JP3342482B2 - 分離剤 - Google Patents

分離剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、光学分割を行う機能材料として極めて有用
な環状少糖類誘導体から成る化学結合体、それを含む分
離剤又は分離装置、及びそれを用いた分離方法に関す
る。
〔従来の技術〕
従来、多糖類誘導体を用いた分離剤は、液体クロマト
グラフィー用の固定相として多種多様のラセミ体化合物
に対して優れた分割能力を示しているが、この分割には
多糖類誘導体の高次構造がラセミ体化合物の構造に良好
に適合し、両者の間で種々の吸着的相互作用が効果的に
働くことが重要と考えられている。しかし、分割能力に
優れている多糖類誘導体を用いても分割することが難し
い化合物が存在するのも事実である。
本発明者らは、かかる分割が困難なラセミ体化合物を
分割し得る分離剤について鋭意研究し、多糖類と同じ繰
り返し単位の構造を有するが、繰り返し単位数が少ない
環状少糖類に着目した。
従来、この環状少糖類誘導体を用いたクロマトグラフ
ィー用の固定相としては、シラン処理したシリカゲル上
に環状少糖類誘導体を物理的に担持したものや、環状少
糖類誘導体をビーズ状にしたもの、さらには、末端に環
状エーテルを有するシラン処理剤でシラン処理したシリ
カゲルと環状少糖類の６位水酸基部とを化学結合させ、
これを誘導体化したものなどがあるが、これらの分割能
力はそれほど高いものではなかった（USP4,539,399号及
びAnal.Chem.,1990,62,1610）。
〔発明の開示〕
本発明者らは、上記課題を解決すべく、環状少糖類誘
導体の合成とその分解能力について鋭意研究した結果、
本発明を完成するに到った。
即ち本発明は、環状少糖類誘導体の２位及び３位の水
酸基のうちの少なくとも１つの水酸基と担体とをスペー
サーを介して化学結合させてなることを特徴とする化学
結合体、この化学結合体を含む分離剤又は分離装置、及
びこの分離剤又は分離装置を用いた分離方法を提供する
ものである。
スペーサーはカルバメート、エステル、エーテルを含
む。
原料環状少糖類誘導体の水酸基はスペーサーと結合す
るもの、スペーサー以外の官能基で置換されるもの、置
換されないフリーのものの３種類がある。以下、スペー
サーと結合していない水酸基について述べる。
本発明で用いられる環状少糖類誘導体としては、下記
の一般式（１）で表されるＤ−グルコピラノシドを繰り
返し単位とする環状少糖類化合物の水酸基の一部又は全
部を、炭素数１〜30の官能基で置換したものが好まし
い。
（式中、ｎは７である。） 以下、本発明を詳細に説明する。
＜環状少糖類＞ 本発明において好ましく用いられる環状少糖類とは、
繰り返し単位数が７の光学活性体で、繰り返し単位がＤ
−グルコピラノシド構造を有する化合物であり、結合形
態はα位が置換されるα−1,4−グルコシド結合により
環状に連結した化合物である。具体的に例示するなら
ば、β−シクロデキストリンである。
＜官能基＞ 本発明で用いられる環状少糖類誘導体としては、全水
酸基の70％以上が官能基で置換されたものが好ましい。
環状少糖類に導入する官能基としては、環状少糖類の水
酸基との反応により得られる炭素数が１〜30の官能基で
あれば如何なるものでも構わないが、芳香族基を含むも
のが好ましい。
官能基を導入した代表的な環状少糖類誘導体を例示す
るならば次の様なものが挙げられる。
Ａ） エステル誘導体 R1,R1',R1"としては、具体的には水素原子、メチル
（−CH3）、エチル（−C2H5）、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基、 3,5−ジクロロフェニル 等の置換又は非置換芳香族基、ベンジル、フェネチル等
の芳香族アルキル基などが挙げられる。また、一部の水
酸基は置換されていなくても良い。
Ｂ） カルバメート誘導体 R2,R2',R2"としては、具体的には水素原子、メチル
（−CH3）、エチル（−C2H5）、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル等のアルキル基、 3,5−ジクロロフェニル 等の置換又は非置換芳香族基、ベンジル、フェネチル等
の芳香族アルキル基などが挙げられる。また、一部の水
酸基は置換されていなくても良い。
