JP2002531217A - 生体適合性架橋ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
に関する。
することの効果に対する認識が増してきた。局所疾患は、生きた動物または生き
たヒトの身体における局所部位で現れる疾患(例えば、アテローム硬化症、術後
癒着、慢性関節リウマチ、癌、および糖尿病)である。生体適合性架橋ポリマー
は、このような疾患の薬物処置および外科的処置において用いられ得る。
アプローチにおいて、薬物は、局所疾患部位での薬物の治療的レベル達成するた
めに、高い全身濃度で(経口投与または注射により)送達され、しばしば有害な
副作用を伴う。あるいは、生体適合性架橋ポリマーは、体内の局所部位へ薬物を
送達するためのキャリアとして用いられ得、それにより、効力を高める一方で、
高濃度の薬物の全身的投与の必要性を減少させる。
でデバイスを用いる。これらのデバイスは、しばしば、生体適合性架橋ポリマー
から形成され得るか、または生体適合性架橋ポリマーでコーティングされる。例
えば、外科用密封材は、生体適合性架橋ポリマーから形成されたデバイスであり
、組織からの、または組織への液体の移動を減少させるために用いられ得る。外
科用密封材については、他の多くの外科的手順と同様に、継続的な治療効果を提
供するために、外科手術の後、デバイスを体内に残すことが時折必要である。こ
のような場合、インプラントは時間を経て生分解し、そしてインプラントの有用
性が尽きた後にそれを除去する第2の外科的手順の必要性を除くことが所望され
得る。インプラントが時間を経て生分解するか否かに関わらず、それはまた、上
述のように、体内の局所部位へ薬物を送達するために用いられ得る。
様式で行われる。最小に侵襲的な外科手術(「MIS」)には、腹腔鏡手術、胸
腔鏡下手術、関節鏡下手術、管内内視鏡手術、血管内手術、インターベンショナ
ルラジオロジー手術、カテーテルを基にした心臓手術(バルーン血管形成術のよ
うな)、および同様の技術が挙げられる。これらの手順は、患者の身体の起こり
得る最小の混乱を伴って、身体の内部への機械的なアクセスを可能にする。生体
適合性架橋ポリマーは、これらの多くのMISツールを形成するためか、あるい
はMISツールをコーティングするために有利に用いられ得る。これらのポリマ
ーまた、縫合糸、外科用クリップ、ステープル、密封材、組織コーティング、イ
ンプラントおよびドラッグデリバリーシステムを形成するために用いられ得る。
る前に、特定の形状に予成形される。しかしながら、このような予成形された物
は、他の大きな物と同様に、MIS技術により与えられた小さなアクセス部位を
通して輸送することが困難であるため、MIS手順において限界を有する。加え
て、予成形された物の形状は、このような物が用いられそうな標的組織が種々の
形状および大きさを有するため、適切であり得ない。これらの限界を克服するた
めに、インサイチュでの治癒可能な、またはゲル化可能な(gelable)生
体適合性架橋ポリマー系が調査されている。このような系の前駆体は、通常、本
質的に液体である。次いで、これらの液体は標的組織へ輸送され、そして、標的
器官または組織に適用される。液体は流れ、そして標的器官の形状に適合する。
次いで、適合した液体の形状は、重合反応またはゲル化反応により維持される。
このアプローチは、器官の形状への適合、およびMIS手順を用いて大量の液体
を移植する能力を含むいくつかの長所を有する。
つの用途は、術後癒着を防止するように組織コーティングを形成することである
。例えば、J.L.Hill−Westら,「Prevention of P
ostoperative Adhesions in the Rat by
In Situ Photopolymerization of Bior
esorbable Hydrogel Barriers」、Obstetr
ics and Gynecology、83(1):59(1994)は、フ
リーラジカル光重合水溶性モノマーを使用することで、生体適合性架橋ポリマー
を形成し、そしてそれにより2つの動物モデルにおいて術後癒着を防止すること
を記載する。Hubbellらの米国特許第5,410,016号は、フリーラ
ジカル光重合モノマーを使用することで、生体適合性架橋ポリマーを形成し、形
成されたポリマーは、次いで、術後癒着の防止のために、組織接着剤、徐放性キ
ャリアとして、および組織コーティングとして用いられることを記載する。
フリーラジカル重合を用いた。例えば、Hill−Westの論文は、分子量(
「MW」)8000のポリエチレングリコール(「PEG」)からなり、フリー
ラジカル光重合が可能な、水溶性のモノマー(乳酸オリゴマーの両端が延長され
、そしてさらに両端がアクリル化されている)の使用を記載する。上述のHub
bellの特許は、アセトフェノン誘導体またはエオシンにより開始される、水
溶性生体適合性高分子のアクリル官能性フリーラジカル重合の使用を記載する。
Dunnの米国特許第4,938,763号は、ベンゾイルペルオキシドにより
開始される、液体プレポリマーのフリーラジカル重合の使用を記載する。
た動物またはヒトの身体における使用のためのその安定性を制限する。第1に、
フリーラジカルを生じる開始剤は、通常、公知かまたは公知でない毒性を有する
いくつかの小さな分子を生成する。例えば、最も一般的に用いられる光開始剤の
1つ(2,2−ジメトキシ 2−フェニルアセトフェノン)は、開始段階の間に
、安息香酸メチルおよび他の小さな化合物を生成する。これらの開始剤フラグメ
ントの安全性は、このような系の使用がヒトまたは動物の使用に及び得る前に確
立されなければならない。第2に、フリーラジカルは非常に反応性な種であり、
そして、典型的なフリーラジカル重合反応の間に0.01〜1秒の範囲の半減期
を有する。第3に、フリーラジカル重合は、一旦開始するとしばしば制御不可能
であり、高い分子量および広い分子量分布を有するポリマーをたびたび生成する
。第4に、フリーラジカル重合において用いられる最も一般的な官能基は、ビニ
ル基またはアクリル基であり、そして、これらの組成物により生成されるビニル
/アクリルポリマーは体内で分解しない。第5に、フリーラジカル重合モノマー
は、しばしば、ビニル基の早過ぎる重合を防止するために、少量のインヒビター
を用いて阻害される必要がある。最も一般的に用いられるインヒビターは、フェ
ノール(例えば、ヒドロキノン)である。フェノールは毒性であり、よって限ら
れた量でのみ用いら得、早過ぎる重合および架橋の可能性を増加させる。最後に
、フリーラジカル重合はしばしば発熱性であり、そしてそれが生じる熱により、
局所的な火傷を起こし得る。
ポリマーの求電子性−求核性重合を用いて形成されてきた。例えば、Grase
lらの米国特許第5,296,518号および同第5,104,909号は、エ
チレンオキシドが多いプレポリマーからの架橋ポリマーの形成を記載し、そこで
は、ポリイソシアネートまたは低分子量ジイソシアネートが、求電子性ポリマー
または架橋剤(crosslinker)として用いられ、そしてポリオキシエ
チレンを基にしたポリオール(インサイチュで生じたアミン基を有する)が、求
核性の前駆体として用いられる。Weisslederらの米国特許第5,51
4,379号は、ポリエチレングリコールの誘導体(各々が、多数の求電子性官
能基または求核性官能基を有する)を含むポリマー前駆体を用いた、生体適合性
架橋ポリマーの形成を記載する。Tuckerの米国特許第5,426,148
号は、アセトアセチル化ポリエーテル前駆体とポリエーテルアミン前駆体との間
の求電子性−求核性重合反応に基づいた密封材組成物を記載する。Rheeらの
米国特許第5,874,500号および同第5,527,856号はまた、多数
の求電子性官能基または求核性官能基を有するポリマーの求電子性−求核性重合
から形成された、生体適合性架橋ポリマーを記載する。
は受けないが、それらは、それらがポリマー前駆体を使用することに由来する他
の制限を有する。ポリマー前駆体はしばしば高粘度を有し、そして特にゲル化の
開始と共に拡散が妨げられるので、混合は、このような反応にとって著しい障害
であり得る。従って、架橋構造における不完全性および欠点が生じ得る。
なく、そして代表的に2000ダルトン未満の分子量を有する分子か、またはポ
リマーであり、そして1000ダルトン未満の分子量を有する分子をいう)の使
用は、ゲル化の後でさえも、小分子の架橋構造の全体に渡る拡散を可能にし、従
って優れた材料を生じ得る。このアプローチは、これまで、アルデヒドのような
求電子性末端基を有する小分子に限定されてきた。例えば、Cryolife
Inc.により市販されたBioGlueは、ポリマー性のアルブミンを基にし
た求核性ポリマーと反応するための、グルタルアルデヒドを基にした求電子性小
分子を用いる。
。例えば、グルタルアルデヒドは毒性化合物として公知であり、そして実際に、
組織を殺菌するために用いられ、かつ有意な組織毒性を生じ得る。イソシアネー
トを基にしたアプローチのためには、インサイチュでの重合が局所的な組織毒性
を伴わずに起こるように、他の架橋剤が必要とされる。さらに、先行技術は、こ
れらの網様構造の生分解性の問題に関しては言及していない。多くの適用におい
て、この材料が吸収され、そしてその目的を果たした後、身体から除去されるこ
とは重要であるから、このことは重要である。
官内の最深部へのアクセスを提供する。また上述したように、インサイチュで形
成され得る生体適合性架橋ポリマーは、このような外科的手順において有用であ
る。しかしながら、多くのこのような処方物(例えば、フィブリンにかわ)は、
無色であり、そして用いられる材料の量は一般に大変少なく、ほんの約0.05
〜1mmの厚さのフィルムを生じる。従って、得られる無色の溶液またはフィル
ムは、特に、代表的に湿った(wet and moist)外科的環境におい
て、視覚化することが困難である。腹腔内視鏡手術の条件下において、視覚化は
、このような手順において用いられるモニター上で、外科領域の2次元の画像し
か得られない事実に起因して、さらにより難しい。
の環境において、特に最小に侵襲的な外科的手順の下で、その有用性を大いに改
善し得る。さらに、色の使用で有用なより良い視界はまた、最小の消耗を伴う材
料の効率的な使用を可能にする。
つの小分子前駆体(最小の組織毒性を有する)から形成し得、生分解性であり得
、そして着色され得る、生体適合性架橋ポリマーの必要性が存在する。
よび使用のための方法(ここで、生分解性架橋ポリマーは、フリーラジカル化学
物質を使用することなく形成され、そして少なくとも1つの非毒性な小分子前駆
体を使用して形成される)を提供することである。
調製および使用のため方法(ここで、生体適合性架橋ポリマーは、水性溶液から
、好ましくは生理学的な条件下で形成される)を提供することである。
それらの調製および使用のための方法(ここで、生体適合性架橋ポリマーはイン
ビボで形成される)を提供することである。
それらの調製および使用のための方法(ここで、生体適合性架橋ポリマーは、生
分解性である)を提供することである。
調製および使用のための方法(ここで、生体適合性架橋ポリマー、その前駆体、
又はその両方が着色している)を提供することである。
生体適合性架橋ポリマーを調製するための方法を提供することである。
着を防ぐバリアとして、移植可能な創傷包帯剤として、組織工学における細胞増
殖のための骨格として、または外科手術用の組織接着剤または密封材としての使
用のための医学的に有用なデバイスまたはインプラントを形成する方法を提供す
ることである。
合物を、局所的、全身的、または標的化したドラッグデリバリーのために、制御
された形式で放出し得る医学的に有用なデバイスまたはインプラントを形成する
方法を提供することである。
たは微粒子を含む複合生体材料を生成するための方法および組成物を提供するこ
とである。 (発明の詳細な説明) 本発明の新規な生体適合性架橋ポリマーは、求電子性官能基および求核性官能
基を有する前駆体の反応から生成する。この前駆体は好ましくは水溶性であり、
毒性がなくそして生物学的に受容可能である。
」という。より好ましくは、この架橋剤は水溶液中において少なくとも1g/1
00mLの溶解性を有する。好ましくは、その他の前駆体の一つは、ポリマーで
あり、そしてこれを、「官能性ポリマー」という。 (官能基) 各々の前駆体は、多官能性であり、これは2つ以上の求電子性官能基または求
核性官能基を含むことを意味し、その結果、一つの前駆体上の求核性官能基は、
別の前駆体上の求電子性官能基と反応し得、共有結合を形成する。前駆体の少な
くとも一つは、2つより多い官能基を含み、その結果、求電子性−求核性反応の
結果として、これらの前駆体は、結合して架橋ポリマー生成物を形成する。この
ような反応は、「架橋反応」といわれる。
架橋反応において使用されるかぎり、求核性官能基のみまたは求電子性官能基の
みを含む。従って、例えば、架橋剤がアミンのような求核性官能基を有する場合
、官能性ポリマーは、N−ヒドロキシスクシンイミドのような求電子性官能基を
有し得る。他方、架橋剤がスルホスクシンイミドのような求電子性官能基を有す
る場合、官能性ポリマーは、アミンのような求核性官能基を有し得る。従って、
タンパク質、ポリ(アリルアミン)、またはアミンを末端とする二官能性かもし
くは多官能性ポリ(エチレングリコール)(「PEG」)のような官能性ポリマ
ーが使用され得る。 (水溶性コア) これらの前駆体は、好ましくは生物学的に不活性で、かつ水溶性のコアを有す
る。このコアが水に可溶であるポリマー領域である場合、使用され得る好ましい
ポリマーとしては、以下のものが挙げられる:ポリエーテル、例えばポリアルキ
レンオキシド(例えばポリエチレングリコール(「PEG」)、ポリエチレンオ
キシド(「PEO」)、ポリエチレンオキシド−co−ポリプロピレンオキシド
(「PPO」)、co−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはランダ
ムコポリマー)、およびポリビニルアルコール(「PVA」);ポリ(ビニルピ
ロリジノン)(「PVP」);ポリ(アミノ酸);デキストランなど。ポリエー
テルおよびより詳しくは、ポリ(オキシアルキレン)またはポリ(エチレンオキ
シド)またはポリエチレンオキシドが、特に好ましい。このコアが天然の小分子
である場合、任意の種々の親水性官能性は、前駆体を水溶性にするために使用さ
れ得る。例えば、ヒドロキシル基、アミン基、スルホネート基およびカルボキシ
レート基のような水溶性の官能基が、前駆体を水溶性にするために使用され得る
。さらに、スベリン酸(subaric acid)のN−ヒドロキシスクシン
イミド(「NHS」)エステルは、水に不溶であるが、スクシンイミド環にスル
ホネート基を付加することにより、このスベリン酸のNHSエステルは、そのア
ミン基に対する反応性に影響することなく、水溶性にされ得る。 (生分解性結合) 生体適合性架橋ポリマーが生分解性または吸収可能であることが望ましい場合
、官能基の間に存在する生分解性結合を有する1つ以上の前駆体が使用され得る
。この生分解性結合はまた、必要に応じて1つ以上の前駆体の水溶性コアとして
役立ち得る。あるいは、またはさらに、前駆体の官能基は、それらの間の反応の
生成物が生分解性結合を生じるように選ばれ得る。各々のアプローチについて、
得られた生分解性生体適合性架橋ポリマーが、所望の期間で分解されるかまたは
吸収されるように生分解性結合が選択され得る。好ましくは、生分解性結合は、
生理学的条件下で、非毒性生成物に分解するように選択される。
得る。例示となる化学的に加水分解可能な生分解性結合としては、グリコリド(
glycolide)、dl−ラクチド(lactide)、l−ラクチド、カ
プロラクトン、ジオキサノン、および炭酸トリメチレンの、ポリマー、コポリマ
ー、およびオリゴマーが挙げられる。例示となる酵素的に加水分解可能な生分解
性結合としては、メタロプロテナーゼ(metalloproteinases
)およびコラーゲナーゼにより切断可能なペプチド結合が挙げられる。さらなる
例示となる生分解性結合としては、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ(オルトカーボ
ネート)、ポリ(酸無水物)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(カ
ーボネート)、およびポリ(ホスホネート)のポリマーおよびコポリマーが挙げ
られる。 (視覚化剤) 都合の良い場合、生体適合性架橋ポリマーまたは前駆体の溶液(または両方)
は、外科的手順の間それらの可視性を改善するために、視覚化剤を含み得る。視
覚化剤は、他の理由の中で特にカラーモニターにおける改善された可視性に起因
して、MIS手順において使用される場合に、特に有用である。
々の非毒性着色物質(例えば、FD&C色素3およびFD&C色素6、エオシン
、メチレンブルー、インドシアニングリーン、または合成的な外科手術用縫合糸
に通常見出される着色色素)の任意のものから選択され得る。好ましい色は、緑
または青である。なぜならば、血液の存在下、またはピンクまたは白の組織バッ
クグラウンド上で、より良い可視性を有しているからである。赤色は最も好まし
くない色である。
存在し得、好ましくは、官能性ポリマー溶液中に存在し得る。この好ましい着色
物質は、生体適合性架橋ポリマー中へ組み込まれても良いし組み込まれなくても
良い。しかし、好ましくは、この視覚化剤は、架橋剤または官能性ポリマーと反
応し得る官能基を有さない。
り好ましくは0.01%重量/体積濃度未満そして最も好ましくは、0.001
%重量/体積濃度未満で、使用され得る。
または黄の蛍光性)化合物(例えば、フルオレセイン、またはエオシン)、X線
画像化装置の下での可視性のためのX線造影剤(例えば、ヨー素化化合物)、超
音波造影剤、またはMRI造影剤(例えば、ガドリニウム含有化合物))。 (架橋反応) 架橋反応は、好ましくは生理学的条件下、水溶液中で起こる。より好ましくは
、架橋反応は、「インサイチュ」で起こり、これは、これらの反応が、生きた動
物の身体または生きたヒトの身体の、器官または組織のような局所的部位で起こ
るということを意味する。より好ましくは、この架橋反応は、重合熱を放出しな
い。好ましくは、ゲル化に至る架橋反応は、10分以内に、より好ましくは2分
以内に、より好ましくは1分以内に、そして最も好ましくは30秒以内に起こる
。
ば、pH7.2〜11.0、37℃)では、通常、アミンのような他の置換基と
は反応しない。しかし、このような官能基は、N−ヒドロキシスクシンイミドの
