細書において用いら
れる）は、HAの１％水溶液を用いて形成され、本発明に
従い修飾され、同寸法を有し、同様に20℃で蒸留水50ml
のビーカー中攪拌せずに放置された場合20分間後でも構
造上完全なままである；即ち、フィルム境界及び端部は
24時間後もなお存在するが、但しそのフィルムは膨潤さ
れている。
HAは、それがHAにおけるカルボキシル基を求核攻撃さ
れ易くするか又はポリアニオン系多糖と非水溶性ゲルを
形成し易くするように水性混合液中で処理された場合
に、その用語がここで用いられるように、“活性化”さ
れると言われる；“活性剤”とはHA含有水性混合液中で
HAをそのように活性化させる物質である。
れ易くするか又はポリアニオン系多糖と非水溶性ゲルを
形成し易くするように水性混合液中で処理された場合
に、その用語がここで用いられるように、“活性化”さ
れると言われる；“活性剤”とはHA含有水性混合液中で
HAをそのように活性化させる物質である。
ゲル及びフィルムは非水溶性であるため、それらは未
反応物質を除去するため使用前に水で十分に洗浄するこ
とができる。
反応物質を除去するため使用前に水で十分に洗浄するこ
とができる。
本発明のフィルム及びゲルは反応混合液中に色素又は
染料を含有させることで着色形に製造することもでき
る。このような着色フィルム及びゲルは適所にあるか又
は配置中により見易くでき、手術操作中に取扱う上でそ
れらを無色物よりも容易にする。
染料を含有させることで着色形に製造することもでき
る。このような着色フィルム及びゲルは適所にあるか又
は配置中により見易くでき、手術操作中に取扱う上でそ
れらを無色物よりも容易にする。
多糖修飾フィルム及びゲルは水和された場合であって
もそれらの強度を留める。それらは縫合の必要性なしに
生物組織に付着するため、それらは術後付着防止膜とし
て有用である。それらは出血の存在下でも組織に適用で
きる。
もそれらの強度を留める。それらは縫合の必要性なしに
生物組織に付着するため、それらは術後付着防止膜とし
て有用である。それらは出血の存在下でも組織に適用で
きる。
本発明の他の特徴及び利点はその好ましい態様の以下
の記載及び請求の範囲から明らかであろう。
の記載及び請求の範囲から明らかであろう。
ポリアニオン系多糖修飾HA
ポリアニオン系多糖修飾HAゲル及びフィルムは非水溶
性物質を形成するため（前記のような）HAをポリアニオ
ン系多糖及び活性化剤と混和することにより通常製造さ
れる。沈澱物は術後付着防止に有用な薄膜に流延でき
る。それは前記のように着色してもよい。沈澱物から流
延されたフィルムの強度を増加させるため、フィルムは
それらが真空下（約30mmHg）約105℃で24時間加熱され
る脱水熱処理に付してもよい。
性物質を形成するため（前記のような）HAをポリアニオ
ン系多糖及び活性化剤と混和することにより通常製造さ
れる。沈澱物は術後付着防止に有用な薄膜に流延でき
る。それは前記のように着色してもよい。沈澱物から流
延されたフィルムの強度を増加させるため、フィルムは
それらが真空下（約30mmHg）約105℃で24時間加熱され
る脱水熱処理に付してもよい。
多糖及びHAは一緒に混和でき、しかる後活性剤が加え
られる。一方、多糖は活性剤と反応させ、しかる後HAを
添加してもよい。第三の選択肢はHAを活性化剤と混和
し、しかる後多糖を加えることである。好ましい活性化
剤としては前記されており、カルボジイミド類のEDC及
びETCがある。反応は４〜５のpHで実施されることが好
ましい。好ましい多糖濃度は0.005〜0.1Mの範囲内であ
り、更に好ましくは0.01〜0.02Mの範囲内である。多糖
対活性化剤の好ましいモル比は少くとも1:1、更に好ま
しくは約1:4である。
られる。一方、多糖は活性剤と反応させ、しかる後HAを
添加してもよい。第三の選択肢はHAを活性化剤と混和
し、しかる後多糖を加えることである。好ましい活性化
剤としては前記されており、カルボジイミド類のEDC及
びETCがある。反応は４〜５のpHで実施されることが好
ましい。好ましい多糖濃度は0.005〜0.1Mの範囲内であ
り、更に好ましくは0.01〜0.02Mの範囲内である。多糖
対活性化剤の好ましいモル比は少くとも1:1、更に好ま
しくは約1:4である。
関連技術の説明
リジン−修飾HA
関連技術によるゲル及びフィルムは通常下記のように
して得られる。HAは水に溶解され、得られた水性混合液
のpHは下方に調整される；次いで溶解されたHAは適切な
活性化剤を混和することにより活性化され、適切なリジ
ンエステルが活性化HAと混和され、望ましいゲルが形成
するまで放置される。活性化剤及びエステルはどんな順
序で混和してもよい。
して得られる。HAは水に溶解され、得られた水性混合液
のpHは下方に調整される；次いで溶解されたHAは適切な
活性化剤を混和することにより活性化され、適切なリジ
ンエステルが活性化HAと混和され、望ましいゲルが形成
するまで放置される。活性化剤及びエステルはどんな順
序で混和してもよい。
関連技術によるリジン修飾ゲル及びフィルムの好まし
い製造方法はここで更に詳細に記載される。当業者であ
れば認識するように、関連技術によるゲル及びフィルム
は本発明の方法に属するが、但しここで記載されたもの
とは特に異なるプロトコールを用いて得ることもでき
る。