Ｃ） エーテル誘導体 R3,R3',R3"としては、具体的にはメチル（−CH3）、
エチル（−C2H5）、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル等のアルキル基、 3,5−ジクロロフェニル 等の置換又は非置換芳香族基、ベンジル、フェネチル等
の芳香族アルキル基などが挙げられる。また、一部の水
酸基は置換されていなくても良い。
上記の誘導体の他に、２種以上の異なる置換基が混ざっ
た誘導体でも良い。
官能基の導入率は、全水酸基の70％以上、好ましくは80
％以上である。
＜合成方法＞ 上記の官能基を導入した環状少糖類誘導体の合成方法
としては以下の方法が挙げられる。
Ａ） エステル誘導体 本発明に係る環状少糖類のエステル誘導体の合成は、
対応するカルボン酸（RCOOH）を塩化チオニル、オキサ
リルクロリドなどを用いて酸クロリドとした後、この試
薬を環状少糖類の全水酸基に対して80〜90％当量用い
て、ピリジン溶媒中で、対応する環状少糖類と前記酸ク
ロリドとを反応させることにより、容易に得られる。
Ｂ） カルバメート誘導体 本発明に係るカルバメート誘導体の合成には、通常の
アルコールとイソシアネートからウレタンを生ずる反応
をそのまま適用できる。例えば、適当な溶媒中で三級ア
ミン等のルイス塩基、又は錫化合物等のルイス酸を触媒
として、対応するイソシアネート（R'NCO）を環状少糖
類の全水酸基に対して80〜90％当量用い、このイソシア
ネートと環状少糖類とを反応させることにより得ること
ができる。また、イソシアネートの合成は、例えば、対
応するアニリン誘導体のアミノ基にホスゲンを作用させ
ることにより、容易に得ることができる。
Ｃ） エーテル誘導体 本発明に係るエーテル誘導体の合成は、対応するハロ
ゲン化物（R"X（Ｘはハロゲンを示す））を環状少糖類
の全水酸基に対して80〜90％当量用い、このハロゲン化
物と相当する環状少糖類とを、例えばジオキサン又はピ
リジン溶媒中で、塩基として水酸化カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシドを用いて反応させることにより得られ
る。
上記誘導体化は逐次的に行うことにより、異なった官能
基を導入することもできる。
＜スペーサー＞ 本発明におけるスペーサーとは、環状少糖類誘導体の
２位及び３位の水酸基のうちの少なくとも１つの水酸基
と担体との化学結合を媒介するものであり、化学結合と
しては、エステル結合、カルバメート結合及びエーテル
結合から選ばれる少なくとも１つの結合が挙げられる。
このようなスペーサーとしては、酸クロリド、活性エス
テルなどのエステル化機能を持つ官能基を２個以上有す
る多官能化合物、イソシアネートなどのカルバメート化
機能を持つ官能基を２個以上有する多官能化合物、ハロ
ゲン化物、OTs、OMsなどのエーテル化機能を持つ官能基
を２個以上有する多官能化合物などが挙げられる。また
異なった２個以上の官能基を有するものでも良い。代表
的なスペーサーである多官能のイソシアネート、多官能
酸ハロゲン化物を以下に具体的に示す。
１） 下記式で表される多官能イソシアネート OCN−Ｑ−NCO Ｑは原子数３〜30の脂肪族又は芳香族化合物残基であ
る。多官能イソシアネートの具体例としては、4,4'−ジ
フェニルメタンジイソシアネート ヘキサメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。
２） 下記式で表される多官能酸ハロゲン化物 Q'は原子数３〜40の脂肪族又は芳香族化合物残基であ
る。またＸはハロゲンを示し、具体的にはCl,Br等であ
る。多官能酸ハロゲン化物の具体例としては、スベロイ
ルクロライド（ClOC−（CH2）６−COCl）などが挙げら
れる。
＜化学結合体＞ 本発明の環状少糖類誘導体は、前記の通りであり、機
能材料として極めて有用な物質である。その中で特に本
発明による環状少糖類誘導体の２位及び３位の水酸基の
うちの少なくとも１つの水酸基を、上記スペーサーを介
してカルバメート結合、エステル結合、エーテル結合等
により、担体に化学結合させた化学結合体は光学分割用
充填剤、即ち分離剤として有用となる。更に好ましいも
のはβ−シクロデキストリンの2,3位の水酸基のうち少
なくとも１つをスペーサーを介して担体に化学結合させ
たものである。
本発明の化学結合体を化合物の混合物や光学異性体混