ような活性化基を用いることによりより反応性にされ得る。このような官能基を
活性化するためのいくつかの方法は、当該分野で公知である。好ましい活性化基
としては、カルボニルジイミダゾール、塩化スルホニル、ハロゲン化アリール、
スルホスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、
スクシンイミジルエステル、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、イミドエス
テルなどが挙げられる。N−ヒドロキシスクシンイミドエステル基またはN−ヒ
ドロキシスルホスクシンイミド基は、タンパク質またはアミノ末端ポリエチレン
グリコール(「APEG」)のようなアミン官能性ポリマーの架橋のために、最
も好ましい基である。
する。
する。生分解性領域は、
マーについては、この中心コアは、天然または合成起源の水溶性ポリマーである
。
性官能性ポリマーであり、2つの官能基(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルすなわちNHS、エポキシドまたは類似の反応性基)で末端をキャッ
プされる。この水溶性コアは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレ
ングリコールブロックコポリマーであり得、少なくとも1つの生分解性結合を用
いて、コアと各末端官能基との間で拡張される。この生分解性結合は、単結合ま
たはポリヒドロキシ酸またはポリラクトンのような、吸収可能なポリマーのコポ
リマーもしくはホモポリマーであり得る。
を有する、分枝または星形状の生分解性官能性ポリマーである。その不活性かつ
水溶性のコアは、オリゴマーの生分解性拡張部で終わっており、今度はこれが、
反応性の官能基で終わっている。
性された4本アームの生分解性官能性ポリマーである。このポリマーは、また中
心に水溶性コアを有し、これは4本アーム、四官能性ポリエチレングリコール(
構造C)またはTetronic908のようなPEO−PPO−PEOのブロ
ックコポリマーであり、生分解性ポリマーの小さなオリゴマー拡張部により拡張
され、水溶性を維持し、CDIまたはNHSのような反応性官能性末端基で終わ
る。
グラフト型の生分解性ポリマーである。このポリマーは、コアにポリエチレンオ
キシド、ポリビニルアルコールまたはポリ(ビニルピロリジノン)のような水溶
性のポリマーを有し、このコアは、完全に、または部分的に、生分解性ポリマー
で拡張される。この生分解性ポリマーは、反応性末端基で終わる。
あり得る。その場合、このコアは、エトキシル化グリセロール、イノシトール、
トリメチロールプロパンなどのような小分子を含み得、結果として架橋剤を形成
する。さらに、図1の構造A〜構造Eは、ポリマー生分解性拡張部を有する必要
はなく、生分解性拡張部は、スクシネートもしくはグルタレートまたは2つ以上
のエステルの組合せ(例えば、グリコレート/2−ヒドロキシブチレートまたは
グリコレート/4−ヒドロキシプロリン、など)のような小分子からなり得る。
4−ヒドロキシプロリンの二量体または三量体は、分解性を加えるためだけでな
く、ヒドロキシプロリン部分の一部である付属の(pendant)一級アミン
を介して、求核反応性部位を加えるためにも、使用され得る。
性の特性を有している限りは、図1の構造A〜構造Eにおけるコア、生分解性結
合、および末端求電子性基の他の変形物が、構築され得る。
および本明細書に記載される架橋剤との使用のために適切な官能性ポリマーの種
々の実施形態を図示する。生分解性領域は、
ーについては、中心コアは、天然または合成的起源の水溶性ポリマーである。
応性官能基で終わる、直鎖状の水溶性生分解性ポリマーである。直鎖状水溶性コ
アは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレングリコールブロックコ
ポリマーであり、このコアは、ポリヒドロキシ酸またはポリラクトンのコポリマ
ーまたはホモポリマーである生分解性領域で拡張される。この生分解性ポリマー
は、一級アミンで終わる。
を有する、分枝または星型生分解性ポリマーである。この不活性ポリマーは、反
応性官能基で終わる、単一またはオリゴマーの生分解性拡張部で拡張されている
。
の4本アームの生分解性ポリマーである。このポリマーは、また中心に水溶性コ
アを有し、これは4本アーム、四官能性ポリエチレングリコール(構造H)また
はTetronic908のようなPEO−PPO−PEOのブロックコポリマ
ー(構造I)のいずれかであり、生分解性ポリマーの小さなオリゴマー拡張部に
より拡張され、水溶性を維持し、アミンおよびチオールのような官能性末端基で
終わる。
グラフト型の生分解性ポリマーである。このポリマーは、コアにポリエチレンオ
キシド、ポリビニルアルコールまたはポリ(ビニルピロリジノン)のような水溶
性のポリマーを有し、このコアは、完全に、または部分的に、生分解性ポリマー
で拡張される。この生分解性ポリマーは、反応性末端基で終わる。
あり得る。その場合、このコアは、エトキシル化グリセロール、イノシトール、
トリメチロールプロパンなどのような小分子を含み得、結果として架橋剤を形成
する。
応性の特性を有している限りは、図2中の構造Fから構造Jにおける、コア、生
分解性結合、および末端求核性基の他の変形物が、構築され得る。
構造を図示する。この生分解性領域は、
ル(「SNHS」)またはN−ヒドロキシエトキシル化スクシンイミドエステル
(「ENHS」)のような、これもまた水溶性である反応性の官能基で終わる。
マーまたはオリゴマーを表す。このオリゴマーおよびポリマーは、ポリ(乳酸)
のようなポリ(ヒドロキシ酸)から作製され得、これは水に不溶性である。しか
し、これらのオリゴマーまたはポリマーの末端のカルボン酸基は、N−ヒドロキ
シスルホスクシンイミドエステル(「SNHS」)基またはN−ヒドロキシエト
キシ化スクシンイミドエステル(「ENHS」)基で活性化され得る。スルホン
酸の金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)のようなイオン性基、またはスクシン
イミド環上のポリエチレンオキシドのような非イオン性基は、水への溶解性を提
供し、NHSエステルは、アミンに対する化学的反応性を提供する。スクシンイ
ミド環上のスルホン酸塩の基(ナトリウム塩)またはエトキシ化された基は、ア
ミン基に対する反応性をそれほど阻害することなく、オリゴマーまたはポリマー
を可溶化する。
造またはグラフト型構造を表す。このコアは、無水コハク酸または無水グルタル
酸のような無水物と反応した糖(キシリトール、エリスリトール)、グリセロー
ル、トリメチロールプロパンのような種々の非毒性ポリヒドロキシ化合物を含み
得る。結果として生じる酸基は、次いで、SNHS基またはENHS基を用いて
活性化され、水溶性架橋剤または官能性ポリマーを形成する。
この求核性官能基は
して官能基ポリマーについては、中心のコアは、天然または合成起源の水溶性ポ
リマーである。
応性末端基で終結されるポリエチレングリコールのような水溶性直鎖状ポリマー
であり得る。このようなポリマーは、Sigma(Milwaukee、WI)
およびShearwater Polymers(Huntsville、AL
)から市販されている。他のいくつかの好ましい二官能性ポリマーは、アミン基
で終結されたPluronic F68のようなPPO−PEO−PPOブロッ
クコポリマーである。PluronicポリマーまたはTetronicポリマ
ーは、通常は終端ヒドロキシル基を有した状態で得られる。このヒドロキシル基
は、当該分野で公知の方法によってアミン基に変換される。
る多官能性のグラフト型または分枝型の水溶性コポリマーで有り得る。
橋剤であり得る。この場合において、このコアは、エトキシ化グリセロール、イ
ノシトール、トリメチロールプロパン、ジリシン(dilysine)などのよ
うな小さな分子を含み得、結果として架橋剤を形成する。
性、水溶性、および求電子性官能基への反応性の特性が維持される限り、利用さ
れ得る。
る。この求電子性官能基は、
して官能性ポリマーについては、中心のコアは、天然または合成起源の水溶性ポ
リマーである。
基で終結されたポリエチレングリコールのような水溶性ポリマーであり得る。こ
のようなポリマーは、SigmaおよびShearwater polymer
sから市販されている。他のいくつかの好ましいポリマーは、NHS基またはS
NHS基で終結されたPluronic F68のようなPPO−PEO−PP
Oブロックコポリマーである。PluronicポリマーまたはTetroni
cポリマーは、通常は終端ヒドロキシル基を有した状態で得られる。このヒドロ
キシル基は、無水コハク酸と反応することによって酸基に変換される。終結され
た酸基は、DCCの存在下でN−ヒドロキシスクシンイミドと反応され、NHS
活性化Pluronicポリマーを生成する。
れた多官能性グラフト型または分枝型のPEOまたはPEOブロックコポリマー
(Tetronics)であり得る。
橋剤であり得る。この場合において、このコアは、エトキシ化グリセロール、イ
ノシトール、トリメチロールプロパン、ジリシンなどのような小分子を含み得、
結果として架橋剤を形成する。
性、水溶性、および求電子性官能基への反応性の特性が維持される限り、利用さ
れ得る。
性ポリマーは、種々の合成方法を用いて調製され得る。これらの好ましい組成は
、表1に記載される。
な酵素によって認識および切断される特定の二官能性または多官能性合成アミノ
酸配列から構成され得、そしてペプチド合成分野における当業者に公知の方法を
使用して合成され得る。例えば、図1の構造A〜Eは、適切なペプチド配列の構
築のための出発物質として、カルボキシル、アミンまたはヒドロキシで終結され
たポリエチレングリコールを最初に使用することによって得られ得る。このペプ
チド配列の末端は、適切なアミノ酸と無水コハク酸とを反応させることによって
、カルボン酸に変換される。この生成した酸基は、N−ヒドロキシスクシンイミ
ドとの反応によって、NHSエステルへと変換される。
。好ましい実施形態において、構造Fで示されるポリマーは、2−エチルヘキサ
ン酸スズのような適切な触媒の存在下で、Pluronic F 68のような
ジヒドロキシ化合物によって開始される環状ラクトンまたはカーボネートの開環
重合によって得られ得る。カプロラクトンのPluronicに対するモル当量
比は、水溶性を維持するための低分子量の分子鎖伸長生成物を得るために10未
満に維持される。得られたコポリマーの末端ヒドロキシル基は、当該分野で公知
の方法によってアミンまたはチオールに変換される。
ロキシル基は、トレシルクロリド(tresyl chloride)を用いて
活性化される。次いで、この活性化された基は、リジンと反応され、リジン終結
Pluronic−カプロラクトンコポリマーを生成する。あるいは、アミンブ
ロックされたリジン誘導体がPluronic−カプロラクトンコポリマーのヒ
ドロキシル基と反応され、次いで適切な脱ブロック反応を用いてアミン基が再生
成される。
水溶性のコアを有し、アミン基またはチオール基で終結された、多官能性の分枝
型またはグラフト型のコポリマーを表し得る。
は、第一スズオクトエートなどの適切な触媒の存在下で、4アームのテトラヒド
ロキシポリエチレングリコール(分子量10,000Da)のようなテトラヒド
ロキシ化合物によって開始される、環状ラクトンまたはカーボネートの開環重合
によって得られる。環状ラクトンまたはカーボネートの、PEGに対するモル当
量比は、低分子量伸長物を得るため、および水溶性を維持するため(環状ラクト
ンのポリマーは、一般に、PEGほど水溶性ではない)に、10未満に維持され
る。あるいは、生分解性リンクとしてのヒドロキシ酸が、ペプチド合成の分野に
おいて公知のブロック/脱ブロック化学を使用して、PEG鎖に付着され得る。
得られるコポリマーの末端ヒドロキシ基は、当該分野において公知の様々な反応
性基を使用して、活性化される。CDI活性化化学および塩化スルホニル活性化
化学を、それぞれ図6および図7に示す。
くつかの方法のいずれかにより合成される。好ましい方法においては、第三級ア
ミン(例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンあるいはジメチルアミノピリジ
ン(「DMAP」))の存在下でヒドロキシル基を無水コハク酸のような酸無水
物と反応させることによって、このヒドロキシル基がカルボン酸基に転換される
。無水グルタル酸、無水フタル酸、無水マレイン酸などの他の無水物もまた、使
用され得る。得られる末端カルボキシル基は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
(「DCC」)の存在下でN−ヒドロキシスクシンイミドと反応されて、N−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを生成する(NHS活性化と呼ばれる)。NH
S活性化および架橋反応スキームを、図8に示す。最も好ましいN−ヒドロキシ
スクシンイミドエステルを、図9に示す。
ン酸第一スズのような触媒の存在下で、四官能性ポリエチレングリコール(分子
量2000Da)のようなテトラヒドロキシ化合物により開始される、グリコリ
ドまたはトリメチレンカーボネートの開環重合によって、得られる。グリコリド
のPEGに対するモル当量比は、低分子量伸長物を得るために、2〜10に維持
される。得られるコポリマーの末端ヒドロキシ基は、先に記載したように、リジ
ンの反応によって、アミン基に転換される。類似の実施形態が、適切な対応する
ポリオールから出発して、構造F、G、IおよびJを得るための、類似の鎖伸長
合成ストラテジーを使用して、得られ得る。
る。好ましい実施形態において、図3の構造Lに示すポリマーは、2−エチルヘ
キサン酸第一スズのような触媒の存在下での、グリセロールのようなトリヒドロ
キシ化合物による、環状ラクトンの開環重合によって得られる。環状ラクトンの
グリセロールに対するモル当量比は2未満に維持され、その結果、低分子量のオ
リゴマーのみが得られる。低分子量のオリゴマーエステルは、水に不溶である。
得られるコポリマーの末端ヒドロキシ基は、N−ヒドロキシスルホスクシンイミ
ド基を使用して、活性化される。これは、第三級アミンの存在下で無水コハク酸
などの酸無水物と反応させることにより、ヒドロキシ基をカルボン酸基に転換す
ることによって、達成される。得られる末端カルボキシル基は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(「DCC」)の存在下でN−ヒドロキシスルホスクシンイミ
ドまたはN−ヒドロキシエトキシ化スクシンイミドと反応されて、スルホネート
化またはエトキシ化されたNHSエステルを生成する。このスクシンイミド環上
のスルホネートまたはPEO鎖は、このオリゴエステルに水溶性を与える。
ゴエステルのみを可溶化するために、適用される。この方法の別の改変において
は、様々な非毒性ポリヒドロキシ化合物(好ましくは、エリトリトール、キシリ
トールのような糖)が、第三級アミンの存在下で無水コハク酸と反応される。ス
クシネート化エリトリトールの末端カルボキシル基は、N−ヒドロキシスルホス
クシンイミドを用いてエステル化される(図9)。類似の実施形態が、適切な出
発材料で出発することによる、構造K、およびM〜Oを得るための類似の合成ス
トラテジーを使用して、得られ得る。
−アームの分枝状(Q、R)の、ヒドロキシ末端基を有するPEGを、PEGオ
リゴマーのアームがアミン末端基でキャップされるように、上述のようにリジン
と反応させることによって、合成され得る。構造Sは、PEG、グリセロールお
よびジイソシアネートから、多段階反応を使用して合成され得る。第一段階にお
いて、PEGジオールが過剰のジイソシアネート(例えば、4,4’ジフェニル
メタンジイソシアネート(「MDI」)、メチレン−ビス(4−シクロヘキシル
イソシアネート)(「HMDI」)またはヘキサメチレンジイソシアネート(「
HDI」))と反応される。精製後、得られるPEGジイソシアネートを過剰の
グリセロールまたはトリメチロールプロパンあるいは他のトリオールに滴下し、
そして完全に反応させる。精製した生成物(ジオール末端基を有する)を再度過
剰のジイソシアネートと反応させ、そして精製し、PEG−テトラ−イソシアネ
ートを得る。この四官能性PEGは、実質的に、過剰のPEGジオールと反応し
得、PEGジオールオリゴマーから合成される4アームPEGを得る。最終段階
において、リジン末端基を、上述のように組み込む。
よびいくつかの他のアクリレートまたはアクリレートの組み合わせのランダムコ
ポリマーを、最終ポリアクリレートが水溶性となるように、合成する。他のアク
リレートとしては、2−ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、およびア
クリルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。条件は、所望のように分
子量を制御するために、変化され得る。最終段階において、所望の程度のアミノ
化を達成するに適切な量を使用して、アクリレートを上述のようにリジンと反応
させる。
ルボキシル化末端基へのカップリングを使用することである。構造U〜Wについ
ては、適切なPEG−ジオール、−トリオールまたは−テトラ−ヒドロキシ出発
材料を、全ての末端基が効果的にカルボキシル化されるように、過剰の無水コハ
ク酸または無水グルタル酸と反応させ得る。構造XおよびYは、最終工程におい
てリジンでの末端キャップの代わりに、無水コハク酸または無水グルタル酸での
末端キャップを実施することを除いて、構造SおよびTにおいて使用した様式と
類似の様式で、作製され得る。
ポリマーを使用して、生成され得る。このような生体適合性架橋ポリマーの生成
に適切な、このようなポリマーの好ましい組み合わせは、表1および2に記載さ
れる。表2において、架橋剤の官能基は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルであり、そして官能性ポリマーの官能基は、第一級アミンである。
〜12の緩衝化水溶液中で実施される。好ましい緩衝液は、ホウ酸ナトリウム緩
衝液(pH10)およびトリエタノールアミン緩衝液(pH7)である。いくつ
かの実施形態においては、エタノールまたはイソプロパノールのような有機溶媒
が添加されて、反応速度を増加させ得るか、または与えられる処方物の粘度を調