い製造方法はここで更に詳細に記載される。当業者であ
れば認識するように、関連技術によるゲル及びフィルム
は本発明の方法に属するが、但しここで記載されたもの
とは特に異なるプロトコールを用いて得ることもでき
る。
ヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムのようなヒ
アルロン酸の塩のサンプルは水性混合液を得るため水に
溶解される。様々な供給源のうちいずれからのHAも使用
できる。周知のように、HAは動物組織から抽出できるか
又は細菌醗酵の産物として回収できる。ヒアルロン酸は
例えば国際出願公開第WO86/04355号明細書で記載される
ようにバイオプロセス技術により商業的量で産生でき
る。好ましくはこの第一水性混合液中におけるHAの濃度
は0.4〜2.5％重量／重量（“w/w"）の範囲内である。そ
の後の反応はそれより有意に低い濃度のとき遅くて有効
性が小さくなり、一方それより有意に高い濃度のときは
それらの高粘性のため取扱いが困難である。
アルロン酸の塩のサンプルは水性混合液を得るため水に
溶解される。様々な供給源のうちいずれからのHAも使用
できる。周知のように、HAは動物組織から抽出できるか
又は細菌醗酵の産物として回収できる。ヒアルロン酸は
例えば国際出願公開第WO86/04355号明細書で記載される
ようにバイオプロセス技術により商業的量で産生でき
る。好ましくはこの第一水性混合液中におけるHAの濃度
は0.4〜2.5％重量／重量（“w/w"）の範囲内である。そ
の後の反応はそれより有意に低い濃度のとき遅くて有効
性が小さくなり、一方それより有意に高い濃度のときは
それらの高粘性のため取扱いが困難である。
水性HA混合液は酸性であって、好ましくはpH4.0〜5.
0、更に好ましくはpH4.3〜4.75を有するべきである。そ
れより低いpH値のとき好ましい活性化剤EDCは不安定で
あり、それより高い値のとき反応速度は減少する。好ま
しくはヒアルロン酸はpHを調整するために加えられる
が、但し他の公知の酸も使用できる。
0、更に好ましくはpH4.3〜4.75を有するべきである。そ
れより低いpH値のとき好ましい活性化剤EDCは不安定で
あり、それより高い値のとき反応速度は減少する。好ま
しくはヒアルロン酸はpHを調整するために加えられる
が、但し他の公知の酸も使用できる。
水性HA混合液のpHが調整されると、活性化剤が混和さ
れる。好ましい活性化剤としてはカルボジイミド、最も
好ましくはEDC（一部の参考文献においてこの物質は１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド又は“DEC"と称される）又はETC（１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
メチオジド）がある。
れる。好ましい活性化剤としてはカルボジイミド、最も
好ましくはEDC（一部の参考文献においてこの物質は１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド又は“DEC"と称される）又はETC（１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
メチオジド）がある。
次いで求核性リジンエステルが水性HA活性化剤混合液
に混和される。好ましいエステルとしてはメチル、エチ
ル又はｔ−ブチルエステルがある。リジンはジ−リジ
ン、トリ−リジンもしくはポリリジン又はそれらの塩酸
塩の形でもよい。
に混和される。好ましいエステルとしてはメチル、エチ
ル又はｔ−ブチルエステルがある。リジンはジ−リジ
ン、トリ−リジンもしくはポリリジン又はそれらの塩酸
塩の形でもよい。
リジンエステル及び活性化剤は全部一度に又は徐々に
いずれかでどんな順序によりpH調整HA混合液に混和して
もよい。
いずれかでどんな順序によりpH調整HA混合液に混和して
もよい。
着色生成物が望まれるならば、サーバ（Serva）によ
り“サーバブルー”として販売される、“クマシー（Co
omassieTM）ブリリアントブルーＲ−250"としても知ら
れるブルー色素“ブリリアントブルーR"のような色素又
は染料の溶液がこの時点で反応混合液に混和できる。得
られる生成物は体組織の色と良いコントラストを示せる
青色を有し、そのためそれが手術時に取扱われるとき及
びそれが適所におかれたときフィルム又はゲルを見易く
する。
り“サーバブルー”として販売される、“クマシー（Co
omassieTM）ブリリアントブルーＲ−250"としても知ら
れるブルー色素“ブリリアントブルーR"のような色素又
は染料の溶液がこの時点で反応混合液に混和できる。得
られる生成物は体組織の色と良いコントラストを示せる
青色を有し、そのためそれが手術時に取扱われるとき及
びそれが適所におかれたときフィルム又はゲルを見易く
する。
試薬（及び存在するとすれば染料又は色素）が混和さ
れると、反応混合液は単純にしばらく放置されるかある
いはそれは継続的に又は時々攪拌又はかきまぜられる。
れると、反応混合液は単純にしばらく放置されるかある
いはそれは継続的に又は時々攪拌又はかきまぜられる。
試薬の混和時にpHは上昇するが、反応が進行しても酸
の添加で所望のpHに維持できる。しかしながら、我々は
