JP3291299B2 - コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール - Google Patents

コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール

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JP3291299B2
JP3291299B2 JP52310795A JP52310795A JP3291299B2 JP 3291299 B2 JP3291299 B2 JP 3291299B2 JP 52310795 A JP52310795 A JP 52310795A JP 52310795 A JP52310795 A JP 52310795A JP 3291299 B2 JP3291299 B2 JP 3291299B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は置換ピラゾール、これらを含有する医薬組成
物、並びにストレス関連疾患および他の疾患の治療への
これらの用途に関する。本化合物はコルチコトロピン放
出因子（CRF）アンタゴニスト活性を有する。
CRFアンタゴニストについては、各々ペプチドおよび
ピラゾリノンに関する米国特許第4,605,642号および第
5,063,245号に記載されている。CRFアンタゴニストの重
要性は米国特許第5,063,245号のような文献に示されて
おり、参照することによってここに記載されたものとす
る。CRFアンタゴニストが有する様々な活性の最近のあ
らましはM.J.Owens他、Pharm.Rev.、Vol.43、p.425−47
3（1991）に見られ、やはり参照することによってここ
に記載されたものとする。これらの２つのおよび他の参
考文献に記載の研究に基づくと、CRFアンタゴニストは
広範囲なストレス関連疾患、例えばストレスによる抑う
つ症、不安、頭痛、過敏性腸症候群、炎症性疾患、免疫
抑制、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、アルツハ
イマー疾患、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレ
ス、薬物およびアルコール禁断症状、薬物嗜癖、並びに
受精能力問題の治療に有効であると思われる。
発明の概要 本発明は式 の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩に関
し、ここで ＡはCH2であり； R1は水素；線状または枝分かれC1−C6アルキル;1また
は２個の非隣接二重結合を含むC3−C6アルキル；ヒドロ
キシ;O（C1−C6アルキル）;SH;S（C1−C6アルキル）;SO
2（C1−C6アルキル）;C3−C6シクロアルキル；モルホリ
ニル、ピペリジニル、あるいは１〜３個のフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（C1−C6アルキル）、S
H、Ｓ（C1−C6アルキル）、アミノ、NH（C1−C6アルキ
ル）、Ｎ（C1−C6アルキル）２、または１個のヨード、
ニトロもしくはシアノによって置換されていてもよいア
リールであり、但し、アリールはフェニル、チエニル、
ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、
ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラ
ニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサ
ゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾ
リル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサ
ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、およびチ
アゾリジニルよりなる群から選択される； R3は線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8アルキル、
C3−C8アルケニル（X1が複素原子のとき、二重結合はX1
に隣接していない）、C3−C7シクロアルキル（CH2）ｎ
（ｎは０〜４である）、あるいは（CH2）qQ1R19（ｑは
０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1−C6ア
ルキル）、またはX1が共有結合でないとき共有結合であ
り、R19は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8
アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキルま
たはC3−C6シクロアルキル（CH2）であり； X1は共有結合、CH2、Ｏ、S,またはNR（Ｒは水素また
は線状C1−C6アルキルまたは枝分かれC3−C8アルキルで
ある）であり； Ｙは、１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミ
ル、C1−C6アルキル、C3−C10枝分かれアルキル、C1−C
6アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、ある
いは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、NH（C1−C4アルキル）、Ｎ（C1−C4）（C1−C2アル
キル）、COO（C1−C4アルキル）、CO（C1−C4アルキ
ル）、SO2NH（C1−C4アルキル）、SO2N（C1−C4アルキ
ル）（C1−C2アルキル）、SO2NH2、NHSO2（C1−C4アル
キル）、Ｓ（C1−C6アルキル）、SO2（C1−C6アルキ
ル）によって置換されているフェニル（上記C1−C4アル
キルおよびC1−C6アルキルは１または２個のフルオロ、
クロロ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルによって置換
されていてもよく、該C1−C4アルキルおよびC1−C6アル
キルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよ
い）；チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ
ル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチ
アゾリル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ト
リアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザ
インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロ
リジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリ
ジニル（これらは各々、フルオロ、クロロ、ブロモもし
くはメチルのいずれか１種の１〜３個、または１個のト
リフルオロメチルによって置換されていてもよい）であ
り；そして Ｚは下記のいずれかである： （式中、Ｂ環はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピ
ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはイ
ンドリルであり、これらは各々、メチル、メトキシ、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードによって置換されていてもよく；あるいは飽和５も
しくは６員炭素環式環または１もしくは２個の二重結合
を有する部分不飽和環であり； R4は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒド
ロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリ
フルオロメチルであり； R5は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8アル
キル、C3−C8アルケニルまたは（CH2）ｏ−X2−（CH2）
ｒ−Q2−R6であり； X2およびQ2は各々独立してＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1−C6ア
ルキル）であり、あるいはX2およびQ2のうちの１個は共
有結合でもよく； R6は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8アル
キルまたはC3−C8アルケニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり；そして ｒは０、１または２である）； （式中R4およびR5は上記定義通りであり、ｔおよびｕは
各々独立して１または２である）； （ｃ） −NR7R8 （式中、R7およびR8は各々独立して水素、線状C1−C6ア
ルキル、枝分かれC3−C8アルキル、C3−C8アルケニル、
（CH2）vCH2OH、（CH2）vNR9R10（ここで、ｖは０〜３
であり、R9およびR10は各々独立して水素または線状C1
−C6アルキルである）；（C3−C12シクロアルキル）（C
H2）ｎ、（C6−C10ビシクロアルキル）（CH2）ｎ、ベン
ゾ縮合C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキ
ル、フェニル（CH2）ｎ（これらは各々１または２個の
ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C5アルキ
ルまたはC1−C5アルコキシによって置換されていてもよ
い）であるか；あるいはR7およびR8は窒素と一緒になっ
て、１つのＯ、Ｓ、NHまたはＮ（C1−C6アルキル）を含
んでいてもよいかつC1−C6アルキル、ヒドロキシまたは
フェニルによって置換されていてもよい飽和または部分
不飽和５〜７員環（二重結合は複素原子に隣接していな
い）を形成してもよく、そしてｎは０〜４である）； （式中、Ｂ、R4およびR5は上記定義通りであり、ｗ、
ｘ、ｙおよびｚは各々独立して１または２であり、そし
てＷは（CH2）ｑ（ｑは上記定義通りである）、Ｎ（C1
−C6アルキル）または酸素である）； （式中、Ｂ、Ｗ、R4、ｍおよびｐは上記定義通りであ
る）； （式中、ＢおよびR4は上記定義通りである）； （ｇ） Ｏ（CH2）vR11 （式中、ｖは０〜３であり、R11は線状C1−C6アルキ
ル、枝分かれC3−C8アルキル、フェニル、ナフチル、1,
2,3,4−テトラヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエ
ニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジ
ル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベ
ンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチ
アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
リル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
ルホリニル、ピペリジニルまたはチエニル（これらは各
々、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフル
オロメチルのいずれか１種の１または２個によって置換
されていてもよい）である）； （式中、Ａは上記定義通りであり、そして位置１または
２に結合しており、一方、R14は位置２または１に各々
結合しており;F、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは独立してＣ
またはＮであり、但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうちの３
つ以下がＮであり、隣接する窒素は２つ以下であり;R12
およびR13は各々独立して水素、線状C1−C6アルキル、
枝分かれC3−C8アルキル、C3−C8アルケニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、チオール、C1−C12アルコキシ、C1−C12チオアルキ
ル、またはC3−C12アルケノキシもしくはC3−C12チオア
ルケニル（二重結合は酸素又は硫黄に隣接していない）
であり；そしてR14はヒドロキシ、C1−C12アルコキシ、
C3−C12アルケノキシ（二重結合は酸素に隣接していな
い）または−X2−（CH2）rQ2R6（X2、ｒ、Q2およびR6は
Q2が硫黄でない以外は上記（ａ）で定義した通りであ
る）であり、あるいはR14はNR15R16（R15およびR16は各
々独立して水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8
アルキル、C3−C8アルケニル（二重結合は窒素に隣接し
ていない）またはC3−C7シクロアルキル（CH2）ｎ（ｎ
は上記定義通りである）であるか、あるいはR15およびR
16は窒素と一緒になってベンゾ縮合していてもよい飽和
５もしくは６員環を形成する）；または （式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣまたはＮであ
り、但し、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのうちの２個以下がＮで
あり、R12およびR14は上記定義通りであり、上で定義し
たＡは式VIIIでは炭素に結合しており、R14はＡが結合
している炭素に隣接している炭素に結合している）。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｚが（CH2）ｏ−X2−（C
H2）ｒ−Q2−R6、より好ましくは（CH2）kOH（ｋは１〜
４である）またはCH2OCH2CH2OR6であるR5によって置換
された1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−イルであ
る化合物である。他の好ましい化合物は、R5が位置３で
置換され、かつ３位置における絶対配置がＳまたはＲま
たはR,Sである、Ｚが1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イルの化合物である。さらに好ましい化合物
は、Ｚが式 であり、位置３における絶対配置が（＋）−３−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから
のその誘導によって決定され、R19がメチル、エチル、
イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒド
ロキシエチルであり、そしてより好ましくは、さらに、
XR3がエチルまたはメチルチオ、Ｙが2,6−ジクロロ−４
−トリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリクロロフ
ェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジメチル−
４−ブロモフェニルまたは2,6−ジブロモ−４−フルオ
ロフェニル、R1がメチルまたはエチルである化合物であ
る。
式Ｉのさらに具体的な化合物は、Ｚが（ｈ）で定義し
た通りの化合物であり、さらに具体的には、Ａが位置１
に結合し、そしてR14が位置２にあって、X2−（CH2）rQ
2R6であるか；または Ａが位置１に結合し、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫが
各々炭素であり、R14が２−メトキシ、２−エトキシ、
２−イソプロポキシまたは２−シクロプロピルメトキシ
であるか；または Ａが位置１に結合し、Ｋが窒素、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉおよ
びＪが各々炭素であり、R14が位置２にあって、X2−（C
H2）rQ2R6であるか；または Ａが位置１に結合し、Ｋが窒素、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉおよ
びＪが各々炭素であり、R14が位置２にあって、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルメ
トキシ、HOCH2CH2O−またはCH3OCH2CH2O−であるか；ま
たは Ａが位置１にあり、R14が位置２にあって、エトキ
シ、イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキシ、HO
CH2CH2O−またはCH3OCH2CH2O−である化合物である。
式Ｉのさらに具体的な化合物には、Ｚが （式中、ＫはＣまたはＮであり、R20はメチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン、メトキシ
エチレン、ヒドロキシエチレンであり、より具体的に
は、さらに、X1R3はエチルまたはメチルチオであり、Ｙ