合物を分離するための分離剤として使用するには、本発
明の化学結合体を充填したカラムを用いるガスクロマト
グラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー及び超臨界クロマトグラフィーなどのクロマト
グラフィー法を用いるのが適している。
本発明において、環状少糖類誘導体の水酸基と担体と
を化学結合させる方法としては、まず、上記に示すよう
に、環状少糖類の水酸基と、その80〜90％化学論量のイ
ソシアネート、酸ハライド又はハロゲン化物とを反応さ
せて環状少糖類の水酸基の内、反応性の高い６位の１級
水酸基の一部又は全てと、反応性の低い２位及び３位の
水酸基の一部を誘導体化し、次にこの環状少糖類誘導体
の未反応の２位及び３位の水酸基のうちの少なくとも１
つの水酸基と担体とを多官能のイソシアネート、多官能
酸ハロゲン化物もしくは多官能ハロゲン化物を介して化
学的に結合させる方法等が用いられる。
本発明に用いられる担体としては、多孔質有機担体又
は多孔質無機担体があり、好ましくは多孔質無機担体で
ある。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレ
ン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる
高分子物質があげられる。多孔質無機担体として適当な
ものは、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カス
リオン、酸化チタン、ケイ酸塩などであり、またカルバ
メート誘導体との親和性を良くしたり、担体自体の表面
の特性を改質するために、前記多孔質無機担体の表面に
処理を施したものを用いても良い。表面処理の方法とし
ては、有機シラン化合物によるシラン化処理やプラズマ
重合による表面処理方法等がある。
本発明の化学結合体を分離剤として用いて液体クロマ
トグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィーを行う場
合の展開溶媒としては、環状少糖類誘導体を溶解させた
り、又はこれと反応するものを除いて特に制約はない。
〔実施例〕
以下、実施例について本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体とアミノプロピルシラン処理したシリカ
ゲルとを、スペーサーとして4,4'−ジフェニルメタンジ
イソシアネートを用いて化学結合させた化学結合体の合
成 （１）アミノプロピルシラン処理したシリカゲルの合成 減圧乾燥したシリカゲル20g（Develosil 100−5;野村
化学製）をドライベンゼン（25ml）、ドライピリジン
（2ml）に分散し、この中に３−アミノプロピルトリエ
トキシシラン（5ml）を加え、窒素気流下、15時間加熱
還流した。反応物を過剰のテトラヒドロフランに注ぎ込
み、G4グラスフィルターを用いて濾取し、取られたシラ
ン処理したシリカゲルをメタノール、アセトン、さらに
ヘキサンで洗浄し目的物を得た。
このようにして得られたシラン処理したシリカゲルの
元素分析の結果を表１に示す。
（２）β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニ
ルカルバメート誘導体をスペーサー（4,4'−ジフェニル
メタンジイソシアネート）を介してシリカゲルへ化学結
合させた化学結合体の合成 β−シクロデキストリン（半井化学製）0.5g（0.44mm
ol）の無水ピリジン12ml溶液に3,5−ジメチルフェニル
イソシアネート1.22g（8.31mmol;原料の全水酸基の90％
当量）を加え、窒素気流下、80℃で３時間加熱した。FT
−IRスペクトルにより原料のイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ
＝O;2200〜2300cm-1）の消失と、目的物のカルボニル基
（Ｃ＝O;1700cm-1）の出現を確認し、4,4'−ジフェニル
メタンジイソシアネート0.6g（1.84mmol;残存水酸基の
２倍量）を加え、さらに３時間加熱、撹拌を続けた。溶
媒を減圧下留去した後、残査をｎ−ヘキサンで３回洗浄
した。得られたβ−シクロデキストリン誘導体をテトラ
ヒドロフラン（10ml）／ピリジン（2ml）に溶解し、こ
れに上記（１）で得られたシラン処理したシリカゲル3.