様々な望ましい物理的性質のフィルム及びゲルが反応が
進行するに従いpHを単純に上昇させることにより得られ
ることを発見した。試薬、特にEDC及びリジンエステル
の添加方式は重要でないが、但しこれらの試薬対HAの比
率は重要である。我々はHA:EDC:リジンエステルの比率
が1:2:1〜1:4:10の範囲であるときに最良の結果が得ら
れることを発見した。値が低いほど典型的には弱くてさ
ほど不溶性でない生成物が得られ、一方値が高いほど典
型的には強くてより不溶性の生成物が得られる。
の添加で所望のpHに維持できる。しかしながら、我々は
様々な望ましい物理的性質のフィルム及びゲルが反応が
進行するに従いpHを単純に上昇させることにより得られ
ることを発見した。試薬、特にEDC及びリジンエステル
の添加方式は重要でないが、但しこれらの試薬対HAの比
率は重要である。我々はHA:EDC:リジンエステルの比率
が1:2:1〜1:4:10の範囲であるときに最良の結果が得ら
れることを発見した。値が低いほど典型的には弱くてさ
ほど不溶性でない生成物が得られ、一方値が高いほど典
型的には強くてより不溶性の生成物が得られる。
フィルム形成
上記に従い修飾されたHAは直接的なやり方でフィルム
として流延できる。典型的には反応混合液は望ましいサ
イズ及び形状を有する容器内に注がれ、風乾される。一
般に、低い表面積／容量を有するようにどろどろして注
入された混合液を乾燥させることで形成されたフィルム
は、さらさらした高い表面積／容量の混合液を乾燥させ
ることで形成されたフィルムよりも大きな強度を有す
る。
として流延できる。典型的には反応混合液は望ましいサ
イズ及び形状を有する容器内に注がれ、風乾される。一
般に、低い表面積／容量を有するようにどろどろして注
入された混合液を乾燥させることで形成されたフィルム
は、さらさらした高い表面積／容量の混合液を乾燥させ
ることで形成されたフィルムよりも大きな強度を有す
る。
別法として、フィルムは、例えば欧州出願第０ 193
510号明細書で記載されたように、例えば少くとも一
方が多孔質である２表面間でゲルを圧縮するようにして
水を逃がせる条件下でゲルを圧縮することにより形成で
きる。
510号明細書で記載されたように、例えば少くとも一
方が多孔質である２表面間でゲルを圧縮するようにして
水を逃がせる条件下でゲルを圧縮することにより形成で
きる。
所望であれば、ゲル又はフィルムは例えば水又は1M水
性塩化ナトリウムによる灌流で使用前に洗浄してよい。
一方反応混合液はフィルムとして流延する前に残留試薬
を除去するため透析してもよい。残留試薬又は置換尿素
のような試薬由来物質を除去するための洗浄はフィルム
又はゲルが治療用途に用いられるならば望ましい。前記
のようにブリリアントブルーＲで青色に着色されたゲル
又はフィルムはこのような洗浄中にそれらの着色を失わ
ない。試薬又は反応生成物の除去は高圧液体クロマトグ
ラフィーでモニターすることができる。
性塩化ナトリウムによる灌流で使用前に洗浄してよい。
一方反応混合液はフィルムとして流延する前に残留試薬
を除去するため透析してもよい。残留試薬又は置換尿素
のような試薬由来物質を除去するための洗浄はフィルム
又はゲルが治療用途に用いられるならば望ましい。前記
のようにブリリアントブルーＲで青色に着色されたゲル
又はフィルムはこのような洗浄中にそれらの着色を失わ
ない。試薬又は反応生成物の除去は高圧液体クロマトグ
ラフィーでモニターすることができる。
発明の具体的な説明
本発明は下記例で更に詳細に記載される。これらの例
は説明のために示され、請求の範囲で記載された場合を
除き本発明を制限するためではない。
は説明のために示され、請求の範囲で記載された場合を
除き本発明を制限するためではない。
例1:この例はCMC修飾HAの製造について示している。
HA（0.4％w/w,0.01M）と250,000の分子量及び0.65〜
0.90範囲内の置換度を有するアクアロン（Aqualon）タ
イプCMC（0.19％w/w,0.01M）を室温で水溶液中一緒に混
和した。混合液のpHを1M HClの添加でpH4.7〜4.8に調
整して維持した。この溶液の各100mlにEDC0.67g（0.04
M）を加えた。EDCとの反応中、溶液のpHを0.1M HClの
添加でpH4.7〜4.8に維持し、反応を１時間進めたとこ
ろ、その間に沈澱物が生成した。未反応EDCは３及び19
時間目に２回透析物交換して24時間にわたり酸性水（pH
4.0）に対する透析により沈澱物から除去した。次いでH
A/CMCスラリーを平坦な型に流延し、室温で24時間風乾
した。
0.90範囲内の置換度を有するアクアロン（Aqualon）タ
イプCMC（0.19％w/w,0.01M）を室温で水溶液中一緒に混
和した。混合液のpHを1M HClの添加でpH4.7〜4.8に調
整して維持した。この溶液の各100mlにEDC0.67g（0.04
M）を加えた。EDCとの反応中、溶液のpHを0.1M HClの
添加でpH4.7〜4.8に維持し、反応を１時間進めたとこ
ろ、その間に沈澱物が生成した。未反応EDCは３及び19
時間目に２回透析物交換して24時間にわたり酸性水（pH
4.0）に対する透析により沈澱物から除去した。次いでH
A/CMCスラリーを平坦な型に流延し、室温で24時間風乾
した。