は2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニルまたは2,6−ジブロモ−４−
フルオロフェニルであり、R1およびR2は各々メチルまた
はエチルである） の化合物が含まれる。
他のさらに具体的な化合物は、Ｚが（ａ）で定義した
通りであり、Ｂがフェニル、ｐおよびｍが各々１、R5が
CH2OCH3またはCH2OCH2CH2OHである式Ｉの化合物；およ
びＺが である式Ｉの化合物である。
本発明の式Ｉのさらに具体的な化合物には、Ｙが、各
々位置２、４および６で３つの置換基によって置換され
ているフェニル、例えば2,4,6−トリクロロフェニル、
2,6−ジメチル−４−ブロモフェニル、2,6−ジクロロ−
４−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジクロロ−４
−フルオロフェニルまたは2,4,6−トリメチルフェニル
である化合物が含まれる。
式Ｉの他のさらに具体的な化合物は、Ｙが （式中、R21は水素またはOR26であり;R22およびR23は各
々独立して水素、C1−C6アルキルまたは（C3−C6シクロ
アルキル）（CH2）ａ（ａは１または２である）である
か；またはR22およびR23はこれらが結合している炭素と
一緒になってC3−C6シクロアルキル、またはR21、R22お
よびR23が結合している炭素に各々隣接していない１個
の窒素または酸素を含むC3−C6複素環、および任意に１
個のカルボニルであり;R26は水素、C1−C6アルキル、
（C3−C6シクロアルキル）（CH2）ｂ−（ｂは０、１ま
たは２である）、（C1−C3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
（C1−C3アルキル）SO2−または（C1−C3アルキル）2NC
（Ｏ）−であり；そしてR24およびR25はそれぞれ独立し
て水素、C1−C6アルキル、（C3−C6シクロアルキル）
（CH2）ａ−（ａは１または２である）またはC3−C10枝
分かれアルキルである） である化合物である。
式Ｉの他のさらに具体的な化合物には、X1R3がエチル
またはメチルチオのもの、R1が（C1−C6）アルキルのも
の、ＺがNR7R8であり、R7がフェニル、またはフルオ
ロ、クロロ、ニトロ、メチルもしくはメトキシのうちの
１つによって置換されているフェニルであり、R8が上記
定義通りであって、好ましくは（CH2）3OH、CH2CH2OHま
たはメチルであるものが含まれる。
式Ｉの具体的な好ましい化合物としては、例えば３−
メトキシメチル−２−［３−メチル−５−メチルチオ−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル−1H−ピラゾール−
４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン；（3R）−３−メトキシメチル−２−［３−メチル−
５−メチルチオ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）
−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン;3−メトキシメチル−２−［３−
メチル−５−メチルチオ−１−（2,6−ジクロロ−４−
トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−
イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；
｛２−［３−メチル−５−メチルチオ−１−（2,4,6−
トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル｝−メタノール；｛２−［３−メチル−５−メチルチ
オ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝−メタノー
ル;2−｛１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−
イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノ
ール;2−｛８−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾー
ル−４−イルメチル］−キノリン−７−イルオキシ｝−
エタノール;2−［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−
３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン;1−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−3,5−ジエチル−４−（２−メトキシナフタ
レン−１−イルメチル）−1H−ピラゾール;2−｛２−
［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ルメトキシ｝−エタノール;2−｛１−［3,5−ジエチル
−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾー
ル−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝
−エタノール;2−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチル
フェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン;2−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメ
チルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン；および２−｛２−［3,5−ジエ
チル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イルメトキシ｝−エタノールがある。
式Ｉの具体的な好ましい化合物としては、例えば、さ
らに２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン、２−［3,5−ジエチル−１−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン、２−｛１−（2,6−ジクロロ−
４−トリフルオロメチルフェニル）−3,5−ジエチル−1
H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、および２−
［3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンがある。
式Ｉの最も好ましい化合物としては、例えば１−（４
−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−４−（２−エト
キシナフタレン−１−イルメチル）−3,5−ジエチル−1
H−ピラゾール;4−（２−エトキシナフタレン−１−イ
ルメチル）−3,5−ジエチル−１−［４−（１−メトキ
シ−１−メチルエチル）−2,6−ジメチルフェニル］−1
H−ピラゾール;2−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチル
フェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン;2−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメ
チルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン;2−［3,5−ジエチル−１−（４
−エチル−2,6−ジメチルフェニル）−1H−ピラゾール
−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン;2−［１−（2,6−ジメチル
−４−プロピルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラ
ゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン;2−｛４−［４−（３
−エトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イルメチル）−3.5−ジエチル−ピラゾール−１
−イル］−3,5−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−
オール;2−｛3,5−ジエチル−１−［４−（１−メトキ
シ−１−メチルエチル）−2,6−ジメチルフェニル］−1
H−ピラゾール−４−イルメチル｝−３−エトキシメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;2−｛3,5−ジ
エチル−１−［４−（１−メトキシエチル）−2,6−ジ
メチルフェニル］−1H−ピラゾール−４−イルメチル｝
−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン;1−｛４−［４−（３−エトキシメチル−3,4,ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−3,5−
ジエチルピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチルフェ
ニル｝−プロパン−１−オール;3−エトキシメチル−２
−｛１−［４−（１−エトキシプロピル）−2,6−ジメ
チルフェニル］−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン；および３−｛４−［４−（３−エトキシメチル−3,
4−ジヒドロ−1H−イソイノリン−２−イルメチル）−
3,5−ジエチルピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチル
フェニル｝−ペンタン−３−オール、光学部位に関して
（＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンから誘導される全てのテトラヒドロイソ
キノリン置換誘導体；並びに（Ｒ）−２−［１−（４−
ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−
メタンスルホニル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］
−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンがある。
本発明は、式I A（図示されていない）の化合物およ
びその薬学的に許容される酸付加塩を包含するものであ
る。式I Aの化合物は、ＡがCH（C1−C6アルキル）、Ｃ
（C1−C6アルキル）２、Ｃ（C1−C6アルキル）（C3−C8
アルケニル）２またはCH（CH2）ｎ（C3−C8アルケニ
ル）（ｎは０〜４である）である以外は式Ｉの化合物と
同一である。
本発明はまた、（ａ）コルチコトロピン放出因子によ
って引き起こされるまたは促進される疾患、または
（ｂ）炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、痛み、ぜ
ん息、乾癬およびアレルギー；一般的な不安障害、パニ
ック、恐怖、強迫疾患を含めた不安障害、および外傷後
ストレス障害；ストレスによる睡眠障害；線維筋肉痛の
ような知覚痛；大うつ病および分娩後うつ病を含めたう
つ病のような気分障害；気分変調；二極障害；循環気
質；疲労症候群；ストレスによる頭痛；癌；クローン
病、結腸症攣および過敏性結腸を含めた過敏性腸症候
群；免疫機能不全およびヒト免疫機能不全ウイルス（HI
V）感染を含めた免疫系の障害；アルツハイマー疾患の
ような神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および
大食のような食欲障害；出血性ストレス；薬物およびア
ルコール禁断症状；薬物嗜癖；ストレスによる精神病性
症状；甲状腺病症候群；下痢止めホルモン異常症候群
（ADH）；および受精能力問題の治療用医薬組成物に関
し、これは上記疾患および障害の治療に有効な量の上で
定義した式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を
含む。本発明の好ましい組成物は、上で定義した式Ｉの
好ましい化合物を含むものである。
本発明はさらに、コルチコトロピン放出因子によって
引き起こされるまたは促進される疾患および炎症性疾
患、例えば、慢性関節リウマチ、痛み、ぜん息、乾癬お
よびアレルギー；一般的な不安疾患、パニック、恐怖、
強迫疾患を含めた不安障害、および外傷後ストレス障
害；ストレスによる睡眠障害；線維筋肉痛のような知覚
痛；大うつ病および分娩後うつ病を含めたうつ病のよう
な気分障害；気分変調；二極障害；循環気質；疲労症候
群；ストレスによる頭痛；癌；クローン病、結腸症攣お
よび過敏性結腸を含めた過敏性腸症候群；免疫機能不全
およびヒト免疫機能不全ウイルス（HIV）感染を含めた
免疫系の障害；アルツハイマー疾患のような神経変性疾
患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食のような食欲
障害；出血性ストレス；薬物およびアルコール禁断症
状；薬物嗜癖；ストレスによる精神病性症状；甲状腺病
症候群；下痢止めホルモン異常症候群（ADH）；および
受精能力問題の治療方法であって、そのような治療が必
要な対象に、そのような治療に有効な量の上で定義した
式Ｉの化合物を投与することによる上記の方法に関す
る。本発明の好ましい方法は、上記式Ｉの好ましい化合
物を投与するものである。
本発明はまた、式 （式中、ＡはCH2であり、R1は式Ｉに関して上で定義し
た通りであり、R3は線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−
C8アルキル、C3−C8アルケニル（X1が酸素または硫黄で
あるとき、二重結合はＮまたはX1に隣接していない）、
C3−C7シクロアルキル（CH2）ｎ（ｎは０、１、２、３
または４である）；または（CH2）qQ1R6（ｑは０、１ま
たは２、Q1はＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1−C6アルキル）または
共有結合、R6は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3
−C8アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキ
ルまたはC3−C6シクロアルキル（CH2）ｎ（ｎは０〜４
であり、但し、ｑが１のとき、X1およびQ1はいずれも複
素原子ではない）であり； X1は共有結合、CH2NR（Ｒは水素または線状C1−C6ア
ルキルである）、ＯまたはＳであり； Ｙはフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ゾイソチアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾ
リル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリルインドリ
ル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまた
はピペリジニルであり、これらは各々、フルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはメチルのいずれか１種の１〜３個、
または１個のトリフルオロメチルによって置換されてい
てもよく、但し、Ｙは非置換フェニルではない、そして Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ
＝Ｏ）（C1−C6アルキル）、OSO2（C1−C6アルキル）、
OSO2アリールであり、該アリールは１〜３個のフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（C1−C6アルキ
ル）、SH、Ｓ（C1−C6アルキル）、アミノ、NH（C1−C6
アルキル）、Ｎ（C1−C6アルキル）２、または１個のヨ
ード、ニトロもしくはシアノによって置換されていても
よいフェニルである） の中間体化合物に関する。
発明の詳細な説明 基（CH2）qQ1R19および（CH2）ｏ−X2−（CH2）rQ2R6
についてはいつも、X1およびQ1、並びにX2およびQ2は、
各々、ｑまたはｒが各々１であるとき、いずれも複素原
子ではない。
R1またはＹが複素環式基であるときはいつも、この基
は炭素原子によって結合している。
式Ｉの化合物は、式 （式中、R1X1およびＹは式Ｉに関して上で定義した通り
である） と、式ZH（式中、Ｚは上記定義通りである）の化合物と
の反応によって製造しうる。
この反応は一般に、約０〜約85℃、通常は室温で進
む。反応は反応条件下で不活性の溶媒、例えばアセトニ
トリル中で行うと好都合である。式IXの化合物をまず、
塩化メチルスルホニルのような活性スルホン酸と、トリ
エチルアミンのような酸中和剤の存在下、塩化メチレン
のような不活性溶媒中、約−10〜約50℃で反応させ、そ
の後ZHと反応させる。
式IXの化合物は、式 （式中、R1、X1およびＹは式Ｉに関する上記定義通りで
あり、R17はC1−C6アルキルである） の化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウムのような
還元剤と、約−10〜約80℃で、テトラヒドロフランまた
はエーテルのような反応に不活性な溶媒中で反応させる
ことによって製造しうる。
式Ｘの化合物は式 の化合物と、式Ｙ−NHNH2（式中、X1、R1、R3およびＹ
は、X1がSO2ではない以外は、式Ｉに関する上記定義通
りであり、ＭはＯまたはＳであり、R17は式Ｘに関する
上記定義通りであり、R18はC1−C6アルキルである）の
化合物との反応によって製造しうる。反応は通常、C1−
C8アルコールのような溶媒中、少なくとも50〜150℃、
好都合には反応混合物の還流温度で行う。式XI中の波線
〜〜は、立体異性体を示すための容認規定により、本化
合物のいずれかの異性体が含まれることを示す。
R1がSO2（C1−C6アルキル）である式Ｘの化合物は、R
1がＳ（C1−C6アルキル）である式Ｘの化合物から、周
知の反応条件下、メタ−クロロ過安息香酸のような酸化
剤で処理することによって製造しうる。
上記式XIの化合物は、適当なベータ−ケトエステルを
水素化ナトリウムのような塩基と、二酸化炭素の存在
下、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒または溶媒混合物中、約−10〜約40
℃で反応させ、その後、得られたジアニオンをヨウ化メ
チルのような適当なアルキル化剤で急冷して、3,3−ビ
スメチルチオアクリレート誘導体XI（R18およびR3はC
H3、ＭおよびX1はＳである）を得ることによって製造し
うる。ＭおよびX1がＳ、R3およびR18がC1−C6アルキル
である式XIの化合物を、アルコールR3OHと、塩基の存在
下で反応させると、R18がR3そしてＭおよびX1がＯであ
る相当する化合物XIが製造される。
適当なベータ−ケトエステルと、次式： （C1−C6アルキル）（CH2）ｎ−Ｃ［Ｏ−（C1−C6アルキル）］3; （C2−C8アルケニル）（CH2）ｎ−Ｃ［Ｏ−（C1−C8アルキル）］3;または R19Q1（CH2）ｑ−X1−（CH2）ｎ−Ｃ［Ｏ−（C1−C6アルキル）］３ （式中、ｎ、R19、Q1、ｑおよびX1は、X1がSO2でない以
外は、式Ｉに関して定義した通りである） のうちの１種のオルトエステルとを、酢酸エチルのよう
な適当な溶媒中、約０〜約100℃で反応させると、R18が
C1−C6アルキル、ＭがＯ、X1がCH2または共有結合、R3
が各々（C1−C6アルキル）（CH2）n;（C2−C8アルケニ
ル）（CH2）n;およびR19Q1（CH2）ｑ−X1−（CH2）ｎ（
ｎ、ｑ、R19、Q1およびX1は上記定義通りである）であ
る式XIの化合物が得られる。
ＭおよびX1がＳ、R3およびR18がC1−C6アルキルある
式XIの化合物を、RNH2またはRR3NHのようなアミンと
を、エタノールのような適当な溶媒中、約０〜約100℃
で反応させると、R18−ＭおよびX1−R3のいずれかまた
は両方が各々RNHまたはNRR3（Ｒは式Ｉに関して定義し
た通りであり、R3は線状アルキル、枝分かれC3−C8アル
キルまたはC3−C8アルケニル（二重結合は窒素に隣接し
ていない）である式XIの化合物が得られる。
R6が水素でない以外は、Ｚが上記（ａ）、（ｈ）また
は（ｉ）で定義した通りであり、R5またはR14がX2（C
H2）rQ2R6であり、Q2が酸素、X2、ｒおよびR6が上記定
義通りである、式Ｉの化合物は、R5またはR14が各々（C
H2）ｏ−X2−（CH2）２−Q2−R6および−X2−（CH2）rQ
2R6であり、R6が水素、Q2が酸素である相当する化合物
のアルキル化によって製造しうる。R5またはR14が末端
ヒドロキシ基を有するこれらの場合、ヒドロキシをま
ず、アルカリ金属水素化物のような強塩基、例えば水素
化リチウム、ナトリウムまたはカリウムと、ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中、約50〜100℃で反応させ
る。
次に、得られたアルカリ金属アルコキシドを式HO（CH
2）rQ2R6（R6は水素以外は（ａ）で定義した通りであ
る）のアルキルまたはアリールスルホニルエステルと反
応させる。この反応は塩化メチレンまたはトルエンのよ
うな溶媒の存在下、約50〜約100℃で行う。上記スルホ
ニルエステルは、式IXの化合物の活性化について記載し
たのと同じ方法によって製造しうる。
上記アルカリ金属水素化物の代わりに、ｎ−ブチルリ
チウムのような有機金属塩基またはリチウムジイソプロ
ピルアミドのようなアミンアニオン塩基を含めた他の強
塩基を用いてもよい。そのような場合、金属アルコキシ
ド形成反応はテトラヒドロフラン中、約−５〜約65℃で
行いうる。
同じアルキル化を用いて、X1が酸素、R3が（CH2）qQ1
R19であり、ｑ、Q1およびR19が、R19がヒドロキシルで
はない以外は、式Ｉに関する上記定義通りである式Ｉの
化合物を、X1R3がヒドロキシである相当する化合物から
製造しうる。
R3が（CH2）qQ1R6であり、ｑが式Ｉに関する定義通り
であり、Q1がＯ、R6がメチルである式IXの化合物を、上
記のようなZHと反応させると、式 の化合物が形成する。これらの化合物を脱メチル化剤と
反応させると、R6が水素である相当する化合物を形成し
うる。適した脱メチル化剤は、文献に記載のように、三
臭化硼素とヨウ化ナトリウムおよび15−クラウン−５と
の組み合わせである。上で説明したように、式IXの化合
物はまず、酸中和剤の存在下、活性スルホン酸で活性化
させる。
Ｙが式XVIIIである式Ｉの特定の化合物を製造する別
の方法は、Ｙが式 である式Ｉの出発物質を用いるものである。出発物質を
（C1−C6アルキル）Li、特にｎ−ブチルリチウムのよう
な有機リチウム試薬と反応させて、その場でブロモがリ
チウムに置き換えられた相当するリチウム化合物（リチ
ウム化合物）を形成する。水で簡単に急冷すると、リチ
ウムが水素に置き換えられた相当する化合物となる。リ
チウム化合物とN,N−ジメチルホルムアミドとの反応
で、リチウムがホルミル基に置き換えられる。リチウム
化合物と、式R22R23C＝Ｏ（R22およびR23は式XVIIIに関
する上記定義通りである）のアルデヒドまたはケトンと
の反応で、リチウムが基R22R23C（OH）に置き換えられ
た相当する化合物が生じる。後者の基の中のヒドロキシ
ルは、まず水素化ナトリウムと反応させ、次に、R26が
水素を除いては式XVIIIに関する定義通りであり、X3が
ブロモ、クロロまたはヨードであるR26X3と反応させる
ことによって、R26が水素を除いては式XVIIIに関する定
義通りであるOR26に変えうる。リチウム化合物と式R22R
23HCX3（X3は上記定義通りであり、R22およびR23は独立
して水素、C1−C6アルキルまたは（C3−C6シクロアルキ
ル）（CH2）ａ（ａは１または２である）であるか；ま
たはR22およびR23がこれらに結合している炭素と一緒に
なってC3−C6シクロアルキルを形成する）の化合物との
反応で、Ｙが式XVIIIであり、R21が水素であり、R22お
よびR23がすぐ上で定義した通りである式Ｉの相当する
化合物が生じる。
ＡがCH（C1−C6アルキル）またはCH（CH2）ｎ（C3−C
8アルケニル）（ｎは０〜４である）である式I Aの化合
物（式I B、図示せず）は、式Ｘの化合物から、式R19Mg
Hal（R19はC1−C6アルキルまたは（CH2）ｎ（C3−C8ア
ルケニル）（ｎは０〜４である）であるグリニャール試
薬とを一般的な方法で、例えばジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン溶媒中、約−78〜50℃で反応させて
式 のケトンを形成することによって製造しうる。ケトンXV
Iは、Ｚが上記定義通りの（ａ）〜（ｄ）である式ZHの
化合物と、標準的な酸触媒脱水条件下で反応させること
によって相当するエナミンに変換しうる。エナミンは、
加圧下、貴金属触媒の存在下での水素添加によって、ま
たはジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン（TH
F）中のシアノ硼水素化ナトリウムまたはリチウムのよ
うな水素化物での還元によって、ＡがCHR19である式I A
の化合物に変換しうる。
あるいは、式I Bの化合物は、化合物XVIから、Ｚが上
記定義通りの（ａ）〜（ｄ）であるZHと、シアノ硼水素
化ナトリウムまたはリチウムのような水素化物還元剤の
存在下で反応させることによって製造しうる。
ＡがＣ（C1−C6アルキル）２またはＣ（C1−C6アルキ
ル）（C3−C8アルケニル）である式I Aの化合物は、式
Ｘの化合物から、濃塩酸と還流下反応させて式 の化合物を形成することによって製造しうる。化合物XV
IIはTHF中、例えば臭素化ピリジニウムで臭素化する
と、式XVIII（図示せず）の相当する４−ブロミドを形
成しうる。これはその場で、例えば、ジエチルエーテル
中、−78℃にてｔ−ブチルリチウムで４−メタレート化
し、その後、その場で、R19が上記定義通り、R20が
R19、Ｚが上記定義通りの（ａ）〜（ｄ）、Ｘがハロゲ
ンである式 のイミニウム化合物で処理しうる。
ＡがCHR19（R19は上記定義通りである）、Ｚが上記定
義通りの（ｈ）〜（ｉ）であり、R14がヒドロキシルの
ような酸性水素を持たない式I Aの化合物は、Ｚが
（ｈ）〜（ｉ）であり、他の置換基が式Ｉに関する上記
定義通りの式Ｉの化合物から、エーテルまたはTHF中、
ｔ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、その後、
同じ溶媒中、式R19X（R19およびＸは上記定義通りであ
る）のハライドでアルキル化することによって製造しう
る。
本発明の化合物がキラル中心を含むとき、本発明はラ
セミ混合物およびそのような化合物の光学的対掌体を包
含していることは無論のことである。例えば、Ｚが1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリニルである本発明の化合
物は、下式のように、Ｚが位置３でR5（R5は水素を除い
ては式Ｉに関する定義通りである）によって置換されて
いるキラル中心を有する： （式中、キラル中心はアスタリスクで示す）。
式Ｉの本発明の好ましい化合物には、式 （式中、R5はヒドロキシメチルまたは（C1−C6アルコキ
シ）メチルである） の中間体化合物ZHの右旋性（＋）光学的対掌体から誘導
される、３−R5置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ルの３部位においてＲ絶対配置を有する化合物が含まれ
る。
酸付加塩は、式ＩまたはI Aの遊離塩基の溶液または
懸濁液を１化学当量の薬学的に許容される酸で処理する
ことによる一般的な方法で製造される。塩の単離には、
一般的な濃縮または結晶化技術を用いる。適した酸の例
は酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、
フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、並びに関連する酸である。
式ＩまたはI Aの本発明の新規化合物は単独でまたは
薬学的に許容される担体と組み合わせて、１回分の投与
量または複数回分の投与量の形で投与しうる。適した薬
学的担体としては不活性固体希釈剤または充填剤、殺菌
水溶液および各種有機溶媒がある。式ＩまたはI Aの新
規化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせるこ
とによって形成される医薬組成物は、様々な投与形態、
例えば錠剤、粉剤、トローチ、シロップ、注入溶液等で
容易に投与される。これらの医薬組成物は必要に応じて
香味料、結合剤、賦形剤等のような追加成分を含有させ
てもよい。例えば、経口投与の場合、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような各
種賦形剤を含有する錠剤は、澱粉、アルギン酸および特
定の複合珪酸塩のような錠剤分解物質、並びにポリビニ
ルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような結合剤と共に用いうる。さらに、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クのような潤滑剤は錠剤化にしばしば有用である。同様
なタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラ
チンカプセル中の充填剤としても用いうる。このために
好ましい物質としてはラクトースすなわち乳糖および高
分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液また
はエリキシルが経口投与に望ましいとき、必須有効成分
を各種甘味または香味剤、着色物質または染料、必要に
応じて、乳化または懸濁剤、並びに水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組み合
わせのような希釈剤をと共に組み合わせうる。
非経口投与の場合、ゴマ油、ピーナッツ油、水性プロ
ピレングリコール中または殺菌水溶液中の式Ｉの新規化
合物の溶液を用いうる。そのような水溶液は必要に応じ
て適当に緩衝化すべきであり、液体希釈剤をまず十分な
生理食塩水またはグルコースで等張性にする。これらの
特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与
に特に適している。用いられる殺菌水性媒質は当業界で
公知の標準的な技術によって容易に入手しうる。
さらに、皮膚の炎症を治療するとき、本発明の化合物
を局所的に投与することが可能であり、これは標準的な
薬学慣行によって、クリーム、ゼリー、ゲル、パスタお
よび軟膏によって行いうる。
式ＩまたはI Aの化合物の有効投与量は、医者には一
般に知られているように、投与ルート並びに患者の年令
および体重のような他のファクターによって決まる。投
与量はまた、治療すべき疾患にもよる。１日当たりの投
与量は一般に約0.1〜50mg/kg患者の体重である。炎症性
疾患の治療には約0.1〜100mg/kgが一般に必要であり、
胃腸疾患、そして神経性食欲不振、出血性ストレス、薬
物およびアルコール禁断症状、薬物嗜癖、並びに受精問
題の治療には約0.1〜50mg/kgが一般に必要である。１日
当たりの投与量は１回でまたは３回以下に分けて投与し
うる。
式ＩまたはI Aの化合物のCRFアンタゴニスト活性につ
いての試験方法は、CRF受容体に対する試験化合物の結
合活性を測定するEndocrinology、116、1653−1659（19
85）およびPeptides 10、179−188（1989）に記載の通
りである。式Ｉの化合物の結合活性は一般に約0.2〜約1
0マイクロモルである。
次の実施例は本発明を説明するものである。表示のEt
はエチルを意味する。
実施例１ A. 3,3−ビスメチルチオ−２−アセチルアクリル酸エ
チル 火炎乾燥した300mLフラスコに入った6.50g（50.0mmo
l）のアセト酢酸エチルおよび4.18g（3.30mL、55.0mmo
l）の二硫化炭素の乾燥ジメチルスルホキシド60mL溶液
を、2.64g（110mmol）の油非含有水素化ナトリウムで分
けて−18℃にて処理した。追加のジメチルスルホキシド
100mLを最終的に加えて撹拌を容易にした。添加完了
後、深紅色溶液を75分間撹拌し、次に、15.62g（6.85m
L、110mmol）のヨウ化メチルで急冷した。反応混合物を
一晩室温で撹拌した。溶液を水に注ぎ、エーテルで抽出
した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて赤色の
油状物を得た。これはそれ以上精製せずにその後の反応
に用いた。1H−NMR（CDCl3）δ1.24（3H,t,J＝７）,2.2
8（3H,s）,2.37（6H,s）,4.21（2H,q,J＝７）。
B. ４−エトキシカルボニル−５−メチル−３−メチル
チオ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾール 1.22g（5.23mmol）の3,3−ビスメチルチオ−２−アセ
チルアクリル酸エチルおよび1.11g（5.23mmol）の2,4,6
−トリクロロフェニルヒドラジンのエタノール12mL中の
混合物を２時間、加熱還流した。次に、冷却した反応混
合物を冷水に注ぎ、生成物をエーテルに抽出した。エー
テル抽出物を乾燥、蒸発させ、残留物をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにかけ、6:1のヘキサン：酢酸エ
チルを溶出剤として用いて、1.12g（56％）の所望生成
物を結晶質固体として得た。融点95〜98℃。1H−NMR（C
DCl3）δ1.38（3H,t,J＝７）,2.30（3H,s）,2.49（3H,
s）,4.31（2H,q,J＝７）,7.47m（2H,s）。
C. ２−（５−メチル−３−メチルチオ−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）ピラゾール−４−イル）メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 0.340g（0.89mmol）の４−エトキシカルボニル−５−
メチル−３−メチルチオ−１−（2,3,6−トリクロロフ
ェニル）ピラゾールのテトラヒドロフラン（10mL）溶液
を乾燥窒素下、氷浴中で０℃に冷却し、次に、水素化ジ
イソブチルアルミニウムのトルエン（3.56mmol）中の1.