節し得る。
ペプチド配列を含むゲルの分解は、特異的な酵素およびその濃度に依存する。い
くつかの場合においては、特異的な酵素が架橋反応の間に添加されて、分解プロ
セスを加速し得る。
キレンオキシドに基づく場合)には、モル当量の反応物を使用することが所望さ
れ、そしていくつかの場合には必須である。いくつかの場合においては、モル過
剰の架橋剤が添加されて、官能基の加水分解に起因する反応のような副反応を相
補し得る。
ーが生分解性であることが所望される場合には、少なくとも1つのポリマーが、
1分子あたり2つ以上の官能基、および少なくとも1つの分解性領域を有さなけ
ればならない。例えば、図1の構造Aに示す二官能性架橋剤は、図2の構造Fま
たは図4の構造Pに示す二官能性ポリマーと架橋網目構造を形成し得ない。一般
に、各生体適合性架橋ポリマー前駆体が、2つより多い、より好ましくは4つの
官能基を有することが、好ましい。
ましい求核性基は、第一級アミンである。NHS−アミン反応の利点は、反応速
度論が迅速なゲル化(通常は10分以内、より通常には1分以内、そして最も通
常には10秒以内)をもたらすことである。この迅速なゲル化は、生存組織にお
けるインサイチュの反応において好ましい。
形成をもたらす。N−ヒドロキシスクシンイミドのスルホネート化形態またはエ
トキシ化形態は、これらの水中での増加した可溶性および従ってこれらの身体か
らの迅速なクリアランスのために、好ましい。スクシンイミド環上のスルホン酸
塩は、NHS基と第一級アミンとの反応性を変化させない。
しい緩衝液は、リン酸緩衝液(pH5.0〜7.5)、トリエタノールアミン緩
衝液(pH7.5〜9.0)およびホウ酸緩衝液(pH9.0〜12)ならびに
重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0〜10.0)である。
基と水との反応に起因して、架橋反応の直前に作製される。より長い「ポットラ
イフ」は、これらの溶液をより低いpH(pH4〜5)に維持することにより、
得られ得る。
の全分子の重量、ならびに1分子あたりの利用可能な官能基の数によって、制御
される。架橋間のより低い分子量(例えば、600Daなど)は、より高い分子
量(例えば、10,000Daなど)と比較して、より高い架橋密度を与える。
弾性ゲルを得るためには、より高い分子量の官能性ポリマーが好ましく、好まし
くは3000Daより大きい。
、制御され得る。%固体の増加は、求電子性基が加水分解による不活化の前に求
核性基と結合する可能性を増加させる。架橋密度を制御するなお別の方法は、求
電子性基に対する求核性基の化学量論を調節することによる。1:1の比は、最
も高い架橋密度をもたらす。
清タンパク質、または血清濃縮物)と反応して、架橋ポリマー網目構造を生成し
得る。簡単に言えば、図1および図3に記載の架橋剤の水溶液(50〜300m
g/mlの濃度)が、アルブミンの濃縮溶液(600mg/ml)と混合されて
、架橋ヒドロゲルを生成する。この反応は、架橋工程の間に緩衝剤(例えば、ホ
ウ酸緩衝液またはトリエタノールアミン)が添加される場合に、加速され得る。
における分解性セグメント、ならびに酵素によるアルブミンの分解に依存する。
いかなる分解酵素も存在しない場合には、この架橋ポリマーは、生分解性セグメ
ントの加水分解によって、ゆっくりと分解する。ポリグリコレートを生分解性セ
グメントとして使用する場合には、この架橋ポリマーは、その網目構造の架橋密
度に依存して、1〜30日で分解する。同様に、ポリカプロラクトンベースの架
橋網目構造は、1〜8箇月で分解する。分解時間は、一般に、以下の順で、使用
される分解性セグメントの種類に依存する:ポリグリコレート<ポリラクテート
<ポリトリメチレンカーボネート<ポリカプロラクトン。従って、適切な分解性
セグメントを使用して、所望の分解プロフィール(数日〜数ヶ月)を有するヒド
ロゲルを構築することが可能である。
またはPluronicもしくはTetronicポリマーにおけるPPOブロ
ックの疎水性は、小さな有機薬物分子を溶解する際に役立つ。生分解性ブロック
または疎水性ブロックの組み込みにより影響を受ける他の特性は、吸水性、機械
特性および熱感受性である。
、組織接着剤の成分、組織封止剤、薬物送達ビヒクル、創傷被覆剤、手術後癒着
の予防におけるバリヤ、およびその他)において使用され得る。これらおよび他
の適切な用途は、SchlagおよびRedl、Operative Surg
ery、第1〜7巻(1986)の「Fibrin Sealant」(これを
、本明細書中に参考として援用する)に批評される。
の手術部位において「インサイチュ」で形成される。フィブリン接着剤または封
止剤用途のような他の接着剤または封止剤系のために開発された、「インサイチ
ュ」ゲル化を実施するための様々な方法論およびデバイスが、本発明の生体適合
性架橋ポリマーとともに使用され得る。従って、1実施形態においては、新たに
調製した架橋剤(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水(「PBS」)中pH5〜7
.2で、グリセロールコアから合成した、SNHS末端オリゴラクチド)および
官能性ポリマー(例えば、ホウ酸ナトリウム中pH10でのアルブミンまたはア
ミン末端四官能性ポリエチレングリコール)の水溶液が、二重バレルシリンジ(
各溶液に対して1つのシリンジ)を使用して、組織に塗布されて混合される。こ
れら2つの溶液は、同時にまたは連続的に塗布され得る。いくつかの実施形態に
おいては、組織を「プライミング」して生体適合性架橋ポリマーの組織に対する
改善された接着性を得るために、前駆体溶液を連続的に塗布することが好ましい
。組織がプライミングされる場合には、架橋剤前駆体が、好ましくはこの組織に
最初に塗布され、続いて官能性ポリマー溶液が塗布される。
31,055号;同第4,735,616号;同第4,359,049号;同第
4,978,336号;同第5,116,315号;同第4,902,281号
;同第4,932,942号;国際特許出願公開第WO91/09641号;お
よびR.A.Tange、Operative Medicine:Otola
ryngology、第1巻(1986)の「Fibrin Sealant」
(これらの開示を本明細書中に参考として援用する)に記載されるもののような
、特別のデバイスが使用され得る。
物治療のために、有利に使用され得る。架橋ポリマーまたはゲルから添加および
送達され得る、生物学的に活性な薬剤または薬物化合物としては、以下:タンパ
ク質、グリコサミノグリカン、炭水化物、核酸、生物学的に活性な無機化合物お
よび有機化合物が挙げられ、ここで特定の生物学的に活性な薬剤としては、以下
が挙げられるが、それらに限定されない:酵素、抗生物質、抗腫瘍性薬剤、局所
麻酔薬、ホルモン、脈管形成薬剤、抗脈管形成薬剤、増殖因子、抗体、神経伝達
物質、精神活性薬物、抗癌薬物、化学治療薬物、生殖器官に影響を与える薬物、
遺伝子、およびオリゴヌクレオチド。
作製する前、または官能性ポリマーの無菌製造の間に、架橋ポリマーと混合され
る。次いで、この混合物が架橋剤と混合されて、生物学的に活性な物質がトラッ
プされる架橋材料を生成する。Pluronic、TetronicsまたはT
weenTM界面活性剤のような不活性ポリマーから作製される、官能性ポリマー
が、小分子疎水性薬物を放出する際に好ましい。
可能なポリマーを反応させて架橋されたポリマー網目構造またはゲルを得る場合
、分離相に存在する。この相分離は、NHSエステルとアミン基との間の反応の
ような化学架橋反応における生物活性物質の関与を妨げる。この分離相はまた、
架橋された物質またはゲルからの活性剤の放出速度(release kine
tics)を変調するのに役立つ。ここで、「分離相」は、油(水中油型エマル
ジョン)、生分解性ビヒクルなどであり得る。その中に、活性剤が存在し得る生
分解性ビヒクルとしては、カプセル化ビヒクル(例えば、微粒子(microp
article)、マイクロスフィア(microsphere)、マイクロビ
ーズ、マイクロペレットなど)が挙げられ、ここで、この活性剤は、ポリ(酸無
水物)、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(炭酸トリメチレン)
、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)−コ−ポリ(グ
リコール酸)、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(カプロラクトン)、フィブ
リングリューまたはフィブリンシーラントのような架橋された生分解可能なヒド
ロゲル網目構造、シクロデキストリンのようなケージ分子およびトラップ分子、
モレキュラーシーブなどのポリマーおよびコポリマーのような生物腐食可能なポ
リマーまたは生分解性ポリマー中にカプセル化される。ポリ(ラクトン)および
ポリ(ヒドロキシ酸)のポリマーおよびコポリマーから作製された細粒は、生分
解性のカプセル化ビヒクルとして特に好ましい。
に、活性剤またはカプセル化された活性剤は、溶液または懸濁された状態で、架
橋剤成分または官能性ポリマー溶液成分に存在し得る。求核成分は、それが架橋
剤または官能性ポリマー中にあろうとなかろうと、反応性基の欠如のために好ま
しいビヒクルである。生物活性剤を有し、カプセル化するビヒクルを有すかまた
は有さない官能性ポリマーを、相当量の架橋剤および水性緩衝液と共に宿主へ投
与する。架橋剤と官能性ポリマー溶液との間の化学反応は、容易に起こり、架橋
ゲルを形成し、そして宿主への活性剤の放出のための補給処として作用する。薬
物送達のこのような方法は、活性剤の全身投与および局所投与の両方における用
途を見い出す。
架橋可能なポリマーの量、架橋剤の量および投薬剤の量は、必然的に、特定の薬
物および処置される状態に依存する。投与は、注射器、カニューレ(canul
a)、トロカール、カテーテルなどのような任意の便利な手段によってであり得
る。
ドロゲル網目構造への生物活性分子の分解性共有結合吸着によって得られ得る。
共有結合吸着の性質は、数時間から数週間またはそれより長い期間まで放出速度
の制御を可能にするように制御され得る。所定の加水分解時間を有する、連結か
ら作製される複合体を使用することにより、制御された放出プロフィールが、よ
り長い持続期間延ばされ得る。
ファイバーメッシュ、ファイバークロスなどを用いて必要に応じて強化され得る
。ファイバーの挿入は、軟質性(flexibility)、強度、および引裂
き(tear)耐性のような機械的性質を改善する。移植可能な医用適用におい
て、酸化型セルロースあるいはポリ乳酸またはポリグリコール酸のようなポリ(
ヒドロキシ酸)ポリマーから作製される生分解性ファイバー、クロスまたはシー
トが、好ましい。このような強化された構造は、当該分野で公知の任意の簡便な
プロトコルを用いて産生され得る。
切な緩衝液において混合し、そして一部をファイバークロスまたはInterc
eed(Ethicon Inc.,New Brunswick,NJ)のよ
うなネットへ添加する。この液体混合物は、クロスの間隙へ流入し、架橋されて
複合体ヒドロゲルを産生する。ファイバーまたはファイバーメッシュが、架橋さ
れたヒドロゲル物質の中に完全に埋められることを確実にすることに注意する。
この複合体構造は、N−ヒドロキシスクシンイミドのような副生成物を除去する
ために洗浄され得る。使用するファイバーは、好ましくは、水性ゲル組成物によ
ってファイバーの完全なぬれを確実にするように自然状態において親水性である
。
、ならびにいくつかの医用製品を作製する際のそれらの使用を例示するように意
図される。当業者は、改変が、これらの実施例、図面、例示および特許請求の範
囲に対してなされ得、これらは本発明の範囲内に存在することが意図されること
を理解する。
on Carbide、FlukaおよびPolysciencesのような種
々の供給源から購入した。多官能性のヒドロキシル末端およびアミン末端のポリ
エチレングリコールを、Shearwater Polymers、Dow C
hemicalsおよびTexacoから購入した。Pluronic(登録商
標)およびTetronic(登録商標)系ポリオールを、BASF Corp
orationから購入した。DL−ラクチド、グリコリド、カプロラクトンお
よびトリメチレンカーボネートを、Purac、DuPont、Polysci
ences、Aldrich、Fluka、Medisorb、Wakoおよび
Boehringer Ingelheimのような産業供給源から得た。N−
ヒドロキシスルホスクシンイミドを、Pierceから購入した。すべての他の
試薬、溶媒は試薬グレードであり、そしてこれらを、Polysciences
、Fluka、AldrichおよびSigmaのような産業供給源から購入し
た。これらの試薬および溶媒の大部分を、標準的な実験室の手順(例えば、D.
D.Perrinら、Purification of Laboratory
Chemicals(Pergamon Press 1980に記載される
)を用いて精製および乾燥した。
13)磁気共鳴分光法、赤外分光法のような構造決定法を用いて化学的に分析し
た。分子量を、高圧液体クロマトグラフィーおよびゲル透過クロマトグラフィー
を用いて決定した。融点およびガラス転移温度を含む、これらのポリマーの熱的
特性を示差走査熱分析を用いて行った。ミセル形成およびゲル形成のような水溶
液特性を、蛍光分光法、UV−可視分光法およびレーザー光散乱計器を用いて決
定した。
2)のような水性緩衝化培地において、37℃で重量測定的に追跡した。インビ
ボでの生体適合性および分解寿命を、ラット腹膜腔またはウサギの腹膜腔へゲル
製剤を直接注入するかまたは形成することにより、そして2日〜12ヶ月かけて
その分解を観測することにより評価した。
製された、滅菌インプラントを作製し、次いで動物体内にこのインプラントを外
科的に移植することにより評価した。このインプラントの経時的分解を、重量測
定によりまたは化学分析によりモニターした。このインプラントの生体適合性を
、標準的な組織学技術により評価した。
能性の、生分解性官能性ポリマーの合成): 第1に、ポリエチレングリコール−コ−ポリカプロラクトンポリオール(「F
68C2」)を、以下のように合成した: 30gのPluronic F68を、110℃にて真空下で6時間乾燥し、
次いでガラスシールリングチューブにおいて1.710gのカプロラクトンおよ
び30mgの2−エチルヘキサン酸第一スズと混合した。次いで、このガラスチ
ューブを、窒素雰囲気下でシールし、170℃へ加熱し、そしてこの温度で16
時間保持した。このPluronic F68−カプロラクトンポリマーを冷却
し、ガラスシールリングチューブを壊すことにより回収し、次いでトルエン−ヘ
キサンの溶媒−非溶媒系からのいくつかの沈殿によってさらに精製した。
反応において即座に使用した: 無水コハク酸との反応(「F68C2S」): 30gのPluronic F68−カプロラクトンコポリマーを、200m
lの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(「DMF」)中に溶解し、そして0.
845gの無水コハク酸を反応混合物に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で
100℃へ16時間加熱した。次いで、この溶液を冷却し、そして4000ml
のヘキサンへ添加してこのカルボキシル末端ポリマーを沈殿させた。それをさら
に、トルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系からの沈殿を繰り返す(3回)ことに
よって精製した。このポリマーを40℃で真空下にて乾燥した。
2SSNHS」): 30gのPluronic F68−カプロラクトンスクシネートコポリマー
を、200mlの乾燥DMF中に溶解させた。この溶液を、4℃へ冷却し、そし
て1.504gの1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(「DCC」)およ
び1.583gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミド(「SNHS」)を、反
応混合物へ添加した。この反応混合物を4℃で6時間撹拌し、そして次いで窒素
雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。ジシクロへキシルウレアを、濾過によって除
去し、そしてF68C2S−SNHS誘導体を真空下でDMFを除去することに
より単離し、そしてトルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系を用いて沈殿を繰り返
した。この生成物を、−20℃で窒素雰囲気下にて保存した。
に溶解した。この混合物を、氷浴中で0℃へ冷却し、そして10gのF68C2
SSNHSを、この混合物へ添加した。この混合物を室温で6時間撹拌し、そし
て凍結乾燥した。この凍結乾燥された粉末を、30mlのトルエン中に溶解し、
そして濾過した。この濾液を、4000mlの冷ジエチルエーテルへ添加した。
沈殿したアミン末端ポリマーを、濾過により回収し、そして真空下にて乾燥した
。このポリマーを−20℃でアルゴン下にて保存した。
ボキシ末端オリゴ乳酸ポリマーの合成) N−ヒドロキシスルホスクシンイミド基を用いて活性化された末端カルボン酸
(carboxyl acid)端基を有する二官能性オリゴラクテートの合成
。
A−S」): メカニカルスターラー、窒素注入口および蒸留凝縮器を備えた250mlの3
つ口フラスコ中に、2gのコハク酸、および34.1mの1N HCl、および
3.83gのL−乳酸、ナトリウム塩を充填した。次いで、このフラスコを15
0℃で保持されたシリコーンオイルバス中に浸した。反応混合物由来の大部分の
水を、蒸留により5時間かけて除去した。残留水を、180℃で真空下にてこの
反応混合物を15時間加熱することにより除去した。この反応混合物を冷却し、
そして0℃で凍結乾燥し、水の痕跡を除去した。生成物を、トルエン中に溶解し
、そしてヘキサン中で沈殿することにより単離した。この沈殿したポリマーを、
濾過により単離し、そして60℃で真空下にて48時間乾燥した。
のPLA−Sコポリマーおよび20mlのDMFで充填した。この溶液を4℃で
冷却し、そして3.657gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドおよび3.