HA/CMC膜は実験動物モデルで術後付着形成の発生率を
減少させることが示された。ラット盲腸剥離モデルを用
いた実験において、HA/CMC膜を外科的に剥離されたラッ
ト盲腸の周囲においた；事前の研究では付着が制御的方
式で剥離されたラットの盲腸に容易に生じることを証明
した。HA/CMC膜又はORC膜〔付着防止用にジョンソン＆
ジョンソン（Johnson ＆ Johnson）から市販されるイン
ターシード（Interceed）TC7膜〕のいずれかを受容した
動物群における盲腸付着は、盲腸が剥離されたが但しい
かなる膜も受容しなかった動物における付着コントロー
ルと比較した。これら実験の結果はHA/CMC膜がコントロ
ール動物及びインターシードTC7フィルムを受容した動
物と比較して付着形成を一貫して減少させることを示し
た。
減少させることが示された。ラット盲腸剥離モデルを用
いた実験において、HA/CMC膜を外科的に剥離されたラッ
ト盲腸の周囲においた；事前の研究では付着が制御的方
式で剥離されたラットの盲腸に容易に生じることを証明
した。HA/CMC膜又はORC膜〔付着防止用にジョンソン＆
ジョンソン（Johnson ＆ Johnson）から市販されるイン
ターシード（Interceed）TC7膜〕のいずれかを受容した
動物群における盲腸付着は、盲腸が剥離されたが但しい
かなる膜も受容しなかった動物における付着コントロー
ルと比較した。これら実験の結果はHA/CMC膜がコントロ
ール動物及びインターシードTC7フィルムを受容した動
物と比較して付着形成を一貫して減少させることを示し
た。
以下の例２〜例18は求核剤を用いた参考例である。
例2:この例では活性化剤としてEDC及び求核剤として
ロイシンメチルエステル塩酸塩を用いてヒドロゲルを製
造した。
ロイシンメチルエステル塩酸塩を用いてヒドロゲルを製
造した。
１×106〜２×106の分子量を有するヒアルロン酸ナト
リウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を蒸留水10m
lに溶解した。水溶液のpHは0.1NHClの添加でpH4.75に調
整した。次いでEDC314mg（1.64mmol）をすべて一度に、
しかる後Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩190mg（1.0
5mmol）を加えた。その後反応混合液のpHは２時間で6.2
まで上昇した。反応混合液を室温で５時間保った後、そ
れは濃厚な不溶性ヒドロゲルを形成した。このヒドロゲ
ルはその物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するた
め1M NaCl溶液で洗浄することができた。
リウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を蒸留水10m
lに溶解した。水溶液のpHは0.1NHClの添加でpH4.75に調
整した。次いでEDC314mg（1.64mmol）をすべて一度に、
しかる後Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩190mg（1.0
5mmol）を加えた。その後反応混合液のpHは２時間で6.2
まで上昇した。反応混合液を室温で５時間保った後、そ
れは濃厚な不溶性ヒドロゲルを形成した。このヒドロゲ
ルはその物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するた
め1M NaCl溶液で洗浄することができた。
例3:この例では様々なEDC/ロイシン:HA比をゲル形成
及び性質の比較のために用いた。
及び性質の比較のために用いた。
操作は例１のとおりであって、水15ml中ヒアルロン酸
ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を用い
た。次いで別々の実験において下記量のEDC及びロイシ
ンメチルエステル塩酸塩を加えた:EDC153mg（0.8mmol）
／ロイシンメチルエステル塩酸塩182mg（1.0mmol）;EDC
76mg（0.4mmol）／ロイシンメチルエステル塩酸塩90mg
（0.5mmol）;EDC38mg（0.2mmol）／ロイシンメチルエス
テル塩酸塩45mg（0.25mmol）。強いヒドロゲルはEDC及
びロイシンメチルエステル塩酸塩の最大比率のとき例１
のように得られた。最小比率の試薬（0.2mmol/0.25〜1.
0mmolHAカルボキシル基）のときは弱いゲルを得たが、
これは２週間後液体に崩壊した。
ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を用い
た。次いで別々の実験において下記量のEDC及びロイシ
ンメチルエステル塩酸塩を加えた:EDC153mg（0.8mmol）
／ロイシンメチルエステル塩酸塩182mg（1.0mmol）;EDC
76mg（0.4mmol）／ロイシンメチルエステル塩酸塩90mg
（0.5mmol）;EDC38mg（0.2mmol）／ロイシンメチルエス
テル塩酸塩45mg（0.25mmol）。強いヒドロゲルはEDC及
びロイシンメチルエステル塩酸塩の最大比率のとき例１
のように得られた。最小比率の試薬（0.2mmol/0.25〜1.