5M溶液2.37mLを加えた。反応混合物を室温に温め、２時
間撹拌した。次いで、水を注意深く加え、生成物をエー
テルに抽出した。これを乾燥、蒸発させて生成物を得
た。これはそれ以上精製せずにその後の反応に用いた。
1H−NMR（CDCl3）δ2.07（3H,s）,2.53（3H,s）,4.56
（2H,q,J＝７）,7.45（2H,s）。
上記生成物を10mLの塩化メチレンおよび0.62mL（0.45
g、4.45mmol）のトリエチルアミンに０〜５℃で溶解
し、0.21mL（0.31g、2.67mmol）の塩化メタンスルホニ
ルで処理した。室温で１時間後、反応混合物を水に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出した。生成物の溶液をブライン
および硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて中
間体メシレートを得た。これはそれ以上精製せずにその
後の反応に用いた。
上記反応の生成物（0.98mmol）を10mLのアセトニトリ
ルに溶解し、0.45mL（0.475g、3.57mmol）の1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンで処理した。溶液は黒ずみ、
数分で淡い色になった。次に、これを一晩室温で撹拌し
た。形成した固体を濾過し、廃棄し、そして濾液を濃縮
し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、4:1
のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用いて、生成物
の遊離塩基を得た。この物質をエーテルに溶解し、塩化
水素（気体）のエーテル溶液で処理して、生成物の塩酸
塩を得た。融点205〜207℃（３つの反応で53％）。C21H
20N3SCl3として計算された理論値:C,51.55;H,4.33;N,8.
59。実験値:C,51.01;H,4.69;N,8.40。
実施例２ 次の化合物を実施例１の方法によって製造した。
実施例３ a. ４−メトキシカルボニル−3,5−ヘプタンジオン 6.5g（50mmol）の酢酸メチルプロピオニルのエーテル
（100mL）溶液を、1.19（50mmol）の水素化ナトリウム
で処理し、混合物を２時間撹拌した。次に、混合物を５
℃に冷却し、6.93g（6.51mL、75mmol）の塩化プロピオ
ニルを５分かけて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹
拌し、冷水へ注いだ。この混合物を硫酸で酸性にし、生
成物をエーテルに抽出し、水で洗浄し、乾燥した。蒸発
させると、次の反応に用いるのに十分な純度の所望生成
物が収率88％で得られた。1H−NMR（CDCl3）δ1.08（6
H,t,J＝７）,2.58（4H,q,J＝７）,3.66（1H,s）,3.74
（3H,s）。
B. １−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−3,5−ジエチルピラゾール−４−カルボン酸
メチル 7.5g（40mmol）の工程Ａの化合物および11.85g（48mm
ol）の2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ルヒドラジンのエタノール（50mL）溶液を８時間加熱還
流した。エタノールを蒸発によって除去し、残留物を酢
酸エチルと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を乾
燥、蒸発させると、収率43％で所望の生成物がえび茶色
の油状物として得られた。1H−NMR（CDCl3）δ1.08（3
H,t,J＝７）,1.24（3H,t,J＝７）,2.22（2H,q,J＝７）,
2.94（2H,q,J＝７）,3.86（3H,s）,7.46（2H,s）。
C. ［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ル］メタノール 8g（20mmol）の工程Ｂの化合物のテトラヒドロフラン
（THF）（50mL）溶液を、トルエン溶液中の1.5Mの水素
化ジイソブチルアルミニウム44.1mLで ℃にて５分間
処理した。反応混合物を２時間 ℃で撹拌し、次に、
水で注意深く急冷した。生成物を酢酸エチルに抽出し、
乾燥、蒸発させると、表題化合物が収率46％で得られ
た。1H−NMR（CDCl3）δ1.04（3H,t,J＝７）,1.26（3H,
t,J＝７）,2.44（2H,q,J＝７）,2.70（2H,q,J＝７）,4.
54（2H,s）,7.66（2H,s）。
D. １−［3,5−ジエチル−１−（2,6−ジクロロ−４−
トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−
イルメチル］ナフタレン−２−オール 303mg（2.1mmol）の２−ナフトールの乾燥エーテル
（5mL）溶液を、50mg（2.1mmol）の水素化ナトリウムで
処理し、混合物を15分間撹拌した。368mg（1.0mmol）の
工程Ｃの化合物の乾燥エーテル5mLおよびトリエチルア
ミン126mg（0.174mL、1.22mmol）中の溶液を０℃に冷却
し、114mg（0.077mL、1.0mmol）の塩化メタンスルホニ
ルで処理した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって
除き、濾液をナトリウム２−ナフトキシドの上記懸濁液
に加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。次に、反
応混合物を水とエーテルとの間で分配し、有機抽出物を
乾燥、蒸発させると、所望の生成物が収率29％で得られ
た。1H−NMR（CDCl3）δ1.00（3H,t,J＝７）,1.20（3H,
t,J＝７）,2.44（2H,q,J＝７）,2.72（2H,q,J＝７）,4.
58（2H,s）,6.96,7.84（8H,m）。
Ｅ 3,5−ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−
１−イルメチル）−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾール 100mg（0.20mmol）の工程Ｄの化合物の乾燥THF（5m
L）溶液を、5mg（0.20mmol）の水素化ナトリウムで処理
し、15分間撹拌した。次に、85mg（0.037ml、0.60mmo
l）のヨウ化メチルを加え、混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水で急冷し、生成物を酢酸エチルで抽
出し、乾燥、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。融
点96〜98℃。1H−NMR（CDCl3）δ0.6（3H,t,J＝７）,1.
04（3H,t,J＝７）,2.06（2H,q,J＝７）,2.51（2H,q,J＝
７）,3.90（3H,s）,4.14（2H,s）,7.18−7.34（3H,s）,
7.58（2H,s）,7.70−7.84（3H,m）。
実施例４ ８−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］キノリン−７−オール ２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシイソキノリ
ンを用い、実施例3Dの一般的な方法により、表題化合物
を製造した［45mgの油状物、264mg（0.75mmol）の実施
例3Cの化合物を出発物質として用いる反応から、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッ
シュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:4（体積）で溶出）し
た後に単離］。1H−NMR（CDCl3）δ1.09（3H,t）,2.37
（2H,q）,2.50（2H,q）,4.64（2H,s）,7.14（1H,d）,7.
30（1H,dd）,7.64（1H,d）,7.70（2H,s）。
実施例５ A, ２−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾー
ル−４−イルメチル］ナフタレン−２−イルオキシ｝−
エタノール ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル 実施例3Dの化合物（150mg、0.30mmol）のテトラヒド
ロフラン（1.0ml）溶液に、水素化ナトリウム（37mgの6
0％水素化ナトリウム鉱油分散液;22.2mg、0.93mmolの水
素化ナトリウム）を数分かけて分けて加え、１−ヨード
−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（85
8mg、0.30mmol）を加え、反応混合物を撹拌し、48時間4
5℃で加熱した。追加の１−ヨード−２−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エタン（858mg、0.30mmol）を
加え、次に、反応をさらに18時間45℃で加熱した。溶媒
は真空中で除去し、残留物は酢酸エチル／水（各100m
L）に抽出した。分離した水性層を各30mLの酢酸エチル
で２回抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥し（無水硫
酸ナトリウム）、真空中で濃縮して油状物を得た（1.95
g）。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、40ミクロンメッシュ、酢酸エチル／ヘキサン＝5:
95（体積）で溶出）により、表題化合物（40mg）が油状
物として得られた。1H−NMR（CDCl3）δ0.10（6H,t）,
0.60（3H,t）,0.90（9H,s）,1.10（3H,t）,2.10（2H,
q）,2.56（2H,q）,4.00（2H,q）,4.20（2H,q）,4.32（2
H,s）,7.25−7.38（3H,m）,7.65（2H,s）,7.73−7.87
（3H,m）。
B, ２−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピラゾー
ル−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝
−エタノール 工程Ａの化合物（40mg、0.06mmol）および弗化テトラ
ブチルアンモニウム（123μｌの1.00Mテトラヒドロフラ
ン（THF）溶液、0.123mmol）のテトラヒドロフラン（0.
40mL）溶液を３時間周囲温度で撹拌した。溶媒を真空中
で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各60ml）に抽出し
た。分離した有機層を各同体積の水で２回抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油状物（49
mg）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキ
サン＝3:7（体積）で溶出）により表題化合物（24mg）
を非晶質固体として得た。1H−NMR（CDCl3）:0.58（3H,
t）,1.15（3H,t）,1.99（1H,ブロード）,2.07（2H,q）,
2.58（2H,q）,3.99（2H,m）,4.23（2H,t）,4.32（2H,
s）,7.2−7.45（3H,重なった多重線）,7.66（2H,s）,7.
80（2H,dd）,7.91（1H,d）。
実施例６ A, ｛２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピラゾール−
４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル｝メタノール 368mg（1.0mmol）の［１−（2,6−ジクロロ−４−ト
リフルオロメチルフェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピ
ラゾール−４−イル］メタノールの塩化メチレン10mLお
よびトリエチルアミン0.2mL（2.5mmol）中の溶液を、０
〜５℃に冷却した。これに、0.92mL（1.2mmol）の塩化
メタンスルホニルを加え、反応混合物を０〜５℃で15分
間撹拌した。次に、1mLのアセトニトリルおよび1mLのジ
メチルホルムアミドを加え、反応混合物を一晩加熱還流
した。冷却した反応混合物を水に、そして酢酸エチルに
取り、有機抽出物を乾燥し、蒸発させてオレンジ色の油
状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーする
と、所望の生成物が45％の収率で得られた。1H−NMR（C
DCl3）δ0.86（3H,t,J＝７）,1.21（3H,t,J＝７）,2.28
（2H,q,J＝７）,2.60（2H,q,J＝７）,2.92−3.04（1H,
m）,3.20−3.32（1H,m）,3.50−3.90（7H,m）,6.90−7.