0gを加えた。80℃で15時間反応を行い、テトラヒドロフ
ラン中に反応溶液を注ぎ込み、G4のガラスフィルターで
沈殿を濾取した。さらに、テトラヒドロフラン、ピリジ
ン、メタノール、さらにヘキサンで洗浄した後、60℃で
５時間真空乾燥を行い目的物を得た。
実施例２ β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体とアミノプロピルシラン処理したシリカ
ゲルとを、スペーサーとしてヘキサメチレンジイソシア
ネートを用いて化学結合させた化学結合体の合成 β−シクロデキストリン（半井化学製）0.5g（0.44mm
ol）の無水ピリジン12ml溶液に3,5−ジメチルフェニル
イソシアネート1.22g（8.31mmol;原料の全水酸基の90％
当量）を加え、窒素気流下、80℃で３時間加熱した。FT
−IRスペクトルにより原料のイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ
＝O;2200〜2300cm-1）の消失と、目的物のカルボニル基
（Ｃ＝O;1700cm-1）の出現を確認し、ヘキサメチレンジ
イソシアネート0.3g（1.84mmol;残存水酸基の２倍量）
を加え、さらに３時間加熱、撹拌を続けた。溶媒を減圧
下留去した後、残査をｎ−ヘキサンで３回洗浄した。得
られたβ−シクロデキストリン誘導体をテトラヒドロフ
ラン（10ml）／ピリジン（2ml）に溶解し、これに実施
例１の（１）で得られたシラン処理したシリカゲル3.0g
を加えた。80℃で15時間反応を行い、テトラヒドロフラ
ン中に反応溶液を注ぎ込みG4のガラスフィルターで沈殿
を濾取した。さらに、テトラヒドロフラン、ピリジン、
メタノール、さらにヘキサンで洗浄した後、60℃で５時
間真空乾燥を行い目的物を得た。
実施例３ β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体とアミノプロピルシラン処理したシリカ
ゲルとを、スペーサーとしてスベロイルクロライドを用
いて化学結合させた化学結合体の合成 β−シクロデキストリン（半井化学製）0.5g（0.44mm
ol）の無水テトラヒドロフラン10mlと無水ピリジン2ml
の溶液に、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート1.22g
（8.31mmol;原料の全水酸基の90％当量）を加え、窒素
気流下、80℃で３時間加熱した。FT−IRスペクトルによ
り原料のイソシアネートの吸収（−Ｎ＝Ｃ＝O;2200〜23
00cm-1）の消失と、目的物のカルボニル基の吸収（Ｃ＝
O;1700cm-1）の出現を確認した後、その中へ、スベロイ
ルクロライド0.39g（1.84mmol;残存水酸基の２倍量）を
加え、さらに３時間加熱、撹拌を続けた。溶媒を減圧下
留去した後、残査をｎ−ヘキサンで３回洗浄した。得ら
れたβ−シクロデキストリン誘導体をテトラヒドロフラ
ン（10ml）／ピリジン（2ml）に溶解し、これに実施例
１の（１）で得られたシラン処理したシリカゲル3.0gを
加えた。80℃で15時間反応を行い、テトラヒドロフラン
中に反応溶液を注ぎ込みG4のガラスフィルターで沈殿を
濾取した。さらに、テトラヒドロフラン、ピリジン、メ
タノール、さらにヘキサンで洗浄した後、60℃で５時間
真空乾燥を行い目的物を得た。
実施例１〜３で得られた化学結合体の分析結果を表２
に示す。
実施例４ 実施例１〜３で得られた化学結合体を分離剤として用
いスラリー法により、内径0.46cm、長さ25cmのステンレ
ス製カラムに充填した。
このカラムを用いて表３に示すラセミ化合物を以下の
条件で分離した。結果を表３に示す。
＜分離条件＞ 移動相組成：ラセミ体１〜10はｎ−ヘキサン/2−プロ
パノール＝90/10（v/v）、ラセミ体11はｎ−ヘキサン/2
−プロパノール＝70/30（v/v） 流速:0.5ml/min. 尚、表中の容量比（k'）及び分離係数（α）は、それ
ぞれ下式により定義される。又、表中のPhはフェニル基
を、Meはメチル基を示す。
比較例１ β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体の６位水酸基とアミノプロピル処理した
シリカゲルとを、スペーサーとして4,4'−ジフェニルメ
タンジイソシアネートを用いて化学結合させた化学結合
体の合成 実施例１の（１）で得られたシラン処理したシリカゲ
ル（3.0g）をテトラヒドロフラン（10ml）とピリジン
（1ml）に4,4'−ジフェニルメタンジイソシアネート（2
4mg;0.09mmol）を加え、80℃で３時間反応し、これに1.