0mmolHAカルボキシル基）のときは弱いゲルを得たが、
これは２週間後液体に崩壊した。
例4:この例ではHA濃度を得られるゲル性質の比較のた
め半分に減少させた。
め半分に減少させた。
操作は例１のとおりであったが、但しHA（400mg;1.0m
molのカルボキシル基）を15mlではなく30mlの水に溶解
した（１−1/3％w/w HA）。ヒドロゲルを形成したが、
但しそれは例１で得られた場合よりも弱かった。
molのカルボキシル基）を15mlではなく30mlの水に溶解
した（１−1/3％w/w HA）。ヒドロゲルを形成したが、
但しそれは例１で得られた場合よりも弱かった。
例5:この例では活性化剤としてEDC及び求核剤として
ロイシンメチルエステル塩酸塩を用いてフィルムを製造
した。
ロイシンメチルエステル塩酸塩を用いてフィルムを製造
した。
ヒアルロン酸ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキ
シル基）を蒸留水40mlに溶解した。溶液のpHは0.1N NC
lの添加でpH4.75に調整した。次いでEDC（314mg;1.64mm
ol）を一度に、しかる後Ｌ−ロイシンメチルエステル塩
酸塩190mg（1.05mmol）を加えた。反応混合液のpHは２
時間で6.2まで上昇したが、しかる後溶液を面積6360mm2
のペトリ皿中に注ぎ、２日間かけてフィルムになるまで
乾燥させた。こうして得られたフィルムは強く、水及び
1M水性NaClに不溶性であった。そのフィルムはそれらの
物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するため例１の
ように水又は水性NaClで洗浄することができた。このよ
うなフィルムの赤外線スペクトル測定分析では約2130cm
-1でカルボジイミド吸収を示さず、約1740cm-1、1700cm
-1、1650cm-1及び1550cm-1で吸収を示した。
シル基）を蒸留水40mlに溶解した。溶液のpHは0.1N NC
lの添加でpH4.75に調整した。次いでEDC（314mg;1.64mm
ol）を一度に、しかる後Ｌ−ロイシンメチルエステル塩
酸塩190mg（1.05mmol）を加えた。反応混合液のpHは２
時間で6.2まで上昇したが、しかる後溶液を面積6360mm2
のペトリ皿中に注ぎ、２日間かけてフィルムになるまで
乾燥させた。こうして得られたフィルムは強く、水及び
1M水性NaClに不溶性であった。そのフィルムはそれらの
物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するため例１の
ように水又は水性NaClで洗浄することができた。このよ
うなフィルムの赤外線スペクトル測定分析では約2130cm
-1でカルボジイミド吸収を示さず、約1740cm-1、1700cm
-1、1650cm-1及び1550cm-1で吸収を示した。
例6:この例では様々なHA濃度を得られるフィルム性質
の比較のためフィルム製造で用いた。
の比較のためフィルム製造で用いた。
例４で記載された操作を繰返し、蒸留水30ml、40ml又
は100mlにHA（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を溶解
して得られる３種の異なる初期HA濃度を用いた。これら
各々の初期濃度のHAを用いて得られたフィルムは強く、
水及び1M水性NaClに不溶性であり、ある濃度範囲のHAが
使用できることを示した。これらフィルムの各々はその
物理的性質の喪失なしに水又は水性NaClで洗浄すること
ができた。
は100mlにHA（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を溶解
して得られる３種の異なる初期HA濃度を用いた。これら
各々の初期濃度のHAを用いて得られたフィルムは強く、
水及び1M水性NaClに不溶性であり、ある濃度範囲のHAが
使用できることを示した。これらフィルムの各々はその
物理的性質の喪失なしに水又は水性NaClで洗浄すること
ができた。
例7:この例では、フィルムを形成した後にそれを洗浄
する場合と比較するため、フィルムを形成するため流延
する前に反応混合液を透析する効果について示してい
る。
する場合と比較するため、フィルムを形成するため流延
する前に反応混合液を透析する効果について示してい
る。
ヒアルロン酸ナトリウム（水40ml中400mg）、EDC（31
4mg;1.64mmol）及びＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩
（190mg;1.05mmol）を例４のように反応させた。反応終
了（２時間）時に反応混合液は残留試薬を除去するため
12,000NMWカットオフ透析管で水に対して透析した。次
いで透析された混合液を例４のようにフィルムとして流
延した。こうして得られたフィルムは強く、水又は1M水
性NaClに不溶性であった。
4mg;1.64mmol）及びＬ−ロイシンメチルエステル塩酸塩
（190mg;1.05mmol）を例４のように反応させた。反応終
了（２時間）時に反応混合液は残留試薬を除去するため
12,000NMWカットオフ透析管で水に対して透析した。次
いで透析された混合液を例４のようにフィルムとして流
延した。こうして得られたフィルムは強く、水又は1M水
性NaClに不溶性であった。
例8:この例においてフィルムは異なる表面積／容量で
混合液を乾燥させて得られたフィルムの性質を比較する
ためより粘稠に注がれた反応混合液を乾燥することで形
成した。
混合液を乾燥させて得られたフィルムの性質を比較する
ためより粘稠に注がれた反応混合液を乾燥することで形
成した。
例４のようにして得られた反応混合液（反応液容量40
ml）を小さなペトリ皿（面積3330mm2）に流延した。こ
うして得られたフィルムは1M水性NaCl及び水（100℃;1
時間）に不溶性であった。
ml）を小さなペトリ皿（面積3330mm2）に流延した。こ
うして得られたフィルムは1M水性NaCl及び水（100℃;1
時間）に不溶性であった。
例9:この例においてフィルムは他のアミノ酸エステル
及びEDCで活性化されたHAを用いて製造した。
及びEDCで活性化されたHAを用いて製造した。
HAの溶液（H2O 40ml中400mg）を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後アミノ酸誘導体1mmolを加えた。反応混合液をペト