24（4H,m）,7.68（2H,s）。
B, ２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン 200mg（0.39mmol）の工程Ａの化合物のTHF（5mL）溶
液を、10mg（0.42mmol）の水素化ナトリウムで処理し、
室温で30分間撹拌した。次に、0.1mL（0.42mmol）のヨ
ウ化メチルを加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応を水で急冷し、生成物を酢酸エチルに抽出し、
乾燥、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を収率26
％で無色油状物として得た。1H−NMR（CDCl3）δ0.90
（3H,t,J＝７）,1.20（3H,t,J＝７）,2.39（2H,q,J＝
７）,2.65（2H,q,J＝７）,2.88−2.96（1H,m）,3.16−
3.20（1H,m）,3.32（3H,s）,3.55−3.78（7H,m）,6.90
−7.24（4H,m）,7.65（2H,s）。
実施例７ 次の化合物を実施例６の方法によって製造した。
実施例８ 次の化合物を実施例３および５の方法によって製造し
た。
実施例９ A. 3.5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）ピラゾール 7.46g（0.04mol）の2,4,6−トリメチルフェニルヒド
ラジン塩酸塩、5.12g（0.40mol）の3,5−ヘプタンジオ
ンおよび4.18mL（0.60mol）のトリエチルアミンの無水
エタノール（100mL）溶液を一晩還流した。溶媒を冷却
反応混合物から蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの
間で分配した。有機抽出物をブラインおよび硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を収
率95％で得た。この化合物はそれ以上精製せずにその後
の反応に用いた。1H−NMR（CDCl3）δ.11（3H,t,J＝
７）,1.24（3H,t,J＝７）,1.90（6H,s）,2.22（2H,q,J
＝７）,2.28（3H,s）,2.65（2H,q,J＝７）,5.96（1H,
s）,6.86（2H,s）。
B. ４−ブロモ−3.5−ジメチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）ピラゾール 6.4g（0.04mol）の臭素の氷酢酸（20mL）溶液を、9.0
0g（37mmol）の3.5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチ
ルフェニル）ピラゾールの氷酢酸（100mL）撹拌溶液に
滴加した。室温で１時間後、酢酸を減圧下で蒸発させ、
残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水
素ナトリウムで洗浄して、残留酢酸を除去し、ブライン
および硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮し
た。生成物は黄褐色固体（10.26g、精製）であった。1H
−NMR（CDCl3）δ0.92（3H,t,J＝７）,1.15（3H,t,J＝
７）,1.86（6H,s）,2.24（3H,s）,2.32（2H,q,J＝７）,
2.60（2H,q,J＝７）,6.82（2H,s）。
C. 3.5−ジエチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）ピラゾール−４−メタノール 火炎乾燥した三つ口丸底フラスコに入れた、窒素下の
1.0g（3.1mol）の４−ブロモ−3.5−ジエチル−１−
（2,4,6−トリメチルフェニル）ピラゾールの無水エー
テル（10mL）溶液に、ペンタン中の1.7M ｔ−ブチルリ
チウム3.85mLを加えた。１時間後、反応混合物を0.355m
Lのクロロギ酸エチルで処理し、次に、室温に温めた。
反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルを加えた。水性層
は酢酸エチルで再度抽出し、有機抽出物はまとめ、ブラ
インおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発
器で除去した。この生成物である3.5−ジエチル−４−
エトキシカルボニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）ピラゾールはガスクロマトグラフィー（GC）分析で
測定したところ59％の純度であった。
約3.1ミリモルのこの物質を10mLのエーテルに溶解
し、乾燥窒素下、０℃に冷却した。次に、トルエン中の
1.5M水素化ジイソブチルアルミニウム7mL（10mmol）を
約10分かけて加えた。GCにより出発物質が見られなくな
るまで、反応混合物を０℃で撹拌し、次に、水で急冷し
た。生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインおよび硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4:1およ
び1:1のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用いて、
所望生成物を油状物として0.565g（２つの反応で69％の
収率）得た。1H−NMR（CDCl3）δ0.94（3H,t,J＝７）,
1.23（3H,t,J＝７）,1.88（6H,s）,2.26（3H,s）,2.35
（2H,1,J＝７）,2.66（2H,q,J＝７）,4.50（2H,s）,6.8
2（2H,s）。
D. （Ｒ）−｛２−［3.5−ジエチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル｝メタノール 25mL三つ口フラスコに入れた、乾燥窒素下、０℃に冷
却した、272mg（1.0mmol）の3.5−ジエチル−１−（2,
4,6−トリメチルフェニル）−ピラゾール−４−メタノ
ールの塩化メチレン（5mL）溶液に、0.2mL（2.5mmol）
のトリエチルアミンおよび0.092mL（2.0mmol）の塩化メ
タンスルホニルを加えた。この混合物を15分間０℃で撹
拌し、次に、50:50のジメチルホルムアミド／アセトニ
トリル1mL中の0.648g（4.0mmol）の（＋）−３−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを加
えた。反応混合物を一晩加熱還流したところ、TLCによ
って出発物質がないことが分かった。冷却反応混合物を
水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥（ブ
ライン洗浄、硫酸マグネシウム）および蒸発させた後、
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、
10:1および5:1 ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、184
mg（44％）の所望生成物を得た。1H−NMR（CDCl3）:0.8
0（3H,t,J＝７）、1.18（3H,t,J＝７）,1.92（6H,s）,
2.21（2H,q,J＝７）,2.28（3H,s）,2.55（2H,q,J＝
７）,2.97（2H,dのd,J＝７）,3.25（1H,m）,3.50−3.66
（5H,m）,3.80（2H,q,J＝12）,6.82−7.16（6H,m）。
E. （Ｒ）−｛２−［3.5−ジエチル−１−（2,4,6−ト
リメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−３−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン 150mg（0.36mmol）の｛２−［3.5−ジエチル−１−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−イル｝メタノールのTHF（5mL）溶液を、乾燥窒素
下、11mg（0.43mmol）の油非含有水素化ナトリウムを加
えながら撹拌した。反応混合物を15分間撹拌し、次に、
0.044ml（0.72mmol）のヨウ化メチルを加えた。反応混
合物を一晩撹拌し、次に、水で希釈した。生成物を酢酸
エチルに抽出し、有機抽出物をブラインおよび硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物を、10:1および
5:1 ヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用いるシリ
カゲル上でクロマトグラフィーを行って、84mg（52％）
の金色の油状物を得た。1H−NMR（CDCl3）:0.86（3H,t,
J＝７）,1.20（3H,t,J＝７）,1.92（6H,s）,2.28（3H,
s）,2.32（2H,q,J＝７）,2.63（2H,q,J＝７）,2.83（2
H,ABqのｄ）,3.17（1H,m）,3.33（3H,s）,3.34−3.38
（1H,m）,3.54−3.76（5H,m）,6.83−7.16（6H,m）。
実施例10 １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3.5−ジ
エチル−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステ
ル ３−オキソ−２−プロピオニル−ペンタン酸メチルエ
ステル（3.5g、0.019mol）、４−ブロモ−2.6−ジメチ
ルフェニルヒドラジン（4.75g、0.019mol）およびトリ
エチルアミン（1.8ml、0.013mol）のエタノール（23m
l）中の混合物を５時間、加熱還流した。エタノールを
真空中で除去し、塩化メチレン／水（各15ml）で抽出し
た。水性相を分離し、各同体積の塩化メチレンで２回抽
出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で濃縮して、赤橙色の油状物（7.4g）を得
た。酢酸エチル（25ml）中で粉砕すると黄色固体が得ら
れた。これを濾過によって除去した。濾液を濃縮すると
赤橙色の油状物（6.6g）が得られた。全試料をフラッシ
ュクロマトグラフィーして（シリカゲル、40ミクロンメ
ッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:8（体積）で溶
出）、表題化合物（1.1g）を単黄色非晶質固体として得
た。
（CDCl3）δ1.01（3H,t）,1.25（3H,t）,1.94（6H,
s）,2.61（2H,q）,2.90（2H,q）,3.86（3H,s）,7.28（2
H,s）。
実施例11 ［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3.5−
ジエチル−1H−ピラゾール−４−イル］メタノール １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3.5−
ジエチル−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル（1.1g、3.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（8m
l）中のドライアイス／アセトン浴で冷却した溶液に、
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1.0M;10m
l、10mmol）を滴加した。15分後、反応混合物を０〜５
℃に温め、この温度で2.5時間撹拌した。次に、2mlの水
を加えることによって反応を急冷し、有機溶媒を真空中
で除去した。残留混合物を酢酸エチルで抽出し、得られ
た抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮
して、表題化合物を黄色油状物（0.77g）として得た。
（CDCl3）δ0.99（3H,t）,1.27（3H,t）,1.93（6H,
s）,2.38（2H,q）,2.70（2H,q）,4.54（2H,d）,7.28（2
H,s）。
実施例12 （Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフ
ェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イル
メチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル｝メタノール ［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3.5
−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イル−メタノール
（770mg、2.3mmol）およびトリエチルアミン（0.382m
l、2.7mmol）の塩化メチレン（10ml）中の氷浴で冷却し
た溶液に、塩化メタンスルホニル（0.194ml、2.5mmol）
を滴加した。反応混合物を０〜５℃で30分間撹拌した
後、（＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン（1.49g、9.1mmol）および無水N,N
−ジメチルホルムアミド（2.2ml）を加え、得られた反
応混合物を21時間加熱した（50℃の油浴）。溶媒を真空
中で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各10ml）で抽出
した。次に、水性層を各同体積の新しい酢酸エチルで２
回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の油状物（1.5g）を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40
ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:5（体
積）で溶出）を行うと、表題化合物（0.45g）が淡黄色
油状物として得られた。
（CDCl3）δ0.84（3H,t）,1.22（3H,t）,1.95（3H,
s）,1.96（3H,s）,2.25（2H,q）,2.58（3H,重なった2H,
q＋1H,dd）,2.99（1H,dd）,3.26（1H,t）,3.61（5H,
m）,3.82（1H,d）,6.94（1H,d）,7.13（3H,m）,7.27（2
H,s）。
実施例13 （Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフ
ェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イル
メチル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン （Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチル
フェニル）−3.5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル｝−メタノール（0.45g、0.93mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（12ml）溶液に、水素化ナトリウム（22
4mgの60％水素化ナトリウム鉱油分散液;5.6mmolの水素
化ナトリウムを添加）を加えた。５分間撹拌した後、ヨ
ウ化エチル（0.37ml、4.7mmol）を一度に加えた。次
に、反応混合物を21時間撹拌した。溶媒を真空中で除去
し、残留物を酢酸エチル／水（各10ml）で抽出した。水
性層を分離し、新しい同体積の酢酸エチルで２回抽出し
た。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、黄色油状物（0.67g）を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロ
ンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:6（体積）で溶
出）を行うと、表題化合物（332mg）が淡黄色油状物と
して得られた。
（CDCl3）δ0.86（3H,t）,1.19（3H,t）,1.22（3H,
s）,1.94（6H,s）,2.34（2H,q）,2.68（2H,q）,2.76（1
H,dd）,2.94（1H,dd）,3.20（1H,m）,3.37（1H,m）,3.4
6（2H,q）,3.67（5H,m）,6.92（1H,m）,7.09（3H,m）,
7.24（2H,s）。
実施例14 （Ｒ）−２−｛４−［４−（３−エトキシメチル−3.4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−3.
5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチル
フェニル｝プロパン−２−オール −78℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン
溶液;0.16ml、0.39mmol）の溶液に、（Ｒ）−｛２−
［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3.5−
ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エ
トキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（1
80mg、0.35mmol）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶
液を加えた。−78℃で10分間撹拌した後、無水アセトン
（0.078ml、1.1mmol）を加えた。得られた混合物を周囲
温度に温め、その温度で１時間撹拌した。水性塩化アン
モニウム（2ml）を加えることによって反応を急冷し、
次に、酢酸エチル／水（各5ml）で抽出した。分離した
有機抽出物を同体積の水性塩化アンモニウム溶液で抽出
した。まとめた水性抽出物を新しい同体積の酢酸エチル
で抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。全試
料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミ
クロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:2（体積）
で溶出）を行うと、表題化合物（120mg）がかすかに黄
色の油状物として得られた。
（CDCl3）δ0.88（3H,t）,1.17および1.20（6H,2つの
重なったｔ）,1.52（6H,s）,1.85（1H,s）,1.95（6H,
s）,2.33（2H,q）,2.63（2H,q）,2.74（1H,dd）,2.93
（1H,dd）,3.19（1H,m）,3.36（1H,m）,3.44（2H,q）,
3.56−3.78（5H,m）,6.92（1H,m）,7.08（3H,m）,7.16
（2H,s）。
実施例15 （Ｒ）−２−｛3.5−ジエチル−１−［４−（１−エト
キシ−１−メチルエチル）−2,6−ジメチルフェニル］
−1H−ピラゾール−４−イルメチル｝−３−エトキシメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 周囲温度の（Ｒ）−２−｛４−［４−（３−エトキシ
メチル−3.4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル
メチル）−3.5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−
3.5−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−オール（29m
g、0.059mmol）の無水テトラヒドロフラン（0.8ml）溶
液に、水素化ナトリウム（24mgの60％水素化ナトリウム
鉱油分散液;0.59mmolの水素化ナトリウム）を全て一度
に加えた。５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（0.037m
l、0.59mmol）を加え、得られた反応混合物を周囲温度
で12時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル／水
（各5ml）で抽出した。分離した水性層を、新しい各同
体積の酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄
色油状物（35mg）を得た。重力カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘ
キサン＝1:2（体積）で溶出）を行うと、表題化合物（5
mg）が黄色油状物として得られた。
（CDCl3）δ0.89（3H,t）,1.20−1.23（6H,2つの重な
ったｔ）,1.50（6H,s）,1.96（6H,s）,2.37（2H,q）,2.