3当量のβ−シクロデキストリン（136mg;0.12mmol）、
N,N−ジメチルアセトアミド（10ml）とピリジン（1ml）
を加え、80℃で３時間反応した。この中に3,5−ジメチ
ルフェニルイソシアネート（714mg;4.36mmol）を加え、
そのままの温度で15時間反応した。反応溶液をテトラヒ
ドロフラン中に注ぎ込みG4のガラスフィルターで沈殿を
濾取した。さらに、テトラヒドロフラン、ピリジン、メ
タノール、さらにヘキサンで洗浄した後、60℃で５時間
真空乾燥を行い、目的物を得た。
比較例２ β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体の６位水酸基とアミノプロピル処理した
シリカゲルとを、スペーサーとしてヘキサメチレンジイ
ソシアネートを用いて化学結合させた化学結合体の合成 スペーサーとして、4,4'−ジフェニルメタンジイソシ
アネートの代わりにヘキサメチレンジイソシアネート
（15mg;0.09mmol）を用いる以外は比較例１と同様にし
て目的物を合成した。
比較例３ β−シクロデキストリンの3,5−ジメチルフェニルカル
バメート誘導体の６位水酸基とアミノプロピル処理した
シリカゲルとを、スペーサーとしてスベロイルクロライ
ドを用いて化学結合させた化学結合体の合成 スペーサーとして、4,4'−ジフェニルメタンジイソシ
アネートの代わりにスベロイルクロライド（16mg;0.09m
mol）を用いる以外は比較例１と同様にして目的物を合
成した。
比較例４ 比較例１〜３で得られた化学結合体を分離剤として用
いスラリー法により、内径0.46cm、長さ25cmのステンレ
ス製カラムに充填した。
このカラムを用いて表４に示すラセミ化合物を以下の
条件で分離した。結果を表４に示す。
＜分離条件＞ 移動相組成：ラセミ体１〜10はｎ−ヘキサン/2−プロ
パノール＝90/10（v/v）、ラセミ体11はｎ−ヘキサン/2
−プロパノール＝70/30（v/v） 流速:0.5ml/min.
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ０１Ｎ 30/48 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/16 B01J 20/22 B01J 20/26 C07B 57/00 C07B 63/00 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（１）で表される、Ｄ−グル
    コピラノシドを繰り返し単位とする環状少糖類化合物
    と、その全水酸基の80〜90％当量のイソシアネート、酸
    ハライド又はハロゲン化物とを反応させて得られるエス
    テル、カルバメート又はエーテル誘導体からなる環状少
    糖類誘導体の２位及び３位の水酸基のうちの少なくとも
    １つの水酸基と担体とを、エステル化機能を持つ官能基
    を２個以上有する多官能化合物、カルバメート化機能を
    持つ官能基を２個以上有する多官能化合物及びエーテル
    化機能を持つ官能基を２個以上有する多官能化合物から
    なる群から選ばれた少なくとも１つのスペーサーを介し
    てエステル結合、カルバメート結合及びエーテル結合か
    ら選ばれる少なくとも１つの結合で化学結合させてなる
    ことを特徴とする化学結合体。 （式中、ｎは７である。）
  2. 【請求項２】環状少糖類誘導体が、上記一般式（１）で
    表されるＤ−グルコピラノシドを繰り返し単位とする環
    状少糖類化合物のスペーサーと結合する水酸基以外の水
    酸基の一部又は全部を、式 （式中、R1及びR2は同一又は異なって、水素原子；炭素
    数１〜４のアルキル基；メチル基又はハロゲン原子で置
    換されていても良いフェニル基；ベンジル基又はフェネ
    チル基を示し、R3は、炭素数１〜４のアルキル基；メチ
    ル基又はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル
    基；ベンジル基又はフェネチル基を示す。） で表される基で置換したものである請求項１記載の化学
    結合体。
  3. 【請求項３】環状少糖類誘導体が、全水酸基の70％以上
    が、式 （式中、R1、R2及びR3は前記の意味を示す。） で表される基で置換されたものである請求項１又は２記
    載の化学結合体。
  4. 【請求項４】R1、R2及びR3が、それぞれメチル基又はハ
    ロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、ベンジ
    ル基又はフェネチル基から選ばれる基である請求項２又
    は３記載の化学結合体。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の化学結合
    体を含む分離剤。
  6. 【請求項６】請求項５記載の分離剤を用いてラセミ体を
    各光学異性体に分離する方法。
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