リ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはＬ−バリン
メチルエステル塩酸塩、Ｌ−イソロイシンメチルエステ
ル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩及びＬ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から得た。
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後アミノ酸誘導体1mmolを加えた。反応混合液をペト
リ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはＬ−バリン
メチルエステル塩酸塩、Ｌ−イソロイシンメチルエステ
ル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩及びＬ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から得た。
例10:この例においてフィルムは求核剤として単純な
一級アミン（アニリン）を用いて製造した。
一級アミン（アニリン）を用いて製造した。
HAの溶液（H2O 40ml中400mg）を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後アニリン1mmolを加えた。反応混合液をペトリ皿に
注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得た。
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後アニリン1mmolを加えた。反応混合液をペトリ皿に
注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得た。
例11:この例においてフィルムはロイシンの他のエス
テルを用いて製造した。
テルを用いて製造した。
HAの溶液（H2O 40ml中400mg）を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後ロイシンエステル1mmolを加えた。反応混合液をペ
トリ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはＬ−ロイ
シンエチルエステル塩酸塩及びＬ−ロイシンｔ−ブチル
エステル塩酸塩の双方から得た。
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後ロイシンエステル1mmolを加えた。反応混合液をペ
トリ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはＬ−ロイ
シンエチルエステル塩酸塩及びＬ−ロイシンｔ−ブチル
エステル塩酸塩の双方から得た。
例12:この例においてゲルは他のアミノ酸メチルエス
テルを用いて製造した。
テルを用いて製造した。
HAの溶液（H2O 15ml中400mg）をpH4.7にし、EDC（31
4mg;1.6mmol）しかる後アミノ酸誘導体（1mmol）を加え
た。反応混合液は５〜24時間以内で濃厚なゲルを形成し
た。非水溶性ゲルはＬ−バリンメチルエステル塩酸塩、
Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−アルギニ
ンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル
塩酸塩及びＬ−ヒスチジンメチルエステル塩酸塩を用い
て得た。
4mg;1.6mmol）しかる後アミノ酸誘導体（1mmol）を加え
た。反応混合液は５〜24時間以内で濃厚なゲルを形成し
た。非水溶性ゲルはＬ−バリンメチルエステル塩酸塩、
Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−アルギニ
ンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル
塩酸塩及びＬ−ヒスチジンメチルエステル塩酸塩を用い
て得た。
例13:この例においてフィルムは求核剤としてアミノ
酸アミド（ロイシンアミド）を用いて製造した。
酸アミド（ロイシンアミド）を用いて製造した。
HAの溶液（H2O 40ml中400mg）を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩1mmolを加えた。反応混
合液をペトリ皿に注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得
た。
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に、しか
る後Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩1mmolを加えた。反応混
合液をペトリ皿に注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得
た。
例14:この例においてゲルはロイシンエチルエステル
塩酸塩を用いて製造した。
塩酸塩を用いて製造した。
HAの溶液（H2O 15ml中400mg）をpH4.7にし、EDC（31
4mg;1.6mmol）しかる後ロイシンエチルエステル塩酸塩
（1.0mmol）を加えた。混合液は５〜24時間以内で濃厚
な非水溶性ゲルを形成した。
4mg;1.6mmol）しかる後ロイシンエチルエステル塩酸塩
（1.0mmol）を加えた。混合液は５〜24時間以内で濃厚
な非水溶性ゲルを形成した。
例15:この例においてフィルム及びゲルはHA活性化剤
としてETCを用いて製造した。
としてETCを用いて製造した。
１×106〜２×106ドルトン範囲内の分子量を有するヒ
アルロン酸ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル
基）を水（10ml及び30ml）に溶解した。各水溶液のpHは
0.1N HClの添加でpH4.75に調整した。次いでETC475mg
（1.6mmol）をすべて一度に、しかる後Ｌ−ロイシンメ
チルエステル塩酸塩190mg（1.05mmol）を加えた。この
反応混合液のpHは次の２時間でpH6.2まで上昇した。水1
0mlを含有した反応混合液は不溶性ゲルを形成した。水3