66（2H,q）,2.77（1H,dd）,2.96（1H,dd）,3.08（3H,
s）,3.22（1H,m）,3.30−3.90（8H,重なったｍ）,6.94
（1H,m）,7.10（重なった3H ｍおよび2H ｓ）。
実施例16 （Ｒ）−４−［４−（３−エトキシメチル−3.4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−3.5−ジ
エチル−ピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチル−ベ
ンズアルデヒド −78℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン
溶液;0.043ml、0.11mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−［１
−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3.5−ジエ
チル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキ
シメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（50m
g、0.098mmol）の無水テトラヒドロフラン（0.2ml）溶
液を加えた。−78℃で10分間撹拌した後、無水N,N−ジ
メチルホルムアミド（0.023ml、0.29mmol）を加えた。
得られた混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。水
性塩化アンモニウム（1ml）を加えることによって反応
を急冷し、次に、酢酸エチル／水（各5ml）で抽出し
た。分離した有機抽出物を同体積の水性塩化アンモニウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で濃縮して、黄色油状物（70mg）を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；
酢酸エチル／ヘキサン＝1:4（体積）で溶出）を行う
と、表題化合物（14mg）がかすかに黄色の油状物として
得られた。
（CDCl3）δ0.87（3H,t）,1.19および1.20（6H,2つの
重なったｔ）,2.05（6H,s）,2.35（2H,q）,2.67（2H,
q）,2.76（1H,dd）,2.94（1H,dd）,3.22（1H,m）,3.40
（1H,m）,3.47（2H,q）,3.69−3.90（5H,m）,6.94（1H,
m）,7.11（3H,m）,7.63（2H,s）,9.96（1H,s）。
実施例17 （Ｒ）−｛４−［４−（３−エトキシメチル−3.4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−3.5−
ジエチル−ピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチルフ
ェニル｝−メタノール 周囲温度の（Ｒ）−４−［４−（３−エトキシメチル
−3.4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチ
ル）−3.5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−3.5−
ジメチルフェニル−ベンズアルデヒド（14mg、0.030mmo
l）のメタノール（0.7ml）溶液に、硼水素化ナトリウム
（5mg、0.12mmol）を加えた。反応を0.5時間撹拌し、次
に、塩化アンモニウム水溶液（1ml）で急冷した。混合
物を酢酸エチル／水性塩化ナトリウム（各2ml）で抽出
した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮して、表題化合物（14mg）を純粋な無色油状物
として得た。
（CDCl3）δ0.85（3H,t）,1.18および1.20（6H,2つの
重なったｔ）,1.93（6H,s）,2.32（2H,q）,2.65（2H,
q）,2.75（1H,dd）,2.94（1H,dd）,3.20（1H,m）,3.38
（1H,m）,3.46（2H,q）,3.58−3.80（5H,m）,4.55（2H,
s）,6.94（1H,m）,6.98（2H,s）,7.10（3H,m）。
実施例18 （Ｒ）−２−［3,5−ジエチル−１−（４−エチル−2,6
−ジメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン −78℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン
溶液;0.062ml、0.16mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−［１
−（４−ブロモ−2.6−ジメチルフェニル）−3.5−ジエ
チル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキ
シメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（72m
g、0.14mmol）の無水テトラヒドロフラン（0.2ml）溶液
を滴加した。−78℃で10分間撹拌した後、無水ヨウ化エ
チル（0.056ml、0.70mmol）を加えた。得られた混合物
を周囲温度に温め、１時間撹拌した。水性塩化アンモニ
ウム（1ml）を加えることによって反応を急冷し、次
に、酢酸エチル／水（各5ml）で抽出した。分離した有
機抽出物を同体積の水性塩化アンモニウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、
黄色油状物（46mg）を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／
ヘキサン＝1:5（体積）で溶出）を行うと、表題化合物
（10mg）が淡黄色の油状物として得られた。
（CDCl3）δ0.89（3H,t）,1.09,1.20および1.12（9H,
3つの重なったｔ）,2.94（6H,s）,2.35（2H,q）,2.57
（2H,q）,2.65（2H,q）,2.76（1H,dd）,2.95（1H,dd）,
3.21（1H,m）,3.38（1H,m）,3.46（2H,q）,3.58−3.79
（5H,m）,6.90（2H,s）,6.95（1H,m）,7.10（3H,m）。
実施例19 １−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−
3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−
ナフタレン−２−オール ２−ナフトール（2.28g、15.8mmol）のジエチルエー
テル（20ml）溶液を、水素化ナトリウム（60％鉱油分散
液、0.632g、15.8mmol）で処理し、混合物を周囲温度で
20分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（0.677ml、8.7
mmol）を［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニ
ル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イル］−
メタノール（2.68g、7.9mmol）およびトリエチルアミン
（1.38ml、9.9mmol）のジエチルエーテル（25ml）中の
氷浴冷却溶液に加えた。混合物を０〜５℃で15分間撹拌
し、次に、周囲温度で20分間撹拌した。混合物を上記の
ナトリウム２−ナフトキシド懸濁液に加えた。16時間、
周囲温度で撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン／希
釈水性炭酸水素ナトリウム（各々150mlおよび100ml）で
抽出した。水性層を各50mlの塩化メチレンで２回抽出し
た。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、油状物（5.65g）を得た。全試
料を酢酸エチル／ヘキサン（各々5mlおよび45ml）中で
粉砕し、次いで濾過すると、表題化合物1.15gが無色の
固体として得られた。
1H NMR（CDCl3）：δ0.67（t,3H）,1.16（t,3H）,1.
95（s,6H）,2.16（q,2H）,2.59（q,2H）,4.31（s,2H）,
7.02（d,1H）,7.26（s,2H）,7.33（t,1H）,7.44（t,1
H）,7.66（d,1H）,7.78（d,1H）,7.95（d,1H）。
実施例20 １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−４−
（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−3,5
−ジエチル−1H−ピラゾール 水素化ナトリウム（60％鉱油分散液、0.337g、8.4mmo
l）を、１−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニ
ル）−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−ナフタレン−２−オール（1.30g、8.4mmol）の無
水テトラヒドロフラン（12ml）溶液に分けて加えた。５
分撹拌した後、ヨードエタン（1.12ml、14mmol）を加
え、得られた反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン／水（各
25ml）で抽出した。水性層を各25mlの新しい塩化メチレ
ンで２回抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥し（無水
硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、油状の固体（1.
92g）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキ
サン＝6:94（体積）で溶出）を行うと、1.1gの表題化合
物がオフホワイト色の固体として得られた。
13C NMR（CDCl3）:154.1,153.4,142.3Z,139.2,137.
5,133.5,130.8,129.2,128.4,128.1,125.8,123.9,123.2,
122.2,121.5,114.2,114.1,64.8,20.2,19.8,17.6,17.2,1
5.3,13.7,12.9。
実施例21 ２−｛４−［４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イ
ルメチル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］
−3,5−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−オール ドライアイス−アセトン浴で冷却したｎ−ブチルリチ
ウム（0.18mlの2.5Mヘキサン溶液;0.45mmol）の溶液
に、１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−４
−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−3,
5−ジエチル−1H−ピラゾール（0.200g、0.14mmol）の
無水テトラヒドロフラン（1.0ml）溶液を滴加した。10
分間撹拌した後、無水アセトン（0.090ml、1.23mmol）
を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。反応混合物
を周囲温度で２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニ
ウム（0.5ml）を加えることによって急冷した。混合物
を酢酸エチル／ブライン（各25ml）で抽出した。次に、
水性層を各25mlの新しい酢酸エチルで２回抽出した。ま
とめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮して油状物（194mg）を得た。全試料のフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッ
シュ；酢酸エチル／ヘキサン＝3:7（体積）で溶出）を
行うと、表題化合物（110mg）が無色の粘性油状物とし
て得られた。
1H NMR（CDCl3）δ0.56（3H,t）,1.07（3H,t）,1.44
（3H,t）,1.51（6H,s）,1.88（6H,s）,2.02（2H,q）,2.
51（2H,q）,4.16（2H,q）,4.30（2H,s）,7.11（2H,s）,
7.18−7.36（3H,m）,7.62−7.78（2H,m）,7.83（1H,
d）。
実施例22 ４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−3,
5−ジエチル−１−［４−（１−メトキシ−１−メチル
エチル）−2,6−ジメチルフェニル］−1H−ピラゾール 水素化ナトリウム（60％鉱油分散液、0.042g、1.1mmo
l）を、２−｛４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−
イルメチル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イ
ル］−3,5−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−オー
ル（0.100g、0.21mmol）の無水テトラヒドロフラン（TH
F）溶液に分けて加えた。５分撹拌した後、ヨードメタ
ン（0.132ml、2.1mmol）を加え、得られた反応混合物を
周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化メ
チレン／希釈水性炭酸水素ナトリウム（各10ml）で抽出
した。水性層を10mlの新しい塩化メチレンで抽出した。
まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中で濃縮して、150mgの油状残留物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシ
ュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:4（体積）で溶出）を行
うと、表題化合物（80mg）が非晶質固体として得られ
た。
1H NMR（CDCl3）δ0.60（3H,t）,1.09（3H,t）,1.47
（3H,t）,1.50（6H,s）,1.90（6H,s）,2.06（2H,q）,2.
54（2H,q）,3.05（3H,s）,4.20（2H,q）,4.32（2H,s）,
7.08（2H,s）,7.24−7.37（3H,m）,7.70−7.78（2H,
m）,7.86（1H,d）。
実施例23 ４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチ
ル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−3,5−
ジメチル−ベンズアルデヒド １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−４−
（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−3,5
−ジエチル−1H−ピラゾール（0.400g、0.81mmol）の無
水THF（2.0ml）溶液を、ドライアイス−アセトン浴で冷
却したｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、0.358m
l、0.90mmol）の溶液に滴加した。10分間撹拌した後、
無水ジメチルホルムアミド（0.188ml、2.43mmol）を加
えた。30分後、冷却浴を除き、混合物を１時間撹拌し
た。0.25mlの飽和水性塩化アンモニウム溶液を加えるこ
とによって反応を急冷した。５分間撹拌した後、反応混
合物を酢酸エチル／ブライン（各20ml）と共に十分に混
合した。次に水性相を各同体積の新しい酢酸エチルで２
回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で濃縮して油状物（400mg）を得た。
全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:4（体
積）で溶出）を行うと、表題化合物（100mg）が油状物
として得られた。
13C NMR（CDCl3）:191.9,154.1,153.8,143.7,142.2,
138.4,136.1,133.4,129.3,129.2,128.4,128.2,125.9,12
3.8,123.2,121.3,114.4,114.2,64.7,20.3,19.7,17.6,1
7.4,15.3,13.7,12.9。
実施例24 ｛４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチ
ル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−3,5−
ジメチルフェニル｝−メタノール 硼水素化ナトリウム（0.127g、3.35mmol）を、４−
［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−
3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチ
ル−ベンズアルデヒド（0.370g、8.4mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液に加えた。30分撹拌した後、1mlのブラ
インを加えることによって反応を急冷した。溶媒を真空
中で除去し、残留物を塩化メチレン／ブライン（各10m
l）で抽出した。水性層を各10mlの新しい塩化メチレン
で２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で濃縮して、油状物（490ml）を
得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:
1（体積）で溶出）を行うと、表題化合物（380mg）が油
状の無色固体として得られた。
13C NMR（CDCl3）:154.1,153.0,142.4,141.7,136.8,
133.5,129.2,128.3,128.1,125.8,124.0,123.2,121.6,11
4.2,113.7,64.8,64.1,20.2,19.8,17.6,17.3,15.3,13.9,
12.9。
実施例25 １−｛４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イル
メチル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−
3,5−ジメチルフェニル｝−プロパン−１−オール １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−４−
（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−3,5
−ジエチル−1H−ピラゾール（0.200g、0.41mmol）の無
水テトラヒドロフラン（1.0ml）溶液を、ドライアイス
−アセトン浴で冷却したｎ−ブチルリチウム（0.179m
l、0.45mmol）の2.5Mヘキサン溶液に滴加した。反応混
合物を10分間撹拌した後、プロピオンアルデヒド（0.08
9ml、1.23mmol）を加えた。得られた混合物を10分間撹
拌し、次いで、冷却浴を除き、２時間撹拌した。0.5ml
の水性飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を急冷し
た。10分間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン／ブ
ライン（各10ml）で抽出した。次に水性相を各10mlの新
しい酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油状物
（216mg）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；酢酸エチル／
ヘキサン＝3:7（体積）で溶出）を行うと、133mgの表題
化合物が油状物として得られた。
13C NMR（CDCl3）:154.1,152.9,145.4,142.4,137.0,
136.7,136.6,133.5,129.2,128.4,128.1,125.7,125.1,12
4.0,123.2,121.6,114.2,113.7,64.8,32.1,20.2,19.8,1
7.6,17.4,17.3,15.3,13.9,12.9,10.2。
実施例26 ４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−１
−［４−（１−エトキシプロピル）−2,6−ジメチルフ
ェニル］−3,5−ジエチル−1H−ピラゾール 水素化ナトリウム（60％鉱油分散液、0.031g、0.78mm
ol）を、１−｛４−［４−（２−エトキシナフタレン−
１−イルメチル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−
イル］−3,5−ジメチルフェニル｝−プロパン−１−オ
ール（0.123g、0.26mmol）の無水テトラヒドロフラン
（0.5ml）溶液に分けて加えた。５分間撹拌した後、ヨ
ードエタン（0.104ml、1.3mmol）を加え、得られた反応
混合物を周囲温度で16時間撹拌した。２回目の水素化ナ
トリウム（0.031gの60％水素化ナトリウム鉱油分散
液、、0.78mmol）を、次いで、２回目のヨードエタン
（0.104ml、1.3mmol）を加えた。周囲温度で４時間撹拌
した後、反応混合物を塩化メチレン／水性炭酸水素ナト
リウム（各10ml）と十分に混合した。水性層を各10mlの
新しい塩化メチレンで２回抽出した。次いで、まとめた
有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃
縮して、190mgの残留物を得た。全試料のフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；
酢酸エチル／ヘキサン＝1:4（体積）で溶出）を行う
と、表題化合物（45mg）が油状物として得られた。
1H NMR（CDCl3）:0.57（t,3H）,0.84（t,3H）,1.08
（t,3H）,1.14（t,3H）,1.46（t,3H）,1.68（6,2H）,1.