657gの1,3−ジシクロへキシルカルボジイミドを、この反応混合物へ添加
した。この混合物を、窒素雰囲気下、4℃で6時間、そして室温で一晩撹拌した
。ジシクロヘキシルウレアを、濾過により除去し、そしてSNHS誘導体を、D
MFを真空下で除去することによって単離し、そしてトルエン−ヘキサンの溶媒
−非溶媒系を用いて沈殿を繰り返した。この生成物を、4℃で窒素雰囲気下で保
存した。
ー(「4PEG2KG」)の合成: 30gの4アームのポリエチレングリコール(分子量2000)(「4PEG
2K」)を、使用する前に100℃にて16時間乾燥した。30g 4PEG2
K、7.66gのグリコリド(glycolide)および25mgの2−エチ
ルヘキサン酸第一スズを、テフロン(登録商標)(Teflon)で覆われたマ
グネティックスターラー針を備えた3つ口フラスコへ充填した。次いで、このフ
ラスコを160℃で保持されたシリコーンオイルバスへ浸した。重合反応を、窒
素雰囲気下にて16時間行った。反応の終点で、この反応混合物を、100ml
のトルエン中に溶解した。ヒドロキシ末端グリコレートコポリマーを、4000
mlの冷ヘキサン中にこのトルエン溶液を注ぐことにより単離した。それをさら
に、トルエン−ヘキサンの溶媒−非溶媒系からの溶解−沈殿プロセスを繰り返す
ことによって精製し、そして60℃で真空下にて乾燥した。次いで、それを以下
に記述される末端キャッピング反応(end capping reactio
n)のために即座に使用した: パート2:ヒドロキシル基のカルボキシル基への転換(「4PEG2KGS」
)およびSNHSエステルへの転換 30gの4PEG2KGコポリマーを、150mlの乾燥ピリジン中に溶解し
た。8.72gの無水コハク酸をその中へ添加し、そしてこの溶液を、窒素雰囲
気下にて2時間還流した。このポリマーを、4000mlのヘキサンへこの冷ピ
リジン溶液を注ぐことにより単離した。この酸末端ポリマー(「4PEG2KG
S」)を、SNHS活性化反応において使用した。手短に言えば、300mlの
乾燥塩化メチレン中の30gの4PEG2KGSの溶液へ、10.58gのSN
HSおよび10.05gのDCCを添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下
にて一晩撹拌した。ジクロロヘキシルウレアを、濾過により除去した。この濾液
をエバポレートし、そして得られた残渣を100mlのトルエン中に再溶解した
。このトルエン溶液を、2000mlのヘキサン中で沈殿した。SNHS活性化
ポリマーを、さらなる使用まで窒素雰囲気下にて保存した。
レングリコール−コ−ポリグリコレートコポリマー(「4PEG2KGS」)の
活性化:) 30gの4PEG2KGを、10mlの乾燥ベンゼン中に溶解した。この溶液
を0℃へ冷却し、そして5.92gのトリエチルアミンおよび10.70gの塩
化トレシルを、窒素雰囲気下にて添加した。窒素雰囲気下にて3時間還流した後
、この反応混合物を冷却し、そして濾過してトリエチルアミンヒドロクロリドを
除去した。この濾液を、3000mlのヘキサンへ注いで、この活性化ポリマー
を沈殿した。この残渣を、THF中に再溶解し、そして中性アルミナで濾過し、
トリエチルアミンヒドロクロリドの痕跡を除去した。このポリマーを、3000
mlのジエチルエーテルへこのTHF溶液を添加することにより回収し、そして
窒素雰囲気にて保存した。
) パート1:ポリカプロラクトン(「PCL1」)の合成: 2.00gのグリセロール、8.17gのカプロラクトンおよび50mgの2
−エチルヘキサン酸第一スズを、100mlパイレックス(登録商標)圧力シー
リングチューブへ充填した。このチューブを、液体窒素中で凍結し、そして真空
ラインへ10分間接続した。次いで、このチューブをアルゴンガスラインへ接続
し、そしてアルゴン下にてシールした。次いで、このシールされた反応混合物を
、160℃で保持されたオイルバス中に浸し、そして重合を、160℃で16時
間実行した。このポリマーを、30mlのトルエン中にこのポリマーを溶解し、
そして2000mlの冷ヘキサン中で沈殿することにより回収した。この沈殿さ
れた液体オリゴマーを回収し、そして60℃で真空下にて1日間乾燥した。
: 10gのPCL1を、150mlの乾燥ベンゼン中に溶解した。約50mlの
ベンゼンを蒸留し、反応混合物から水の痕跡を除去した。この溶液を30℃へ冷
却した。この温かい溶液へ、6.67gのトリエチルアミンおよび7.86gの
無水コハク酸を添加した。次いで、この反応混合物を、6時間還流し、そして真
空下での蒸留によって濃縮した。生成物を、2000mlの冷乾燥ヘキサンへこ
の濾液を添加することにより回収した。
解し、0℃へ冷却し、そして7.82gのN−ヒドロキシスルホスクシンイミド
および7.42のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、撹拌下で添加し
た。この混合物を一晩撹拌した後、沈殿したジシクロヘキシルウレアを、濾過に
より除去し、そしてこの溶液を、溶媒を除去することにより濃縮した。1H−N
MRスペクトルは、2.80ppm(2H)でのスクシンイミドのシングレット
を示唆した。
−コ−ポリトリメチレンカルボネートコポリマーの調製) (テトラ官能性ポリエチレングリコール−コ−ポリトリメチレンカルボネート
コポリマーの調製(「4PEG10KTMC2」)) 30gのテトラヒドロキシポリエチレングリコール(分子量10000)を、
ガラス封入管内で90〜100℃で減圧乾燥した。次に、この管を冷却し、そし
て空気バッグ内に移した。ここで、2.45gのトリメチレンカルボネートおよ
び20mgのオクタン酸スズをそのチューブに加えた。次に、このガラス管を減
圧下で封着し、そして155℃で攪拌しながら加熱し、そしてこの温度を16時
間保持した。このポリエチレングリコール−コ−ポリトリメチレンカルボネート
ポリマーを冷却し、そしてそのガラス封入管を破壊することによって回収した。
これを、さらに、トルエン−ヘキサン溶媒−非溶媒系からの何回かの沈降によっ
て精製した。
10KTNMC2G」) 10gの4PEG10KTMCを120mlの乾燥トルエン中に溶解した。約
50mlのトルエンを蒸留してその反応混合物から微量の水を除去した。その温
かい溶液を60℃に冷却した。この溶液に、1.23gのトリエチルアミンおよ
び1.40gのグルタル酸無水物を加えた。この反応混合物を60℃に1時間加
熱し、そして濾過した。2000mlの冷乾燥ヘキサンに対してその濾液を加え
ることによってこの生成物を回収した。
(「4PEG10KTMC2GNHS」) 30gの4PEG10KTMC2Gを100mlの乾燥DMFに溶解し、そし
て1.53gのN−ヒドロキシスクシンイミドおよび5gのモレキュラーシーブ
3A°を加えた。5mlの乾DMF中に溶解した1.28gのDDCを滴下して
加え、そしてその反応混合物を24時間窒素雰囲気下で室温に保った。この混合
物を、50mlの冷ベンゼンで希釈し、そして冷ヘキサンを用いて沈降させた。
この沈降物を、吸引を用いて焼結ガラスフィルター上に収集した。次いで、この
溶解および沈降の手順を、トルエン−ジエチルエーテルを溶媒−非溶媒系として
用いて3回反復し、そして減圧下で乾燥した。この生成物を窒素雰囲気下で−2
0℃でさらなる使用まで保存した。
酸化されたポリヒドロキシ化合物) 10gのエリスリトールを200mlの乾燥トルエン中に溶解した.約50m
lのトルエンを蒸留してそのエリスリトールから微量の水を除去した。この溶液
を50〜60℃に冷却し、そして20mlのピリジンおよび8.58gの無水コ
ハク酸をその溶液に加えた。次いで、この反応混合物を、3時間還流し、そして
未反応ピリジンおよびトルエンをエバポレートして減圧乾燥した。この残渣を活
性化反応に用いた。
ムアミド(「DMF」)中に溶解し、0℃に冷却し、そして3.47gのN−ヒ
ドロキシスルホスクシンイミドおよび3.30gのN,N−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを、攪拌しながら加えた。その混合物を一晩攪拌後、沈降したジシ
クロヘキシル尿素を濾過により除き、そしてその溶液を溶媒を除去することによ
って濃縮した。これを、さらに、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
グリコール(分子量2000)を、10mlの0.1Mホウ酸ナトリウム緩衝液
(pH9.5)中に溶解した。2gの4アームSNHS活性化4PEG2KGS
ポリマー(分子量2500)を、リン酸緩衝化生理食塩水中に溶解した。これら
の2つの溶液を混合して、架橋ゲルを生成した。この方法の別の変法において、
この4PEG2KGSポリマー固体を直接そのアミン終結ポリマー溶液に加えて
架橋ポリマーを生成した。
アミン溶液の代わりに用いてヒドロゲルを形成した。ゲル化が、その2つの溶液
の混合の10秒以内に生じることが観察された。同様に、実施例1〜7に記載さ
れる他の架橋剤が、他のアミン終結ポリマー(例えば、アルブミンまたは実施例
2に記載されるものに類似するアミン終結生分解性ポリマー)と等モルの比率で
反応され得る。生分解性ヒドロゲルを作製するための好ましい組成物を表2に記
載した。上記のアミン終結ポリマー溶液を、0.1%のFDおよびCブルーまた
はインジゴ染料とともに、架橋反応の前に加えた。染料の添加によって、着色さ
れたゲルの調製が可能になる。
生分解性ポリマーベースの市販の縫合糸(例えば、Vicryl)を超低温粉砕
を用いて切断/粉砕して、いくつかの小片(1mm未満のサイズ)に分けた。こ
れらの着色された縫合糸粒子(約100mg)を、そのアルブミン溶液と混合し
て懸濁物を生成した。100mgの架橋剤(例えば、4PEG10KTNMC2
GNHS)を、0.2mlのアルブミン懸濁物と混合した。次いで、この粘性溶
液を40mgのトリエタノールアミン(緩衝剤)と混合した。トリエタノールア
ミンゲルの溶液への添加は60秒内に行った。その架橋ゲルに捕捉されたその着
色された縫合糸粒子は、腹腔鏡検査条件下の場合に特にゲルを可視化することを
補助し、そしてまた、増強剤としてそのヒドロゲルを強化するようにも作用する
。上記実施例における縫合糸粒子は、薬物または生体活性化合物で充填された生
分解性微小粒子と置き換えられ得る。
s、約9,100g/mol、0.704g、6.5×10-5モル)を2.96
g 0.01M pH4.0リン酸緩衝液中に溶解した(19.2%固体)。ジ
リジン(Sigma、347.3g/mol、0.03g、8.7×10-5モル
)を3.64gの0.1M(pH9.5)ホウ酸緩衝液中に溶解した(0.8%
固体)。2つの溶液を合わせると、その固体%は、10%であった。このジリジ
ンは3つのアミン基を有する。このSG−PEGは、4つのNHS基を有する。
SG−PEGにおける100%未満の程度の置換についての補正後、その処方物
は、NHS基に対するアミン基が1:1の化学量論を与えた。
s、約9,100g/mol、0.675g、6.2×10-5モル)を、2.8
2gの0.01M pH4.0リン酸緩衝液中に溶解した(19.3%固体)。
トリリジン(Sigma、402.5g/mol、0.025g、6.2×10 -5 モル)を3.47gの0.1M(pH9.5)ホウ酸緩衝液中に溶解した(0
.7%固体)。2つの溶液を合わせると、その固体%は、10%であった。この
トリリジンは4つのアミン基を有する。このSG−PEGは、4つのNHS基を
有する。SG−PEGにおける100%未満の程度の置換についての補正後、そ
の処方物は、NHS基に対するアミン基が1:1の化学量論を与えた。
s、約9,100g/mol、0.640g、5.9×10-5モル)を、2.6
8gの0.01M pH4.0リン酸緩衝液中に溶解した(19.2%固体)。
テトラリジン(Sigma、530.7g/mol、0.025g、4.7×1
0-5モル)を3.30gの0.1M(pH9.5)ホウ酸緩衝液中に溶解した(
0.8%固体)。2つの溶液を合わせると、その固体%は、10%であった。こ
のテトラリジンは5つのアミン基を有する。このSG−PEGは、4つのNHS
基を有する。SG−PEGにおける100%未満の程度の置換についての補正後
、その処方物は、NHS基に対するアミン基が1:1の化学量論を与えた。
。フリー(flea)スターラーバー(7×2mm、Fisher Scien
tific p/n 58948−976)をその試験管に入れた。この試験管
を、300rpmに設定したデジタル磁性スターラー(VWR Series
400S Stirrer)上に固定して保った。1mlのツベルクリンシリン
ジ(Becton Dickinson、p/n BD309602)を100
μLのエステル溶液で満たした。このシリンジを、フランジにまで挿入し、その
結果、遠位末端がそのアミン溶液にちょうどかぶった。同時に、そのプランジャ
を押し下げそしてストップウォッチを開始させた。その溶液が充分に固化し、そ
の結果スターラーバーがスピンを停止するとき、そのストップウォッチを停止さ
せた。各々の溶液を、三連で測定し、そして平均±1標準偏差をプロットした。
実施例1、2および3の処方物についての結果を図11に示す。
性の喪失である。反応性のこの喪失は、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステ
ルの加水分解に起因して生じ、その後、その活性化された分子がそのそれぞれの
求核基と合わさり得る。反応性の喪失を、NHSエステル溶液の再構成からの時
間の関数としてのゲル化時間における変化を測定することによって特徴付けした
。そのゲル化時間を、1/2時間間隔で測定した。このNHSエステル溶液を、
この測定の間、雰囲気条件で保存した。実施例11、12および13において記
載される溶液についての結果を図12に示す。
ら異なる%固体でのゲル形成) 実施例13に記載されるゲル化時間方法を用いて、5つの異なるゲル組成物を
、カルボキシメチルヒドロキシブチレート−ヒドロキシスクシンイミド末端キャ
ップ化4アームPEG(CM−HBA)(Shearwater Polyme
rs)およびジリジン(Sigma)を用いて作製した。この処方物を、以下の
表3に列挙する。
(「Lys−Lys」)(3)上の求核反応基に対する比が1:1となるように
調整した。このCM−HBA量を、0.01M pH5.0リン酸緩衝液中に溶
解した。このジリジンを、0.1M pH11ホウ酸緩衝液中に溶解した。ゲル
化時間結果を、図13に示す。このデータはまた、より高い%の固体溶液がまた
、反応速度の保持に関しては、最も安定であることを示す。
alcon管中の約25mLの0.1Mリン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)
に入れ、そして37℃の定温浴中に入れた。このヒドロゲルプラグを周期的に肉
眼観察し、そしてゲルが消失する時間を記した。そのデータを図14にプロット
する。
形成するための前駆体スプレー手順) エチレンオキシド滅菌した空気補助スプレーを、重合可能なモノマーの水溶液
とともに用いた。溶液1は、0.01Mリン酸緩衝液(pH4.0)中に溶解し
た4アームSG(MW 10,000 Da,Shearwater Poly
mersから購入)の14.4%溶液からなり、そして濾過滅菌し(Pall
Gelmanシリンジフィルター、p/n 4905)、そして滅菌5mlシリ
ンジ中に吸引した。溶液2は、可視化のために0.5mg/mLメチレンブルー
を有するpH11の0.1Mホウ酸緩衝液中に溶解したジリジン(Sigma
Chemicalsから購入)の1.2%溶液からなり、そしてまた、濾過滅菌
し、そして滅菌5mlシリンジ中に吸引した。これらの溶液は、容量ベースで1
:1で合わせられたとき、アミン末端基に対してNHSエステルが1:1の比で
生じる。合わせた後の最終の%固体は、7.5%である。この2つのシリンジを
、ルアロック型の連結を介して2つの別個のレセプタクル中に別個に取り付けた
。圧縮空気の調節源(エアブラシについて市販されているもののような空気圧縮
機)からの気流を、1片のTygon管を用いたデバイスに接続した。そのシリ
ンジプランジャを圧縮する際、その2つの液体成分の安定したスプレーが観察さ
れた。このスプレーが1片の組織(ラット盲嚢)に向けられたとき、ヒドロゲル
コーティングがその組織の表面上に形成されることが観察された。このヒドロゲ
ルコーティングを、生理食塩水でリンスした(このヒドロゲルコーティングはリ
ンスに耐性である)。そして、これは、その組織表面に充分に接着性であること
が観察された。短時間内に(1分未満)、10cm×5cmの面積が簡単にコー
ティングされ得る。
を形成するための前駆体スプレー手順) 4アームCM−HBA NS(MW 10,000 Da、Shearwat
er Polymersから購入)から作製したヒドロゲルバリアフィルム、お
よびジリジンを、実施例18に記載されるのと同様に調製およびスプレーした。
この実施例において、4アームCM溶液を、24.0%固体まで作製し、そして
そのジリジン溶液を、1.0%固体にまで作製し、その結果、等容量の送達系に
おいて合わされる際に、アミン末端基に対するNHSの比が1:1となり、最終
の固体%が12.5%を与える。
ー塗布) 2つの溶液(成分Aおよび成分B)を調製した。成分Aは、0.1Mホウ酸緩
衝液(pH9.5)中のジリジンからなった。成分Bは、0.01Mリン酸緩衝
液(pH4.0)中の4アームSG−PEGまたは4アームCM−HBA−NS
からなった。これらの溶液を、エステルに対するアミンの化学量論が1:1にな
り、そしてその最終の溶液濃度の合計がそれぞれ7.5%または12.5%にな
るように調製した。
ダおよびキャップを使用し、5mlの各々の溶液で予備充填し、そして二連のバ
レル噴霧スプレー器に取り付けた。このスプレー器は、シリンジを接続するため
の2つのハブを有し、それによって、2つの液体が任意の予備設定した距離にわ
たって2つの別個の内腔を通じて進行することを可能にする。第三のハブが、噴
霧気体の塗布のために存在する。空気を、この実施例において使用した。そのス
プレー器の遠位尖端には、チャンバが備えられ、そこでは、その気体が、導入管
から膨脹し、次いで、各々の周りの環状スペースにおけるその2つのポリマー溶
液ノズルを通過して流れる。この気体は、その流体流(約2L/分)の完全な噴
霧化のために適した流速を用いてその環状スペースにおいて加速される。したが
って、2つの重複するスプレーコーンが形成され、それによって、より混合され
、薄く、均一なコーティングが表面に塗布されることが可能になる。
タミン(25mg/ml)、キシラジン(1.3mg/mL)およびアセプロマ
ジン(0.33mg/mL)の4ml/kg「カクテル」で麻酔した。無菌手術
のために腹部領域の毛を刈り、そして予備措置を行った。中線切除を、腹部内容
物が露出するように行った。盲嚢を同定し、そして腹部内の位置を記した。盲嚢
を腹部から引き出し、そして一方の側の表面を乾燥した滅菌ガーゼを用いて剥離
した。そのガーゼを用いて12回その表面を叩くことによってある領域を剥離す
る技術を使用した。盲嚢動脈供給を、損傷した盲嚢の表面領域全体に沿って双極
性の凝固物を用いることによって中断した。
ドを用いて腹膜除去を行い、そして基礎をなす筋肉層を出血する点まで剥いだ。
例に記載される空気補助スプレー法を用いてスプレーした。盲嚢を、損傷した(
虚血領域)側を損傷した側の壁の反対側を上にして置いた。能動的な出血を、閉
鎖する前に制御した。腹膜および筋肉壁を、3−0ナイロンで封着し、そして皮
膚を4−0絹糸で封着した。ラットを1〜2週間そのケージに戻し、その時点で
、側壁と盲嚢との間の接着の評価を記した。このラットを10日目に殺傷し、そ
して粘着性および接着の程度を評価した。その結果を表4にまとめる。
更および改変が、本発明を逸脱することなくそこでなされ得ることは明白であり
、そして添付の特許請求の範囲において、本発明の真の趣旨および範囲内に入る
そのような変更および改変をすべて網羅することを意図する。
ーを示し、これらは、適切な求核性前駆体で架橋され得る。
を示し、これらは適切な求電子性前駆体で架橋され得る。
ー(適切な求核性前駆体で架橋され得る)を示し、ここで、生分解性結合または
官能性基のいずれかは前駆体を水溶性にするように選択される。
適切な求電子性前駆体で架橋され得、そして生分解性ではない。
は、適切な求核性前駆体で架橋され得、そして生分解性ではない。
である官能性ポリマーとの架橋反応(生物適合性の架橋ポリマー生成物を形成す
る)、そしてその生物適合性架橋ポリマーの加水分解(水溶性のフラグメントを
生じる)を用いた、求電子性で水溶性である架橋剤または官能性ポリマーの調製
を示す。
化学的作用の使用を示す。
求核性で水溶性である官能性ポリマーとの架橋反応(生物適合性の架橋ポリマー
生成物を形成する)、そしてその生物適合性架橋ポリマーの加水分解(水溶性の
フラグメントを生じる)を用いた、求電子性で水溶性である架橋剤または官能性
ポリマーの調製を示す。
ホスクシンイミド(「SNHS」)活性化、および4−アームのアミン末端を有
するポリエチレングリコールとの架橋反応(生物適合性の架橋ポリマー生成物を
生成する)、ならびにその生物適合性架橋ポリマーの加水分解(水溶性のフラグ
メントを生じる)を示す。
(「SG−PEG」)と、ジリジン、トリリジン、またはテトラリジンとの反応
に関する、アミノ基の数に対するゲル化時間の変動を示す。
。
Daのカルボキシメチル−ヒドロキシブチレート−N−ヒドロキシスクシンイミ
ジルPEG(「CM−HBA−NS」)(求電子性官能性ポリマー)の溶液齢に
対するゲル化時間の変動を示す。
Claims (33)
- 【請求項1】 生体適合性架橋ポリマーを調製するための方法であって、該
方法は、以下: n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程であって
、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が、求電子性また
は求核性のいずれかである、工程; 該生体適合性小分子架橋剤を第一の溶媒に溶解し、架橋剤溶液を形成する工程
; m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを提供する工
程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和が5以上であり、
そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基
が求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー
官能基が求電子性である、工程; 該生体適合性官能性ポリマーを第二の溶媒に溶解し、官能性ポリマー溶液を形
成する工程;ならびに 該架橋剤および官能性ポリマー溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポ
リマー官能基を反応させる工程、 を包含する、方法。 - 【請求項2】 請求項1に記載の方法であって、ここで、前記架橋剤および
官能性ポリマー溶液を合わせる工程が、動物またはヒトの身体で、該架橋剤およ
び官能性ポリマー溶液を合わせる工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項3】 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子
架橋剤を提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有
する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項4】 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子
架橋剤を提供する工程が、求電子性である架橋剤官能基を有する生体適合性小分
子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項5】 請求項4に記載の方法であって、求電子性である架橋剤官能
基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、該求電子性架橋剤官能基
が、N−ヒドロキシスクシンイミド基である生体適合性小分子架橋剤を提供する
工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項6】 請求項5に記載の方法であって、ここで、生体適合性官能性
ポリマーを提供する工程が、該官能性ポリマー官能基がアミンである生体適合性
官能性ポリマーを提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項7】 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分子
架橋剤を提供する工程が、求核性である架橋剤官能基を有する生体適合性小分子
架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項8】 請求項7に記載の方法であって、ここで、求核性である架橋
剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する工程が、該架橋剤官能基が
アミンである生体適合性小分子架橋剤を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項9】 請求項8に記載の方法であって、生体適合性官能性ポリマー
を提供する工程が、該官能性ポリマー官能基がN−ヒドロキシスクシンイミド基
である生体適合性官能性ポリマーを提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項10】 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性小分
子架橋剤を提供する工程が、生分解可能な結合を有する生体適合性小分子架橋剤
を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項11】 請求項1に記載の方法であって、ここで、生体適合性官能
性ポリマーを提供する工程が、生分解可能な結合を有する生体適合性官能性ポリ
マーを提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項12】 請求項1に記載の方法であって、ここで、前記架橋剤およ
び官能性ポリマー溶液を合わせる工程が、前記架橋剤官能基と前記官能性ポリマ
ー官能基を反応させて、生分解可能な結合を生成する工程をさらに包含する、方
法。 - 【請求項13】 請求項1に記載の方法であって、以下: 可視化剤を提供する工程;および 該可視化剤を前記第一の溶媒に溶解する工程、 をさらに包含する、方法。
- 【請求項14】 請求項1に記載の方法であって、以下: 可視化剤を提供する工程;および 該可視化剤を前記第二の溶媒に溶解する工程、 をさらに包含する、方法。
- 【請求項15】 n個の官能基を有する生体適合性小分子架橋剤であって、
ここで、nが2以上である、生体適合性小分子架橋剤。 - 【請求項16】 請求項15に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、こ
こで、該生体適合性小分子架橋剤が、水溶液への少なくとも1g/100mlの
溶解度を有する、生体適合性小分子架橋剤。 - 【請求項17】 請求項15に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、こ
こで、前記官能基が求核性である、生体適合性小分子架橋剤。 - 【請求項18】 請求項17に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、こ
こで、前記官能基がアミンである、生体適合性小分子架橋剤。 - 【請求項19】 請求項15に記載の生体適合性小分子架橋剤であって、こ
こで、該生体適合性小分子架橋剤が生分解可能な結合をさらに含む、生体適合性
小分子架橋剤。 - 【請求項20】 生体適合性架橋ポリマーであって、以下: 少なくとも1つの生体適合性小分子架橋剤領域; 少なくとも1つの生体適合性官能性ポリマー領域、 を含み、 ここで、該生体適合性架橋ポリマーが、該架橋剤領域と該官能性ポリマー領域
との間に少なくとも3つの結合を含み、そして該結合は、求電子性官能基と求核
性官能基との反応生成物である、生体適合性架橋ポリマー。 - 【請求項21】 請求項20に記載の生体適合性架橋ポリマーであって、こ
こで、前記生体適合性小分子架橋剤領域が、それぞれ、水溶液への少なくとも1
g/100mlの溶解度を有する、生体適合性架橋ポリマー。 - 【請求項22】 請求項20に記載の生体適合性架橋ポリマーであって、こ
こで、該生体適合性架橋ポリマーが、少なくとも1つの生分解可能な結合をさら
に含む、生体適合性架橋ポリマー。 - 【請求項23】 請求項20に記載の生体適合性架橋ポリマーであって、こ
こで、前記架橋剤領域と官能性ポリマー領域との間の前記結合の少なくとも1つ
が生分解性である、生体適合性架橋ポリマー。 - 【請求項24】 外科的癒着を防止するための方法であって、該方法は、以
下: 外科的な部位において、n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤
を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり、そして
ここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工程; 該外科的な部位において、m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官
能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上で
あり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求
電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官
能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程;お
よび 該第一および第二の溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能
基を反応させ、そして該外科的な部位で、生体適合性架橋ポリマーを生成する工
程、 を包含する、方法。 - 【請求項25】 請求項24に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を
提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体
適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項26】 薬物送達のための方法であって、該方法は、以下: n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供
する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基
が求電子性または求核性のいずれかである、工程; m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の
溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和
は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能
性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、
該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程; 薬物を提供する工程; 該第一および第二の溶液ならびに該薬物を合わせて、該架橋剤官能基と該官能
性ポリマー官能基を反応させ、そして該薬物を捕らえる生体適合性架橋ポリマー
を生成する工程;ならびに 該生体適合性架橋ポリマーを動物またはヒトの身体に注入または移植する工程
、 を包含する、方法。 - 【請求項27】 請求項26の方法であって、ここで、第一の溶液を提供す
る工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体適合性
小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項28】 薬物送達のための方法であって、該方法は、以下: 動物またはヒトの身体において、n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分
子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であり
、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、工
程; 該身体において、m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリ
マーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そ
してnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性で
ある場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求
核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程; 該身体において、薬物を提供する工程;ならびに 該身体において、該第一および第二の溶液ならびに該薬物を合わせて、該架橋
剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして該薬物を捕らえる生体適
合性架橋ポリマーを形成する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項29】 請求項28に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を
提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体
適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項30】 動物またはヒトの身体中で、自然に、または外科的に作り出
された間隙、管腔または空間を、完全に、または部分的にブロックするか、補強
するか、密封するかまたは充填するための方法であって、該方法は、以下: n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供
する工程であって、ここで、nは2以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基
が求電子性または求核性のいずれかである、工程; m個の官能性ポリマー官能基を有する生体適合性官能性ポリマーを含む第二の
溶液を提供する工程であって、ここで、mは2以上であり、そしてnとmとの和
は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性である場合、該官能
性ポリマー官能基は求核性であり、そして該架橋剤官能基が求核性である場合、
該官能性ポリマー官能基は求電子性である、工程; 該第一および第二の溶液を合わせて、該架橋剤官能基と該官能性ポリマー官能
基を反応させ、そして生体適合性架橋ポリマーを生成する工程;ならびに 該間隙、管腔または空間に該生体適合性架橋ポリマーを注入または移植する工
程、 を包含する、方法。 - 【請求項31】 請求項30に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を
提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体
適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項32】 動物またはヒトの身体中で、自然に、または外科的に作り
出された間隙、管腔または空間を、完全に、または部分的にブロックするか、補
強するか、密封するかまたは充填するための方法であって、該方法は、以下: 該間隙、管腔または空間において、n個の架橋剤官能基を有する生体適合性小
分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程であって、ここで、nは2以上であ
り、そしてここで、該架橋剤官能基が求電子性または求核性のいずれかである、
工程; 該間隙、管腔または空間において、m個の官能性ポリマー官能基を有する生体
適合性官能性ポリマーを含む第二の溶液を提供する工程であって、ここで、mは
2以上であり、そしてnとmとの和は5以上であり、そしてここで、該架橋剤官
能基が求電子性である場合、該官能性ポリマー官能基は求核性であり、そして該
架橋剤官能基が求核性である場合、該官能性ポリマー官能基は求電子性である、
工程;ならびに 該間隙、管腔または空間において、該第一および第二の溶液を合わせて、該架