0mlを含有した反応混合液は乾燥後に不溶性フィルムを
生じた。
アルロン酸ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル
基）を水（10ml及び30ml）に溶解した。各水溶液のpHは
0.1N HClの添加でpH4.75に調整した。次いでETC475mg
（1.6mmol）をすべて一度に、しかる後Ｌ−ロイシンメ
チルエステル塩酸塩190mg（1.05mmol）を加えた。この
反応混合液のpHは次の２時間でpH6.2まで上昇した。水1
0mlを含有した反応混合液は不溶性ゲルを形成した。水3
0mlを含有した反応混合液は乾燥後に不溶性フィルムを
生じた。
例16:この例は着色フィルムの製造について示してい
る。
る。
HAの溶液（H2O 30ml中400mg）を例13のようにpH4.75
にし、しかる後ETC（475mg;1.6mmol）及びロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（190mg;1.05mmol）を加えた。次いで
H2O（0.5ml）中“サーブブルー”（5mg/ml）の希溶液を
反応混合液に加えた。得られた混合液をペトリ皿に注
ぎ、非水溶性ブルーフィルムを16時間後に得た。青色は
フィルムが1M NaClしかる後H2Oで洗浄された後もフィ
ルムに残留した。
にし、しかる後ETC（475mg;1.6mmol）及びロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（190mg;1.05mmol）を加えた。次いで
H2O（0.5ml）中“サーブブルー”（5mg/ml）の希溶液を
反応混合液に加えた。得られた混合液をペトリ皿に注
ぎ、非水溶性ブルーフィルムを16時間後に得た。青色は
フィルムが1M NaClしかる後H2Oで洗浄された後もフィ
ルムに残留した。
例17:この例は化学的修飾HAのフィルムの組織生物適
合性について示している。
合性について示している。
例４で記載された操作に従い製造されたフィルム４片
及び２つのUSP陰性コントロール片をホワイトニュージ
ーランドウサギ（２匹／試験）の脊椎傍筋肉中に外科的
に埋め込んだ。試験部位は72時間後に肉眼的に又は７日
間後に完全組織病理学的にいずれかで評価した。USP XX
I,p.1237によれば、試験物質はプラスチック物質の評価
に関するUSP埋込み試験の要求を満たした。
及び２つのUSP陰性コントロール片をホワイトニュージ
ーランドウサギ（２匹／試験）の脊椎傍筋肉中に外科的
に埋め込んだ。試験部位は72時間後に肉眼的に又は７日
間後に完全組織病理学的にいずれかで評価した。USP XX
I,p.1237によれば、試験物質はプラスチック物質の評価
に関するUSP埋込み試験の要求を満たした。
例18:この例はリジン修飾HAの製造について示してい
る。
る。
水中HAの0.4％（w/w）溶液を調製した。この溶液のpH
は酸の添加で4.3〜4.75に調整した。この溶液の各100ml
にEDCが完全に溶解するまで攪拌しながらEDC0.76gを加
えた。HA/EDC溶液の各100mlにLMEが完全に溶解するまで
攪拌しながらリジンメチルエステル（LME）0.20gを加え
た。HA、EDC及びLMEの添加は室温で行った；最終HA/EDC
/LME溶液が形成されたら、それを必要になるまで４℃で
貯蔵した。
は酸の添加で4.3〜4.75に調整した。この溶液の各100ml
にEDCが完全に溶解するまで攪拌しながらEDC0.76gを加
えた。HA/EDC溶液の各100mlにLMEが完全に溶解するまで
攪拌しながらリジンメチルエステル（LME）0.20gを加え
た。HA、EDC及びLMEの添加は室温で行った；最終HA/EDC
/LME溶液が形成されたら、それを必要になるまで４℃で
貯蔵した。
LME修飾HA物質は最終用途に応じて様々な形状、大き
さ及び粘稠度に加工できる。物質の薄いシートが望まれ
るならば、混合液は平坦な表面上に注ぐことができる。
次いでこの物質は環境又は高温下で水を蒸発させること
により固体に変えることができる。物質のシートを得る
代替法はそれを凍結乾燥に付すことである。最終生成物
の孔径は初期凍結温度を調整することでコントロールで
きる。湾曲表面及び他の形状は最初にゲルを陰像表面上
に流延してから記載されたように加工することで同様に
得られる。乾燥されたシートは所望であればカーバー
（Carver）実験室用プレスで所定厚さに圧縮することに
より更に加工できる。これは間隔が制限された解剖学的
構造間に薄いフィルムをいれることを要する用途におい
て特に有用である。
さ及び粘稠度に加工できる。物質の薄いシートが望まれ
るならば、混合液は平坦な表面上に注ぐことができる。
次いでこの物質は環境又は高温下で水を蒸発させること
により固体に変えることができる。物質のシートを得る
代替法はそれを凍結乾燥に付すことである。最終生成物
の孔径は初期凍結温度を調整することでコントロールで
きる。湾曲表面及び他の形状は最初にゲルを陰像表面上
に流延してから記載されたように加工することで同様に
得られる。乾燥されたシートは所望であればカーバー
（Carver）実験室用プレスで所定厚さに圧縮することに
より更に加工できる。これは間隔が制限された解剖学的
構造間に薄いフィルムをいれることを要する用途におい
て特に有用である。
標準塩水中で再水和された凍結乾燥物質の機械的試験
では170〜900g/cm2の破断値まで力を生じた。この物質
に関する破断値までの伸び率は33〜62％であった。
では170〜900g/cm2の破断値まで力を生じた。この物質
に関する破断値までの伸び率は33〜62％であった。
用途
本発明のフィルム又はゲルは、例えばDeBelderらの国
際出願公開第WO86/00912号明細書で記載されるように、
外科業界で公知の操作に従い術後又は治癒期間中に体組
織の付着又は癒着を防止するため外科補助物として使用
できる。手術中に適切な１以上のゲル又はフィルム片が
分離したままにされる組織間に挿入又は注入される。
際出願公開第WO86/00912号明細書で記載されるように、
外科業界で公知の操作に従い術後又は治癒期間中に体組
織の付着又は癒着を防止するため外科補助物として使用
できる。手術中に適切な１以上のゲル又はフィルム片が
分離したままにされる組織間に挿入又は注入される。
本発明のフィルム又はゲルは徐放性薬物デリバリー用
にも使用できる。デリバリーされる薬物は、例えばT.J.