87（s,3H）,1.88（s,3H）,2.03（q,2H）,2.52（q,2H）,
3.30（m,2H）,4.05（t,1H）,4.19（q,2H）,4.32（s,2
H）,6.94（s,2H）,7.28（m,3H）,7.74（m,2H）,7.84
（d,1H）。
実施例27 （Ｒ）−２−［１−（2,6−ジメチルフェニル）−3,5−
ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エ
トキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン −78℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘキサン
溶液;0.028ml、0.071mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−
［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−3,5−
ジエチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エ
トキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3
3mg、0.065mmol）の無水テトラヒドロフラン（1.0ml）
溶液を滴加した。−78℃で10分間撹拌した後、水（0.1m
l）を加えた。得られた混合物を室温に温め、20分間撹
拌した。水性塩化アンモニウム（1ml）を加えることに
よって反応を急冷し、次に、酢酸エチル／水（各5ml）
で抽出した。分離した有機抽出物を同体積の水性塩化ア
ンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮して黄色油状物（17mg）を得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメ
ッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝1:5（体積）で溶出）
を行うと、表題化合物（2mg）が黄色油状物として得ら
れた。
（CDCl3）δ0.87（3H,t）,1.19および1.22（6H,2つの
重なったｔ）,1.97（6H,s）,2.33（2H,q）,2.65（2H,
q）,2.75（1H,dd）,2.94（1H,dd）,3.21（1H,m）,3.38
（1H,m）,3.46（2H,q）,3.59−3.78（5H,m）,6.93（1H,
m）,7.19（5H,m）,7.26（1H,d）。
実施例28 式Ａの次の化合物を前記実施例の手順により製造し
た。
式Ａの全ての化合物は（＋）−３−ヒドロキシメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから誘導され、
そしてテトラヒドロイソキノリン基中の３部位において
Ｒ配置のものである。
実施例29 A. 3,3−ビスメチルチオ−２−プロピオニルアクリル
酸エチルエステル 乾燥N2雰囲気下、250mL三つ口丸底フラスコ（RBF）に
入れた、5.0g（34.6mmol）の酢酸エチルプロピオニルの
DMSO（100ml）溶液を約18℃に冷却し、次に、8.34ml（1
38mmol）の二硫化炭素を、次いで、3.05g（76.2mmol）
の60％NaHを滴加した。得られた溶液を周囲温度で２時
間撹拌し、4.74mL（76.2mmol）のヨウ化メチルを10分か
けて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、
氷の上に注いだ。所望の生成物を100mLのエーテルに抽
出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、次に、乾燥硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、褐色油状物を得た。
これはそれ以上精製せずにその後の反応に用いた。生成
物の純度はGCMS分析により93％であった。
B. １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−３
−エチル−５−メチルチオ−1H−ピラゾール−４−カル
ボン酸エチルエステル 乾燥N2雰囲気下、250mLのRBFに入れた、8.58g（34.5m
mol）の3,3−ビスメチルチオ−２−プロピオニルアクリ
ル酸エチルエステル、8.67g（34.5mmol）の４−ブロモ
−2,6−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩および7.31g
（69.0mmol）の炭酸ナトリウムのエタノール（150mL）
溶液を、週末の間、還流させた。反応混合物を室温に冷
却し、蒸発させると、赤みを帯びた固体が得られた。こ
の物質を150mLの水と200mLの塩化メチレン（CH2Cl2）と
の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させると、ガム状物が得られた。これをシリ
カゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2
で溶出して、2.6gの純粋な生成物を黄色油状物として得
た。1H NMR（CDCl3）δ1.26（3H,t,J＝７）,1.40（3H,
t,J＝７）,1.94（6H,s）,2.33（3H,s）,2.93（2H,q,J＝
７）,4.36（2H,q,J＝７）,7.30（2H,s）。
C. １−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−３
−エチル−５−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−４
−カルボン酸エチルエステル 125mL三つ口RBFに入れた、2.6g（6.56mmol）の１−
（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−３−エチル
−５−メチルチオ−1H−ピラゾール−４−カルボン酸エ
チルエステルのTHF（50mL）溶液を、N2下で撹拌し、17
℃に冷却した。次に、0.826g（9.80mmol）の無水炭酸水
素ナトリウムを加え、次いで、40mLのTHFに溶解した6.7
9g（19.6mmol）のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を加え
た。添加の間、反応混合物の温度は20℃以上に上げなか
った。１時間後、得られたアリコートから、反応混合物
は約34％の所望のスルホンおよび約66％の中間体スルホ
キシドからなることが分かった。室温で一晩撹拌した
後、スルホンへの変換は完了した。50mLの20％重亜硫酸
ナトリウムを加え、得られた反応混合物を15分間撹拌し
た。反応混合物を50mLの水で希釈し、生成物を100mLのC
H2Cl2に抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ
ムで２回、20％重亜硫酸ナトリウムで１回洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、所望の
生成物（2.91g）がガム状物として得られた。
1H NMR（CDCl3）δ.28（3H,t,J＝７）,1.42（3H,t,J
＝７）,1.97（6H,s）,2.93（2H,q,J＝７）,3.39（3H,
s）,4.42（2H,q,J＝７）,7.29（2H,s）。
D. ［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−
３−エチル−５−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−
４−イル］−メタノール 50mL三つ口RBFに入れた、3.0g（7.0mmol）の１−（４
−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−５−エチル−３
−メチルスルホニル−1H−ピラゾール−４−カルボン酸
エチルエステルのエーテル（25mL）溶液を、N2雰囲気下
で撹拌し、同時に、水素化リチウムアルミニウムの1Mエ
ーテル溶液3.39mLを滴加した。反応混合物を室温で２時
間撹拌し、次に、過剰の硫酸ナトリウム10水和物を加え
た。この混合物を週末の間、撹拌し、次いで、濾過し、
得られた溶液を蒸発させて黄色ガム状物を得た。残留物
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、30:1の
CH2Cl2/CH3OHで溶出して、1.0gの所望の生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.29（3H,t,J＝７）,1.98（6H,s）,
2.76（2H,q,J＝７）,2.83（1H,t,J＝７）,2.98（3H,
s）,4.74（2H,d,J＝７）,7.30（2H,s）。
E. ｛２−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニ
ル）−３−エチル−５−メチルスルホニル−1H−ピラゾ
ール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル｝−メタノール 磁気撹拌棒、温度計および滴下漏斗を備えたN2雰囲気
の50mL三つ口RBFに、861mg（2.23mmol）の１−（４−ブ
ロモ−2,6−ジメチルフェニル）−５−エチル−３−メ
チルスルホニル−1H−ピラゾール−４−イルメタノール
および25mLのCH2Cl2を入れた。この溶液を氷浴中で冷却
し、2.92mL（19.6mmol）のジアザビシクロウンデカンを
加えた。次に、862mg（11.15mmol）の塩化メタンスルホ
ニルのCH2Cl2（5mL）溶液を滴下し、得られた溶液を氷
浴温度で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、40
mLのCH2Cl2を加えた。有機層を分離し、冷ブラインで２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄
色ガム状物が得られた。
このガム状物質を25mLのアセトニトリルに溶解し、39
9mgの３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリンおよび945mg（8.92mmol）の炭酸ナトリウム
で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、65℃で
３時間還流した。冷却反応混合物を水とCH2Cl2との間で
分配し、水性層を追加のCH2Cl2で２回抽出した。まとめ
た有機層を乾燥、蒸発させると、黄色ガム状物が得られ
た。これを20:1のCH2Cl2:CH3OHを溶出剤として用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけたところ、所
望の生成物が黄色ガム状物として660mg得られた。1H N
MR（CDCl3）δ1.20（3H,t,J＝７）,1.96（3H,s）,2.00
（3H,s）,2.54（2H,q,J＝７）,2.70−3.00（3H,m）,3.1
3（3H,s）,3.60−4.00（6H,m）,6.85−7.40（6H,m）。
F. （Ｒ）−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン 500mg（3.06mmol）の（＋）−３−ヒドロキシメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンのDMSO（10mL）
溶液に、122mg（3.06mmol）のNaH（油中60％）を加え、
混合物を室温で45分間撹拌した。次に、0.403mL（3.06m
mol）のジエチルスルフェートを注射器で加えた。発泡
が生じ、約15分でしずまった。次に、反応混合物を室温
で一晩撹拌し、水中に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽
出し、乾燥し、蒸発させると、油状物が得られた。これ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけたとこ
ろ、所望の生成物190mgが油状物として得られた。1H N
MR（CDCl3）δ1.22（3H,t,J＝７）,2.29（1H,ブロード
ｓ）,2.55−2.70（2H,m）,3.06−3.18（1H,m）,3.14
（1H,t,J＝７）,3.50−3.59（3H,m）,4.06（2H,ABq,J＝
5,21）,7.00−7.13（4H,m）。
G. （Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチル
フェニル）−３−エチル−５−メチルスルホニル−1H−
ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 磁気撹拌棒、温度計および滴下漏斗を備えたN2雰囲気
の50mL三つ口RBFに、327mg（0.85mmol）の［１−（４−
ブロモ−2,6−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−
メチルスルホニル−1H−ピラゾール−４−イル］−メタ
ノールおよび20mLのCH2Cl2を入れた。この溶液を氷浴中
で冷却し、1.02g（6.77mmol）のジアザビシクロウンデ
カンを加えた。次に、484mg（4.23mmol）の塩化メタン
スルホニルのCH2Cl2（5mL）溶液を滴加し、得られた溶
液を氷浴温度で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、40mLのCH2Cl2を加えた。有機層を分離し、冷ブライ
ンで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて
黄色ガム状物を得た。
このガム状物質を25mLのアセトニトリルに溶液し、18
0mg（0.94mmol）の（Ｒ）−３−エトキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび359mg（3.38mmo
l）の炭酸ナトリウムで処理した。反応混合物を室温で1
5分間撹拌し、65℃で３時間還流した。冷却反応混合物
を水とCH2Cl2との間で分配し、水性層を追加のCH2Cl2で
２回抽出した。まとめた有機層を乾燥、蒸発させると、
黄色ガム状物が得られた。これを40:1のCH2Cl2:CH3OHを
溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにかけて、所望の生成物を黄色ガム状物として292mg
得た。1H NMR（CDCl3）δ1.21（3H,t,J＝７）,1.27（3
H,t,J＝７）,1.95（6H,s）,2.74（2H,q,J＝７）,2.75−
2.77（1H,m）,2.97（1H,m）,3.13（3H,s）,3.25−4.11
（9H,m）,6.97−7.29（6H,m）。
次の実施例で中間体の製造を説明する。
製造１ ラセミ（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）−メタノール［（±）−３−ヒドロキシメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも呼ばれる］ 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
サン塩酸塩（75g、0.351mol、アルドリッチ ケミカル
社）の無水メタノール（600ml）中の十分に撹拌した氷
浴冷却スラリーに、ナトリウムメトキシド（37.92g、0.
702mol）を小さくして10分かけて加えた。30分間、勢い
よく撹拌した後、メタノールを除去し、無色の残留物を
真空中で一晩乾燥した。全試料を無水テトラヒドロフラ
ン中で撹拌して、有機部分を完全に溶解した。水素化リ
チウムアルミニウムの1.0Mテトラヒドロフラン（351m
l、0.351mol）溶液を、速い流れの状態で、十分に撹拌
した混合物に20分間かけて加えた（穏やかな発熱）。次
に、反応混合物を２時間激しく還流させた。５℃で、15
％水性水酸化ナトリウムの注意深い添加によって、反応
を急冷した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し
て、黄色固体を得た。全試料を塩化メチレン（400ml）
に溶解し、濾過して残留無機塩を除去した。溶媒を真空
中で除くと、表題化合物がオレンジ色の固体（47.01g、
収率70％）として得られた。TLC R1（シリカゲルプレ
ート、U.V.検出、メタノール／塩化メチレン＝5:95（体
積））;0.46;13C NMR（CDCl3）:135.4,134.1,129.3,12
6.3,126.1,125.9,65.4,55.0,47.8,30.9。
製造２ （1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−
メタノールの右旋性光学的対掌体［（＋）−３−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも
呼ばれる］ （±）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン（製造1;47.01g、0.288mol）のイソプ
ロピルアルコール（159ml）溶液に、（Ｓ）−（＋）−
マンデル酸（43.81g、0.288mol）のイソプロピルアルコ
ール（159ml）溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度
で48時間放置し、その間、重いオレンジ色の結晶質物質
が形成した。単離した結晶質物質（13.06g）を熱イソプ
ロピルアルコール（63ml）に溶解した。周囲温度で１時
間放置した後、新たに形成された結晶質固体を濾過によ
って単離した（8.2g、融点138℃）。63mlおよび60mlの
イソプロピルアルコールを用いて再結晶手順を２回繰り
返して、各々7.08gおよび6.76gの結晶質物質を得た。
（それぞれの場合において、結晶化は周囲温度で２時間
行い、その後、濾過した。）最終結晶化後の融点は138
〜139℃であった。全試料を塩化メチレンおよび水（各
々、300mlおよび100ml）に溶解し、pHを9.5に調整した
（炭酸カリウム）。層を分離し、水性部分を各50mlの新
しい塩化メチレンで３回抽出した。まとめた有機抽出物
を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮したと
ころ、光学分割された表題化合物が無色非晶質固体（2.