橋剤官能基と該官能性ポリマー官能基を反応させ、そして生体適合性架橋ポリマ
ーを生成する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項33】 請求項32に記載の方法であって、ここで、第一の溶液を
提供する工程が、水溶液への少なくとも1g/100mlの溶解度を有する生体
適合性小分子架橋剤を含む第一の溶液を提供する工程をさらに包含する、方法。
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Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002543950A (ja) * | 1999-05-18 | 2002-12-24 | クライオライフ、インコーポレイテッド | 自己支持性の成形三次元生体高分子材料及び方法 |
JP2003525683A (ja) * | 2000-03-07 | 2003-09-02 | ネオメンド, インコーポレイテッド | 多様な治療適応に適合可能な生体適合性材料組成 |
JP2005021454A (ja) * | 2003-07-03 | 2005-01-27 | Hiroshi Nishida | 高分子ミセルを有効成分とする組織接着剤 |
JP2008094802A (ja) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Seiko Instruments Inc | ペプチド化合物及びタンパク質のトポロジー解析方法 |
JP2008515556A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 医療用途のための多糖ベースのポリマー組織接着剤 |
JP2008208079A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Seiko Instruments Inc | タンパク質架橋試薬セット |
JP2008212683A (ja) * | 2007-03-05 | 2008-09-18 | Confluent Surgical Inc | 低膨潤性生体適合性ヒドロゲル |
JP2009046473A (ja) * | 2007-08-13 | 2009-03-05 | Confluent Surgical Inc | 薬物送達デバイス |
JP2009518519A (ja) * | 2005-12-06 | 2009-05-07 | タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ | 官能化ポリエチレングリコールのカルボジイミド架橋 |
JP2009531152A (ja) * | 2006-03-29 | 2009-09-03 | インセプト エルエルシー | 医療用高吸収性凍結乾燥ヒドロゲル |
JP2009542264A (ja) * | 2006-04-24 | 2009-12-03 | インセプト エルエルシー | タンパク質架橋剤、架橋方法及びその用途 |
JP2010094519A (ja) * | 2008-10-17 | 2010-04-30 | Confluent Surgical Inc | 止血用インプラント |
JP2010528125A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | ゴア エンタープライズ ホールディングス,インコーポレイティド | ヒドロゲル材料 |
JP2011072797A (ja) * | 2009-10-01 | 2011-04-14 | Tyco Healthcare Group Lp | メッシュインプラント |
WO2012035598A1 (ja) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | 株式会社グッドマン | 医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法 |
JP2012529972A (ja) * | 2009-06-16 | 2012-11-29 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | マルチアーム型マクロモノマー、それを含むポリマー材料及びコンタクトレンズ |
JP2013509216A (ja) * | 2009-10-29 | 2013-03-14 | アセンディス ファーマ エー/エス | 生分解性ヒドロゲルの滅菌 |
JP2015511507A (ja) * | 2012-03-16 | 2015-04-20 | ベンデル アナリティカル ホールディング ビー.ブイ.Bender Analytical Holding B.V. | 求核的に活性化したポリオキサゾリンに由来する架橋ポリマー及び医療製品 |
WO2018186502A1 (ja) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | 国立大学法人東京医科歯科大学 | 生体適合性材料表面処理用の生体不活性化剤、生体不活性材料、及び、生体不活性材料の製造方法 |
Families Citing this family (345)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2111876E (pt) | 1995-12-18 | 2011-12-23 | Angiodevice Internat Gmbh | Composições de polímero reticulado e seus métodos de utilização |
US6696499B1 (en) * | 1996-07-11 | 2004-02-24 | Life Medical Sciences, Inc. | Methods and compositions for reducing or eliminating post-surgical adhesion formation |
US20090324721A1 (en) * | 1996-09-23 | 2009-12-31 | Jack Kennedy | Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal |
US7009034B2 (en) | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
US8003705B2 (en) * | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
US20030191496A1 (en) | 1997-03-12 | 2003-10-09 | Neomend, Inc. | Vascular sealing device with microwave antenna |
US6371975B2 (en) | 1998-11-06 | 2002-04-16 | Neomend, Inc. | Compositions, systems, and methods for creating in situ, chemically cross-linked, mechanical barriers |
US6211249B1 (en) * | 1997-07-11 | 2001-04-03 | Life Medical Sciences, Inc. | Polyester polyether block copolymers |
US7347850B2 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-25 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
US6152943A (en) * | 1998-08-14 | 2000-11-28 | Incept Llc | Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels |
US7335220B2 (en) | 2004-11-05 | 2008-02-26 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US6605294B2 (en) * | 1998-08-14 | 2003-08-12 | Incept Llc | Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels |
US6458147B1 (en) | 1998-11-06 | 2002-10-01 | Neomend, Inc. | Compositions, systems, and methods for arresting or controlling bleeding or fluid leakage in body tissue |
US6994686B2 (en) | 1998-08-26 | 2006-02-07 | Neomend, Inc. | Systems for applying cross-linked mechanical barriers |
US6949114B2 (en) | 1998-11-06 | 2005-09-27 | Neomend, Inc. | Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites |
US6830756B2 (en) | 1998-11-06 | 2004-12-14 | Neomend, Inc. | Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites |
US7279001B2 (en) | 1998-11-06 | 2007-10-09 | Neomend, Inc. | Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites |
WO2000033764A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Pathak Chandrashekhar P | Biocompatible crosslinked polymers |
US6579951B1 (en) * | 1999-06-08 | 2003-06-17 | Life Medical Sciences, Inc. | Chain-extended or crosslinked polyethylene oxide/polypropylene oxide/polyethylene oxide block polymer with optional polyester blocks |
ATE421288T1 (de) * | 2000-02-03 | 2009-02-15 | Tissuemed Ltd | Gerät zum verschliessen einer chirurgischen punktionswunde |
WO2004087227A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
AU2001273041A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods for use of delivery composition for expanding, activating, committing ormobilizing one or more pluripotent, self-renewing and committed stem cells |
WO2002034304A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-02 | Tissuemed Limited | Self-adhesive hydratable matrix for topical therapeutic use |
ES2662594T3 (es) | 2000-11-07 | 2018-04-09 | Cryolife, Inc. | Biomateriales expandibles espumados y métodos. |
US7763769B2 (en) * | 2001-02-16 | 2010-07-27 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
US7700819B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-04-20 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
CA2438193A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Duke University | Novel dendritic polymers and their biomedical uses |
US8815793B2 (en) * | 2001-07-20 | 2014-08-26 | Northwestern University | Polymeric compositions and related methods of use |
US7858679B2 (en) * | 2001-07-20 | 2010-12-28 | Northwestern University | Polymeric compositions and related methods of use |
US7618937B2 (en) * | 2001-07-20 | 2009-11-17 | Northwestern University | Peptidomimetic polymers for antifouling surfaces |
EP1418925A4 (en) * | 2001-07-31 | 2009-09-02 | Tyco Healthcare | BIOLOGICALLY RESORBABLE ADHESIVE COMPOSITIONS AND COMPOSITIONS |
AU2002348033B2 (en) | 2001-10-23 | 2008-05-29 | Covidien Lp | Surgical fasteners |
GB0125778D0 (en) | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Procter & Gamble | Silicone elastomer emulsion cosmetic composition comprising colorant inclusive internal phase |
CA2468187A1 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Becton, Dickinson And Company | Peptides with growth inhibitory action |
US20040068078A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-04-08 | Milbocker Michael T. | In situ polymerizing medical compositions |
US20040131582A1 (en) * | 2002-02-26 | 2004-07-08 | Grinstaff Mark W. | Novel dendritic polymers and their biomedical uses |
US20030190336A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-09 | Adams Christine Helga | Personal care compositions comprising solid particles enterapped in a gel network |
US8282912B2 (en) | 2002-03-22 | 2012-10-09 | Kuros Biosurgery, AG | Compositions for tissue augmentation |
MXPA04009194A (es) | 2002-03-22 | 2005-06-20 | Kuros Biosurgery Ag | Composicion para aumento en el tejido duro. |
US20030223957A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Schwartz Daniel M. | Biodegradable PEG based polymer formulations in ocular applications |
AU2003234670B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-06-10 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
US8911831B2 (en) * | 2002-07-19 | 2014-12-16 | Northwestern University | Surface independent, surface-modifying, multifunctional coatings and applications thereof |
EP1530600B1 (en) * | 2002-08-09 | 2007-03-14 | Ottawa Health Research Institute | Bio-synthetic matrix and uses thereof |
JP2006508709A (ja) | 2002-09-13 | 2006-03-16 | オキュラー サイエンシス インコーポレイテッド | 視力を向上させる器具及び方法 |
ES2327918T3 (es) * | 2002-10-28 | 2009-11-05 | Tyco Healthcare Group Lp | Compuestos adhesivos bioabsorbibles. |
JP2006512427A (ja) * | 2002-10-28 | 2006-04-13 | タイコ ヘルスケア グループ エルピー | 迅速に硬化する組成物 |
CA2511521C (en) | 2002-12-30 | 2012-02-07 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
US7883500B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-02-08 | G&L Consulting, Llc | Method and system to treat and prevent myocardial infarct expansion |
US7273896B2 (en) | 2003-04-10 | 2007-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. | Compositions and methods of using a transient colorant |
US9289195B2 (en) | 2003-06-04 | 2016-03-22 | Access Closure, Inc. | Auto-retraction apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US7331979B2 (en) * | 2003-06-04 | 2008-02-19 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US20050245876A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-11-03 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for facilitating access through a puncture including sealing compound therein |
US20050228433A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-10-13 | Weenna Bucay-Couto | In situ implant and method of forming same |
US8067031B2 (en) | 2004-04-28 | 2011-11-29 | Angiodevice International Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
US20050255045A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-17 | Woltering Eugene A | Surgical marking composition and method |
WO2005115489A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Genzyme Corporation | Adherent polymeric compositions |
WO2005120462A2 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Callisyn Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from pva and/or peg macromer mixtures |
US7282584B2 (en) | 2004-06-16 | 2007-10-16 | Straumann Holding Ag | Methylene blue |
EP1609491B1 (en) | 2004-06-16 | 2008-02-06 | Straumann Holding AG | Barrier membrane |
US8080705B2 (en) * | 2004-07-28 | 2011-12-20 | The Procter & Gamble Company | Superabsorbent polymers comprising direct covalent bonds between polymer chain segments and method of making them |
US8133504B2 (en) * | 2004-08-03 | 2012-03-13 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
WO2006026325A2 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-09 | Pathak Chandrashekhar P | Implantable tissue compositions and method |
US8348971B2 (en) | 2004-08-27 | 2013-01-08 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for facilitating hemostasis within a vascular puncture |
CA2581093C (en) | 2004-09-17 | 2014-11-18 | Angiotech Biomaterials Corporation | Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use |
WO2006036681A2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Cartilix, Inc. | Cartilage filling device |
US7717313B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-05-18 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical apparatus and structure for applying sprayable wound treatment material |
AU2005295487B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-12-02 | Covidien Lp | Surgical fasteners coated with wound treatment materials |
CA2583866C (en) | 2004-10-18 | 2013-03-12 | Michael Bettuchi | Annular adhesive structure |
EP2111804B1 (en) | 2004-10-18 | 2018-12-05 | Covidien LP | Surgical apparatus and structure for applying sprayable wound treatment material |
US7845536B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Annular adhesive structure |
US7938307B2 (en) | 2004-10-18 | 2011-05-10 | Tyco Healthcare Group Lp | Support structures and methods of using the same |
US8262693B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-09-11 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US7611494B2 (en) | 2005-02-08 | 2009-11-03 | Confluent Surgical, Inc. | Spray for fluent materials |
JP2008530305A (ja) * | 2005-02-09 | 2008-08-07 | タイコ ヘルスケア グループ エルピー | 合成封止剤 |
US9364229B2 (en) | 2005-03-15 | 2016-06-14 | Covidien Lp | Circular anastomosis structures |
US20060222596A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Trivascular, Inc. | Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer |
US7806856B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-10-05 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and method for temporary hemostasis |
US8002742B2 (en) * | 2005-04-22 | 2011-08-23 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a puncture in tissue |
US20090177226A1 (en) * | 2005-05-05 | 2009-07-09 | Jon Reinprecht | Bioabsorbable Surgical Compositions |
US8044234B2 (en) * | 2005-05-05 | 2011-10-25 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
US20100016888A1 (en) * | 2005-05-05 | 2010-01-21 | Allison Calabrese | Surgical Gasket |
US20100100124A1 (en) * | 2005-05-05 | 2010-04-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
WO2007016622A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Wright Medical Technolody, Inc. | Gel composition for inhibiting cellular adhesion |
US20070100199A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Lilip Lau | Apparatus and method of delivering biomaterial to the heart |
EP1764117A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Zimmer GmbH | Implant for the repair of a cartilage defect and method for manufacturing the implant |
EP1790694A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-30 | Mnemoscience GmbH | Blends of shape memory polymers with thermoplastic polymers |
US20070120279A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bausch & Lomb Incorporated | Method for coating lens material |
CA2630661A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Biodegradable implant ploymers and composites |
WO2007067623A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Biocompatible tissue sealants and adhesives |
US7858078B2 (en) * | 2005-12-06 | 2010-12-28 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
EP1960469B1 (en) * | 2005-12-06 | 2016-07-13 | Covidien LP | Bioabsorbable compounds and compositions containing them |
JP5333911B2 (ja) * | 2005-12-06 | 2013-11-06 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 生体適合性外科用組成物 |
JP2009518142A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-07 | タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ | 生体適合性外科用組成物 |
US20070135566A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Viscosity-reduced sprayable compositions |
CA2629936A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Biocompatible surgical compositions |
EP1996243B1 (en) | 2006-01-11 | 2014-04-23 | HyperBranch Medical Technology, Inc. | Crosslinked gels comprising polyalkyleneimines, and their uses as medical devices |
CA2573472A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Biodegradable hemostatic compositions |
US8133336B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-03-13 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
TW200740416A (en) * | 2006-02-08 | 2007-11-01 | Coopervision Inc | Corneal onlays and related methods |
US7732539B2 (en) * | 2006-02-16 | 2010-06-08 | National Science Foundation | Modified acrylic block copolymers for hydrogels and pressure sensitive wet adhesives |
US20090018575A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-01-15 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
US20070219618A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Cully Edward H | Endoprosthesis having multiple helically wound flexible framework elements |
US7883520B2 (en) * | 2006-04-10 | 2011-02-08 | Forsight Labs, Llc | Corneal epithelial pocket formation systems, components and methods |
US7872068B2 (en) * | 2006-05-30 | 2011-01-18 | Incept Llc | Materials formable in situ within a medical device |
US8563117B2 (en) * | 2006-08-04 | 2013-10-22 | Phillip B. Messersmith | Biomimetic modular adhesive complex: materials, methods and applications therefore |
WO2008019352A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Nerites Corporation | Biomimetic compounds and synthetic methods therefor |
US7947758B2 (en) * | 2006-08-09 | 2011-05-24 | Ethicon, Inc. | Moisture activated latent curing adhesive or sealant |
US8129445B2 (en) * | 2006-08-09 | 2012-03-06 | Ethicon, Inc. | Moisture activated latent curing adhesive or sealant |
EP2051748A2 (en) * | 2006-09-08 | 2009-04-29 | Symphony Medical, INC. | Intramyocardial patterning for global cardiac resizing and reshaping |
US20090012413A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-01-08 | Sabbah Hani N | Cardiac patterning for improving diastolic function |
EP2077765A2 (en) | 2006-09-13 | 2009-07-15 | Accessclosure, Inc. | Apparatus for sealing a vascular puncture |