Roseman et al.,Controlled Release Delivery System
s,Marcel Dekker,Inc.,New York においてR.V.Sparer
et al.,1983,Chapter 6,pages 107−119で記載されたよ
うに、ゲル又はフィルムに共有結合させることができ
る；こうしたゲル又はフィルムはデリバリーが望まれる
箇所に埋込み又は注入することができる。
にも使用できる。デリバリーされる薬物は、例えばT.J.
Roseman et al.,Controlled Release Delivery System
s,Marcel Dekker,Inc.,New York においてR.V.Sparer
et al.,1983,Chapter 6,pages 107−119で記載されたよ
うに、ゲル又はフィルムに共有結合させることができ
る；こうしたゲル又はフィルムはデリバリーが望まれる
箇所に埋込み又は注入することができる。
他の態様
他の態様も下記請求の範囲内に属する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 コックス，スティーブン
アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ボ
ストン、コモンウェルス、アベニュ、
1127、アパートメント ３
(72)発明者 ウォルツ，アラン イー.
アメリカ合衆国マサチューセッツ州、レ
ディング、ワン、サミット、ドライブ、
ナンバー 46
(56)参考文献 特表 昭61−502729（ＪＰ，Ａ)
国際公開89／2445（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 47/36
C08L 5/08
Claims (23)
- 【請求項１】ゲルを形成するために十分な条件下におい
て水溶液中で、0.4〜2.6％w/w範囲内の濃度でのヒアル
ロン酸、ポリアニオン系多糖、及びカルボジイミドから
なる活性化剤を混和することからなる非水溶性生物適合
性ゲルの製造方法。 - 【請求項２】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチ
ン−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリン
硫酸からなる群より選択される、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項３】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチルセ
ルロースである、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチルア
ミロースである、請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】ヒアルロン酸及びポリアニオン系多糖が一
緒に加えられ、しかる後活性化剤が加えられる、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項６】ポリアニオン系多糖が活性化剤と混和さ
れ、しかる後ヒアルロン酸が加えられる、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項７】ヒアルロン酸が活性化剤と混和され、しか
る後ポリアニオン系多糖が加えられる、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項８】カルボジイミドが１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドメチオジドからなる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】ポリアニオン系多糖が0.005〜0.1Mの濃度
で存在する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】ポリアニオン系多糖が0.01〜0.02Mの濃
度で存在する、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】方法が4.0〜5.0のpHで実施される、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項１２】ポリアニオン系多糖対活性化剤のモル比
が少くとも1:1である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１３】ポリアニオン系多糖対活性化剤のモル比
が約1:4である、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】請求項１の方法に従い製造された非水溶
性生物適合性ゲル。 - 【請求項１５】ヒアルロン酸、ポリアニオン系多糖、及
びカルボジイミドからなる活性化剤の反応生成物からな
る非水溶性生物適合性ゲル。 - 【請求項１６】カルボジイミドが１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドメチオジドからなる、請求項15に記載のゲル。 - 【請求項１７】ゲル内に分散された薬学上活性な物質を
更に含む、請求項15に記載のゲル。 - 【請求項１８】薬学上活性な物質が成長因子、酵素、薬
物、バイオポリマー及び生物学上適合しうる合成ポリマ
ーからなる群より選択される、請求項17に記載のゲル。 - 【請求項１９】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルアミロース、コンドロイ
チン−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリ
ン硫酸からなる群より選択される、請求項15に記載のゲ
ル。 - 【請求項２０】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチル
セルロースである、請求項19に記載のゲル。 - 【請求項２１】ポリアニオン系多糖がカルボキシメチル
アミロースである、請求項19に記載のゲル。 - 【請求項２２】ゲルが付着防止組成物の形である、請求
項15に記載のゲル。 - 【請求項２３】組成物が膜の形である、請求項22に記載
のゲル。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US543,163 | 1990-06-25 | ||
| US07/543,163 US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1990-06-25 | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| PCT/US1991/004543 WO1992000105A1 (en) | 1990-06-25 | 1991-06-25 | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508161A JPH05508161A (ja) | 1993-11-18 |
| JP3399526B2 true JP3399526B2 (ja) | 2003-04-21 |
Family
ID=24166845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51424391A Expired - Lifetime JP3399526B2 (ja) | 1990-06-25 | 1991-06-25 | ヒアルロン酸の非水溶性誘導体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017229A (ja) |
| EP (1) | EP0537292B1 (ja) |
| JP (1) | JP3399526B2 (ja) |
| AT (1) | ATE151294T1 (ja) |
| AU (1) | AU660282B2 (ja) |
| DE (1) | DE69125609T2 (ja) |
| DK (1) | DK0537292T3 (ja) |
| ES (1) | ES2100954T3 (ja) |
| FI (1) | FI103381B1 (ja) |
| GR (1) | GR3023436T3 (ja) |
| NO (1) | NO306380B1 (ja) |
| WO (1) | WO1992000105A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2020139117A (ja) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
| JP2020139118A (ja) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | 大日本印刷株式会社 | ゲル膜の製造方法およびゲル膜 |
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