02g、収率8.6％）として得られた。［ａ］20 D＋103゜
（ｃ＝1.83、CH2Cl2）;13C NMR（CDCl3）：製造１で製
造したラセミ化合物のものと同一。
製造３ （1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−
メタノールの左旋性光学的対掌体［（−）−３−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも
呼ばれる］ 製造２における（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の代わり
に（Ｒ）−（−）−マンデル酸（そして製造１で製造し
たアルコール−アミン17.9g）を用いたところ、左旋性
の表題化合物が無色非晶質固体（0.65g、収率7.3％）と
して得られた。［ａ］20 D−100.4゜（CH2Cl2、ｃ＝1.4
3;1H NMRおよび13C NMR（CDCl3）：ラセミ（製造１）
および右旋性（製造２）生成物のものと全て同一。
製造４ 3,5−ジエチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピ
ラゾール−４−カルボン酸メチル 出発物質がなくなったのが認められるまで、11.0g（6
0.0mmol）の２−プロピオニル−３−ケトペンタン酸メ
チルおよび11.26g（65.0mmol）の2,4,6−トリクロロフ
ェニルヒドラジンのエタノール50mL中の混合物を窒素下
で還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチ
ルと希塩化水素との間で分配した。有機層を乾燥、蒸発
させたところ、生成物がオフホワイト色の固体として得
られた。これはそれ以上精製せずにその後の反応に用い
た。1H−NMR（CDCl3）δ1.02（3H,t,J＝７）,1.21（3H,
t,J＝７）,2.62（2H,q,J＝７）,2.86（2H,q,J＝７）,3.
82（3H,s）,7.42（2H,s）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ウェルチ，ウィラード・エム，ジュニア ー アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ピークォット・アベニュ ー 116 (56)参考文献 国際公開94／13661（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/12 C07D 231/18 C07D 401/06 A61K 31/415 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、こ
    こで、 ＡはCH2であり； R1は水素；線状または枝分かれC1−C6アルキル;1または
    ２個の非隣接二重結合を含むC3−C6アルキル；ヒドロキ
    シ;O（C1−C6アルキル）;SH;S（C1−C6アルキル）;SO2
    （C1−C6アルキル）;C3−C6シクロアルキル；モルホリ
    ニル、ピペリジニル、あるいは１〜３個のフルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（C1−C6アルキル）、S
    H、Ｓ（C1−C6アルキル）、アミノ、NH（C1−C6アルキ
    ル）、Ｎ（C1−C6アルキル）２、または１個のヨード、
    ニトロもしくはシアノによって置換されていてもよいア
    リールであり、但し、アリールはフェニル、チエニル、
    ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、
    ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラ
    ニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサ
    ゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾ
    リル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサ
    ゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、およびチ
    アゾリジニルよりなる群から選択される； R3は線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8アルキル、C3
    −C8アルケニル（X1が複素原子のとき、二重結合はX1に
    隣接していない）、C3−C7シクロアルキル（CH2）
    ｎ（ｎは０〜４である）、あるいは（CH2）qQ1R19（ｑ
    は０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1−C6
    アルキル）、またはX1が共有結合でないとき共有結合で
    あり、R19は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C
    8アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキル
    またはC3−C6シクロアルキル（CH2）であり、但し、ｑ
    が１であるとき、X1およびQ1はいずれも複素原子ではな
    い）であり； X1は共有結合、CH2、Ｏ、Ｓ、SO2またはNR（Ｒは水素ま
    たは線状C1−C6アルキルまたは枝分かれC3−C8アルキル
    である）であり； Ｙは次式の置換されたフェニル切であり 【化２】 ［式中、 R21は水素またはOR26であり； R22およびR23は各々独立して水素、C1−C6アルキルまた
    は（C3−C6シクロアルキル）（CH2）ａ（ａは１または
    ２である）であり；あるいは R22およびR23はこれらが結合している炭素と一緒になっ
    てC3−C6シクロアルキル、またはR21、R22およびR23が
    結合している炭素に各々隣接していない１個の窒素また
    は酸素を含むC3−C6複素環、および任意に１個のカルボ
    ニルであり； R26は水素、C1−C6アルキル、（C3−C6シクロアルキ
    ル）（CH2）ｂ−（ｂは０、１または２である）、（C1
    −C3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（C1−C3アルキル）SO2
    −または（C1−C3アルキル）2NC（Ｏ）−であり；そし
    て R24およびR25はそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキ
    ル、（C3−C6シクロアルキル）（CH2）ａ−（ａは１ま
    たは２である）またはC3−C10枝分かれアルキルであ
    り、但し、R22及びR23が各々水素であるとき、R21はOR
    26である］；そして Ｚは下記のいずれかである： （ａ）次式のビサイクリック基 【化３】 （式中、Ｂ環はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピ
    ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたはイ
    ンドリルであり、これらは各々、メチル、メトキシ、ト
    リフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
    ードによって置換されていてもよく；あるいは飽和５も
    しくは６員炭素環もしくは１もしくは２個の二重結合を
    有する部分不飽和環であり； R4は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロ
    キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフ
    ルオロメチルであり； R5は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8アルキ
    ル、C3−C8アルケニルまたは（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ
    −Q2−R6であり； X2およびQ2は各々独立してＯ、Ｓ、NH、Ｎ（C1−C6アル
    キル）であり、あるいはX2およびQ2のうちの１個は共有
    結合でもよく； R6は水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−C8アルキ
    ル、シクロプロピル、またはC3−C8アルケニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり；そして ｒは０、１または２である）、 （ｂ）次式のモノサイクリック基 【化４】 （式中、R4およびR5は上記定義通りであり、ｔおよびｕ
    は各々独立して１または２である）、 （ｃ） −NR7R8 ［式中、R7およびR8は各々独立して水素、線状C1−C6ア
    ルキル、枝分かれC3−C8アルキル、C3−C8アルケニル、
    （CH2）vCH2OH、（CH2）vNR9R10（ｖは０〜３であり、R
    9およびR10は各々独立して水素または線状C1−C6アルキ
    ルである）； （C3−C12シクロアルキル）（CH2）ｎ、（C6−C10ビシ
    クロアルキル）（CH2）ｎ、ベンゾ縮合C3−C8シクロア
    ルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、フェニル（CH2）
    ｎ（これらは各々１または２個のヒドロキシ、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、C1−C5アルキルまたはC1−C5アル
    コキシで置換されていてもよい）であり；あるいはR7お
    よびR8は窒素と一緒になって、１つのＯ、Ｓ、NHまたは
    Ｎ（C1−C6アルキル）を含んでいてもよいかつC1−C6ア
    ルキル、ヒドロキシまたはフェニルによって置換されて
    いてもよい飽和または部分不飽和５〜７員環（二重結合
    は複素原子に隣接していない）を形成してもよく、そし
    てｎは０〜４であり；加えて、R7はフェニル又はフルオ
    ロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル及び
    メトキシの１で置換されたフェニルでもよい］、 （ｄ）次式のトリサイクリック基 【化５】 （式中、Ｂ、R4およびR5は上記定義通りであり、ｗ、
    ｘ、ｙおよびｚは各々独立して１または２であり、Ｗは
    （CH2）ｑ（ｑは上記定義通りである）、Ｎ（C1−C6ア
    ルキル）または酸素である）、 （ｅ） 【化６】 （式中、Ｂ、R4、ｍおよびｐは上記定義通りである）、 （ｆ） 【化７】 （式中、ＢおよびR4は上記定義通りである）、 （ｇ） Ｏ（CH2）vR11 （式中、ｖは０〜３であり、R11は線状C1−C6アルキ
    ル、枝分かれC3−C8アルキル、フェニル、ナフチル、1,
    2,3,4−テトラヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエ
    ニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジ
    ル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベ
    ンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチ
    アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサゾリル、ベ
    ンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
    リル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベ
    ンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピペリジニルまたはチエニル（これらは各
    々、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフル
    オロメチルのいずれか１種の１または２個によって置換
    されていてもよい）である）、 （ｈ） 【化８】 （式中、Ａは上記定義通りであり、そして位置１または
    ２に結合しており、一方、R14は位置２または１に各々
    結合しており;F、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは独立してＣ
    またはＮであり、但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうちの３
    つ以下がＮであり、隣接した窒素は２つ以下であり;R12
    およびR13は各々独立して水素、線状C1−C6アルキル、
    枝分かれC3−C8アルキル、C3−C8アルケニル、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、チオール、C1−C12アルコキシ、C1−C12チオアルキ
    ル、またはC3−C12アルケノキシもしくはC3−C12チオア
    ルケニル（二重結合は酸素又は硫黄に隣接していない）
    であり；そしてR14はヒドロキシ、C1−C12アルコキシ、
    C3−C12アルケノキシ（二重結合は酸素に隣接していな
    い）、または−X2−（CH2）rQ2R6（X2、ｒ、Q2およびR6
    はQ2が硫黄ではない以外は上記（ａ）で定義した通りで
    ある）であり、あるいはR14はNR15R16（R15およびR16は
    各々独立して水素、線状C1−C6アルキル、枝分かれC3−
    C8アルキル、C3−C8アルケニル（二重結合は窒素に隣接
    していない）またはC3−C7シクロアルキル（CH2）
    ｎ（ｎは上記定義通りである）であるか、あるいはR15
    およびR16は窒素と一緒になってベンゾ縮合していても
    よい飽和５もしくは６員環を形成する）、または （ｉ） 【化９】 （式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣまたはＮであ
    り、但し、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのうちの２個以下がＮで
    あり、R12およびR14は上記（ｈ）で定義した通りであ
    り、上で定義したＡは式VIIIでは炭素に結合しており、
    R14はＡが結合している炭素に隣接している炭素に結合
    している）。
  2. 【請求項２】式XVIII中のR24およびR25が各々水素以外
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式XVIII中のR21がOR26である、請求項１ま
    たは２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R22およびR23が各々水素またはC1−C6アル
    キルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】X1R3がエチル、メチルチオまたはメチルス
    ルホニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】R1が（C1−C6）アルキルである、請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＺがNR7R8であり、R7がフェニル、または
    １個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、メチルもしくはメトキシによって置換されているフ
    ェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】R8がCH2CH2CH2OH、CH2CH2OHまたはメチル
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｚが、（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ−Q2−R6
    であるR5によって置換されている1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリン−２−イルである、請求項１〜６のいず
    れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R5が（CH2）kOH（ｋは１〜４である）ま
    たはCH2OCH2CH2OR6である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｚが、R5が位置３で置換されかつ３位置
    における絶対配置がＳまたはＲまたはR,Sの1,2,3,4−テ
    トラヒドロイソキノリン−２−イルである、請求項１〜
    ６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｚが次式の基 【化１０】 であり、位置３における絶対配置が（＋）−３−ヒドロ
    キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから
    のその誘導によって決定され、R19がメチル、エチル、
    イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒド
    ロキシエチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｚが（ｈ）で定義した通りである、請求
    項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ａが位置１に結合しており、R14が位置
    ２にありかつX2−（CH2）rQ2R6である、請求項13に記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪが各々炭素であ
    り、Ｋが炭素または窒素であり、そしてR14が２−メト
    キシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シ
    クロプロピルメトキシである、請求項14に記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】Ｚが次式の基 【化１１】 （式中、ＫはＣまたはＮであり、R20はメチル、エチ
    ル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン、メトキシ
    エチレンまたはヒドロキシエチレンである） である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｚが（ａ）で定義した通りであり、Ｂが
    フェニル、ｐおよびｍが各々１、R5がCH2OCH3またはCH2
    OCH2CH2OHである、請求項１〜６のいずれか１項に記載
    の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｚが次式の基 【化１２】 （式中、Ｂはフェニル、ｍは０、そしてｐは１である） である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】以下のいずれかの化合物:4−（２−エト
    キシナフタレン−１−イルメチル）−3,5−ジエチル−
    １−［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−2,6
    −ジメチルフェニル］−1H−ピラゾール;2−［3,5−ジ
    エチル−１−（４−エチル−2,6−ジメチルフェニル）
    −1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメ
    チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;2−［１−
    （2,6−ジメチル−４−プロピルフェニル）−3,5−ジエ
    チル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキ
    シメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;2−
    ｛４−［４−（３−エトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1
    H−イソキノリン−２−イルメチル）−3,5−ジエチル−
    ピラゾール−１−イル］−3,5−ジメチルフェニル｝−
    プロパン−２−オール;2−｛3,5−ジエチル−１−［４
    −（１−メトキシ−１−メチルエチル）−2,6−ジメチ
    ルフェニル］−1H−ピラゾール−４−イルメチル｝−３
    −エトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン;2−｛3,5−ジエチル−１−［４−（１−メトキシエ
    チル）−2,6−ジメチルフェニル］−1H−ピラゾール−
    ４−イルメチル｝−３−エトキシメチル−1,2,3,4−テ
    トラヒドロイソキノリン;1−｛４−［４−（３−エトキ
    シメチル−3,4,ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル
    メチル）−3,5−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−
    3,5−ジメチルフェニル｝−プロパン−１−オール;3−
    エトキシメチル−２−｛１−［４−（１−エトキシプロ
    ピル）−2,6−ジメチルフェニル］−3,5−ジエチル−1H
    −ピラゾール−４−イルメチル｝−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン；または３−｛４−［４−（３−エト
    キシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
    イルメチル）−3,5−ジエチルピラゾール−１−イル］
    −3,5−ジメチルフェニル｝−ペンタン−３−オール、
    該テトラヒドロイソキノリン基中の３位置でＲ絶対配置
    である全てのテトラヒドロイソキノリン置換誘導体。
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