US7845533B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Detachable buttress material retention systems for use with a surgical stapling device |
US8177798B2 (en) | 2006-12-05 | 2012-05-15 | Tyco Healthcare Group Lp | Adhesive coated stent and insertion instrument |
WO2008089032A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Northwestern University | Fouling resistant coatings and methods of making same |
JP2010519183A (ja) * | 2007-02-06 | 2010-06-03 | インセプト エルエルシー | 生理溶液の溶出のためのタンパク質の沈殿を用いる重合 |
US8673286B2 (en) | 2007-04-09 | 2014-03-18 | Northwestern University | DOPA-functionalized, branched, poly(aklylene oxide) adhesives |
US8383092B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-02-26 | Knc Ner Acquisition Sub, Inc. | Bioadhesive constructs |
US20090227981A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
US20090227689A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
CA2680148C (en) | 2007-03-06 | 2015-09-01 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical stapling apparatus |
JP2010523264A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | ヘンリー フォード ヘルス システム | 心臓の静脈系を用いた心臓の修復、リサイジング、およびリシェイピング |
JP2010523243A (ja) | 2007-04-13 | 2010-07-15 | クロス・バイオサージェリー・アクチェンゲゼルシャフト | 高分子組織シーラント |
US20080293910A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Tyco Healthcare Group Lp | Adhesive formulatiions |
US20110123476A1 (en) * | 2007-05-24 | 2011-05-26 | Mbiya Kapiamba | Adhesive Formulations |
US7665646B2 (en) | 2007-06-18 | 2010-02-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Interlocking buttress material retention system |
US7858835B2 (en) * | 2007-06-27 | 2010-12-28 | Tyco Healthcare Group Lp | Foam control for synthetic adhesive/sealant |
US20090011043A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Hua Xie | Tissue sealant made from whole blood |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
AU2008279233A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Polymeric masking materials for spanning wound sites, and methods of use thereof |
GB0715514D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Tissuemed Ltd | Coated medical devices |
KR101610268B1 (ko) | 2007-08-28 | 2016-04-07 | 애들레이드 리서치 앤드 이노베이션 피티와이 리미티드 | 외과용 하이드로겔 |
US7993367B2 (en) | 2007-09-28 | 2011-08-09 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
EP2209426A4 (en) * | 2007-11-02 | 2015-04-22 | Incept Llc | APPARATUS AND METHODS FOR CLOSING VASCULAR PERFORATION |
US8500947B2 (en) | 2007-11-15 | 2013-08-06 | Covidien Lp | Speeding cure rate of bioadhesives |
US20090192554A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-07-30 | Confluent Surgical, Inc. | Bioabsorbable block copolymer |
US7862538B2 (en) * | 2008-02-04 | 2011-01-04 | Incept Llc | Surgical delivery system for medical sealant |
AU2009214615B2 (en) * | 2008-02-13 | 2014-06-12 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Crosslinked polyalkyleneimine hydrogels with tunable degradation rates |
US9364206B2 (en) | 2008-04-04 | 2016-06-14 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US8029533B2 (en) | 2008-04-04 | 2011-10-04 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US8801665B2 (en) * | 2008-04-10 | 2014-08-12 | Henry Ford Health System | Apparatus and method for controlled depth of injection into myocardial tissue |
US20090259210A1 (en) * | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Sabbah Hani N | Method, apparatus and kits for forming structural members within the cardiac venous system |
US8263704B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-09-11 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioabsorbable surgical composition |
AU2009240510B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-08-21 | Medtronic, Inc. | Rehydratable polysaccharide particles and sponge |
JP2011518837A (ja) | 2008-04-24 | 2011-06-30 | メドトロニック,インコーポレイテッド | 再水和可能なチオール化多糖粒子およびスポンジ |
AU2009240513B2 (en) | 2008-04-24 | 2015-03-26 | Medtronic, Inc. | Chitosan-containing protective composition |
WO2009132227A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic, Inc. | Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide |
US10588855B2 (en) | 2008-05-12 | 2020-03-17 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
US9877973B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-01-30 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
US10064819B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
US9271706B2 (en) | 2008-08-12 | 2016-03-01 | Covidien Lp | Medical device for wound closure and method of use |
US9943302B2 (en) | 2008-08-12 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Medical device for wound closure and method of use |
US8241654B2 (en) * | 2008-09-26 | 2012-08-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Reactive surgical implant |
US8450529B2 (en) | 2008-10-02 | 2013-05-28 | Covidien Lp | Branched polyamines and formulations thereof for use in medical devices |
US20100087920A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Forsight Labs, Llc | Corneal Onlay Lenses and Related Methods for Improving Vision of Presbyopic Patients |
US20100092533A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-15 | Joshua Stopek | Bioabsorbable Surgical Composition |
US9889230B2 (en) | 2008-10-17 | 2018-02-13 | Covidien Lp | Hemostatic implant |
US9855372B2 (en) | 2008-10-17 | 2018-01-02 | Sofradim Production | Auto-sealant matrix for tissue repair |
WO2010056915A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US20100147921A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Lee Olson | Surgical Apparatus Including Surgical Buttress |
US20120122949A1 (en) * | 2008-12-19 | 2012-05-17 | The University Of Tokyo | Ultra-high strength injectable hydrogel and process for producing the same |
CN102316913A (zh) * | 2008-12-29 | 2012-01-11 | 斯恩蒂斯有限公司 | 用于外科位点保护的合成膜组合物及其形成方法 |
US8409606B2 (en) | 2009-02-12 | 2013-04-02 | Incept, Llc | Drug delivery through hydrogel plugs |
US9486215B2 (en) | 2009-03-31 | 2016-11-08 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
EP2427233B1 (en) | 2009-05-04 | 2016-12-21 | Incept Llc | Biomaterials for track and puncture closure |
US20110104280A1 (en) * | 2009-05-20 | 2011-05-05 | Olexander Hnojewyj | Wound treatment systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions |
WO2010134988A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Olexander Hnojewyj | Wound treatment systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions |
US9463260B2 (en) | 2009-06-29 | 2016-10-11 | Covidien Lp | Self-sealing compositions |
US20110015672A1 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Tyco Healthcare Group Lp | Method for Coating a Medical Device |
US9592108B2 (en) * | 2009-07-29 | 2017-03-14 | Covidien Lp | System and method of laparoscopic use of hemostatic patch |
ES2636741T3 (es) | 2009-07-31 | 2017-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición de insulina de acción prolongada |
MA33467B1 (fr) | 2009-07-31 | 2012-07-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Promédicaments comprenant un conjugué insuline-lieur |
US20110081398A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Multi-mechanism surgical compositions |
US8968785B2 (en) * | 2009-10-02 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical compositions |
US20110081701A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Timothy Sargeant | Surgical compositions |
US8617206B2 (en) * | 2009-10-08 | 2013-12-31 | Covidien Lp | Wound closure device |
US9833225B2 (en) | 2009-10-08 | 2017-12-05 | Covidien Lp | Wound closure device |
US20110087273A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Wound Closure Device |
US20110087274A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Tyco Healtcare Group LP, New Haven, Ct | Wound Closure Device |
US10293553B2 (en) | 2009-10-15 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
US20150231409A1 (en) | 2009-10-15 | 2015-08-20 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
US9445795B2 (en) | 2009-10-16 | 2016-09-20 | Confluent Surgical, Inc. | Prevention of premature gelling of delivery devices for pH dependent forming materials |
US20110091549A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Confluent Surgical, Inc. | Modulating Drug Release Rate By Controlling The Kinetics Of The pH Transition In Hydrogels |
US8138236B2 (en) * | 2009-10-29 | 2012-03-20 | Ethicon, Inc. | Solvent-free moisture activated latent curing surgical adhesive or sealant |
WO2011057133A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
CA2780294C (en) | 2009-11-09 | 2018-01-16 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
US20110112572A1 (en) * | 2009-11-10 | 2011-05-12 | Tyco Healthcare Group Lp | Hemostatic Tapes and Dispensers Therefor |
US20110108199A1 (en) * | 2009-11-10 | 2011-05-12 | Tyco Healthcare Group Lp | Hemostatic Tapes and Dispensers Therefor |
US8858592B2 (en) | 2009-11-24 | 2014-10-14 | Covidien Lp | Wound plugs |
US8796234B2 (en) | 2009-11-24 | 2014-08-05 | Agency For Science, Technology And Research | Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel |
WO2011066505A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Pathak Holdings Llc | Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables |
US20110130465A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-02 | Nerites Corporation | Coatings for prevention of biofilms |
EP3960215A1 (en) * | 2009-12-15 | 2022-03-02 | Incept, LLC | Implants and biodegradable fiducial markers |
CA2730598C (en) | 2010-03-16 | 2018-03-13 | Confluent Surgical, Inc. | Modulating drug release rate by controlling the kinetics of the ph transition in hydrogels |
US10189773B2 (en) | 2010-05-07 | 2019-01-29 | Medicus Biosciences, Llc | In-vivo gelling pharmaceutical pre-formulation |
US20110282464A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Timothy Sargeant | Reactive Surgical Implants |
US8697111B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-04-15 | Covidien Lp | Osteochondral implant comprising osseous phase and chondral phase |
EP2576646B1 (en) * | 2010-05-26 | 2015-03-18 | Medisse B.V. | Method for preparing a degradable polymer network |
US8754564B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-06-17 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8591950B2 (en) | 2010-05-27 | 2013-11-26 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8734930B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-05-27 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8734824B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-05-27 | Covidien LLP | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8591929B2 (en) | 2010-05-27 | 2013-11-26 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8883185B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-11-11 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8968783B2 (en) | 2010-05-27 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8302323B2 (en) | 2010-06-21 | 2012-11-06 | Confluent Surgical, Inc. | Hemostatic patch |
US20110313450A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-22 | Jason Fortier | Hemostatic patch |
US9211175B2 (en) | 2010-07-08 | 2015-12-15 | Covidien Lp | Self-detachable medical devices |
US20120065600A1 (en) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company. | Device for dispensing microliter quantities of a material into a longitudinally extending wound site |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
US20130142763A1 (en) * | 2010-10-27 | 2013-06-06 | Empire Technology Development Llc | Crosslinked cellulosic polymers |
WO2012064821A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Knc Ner Acquisition Sub, Inc. | Adhesive compounds and methods use for hernia repair |
US8518440B2 (en) | 2010-12-21 | 2013-08-27 | Confluent Surgical, Inc. | Biodegradable osmotic pump implant for drug delivery |
TR201909167T4 (tr) * | 2011-01-04 | 2019-07-22 | Gatt Tech B V | Elektrofilik olarak aktive edilmiş polioksazolinden derive edilen çapraz bağlı polimerler ve implantlar. |
US9820728B2 (en) | 2011-01-19 | 2017-11-21 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
EP3461422B1 (en) | 2011-01-19 | 2020-12-30 | Access Closure, Inc. | Methods for sealing a vascular puncture |
US9084602B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-07-21 | Covidien Lp | Buttress film with hemostatic action for surgical stapling apparatus |
US8440309B2 (en) | 2011-01-31 | 2013-05-14 | Confluent Surgical, Inc. | Crosslinked polymers with the crosslinker as therapeutic for sustained release |
US8479968B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-07-09 | Covidien Lp | Surgical instrument buttress attachment |
CN102206409B (zh) * | 2011-04-07 | 2013-03-13 | 广州圣谕医药科技有限公司 | 一种温和条件下快速形成共价交联的水凝胶及其制备方法 |
US8968760B2 (en) | 2011-04-27 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Attachment of a biomaterial to tissue |
US9386968B2 (en) | 2011-05-11 | 2016-07-12 | Access Closure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
EP2726512B1 (en) | 2011-06-29 | 2017-10-11 | Covidien LP | Dissolution of oxidized cellulose |
US11083821B2 (en) | 2011-08-10 | 2021-08-10 | C.P. Medical Corporation | Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules |
US10111985B2 (en) | 2011-08-10 | 2018-10-30 | Medicus Biosciences, Llc | Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
US8584920B2 (en) | 2011-11-04 | 2013-11-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable buttress |
CN109200013A (zh) | 2011-12-05 | 2019-01-15 | 因赛普特有限责任公司 | 医用有机凝胶方法和组合物 |
US9113885B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-08-25 | Covidien Lp | Buttress assembly for use with surgical stapling device |
US9351731B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-05-31 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable surgical buttress |
US8967448B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including buttress attachment via tabs |
US9237892B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-01-19 | Covidien Lp | Buttress attachment to the cartridge surface |
KR101444877B1 (ko) | 2011-12-30 | 2014-10-01 | 주식회사 삼양바이오팜 | 감마폴리글루탐산으로 구성된 현장 가교 수화겔 및 그의 제조 방법 |
CN104024306B (zh) | 2012-01-02 | 2017-06-13 | 根特大学 | 聚噁唑啉聚合物及其制备方法、这些聚合物的结合物及其医疗用途 |
US9010609B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Circular stapler including buttress |
US9010612B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Buttress support design for EEA anvil |
US9326773B2 (en) | 2012-01-26 | 2016-05-03 | Covidien Lp | Surgical device including buttress material |
US9931116B2 (en) | 2012-02-10 | 2018-04-03 | Covidien Lp | Buttress composition |
US8820606B2 (en) | 2012-02-24 | 2014-09-02 | Covidien Lp | Buttress retention system for linear endostaplers |
US8721680B2 (en) | 2012-03-23 | 2014-05-13 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
US9757105B2 (en) | 2012-03-23 | 2017-09-12 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for sealing a vascular puncture |
EP2846847B1 (en) | 2012-05-11 | 2020-03-25 | C.P. Medical Corporation | Biocompatible hydrogel treatments for retinal detachment |
US9168227B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-27 | Covidien Lp | Multi-encapsulated microspheres made with oxidized cellulose for in-situ reactions |
US9271937B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-03-01 | Covidien Lp | Oxidized cellulose microspheres |
US8864892B2 (en) * | 2012-06-21 | 2014-10-21 | Empire Technology Development Llc | Tailorable lignosulfonate carbonate adhesives |
WO2013191759A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Northwestern University | Polymer hydrogel adhesives formed with multiple crosslinking mechanisms at physiologic ph |
US9499636B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-11-22 | Covidien Lp | Dissolution of oxidized cellulose and particle preparation by cross-linking with multivalent cations |
US20140048580A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Covidien Lp | Buttress attachment features for surgical stapling apparatus |
CA2826786A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-17 | Confluent Surgical, Inc. | Multi-encapsulated formulations made with oxidized cellulose |
US9161753B2 (en) | 2012-10-10 | 2015-10-20 | Covidien Lp | Buttress fixation for a circular stapler |
US20140131418A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Covidien Lp | Surgical Stapling Apparatus Including Buttress Attachment |
US9597426B2 (en) | 2013-01-25 | 2017-03-21 | Covidien Lp | Hydrogel filled barbed suture |
US20140239047A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-08-28 | Covidien Lp | Adherence concepts for non-woven absorbable felt buttresses |
US9782173B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Circular stapling device including buttress release mechanism |
US9364199B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-06-14 | Covidien Lp | Medical devices |
US10624865B2 (en) | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Pathak Holdings Llc | Methods, compositions, and devices for drug/live cell microarrays |
CN105209085A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | 梅迪卡斯生物科学有限责任公司 | 基于聚二醇的固体生物相容性预制剂 |
US9782430B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Resorbable oxidized cellulose embolization solution |
US10328095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-06-25 | Covidien Lp | Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres |
US10413566B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-17 | Covidien Lp | Thixotropic oxidized cellulose solutions and medical applications thereof |
US9908972B2 (en) | 2013-05-22 | 2018-03-06 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Photodegradable cross-linking agent, photodegradable gel, cell culture instrument, cell arrangement-sorting apparatus, cell arrangement method, cell sorting method, tissue forming method, and tissue |
US9775928B2 (en) | 2013-06-18 | 2017-10-03 | Covidien Lp | Adhesive barbed filament |
JP6543431B2 (ja) * | 2013-10-10 | 2019-07-10 | ユニバーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーションUniversity of Utah Research Foundation | 眼内薬物送達デバイスおよび付随する方法 |
US10842969B2 (en) | 2013-10-25 | 2020-11-24 | Mercator Medsystems, Inc. | Systems and methods of treating malacia by local delivery of hydrogel to augment tissue |
US10085729B2 (en) | 2014-03-06 | 2018-10-02 | Ethicon, Inc. | Methods and devices for forming biomedical coatings using variable mixing ratios of multi-part compositions |
WO2015138402A1 (en) | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Trivascular, Inc. | Inflatable occlusion wire-balloon for aortic applications |
US9844378B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-12-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus and methods of adhering a surgical buttress thereto |
CN106572846B (zh) | 2014-05-23 | 2020-01-21 | 波士顿科学国际有限公司 | 结合粘合剂应用的展开*** |
US10449152B2 (en) | 2014-09-26 | 2019-10-22 | Covidien Lp | Drug loaded microspheres for post-operative chronic pain |
CN107106719B (zh) | 2014-10-06 | 2021-06-01 | 加特技术公司 | 组织粘合性多孔止血产品 |
MX2017007873A (es) | 2014-12-15 | 2017-11-06 | Univ Johns Hopkins | Formulaciones de sunitinib y metodos para uso de las mismas en el tratamiento de trastornos oculares. |
US10835216B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-11-17 | Covidien Lp | Spinneret for manufacture of melt blown nonwoven fabric |
US10470767B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-11-12 | Covidien Lp | Surgical stapling instrument having ultrasonic energy delivery |
US11382731B2 (en) | 2015-02-27 | 2022-07-12 | Covidien Lp | Medical devices with sealing properties |
US11020578B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-06-01 | Covidien Lp | Surgical stapler with integrated bladder |
CA2925606A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-23 | Covidien Lp | Resorbable oxidized cellulose embolization solution |
WO2016176333A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Reflex Medical, Inc. | Systems and mehtods for sympathetic cardiopulmonary neuromodulation |
KR20180034541A (ko) | 2015-07-22 | 2018-04-04 | 인셉트, 엘엘씨 | 코팅된 눈물점마개 |
US11458041B2 (en) | 2015-10-08 | 2022-10-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Punctal plug and bioadhesives |
MX2018005932A (es) | 2015-11-12 | 2019-05-20 | Graybug Vision Inc | Microparticulas aglomerantes para terapia medica. |
AU2016361579B2 (en) | 2015-11-25 | 2022-08-04 | Incept, Llc | Shape changing drug delivery devices and methods |
US11246879B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-02-15 | Tulai Therapeutics, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
US10959731B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-03-30 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling instrument |
EP3478287A4 (en) | 2016-06-29 | 2020-04-08 | Tulavi Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF SEPTICEMIA AND ASSOCIATED INFLAMMATORY CONDITIONS BY LOCAL NEUROMODULATION OF THE AUTONOMOUS NERVOUS SYSTEM |
AU2017204280A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-03-01 | Covidien Lp | Thixotropic oxidized cellulose solutions and medical applications thereof |
WO2018057941A1 (en) * | 2016-09-22 | 2018-03-29 | University Of Washington | Molecular logic gates for controlled material degradation |
US10590257B2 (en) | 2016-09-26 | 2020-03-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Biomimetic, moldable, self-assembled cellulose silica-based trimeric hydrogels and their use as viscosity modifying carriers in industrial applications |
US11026686B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-06-08 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress to anvil and/or cartridge of surgical stapling instrument |
US10874768B2 (en) | 2017-01-20 | 2020-12-29 | Covidien Lp | Drug eluting medical device |
US10925607B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-02-23 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with staple sheath |
US10368868B2 (en) | 2017-03-09 | 2019-08-06 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress material to anvil and cartridge of surgical stapling instrument |
WO2018175788A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
US11096610B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-08-24 | Covidien Lp | Surgical implants including sensing fibers |
US11969526B2 (en) | 2017-04-03 | 2024-04-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Adhesion prevention with shear-thinning polymeric hydrogels |
EP3621654A4 (en) | 2017-05-10 | 2021-02-17 | Graybug Vision, Inc. | PROLONGED-RELEASE MICROPARTICLES AND SUSPENSIONS OF THESE INTENDED FOR MEDICAL THERAPY |
US10849625B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-12-01 | Covidien Lp | Surgical buttress retention systems for surgical stapling apparatus |
US10945733B2 (en) | 2017-08-23 | 2021-03-16 | Covidien Lp | Surgical buttress reload and tip attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
US11141151B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-10-12 | Covidien Lp | Surgical buttress for circular stapling |
US20190216697A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-18 | Nohbo,LLC | Hygiene product pod and methods of using same |
US11065000B2 (en) | 2018-02-22 | 2021-07-20 | Covidien Lp | Surgical buttresses for surgical stapling apparatus |
US10980913B2 (en) | 2018-03-05 | 2021-04-20 | Ethicon Llc | Sealant foam compositions for lung applications |
US11975123B2 (en) | 2018-04-02 | 2024-05-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Adhesion prevention with shear-thinning polymeric hydrogels |
US10758237B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Covidien Lp | Circular stapling apparatus with pinned buttress |
US11426163B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-08-30 | Covidien Lp | Universal linear surgical stapling buttress |
US11284896B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-03-29 | Covidien Lp | Surgical buttress loading and attaching/detaching assemblies |
US11432818B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-09-06 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies |
US11219460B2 (en) | 2018-07-02 | 2022-01-11 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with anvil buttress |
EP3817786A4 (en) | 2018-07-02 | 2022-03-23 | Tulavi Therapeutics, Inc. | METHODS AND DEVICES FOR IN SITU FORMED NERVE CAP |
US10806459B2 (en) | 2018-09-14 | 2020-10-20 | Covidien Lp | Drug patterned reinforcement material for circular anastomosis |
US10952729B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-03-23 | Covidien Lp | Universal linear buttress retention/release assemblies and methods |
KR102294242B1 (ko) * | 2019-01-11 | 2021-08-26 | 주식회사 엔도비전 | 드레싱재가 포함된 자궁경부 유착 방지 장치 |
US11730472B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-08-22 | Covidien Lp | Surgical system and surgical loading units thereof |
US11596403B2 (en) | 2019-05-08 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
US11478245B2 (en) | 2019-05-08 | 2022-10-25 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
DE102019117997A1 (de) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Leibniz-Institut Für Neue Materialien Gemeinnützige Gmbh | Neuartige Hydrogele |
CN114269393A (zh) * | 2019-08-28 | 2022-04-01 | 波士顿科学医学有限公司 | 具有支化端基的反应性多臂聚合物 |
US11969169B2 (en) | 2019-09-10 | 2024-04-30 | Covidien Lp | Anvil buttress loading unit for a surgical stapling apparatus |
US11571208B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-02-07 | Covidien Lp | Surgical buttress loading units |
KR102119693B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2020-06-05 | 경희대학교 산학협력단 | 숙신화 콜라겐-피브리노겐 하이드로겔의 제조방법 |
US11260146B2 (en) | 2019-11-27 | 2022-03-01 | Terumo Medical Corporation | Seal-healing valve for a medical instrument |
US11523824B2 (en) | 2019-12-12 | 2022-12-13 | Covidien Lp | Anvil buttress loading for a surgical stapling apparatus |
AU2021215929A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-08-04 | Ocular Therapeutix, Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
US20210252185A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-19 | Ethicon, Inc. | Melt Blown Dressing with Gradient Density |
US11547407B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-10 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for surgical stapling apparatus |
EP3884929B1 (en) | 2020-03-25 | 2023-06-14 | Ocular Therapeutix, Inc. | Ocular implant containing a tyrosine kinase inhibitor |
US11337699B2 (en) | 2020-04-28 | 2022-05-24 | Covidien Lp | Magnesium infused surgical buttress for surgical stapler |
US20210379237A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-09 | Ethicon, Inc. | Napped Coated Wound Dressing |
US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
US20220023488A1 (en) | 2020-07-21 | 2022-01-27 | Ethicon, Inc. | Sealant Dressing with Removable Intermediate Separating Layer |
KR20220016317A (ko) * | 2020-07-30 | 2022-02-09 | 현대자동차주식회사 | 구조용 접착제 테이프 |
US20220062492A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Ethicon, Inc. | Sealant Dressing with Protected Reactive Components |
US11707276B2 (en) | 2020-09-08 | 2023-07-25 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies and techniques for surgical stapling |
EP3973952B1 (en) | 2020-09-24 | 2024-02-14 | Ocular Therapeutix, Inc. | Sustained release biodegradable intracanalicular inserts comprising a hydrogel and cyclosporine |
US11399833B2 (en) | 2020-10-19 | 2022-08-02 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11534170B2 (en) | 2021-01-04 | 2022-12-27 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11596399B2 (en) | 2021-06-23 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11510670B1 (en) | 2021-06-23 | 2022-11-29 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11672538B2 (en) | 2021-06-24 | 2023-06-13 | Covidien Lp | Surgical stapling device including a buttress retention assembly |
US11678879B2 (en) | 2021-07-01 | 2023-06-20 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling apparatus |
US11684368B2 (en) | 2021-07-14 | 2023-06-27 | Covidien Lp | Surgical stapling device including a buttress retention assembly |
AU2022327162A1 (en) * | 2021-08-09 | 2024-02-29 | Gel4Med, Inc. | Films formed from self-assembling peptide hydrogels |
CA3228892A1 (en) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Benjamin Gabriel STERN | Water-soluble films and methods of use |
US11801052B2 (en) | 2021-08-30 | 2023-10-31 | Covidien Lp | Assemblies for surgical stapling instruments |
US11751875B2 (en) | 2021-10-13 | 2023-09-12 | Coviden Lp | Surgical buttress attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
US11806017B2 (en) | 2021-11-23 | 2023-11-07 | Covidien Lp | Anvil buttress loading system for surgical stapling apparatus |
Family Cites Families (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2533004A (en) * | 1943-10-27 | 1950-12-05 | John D Ferry | Fibrin clots and methods for preparing the same |
US3520949A (en) * | 1966-07-26 | 1970-07-21 | Nat Patent Dev Corp | Hydrophilic polymers,articles and methods of making same |
IL47468A (en) * | 1975-06-12 | 1979-05-31 | Rehovot Res Prod | Process for the cross-linking of proteins using water soluble cross-linking agents |
AT359652B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
AT366916B (de) | 1980-04-02 | 1982-05-25 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes auf basis von menschlichen oder tierischenproteinen |
US4565784A (en) * | 1981-01-26 | 1986-01-21 | Trustees Of Boston University | Hydrogels capable of supporting cell growth |
EP0068047B1 (de) | 1981-06-25 | 1986-07-23 | Serapharm GmbH & Co. KG | Angereichertes Plasmaderivat zur Unterstützung von Wundverschluss und Wundheilung |
US4631188A (en) | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
US4693887A (en) | 1983-09-15 | 1987-09-15 | The Kendall Company | Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials |
AT379311B (de) | 1984-03-29 | 1985-12-27 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
US4601286A (en) * | 1984-04-20 | 1986-07-22 | Kaufman Jack W | Article for the protection of living tissues |
US4604286A (en) * | 1984-09-17 | 1986-08-05 | Daigo Nutritive Chemicals, Ltd. | Infusion solution for parenteral nutrition |
AT382783B (de) | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
US4740534A (en) | 1985-08-30 | 1988-04-26 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | Surgical adhesive |
DE3541478A1 (de) * | 1985-11-23 | 1987-05-27 | Beiersdorf Ag | Herzklappenprothese und verfahren zu deren herstellung |
US4717378A (en) | 1986-03-31 | 1988-01-05 | Medtronic, Inc. | Methods for detecting dehydration of a biomedical hydrogel |
US5160745A (en) | 1986-05-16 | 1992-11-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules |
US4646730A (en) * | 1986-05-23 | 1987-03-03 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Color stabilized hydrogel dressing and process |
US4803075A (en) | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
US4979959A (en) | 1986-10-17 | 1990-12-25 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biocompatible coating for solid surfaces |
DE3722904A1 (de) | 1987-01-09 | 1988-07-21 | Harald Maslanka | Injektionseinrichtung mit doppelkanuele fuer ein endoskop |
IL82834A (en) | 1987-06-09 | 1990-11-05 | Yissum Res Dev Co | Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom |
US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US4937270A (en) | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US4978336A (en) | 1987-09-29 | 1990-12-18 | Hemaedics, Inc. | Biological syringe system |
US4874368A (en) | 1988-07-25 | 1989-10-17 | Micromedics, Inc. | Fibrin glue delivery system |
US5281662A (en) | 1988-08-03 | 1994-01-25 | New England Deaconess Hospital Corporation | Anthraquinone dye treated materials |
US4902281A (en) | 1988-08-16 | 1990-02-20 | Corus Medical Corporation | Fibrinogen dispensing kit |
US4925677A (en) | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5041292A (en) * | 1988-08-31 | 1991-08-20 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5681576A (en) * | 1988-11-16 | 1997-10-28 | Mdv Technologies, Inc. | Method and composition for post surgical adhesion reduction |
US5565519A (en) * | 1988-11-21 | 1996-10-15 | Collagen Corporation | Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications |
US5304595A (en) * | 1988-11-21 | 1994-04-19 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
US5614587A (en) * | 1988-11-21 | 1997-03-25 | Collagen Corporation | Collagen-based bioadhesive compositions |
US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
US5936035A (en) * | 1988-11-21 | 1999-08-10 | Cohesion Technologies, Inc. | Biocompatible adhesive compositions |
US5643464A (en) * | 1988-11-21 | 1997-07-01 | Collagen Corporation | Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent |
US5527856A (en) | 1988-11-21 | 1996-06-18 | Collagen Corporation | Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation |
US5800541A (en) * | 1988-11-21 | 1998-09-01 | Collagen Corporation | Collagen-synthetic polymer matrices prepared using a multiple step reaction |
US5162430A (en) * | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
US5550187A (en) * | 1988-11-21 | 1996-08-27 | Collagen Corporation | Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation |
US5475052A (en) * | 1988-11-21 | 1995-12-12 | Collagen Corporation | Collagen-synthetic polymer matrices prepared using a multiple step reaction |
US5073171A (en) | 1989-01-12 | 1991-12-17 | Eaton John W | Biocompatible materials comprising albumin-binding dyes |
IL90193A (en) | 1989-05-04 | 1993-02-21 | Biomedical Polymers Int | Polurethane-based polymeric materials and biomedical articles and pharmaceutical compositions utilizing the same |
US5226877A (en) * | 1989-06-23 | 1993-07-13 | Epstein Gordon H | Method and apparatus for preparing fibrinogen adhesive from whole blood |
US5776493A (en) | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
US5104909A (en) * | 1989-09-21 | 1992-04-14 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Water-absorbent, high capacity polyurethane foams |
DK469989D0 (da) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
US5116315A (en) | 1989-10-03 | 1992-05-26 | Hemaedics, Inc. | Biological syringe system |
US5093319A (en) | 1989-10-31 | 1992-03-03 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Use of derivatives of chitin soluble in aqueous solutions for preventing adhesions |
US5219328A (en) | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
US5030215A (en) * | 1990-01-03 | 1991-07-09 | Cryolife, Inc. | Preparation of fibrinogen/factor XIII precipitate |
US5219564A (en) * | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5246698A (en) * | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5634943A (en) | 1990-07-12 | 1997-06-03 | University Of Miami | Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production |
US5292362A (en) | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
US5391183A (en) * | 1990-09-21 | 1995-02-21 | Datascope Investment Corp | Device and method sealing puncture wounds |
US5410016A (en) | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5529914A (en) * | 1990-10-15 | 1996-06-25 | The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5626863A (en) * | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5143662A (en) * | 1991-02-12 | 1992-09-01 | United States Surgical Corporation | Process for preparing particles of bioabsorbable polymer |
US5749895A (en) * | 1991-02-13 | 1998-05-12 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Method for bonding or fusion of biological tissue and material |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
US5296518A (en) * | 1991-05-24 | 1994-03-22 | Hampshire Chemical Corp. | Hydrophilic polyurethaneurea foams containing no toxic leachable additives and method to produce such foams |
US5605938A (en) | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
US5368563A (en) * | 1991-12-18 | 1994-11-29 | Micromedics, Inc. | Sprayer assembly for physiologic glue |
US5192743A (en) * | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
US5213760A (en) | 1992-02-19 | 1993-05-25 | Allergan, Inc. | Overworn lens signaling methodology |
BR9306038A (pt) * | 1992-02-28 | 1998-01-13 | Univ Texas | Hidrogéis biodegradáveis fotopolimerizáveis como materiais de contato de tecidos e condutores de liberação controlada |
US5573934A (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5514379A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
EP1132080A3 (en) | 1992-09-10 | 2001-10-17 | Children's Medical Center Corporation | Biodegradable polymer matrices for sustained delivery of local anesthetic agents |
US5844023A (en) * | 1992-11-06 | 1998-12-01 | Bio-Tec Biologische Naturverpackungen Gmbh | Biologically degradable polymer mixture |
AU675252B2 (en) | 1992-12-18 | 1997-01-30 | Tremco, Inc. | Fast-curing, high strength, two-part sealants using acetoacetate-amine cure chemistry |
JP3390477B2 (ja) | 1993-01-25 | 2003-03-24 | 生化学工業株式会社 | 薬剤組成物及びその製造法 |
US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
US5749968A (en) * | 1993-03-01 | 1998-05-12 | Focal, Inc. | Device for priming for improved adherence of gels to substrates |
KR960015447B1 (ko) * | 1993-03-16 | 1996-11-14 | 주식회사 삼양사 | 의료용 생분해성 고분자 |
US5426178A (en) * | 1993-03-31 | 1995-06-20 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis of anti-inflammatory compounds, and novel trisaccharides useful in the synthesis of anti-inflammatory compounds |
ZA941881B (en) * | 1993-04-02 | 1995-09-18 | Lilly Co Eli | Manifold medication injection apparatus and method |
US5431639A (en) | 1993-08-12 | 1995-07-11 | Boston Scientific Corporation | Treating wounds caused by medical procedures |
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5446090A (en) * | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US5423821A (en) | 1994-01-18 | 1995-06-13 | Pasque; Michael K. | Sternal closure device |
CA2140053C (en) * | 1994-02-09 | 2000-04-04 | Joel S. Rosenblatt | Collagen-based injectable drug delivery system and its use |
DE4408435A1 (de) | 1994-03-12 | 1995-09-14 | Cassella Ag | Hydrophile, hochquellfähige Hydrogele |
US5474540A (en) * | 1994-03-25 | 1995-12-12 | Micromedics, Inc. | Fluid separation control attachment for physiologic glue applicator |
US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
US5629384A (en) * | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
KR0141431B1 (ko) * | 1994-05-17 | 1998-07-01 | 김상웅 | 생분해성 하이드로겔 고분자 |
US5419491A (en) * | 1994-05-23 | 1995-05-30 | Mattson Spray Equipment, Inc. | Two component fluid spray gun and method |
US5583114A (en) | 1994-07-27 | 1996-12-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adhesive sealant composition |
CA2204753A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-17 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Synthetic collagen orthopaedic structures such as grafts, tendons and other structures |
EP0713707A1 (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Collagen Corporation | In situ crosslinkable, injectable collagen composition for tissue augmention |
US5605541A (en) * | 1994-12-07 | 1997-02-25 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Fibrin sealant applicatoor |
US5810885A (en) * | 1994-12-28 | 1998-09-22 | Omrix Biopharm Sa | Device for applying one or several fluids |
US5932462A (en) * | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5698213A (en) | 1995-03-06 | 1997-12-16 | Ethicon, Inc. | Hydrogels of absorbable polyoxaesters |
US5962023A (en) * | 1995-03-06 | 1999-10-05 | Ethicon, Inc. | Hydrogels containing absorbable polyoxaamides |
US5618850A (en) | 1995-03-09 | 1997-04-08 | Focal, Inc. | Hydroxy-acid cosmetics |
US5580923A (en) | 1995-03-14 | 1996-12-03 | Collagen Corporation | Anti-adhesion films and compositions for medical use |
CA2165728A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-15 | Woonza M. Rhee | Use of hydrophobic crosslinking agents to prepare crosslinked biomaterial compositions |
US5900245A (en) * | 1996-03-22 | 1999-05-04 | Focal, Inc. | Compliant tissue sealants |
US5612052A (en) | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
US5656035A (en) * | 1995-04-25 | 1997-08-12 | Avoy; Donald R. | Refillable fibrinogen dispensing kit |
US5817303A (en) * | 1995-05-05 | 1998-10-06 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Bonding together tissue with adhesive containing polyfunctional crosslinking agent and protein polymer |
US6129761A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-10 | Reprogenesis, Inc. | Injectable hydrogel compositions |
JPH11507697A (ja) * | 1995-06-09 | 1999-07-06 | エヌ. ドロハン,ウィリアム | キチンヒドロゲル、それらの製造方法及び利用 |
ATE342295T1 (de) * | 1995-07-28 | 2006-11-15 | Genzyme Corp | Biologische abbaubare multiblokhydrogene und ihre verwendung wie trägerstoffe fur kontrollierte freisetzung pharmakologisch activen werstoffe und gewebekontaktmaterialen |
WO1997010858A1 (en) | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Quinton Instrument Company | Tapered and reinforced catheter |
JP3502704B2 (ja) | 1995-10-20 | 2004-03-02 | 日信工業株式会社 | 車両用連動ブレーキ装置 |
FR2741628B1 (fr) | 1995-11-29 | 1998-02-06 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs |
US5990193A (en) | 1995-12-12 | 1999-11-23 | University Of Pittsburgh | Polymers for reversible photoinduced sol gel transitions |
US5752974A (en) * | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
US6458889B1 (en) * | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
PT2111876E (pt) | 1995-12-18 | 2011-12-23 | Angiodevice Internat Gmbh | Composições de polímero reticulado e seus métodos de utilização |
US6428571B1 (en) * | 1996-01-22 | 2002-08-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Self-sealing PTFE vascular graft and manufacturing methods |
US5702361A (en) * | 1996-01-31 | 1997-12-30 | Micro Therapeutics, Inc. | Method for embolizing blood vessels |
US5711958A (en) | 1996-07-11 | 1998-01-27 | Life Medical Sciences, Inc. | Methods for reducing or eliminating post-surgical adhesion formation |
US5830178A (en) | 1996-10-11 | 1998-11-03 | Micro Therapeutics, Inc. | Methods for embolizing vascular sites with an emboilizing composition comprising dimethylsulfoxide |
US20020064546A1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
US7009034B2 (en) | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
ZA978537B (en) | 1996-09-23 | 1998-05-12 | Focal Inc | Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages. |
US6214966B1 (en) * | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
US5863551A (en) * | 1996-10-16 | 1999-01-26 | Organogel Canada Ltee | Implantable polymer hydrogel for therapeutic uses |
US6258351B1 (en) | 1996-11-06 | 2001-07-10 | Shearwater Corporation | Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels |
WO1998035631A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Pathak Chandrashekar | Biocompatible polymers and methods for their use |
US6371975B2 (en) | 1998-11-06 | 2002-04-16 | Neomend, Inc. | Compositions, systems, and methods for creating in situ, chemically cross-linked, mechanical barriers |
US6271278B1 (en) * | 1997-05-13 | 2001-08-07 | Purdue Research Foundation | Hydrogel composites and superporous hydrogel composites having fast swelling, high mechanical strength, and superabsorbent properties |
US5906997A (en) | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
EP1019031A4 (en) | 1997-07-18 | 2003-02-05 | Infimed Inc | BIODEGRADABLE MACROMERS FOR THE REGULATED RELEASE OF BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES |
ZA987019B (en) | 1997-08-06 | 1999-06-04 | Focal Inc | Hemostatic tissue sealants |
US5854382A (en) | 1997-08-18 | 1998-12-29 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable compositions for implantable prostheses |
JP2001520979A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 網膜傷の閉鎖のための方法及び医薬組成物 |
US6007833A (en) | 1998-03-19 | 1999-12-28 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers bearing initiator groups |
US6251382B1 (en) | 1998-04-17 | 2001-06-26 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
US6156531A (en) * | 1998-07-20 | 2000-12-05 | Sulzer Carbomedics Inc. | Cross-linking tissue with a compound having a C8 to C40 aliphatic chain |
US6632457B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
US6514534B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-02-04 | Incept Llc | Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems |
US6818018B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-11-16 | Incept Llc | In situ polymerizable hydrogels |
US6458147B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-10-01 | Neomend, Inc. | Compositions, systems, and methods for arresting or controlling bleeding or fluid leakage in body tissue |
US6110484A (en) * | 1998-11-24 | 2000-08-29 | Cohesion Technologies, Inc. | Collagen-polymer matrices with differential biodegradability |
WO2000033764A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Pathak Chandrashekhar P | Biocompatible crosslinked polymers |
US6958212B1 (en) | 1999-02-01 | 2005-10-25 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
US6312725B1 (en) * | 1999-04-16 | 2001-11-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Rapid gelling biocompatible polymer composition |
WO2001016210A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions that form interpenetrating polymer networks for use as high strength medical sealants |
US6238403B1 (en) | 1999-10-04 | 2001-05-29 | Microvention, Inc. | Filamentous embolic device with expansible elements |
US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
US6515534B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-02-04 | Intel Corporation | Enhanced conductivity body biased PMOS driver |
CN1426314A (zh) | 2000-03-10 | 2003-06-25 | 约翰逊父子公司 | 芳香水凝胶空气清新剂用具包 |
US6303102B1 (en) | 2000-09-07 | 2001-10-16 | Kenneth Schlichte | Cutaneously applied biodegradable tell-tale having controllable clearing time |
US6610033B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-08-26 | Incept, Llc | Dual component medicinal polymer delivery system and methods of use |
WO2003102160A2 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Rationally designed polysaccharide lyases derived from chondroitinase b |
US20080220047A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-11 | Sawhney Amarpreet S | Low-swelling biocompatible hydrogels |
US20080287633A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Drumheller Paul D | Hydrogel Materials |
-
1999
- 1999-12-03 WO PCT/US1999/028718 patent/WO2000033764A1/en active Application Filing
- 1999-12-03 US US09/454,900 patent/US6566406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 AU AU27075/00A patent/AU2707500A/en not_active Abandoned
- 1999-12-03 CA CA002353642A patent/CA2353642C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 EP EP99968867A patent/EP1137373A4/en not_active Withdrawn
- 1999-12-03 JP JP2000586259A patent/JP2002531217A/ja active Pending
-
2003
- 2003-02-24 US US10/373,269 patent/US20040023842A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 US US10/373,939 patent/US20030162841A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-15 JP JP2007066149A patent/JP2007217699A/ja active Pending
- 2007-11-16 US US11/985,588 patent/US8535705B2/en active Active
Cited By (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002543950A (ja) * | 1999-05-18 | 2002-12-24 | クライオライフ、インコーポレイテッド | 自己支持性の成形三次元生体高分子材料及び方法 |
JP2003525683A (ja) * | 2000-03-07 | 2003-09-02 | ネオメンド, インコーポレイテッド | 多様な治療適応に適合可能な生体適合性材料組成 |
JP4860876B2 (ja) * | 2000-03-07 | 2012-01-25 | ネオメンド、インク. | 多様な治療適応に適合可能な生体適合性材料組成 |
JP2005021454A (ja) * | 2003-07-03 | 2005-01-27 | Hiroshi Nishida | 高分子ミセルを有効成分とする組織接着剤 |
JP4709479B2 (ja) * | 2003-07-03 | 2011-06-22 | 博 西田 | 高分子ミセルを有効成分とする組織接着剤 |
JP2008515556A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 医療用途のための多糖ベースのポリマー組織接着剤 |
JP2009518519A (ja) * | 2005-12-06 | 2009-05-07 | タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ | 官能化ポリエチレングリコールのカルボジイミド架橋 |
JP2009531152A (ja) * | 2006-03-29 | 2009-09-03 | インセプト エルエルシー | 医療用高吸収性凍結乾燥ヒドロゲル |
JP2009542264A (ja) * | 2006-04-24 | 2009-12-03 | インセプト エルエルシー | タンパク質架橋剤、架橋方法及びその用途 |
JP2008094802A (ja) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Seiko Instruments Inc | ペプチド化合物及びタンパク質のトポロジー解析方法 |
JP2008208079A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Seiko Instruments Inc | タンパク質架橋試薬セット |
JP2008212683A (ja) * | 2007-03-05 | 2008-09-18 | Confluent Surgical Inc | 低膨潤性生体適合性ヒドロゲル |
JP2010528125A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | ゴア エンタープライズ ホールディングス,インコーポレイティド | ヒドロゲル材料 |
JP2009046473A (ja) * | 2007-08-13 | 2009-03-05 | Confluent Surgical Inc | 薬物送達デバイス |
JP2010094519A (ja) * | 2008-10-17 | 2010-04-30 | Confluent Surgical Inc | 止血用インプラント |
JP2012529972A (ja) * | 2009-06-16 | 2012-11-29 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | マルチアーム型マクロモノマー、それを含むポリマー材料及びコンタクトレンズ |
JP2011072797A (ja) * | 2009-10-01 | 2011-04-14 | Tyco Healthcare Group Lp | メッシュインプラント |
JP2013509216A (ja) * | 2009-10-29 | 2013-03-14 | アセンディス ファーマ エー/エス | 生分解性ヒドロゲルの滅菌 |
WO2012035598A1 (ja) * | 2010-09-13 | 2012-03-22 | 株式会社グッドマン | 医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法 |
JPWO2012035598A1 (ja) * | 2010-09-13 | 2014-01-20 | 株式会社グツドマン | 医療用材料、乾燥体及びそれらの製造方法 |
JP2015511507A (ja) * | 2012-03-16 | 2015-04-20 | ベンデル アナリティカル ホールディング ビー.ブイ.Bender Analytical Holding B.V. | 求核的に活性化したポリオキサゾリンに由来する架橋ポリマー及び医療製品 |
JP2017221679A (ja) * | 2012-03-16 | 2017-12-21 | ベンデル アナリティカル ホールディング ビー.ブイ.Bender Analytical Holding B.V. | 求核的に活性化したポリオキサゾリンに由来する架橋ポリマー及び医療製品 |
WO2018186502A1 (ja) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | 国立大学法人東京医科歯科大学 | 生体適合性材料表面処理用の生体不活性化剤、生体不活性材料、及び、生体不活性材料の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080095736A1 (en) | 2008-04-24 |
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