JPH09506632A - コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ａ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₁、ＹおよびＺが明細書で定義した通りの式（Ｉ）の化合物は、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する。これらはＣＲＦによって引き起こされる疾患、例えはストレスおよび不安に関係する障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性 を有する置換ピラゾール発明の背景 本発明は置換ピラゾール、これらを含有する医薬組成物、並びにストレス関連 疾患および他の疾患の治療へのこれらの用途に関する。本化合物はコルチコトロ ピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する。 ＣＲＦアンタゴニストについては、各々ペプチドおよびピラゾリノンに関する 米国特許第４，６０５，６４２号および第５，０６３，２４５号に記載されてい る。ＣＲＦアンタゴニストの重要性は米国特許第５，０６３，２４５号のような 文献に示されており、参照することによってここに記載されたものとする。ＣＲ Ｆアンタゴニストが有する様々な活性の最近のあらましはＭ．Ｊ．Ｏｗｅｎｓ他 、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、Ｖｏｌ．４３、ｐ．４２５−４７３（１９９１）に見 られ、やはり参照することによってここに記載されたものとする。これらの２つ のおよび他の参考文献に記載の研究に基づくと、ＣＲＦアンタゴニストは広範囲 なストレス関連疾患、例えばストレスによる抑うつ症、不安、頭痛、過敏性腸症 候群、炎症性疾患、免疫抑制、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、アルツ ハイマー疾患、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物およびアルコ ール禁断症状、薬物嗜癖、並びに受精能力問題の治療に有効であると思われる。発明の概要 本発明は式 の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩に関し、ここで ＡはＣＨ₂であり； Ｒ₁は水素；線状または枝分かれＣ₁−Ｃ₆アルキル；１または２個の非隣接二 重結合を含むＣ₃−Ｃ₆アルキル；ヒドロキシ；Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＨ； Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル；モルホリニル、ピペリジニル、あるいは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロ モ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ア ミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、または１個のヨ ード、ニトロもしくはシアノによって置換されていてもよいアリールであり、但 し、アリールはフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピ ラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベン ゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチア ゾリル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、 ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、 ピロリジニル、およびチアゾリジニルよりなる群から選択される； Ｒ₃は線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニ ル（Ｘ₁が複素原子のとき、二重結合はＸ₁に隣接していない）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ アルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４である）、あるいは（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉（ｑは ０、１または２であり、Ｑ₁はＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはＸ₁が共 有結合でないとき共有結合であり、Ｒ₁₉は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分か れＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₃ −Ｃ₆シクロアルキル（ＣＨ₂）であり； Ｘ₁は共有結合、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ，またはＮＲ（Ｒは水素または線状Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキルまたは枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキルである）であり； Ｙは、１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₃−Ｃ₁₀枝分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルに よって、あるいは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（ Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）によ って置換されているフェニル（上記Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは １または２個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、 メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルによって置換されていてもよく、 該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１つの二重結合または三重結合を 含んでいてもよい）；チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジ ノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフ ラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリ ル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ リル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロ リジニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニル（これらは各々、 フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメチルのいすれか１種の１〜３個、または１ 個のトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）であり；そして Ｚは下記のいずれかである： （ａ） （式中、Ｂ環はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ リダジニル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルま たはイントリルであり、これらは各々、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル 、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードによって置換されていてもよく；ある いは飽和５もしくは６員炭素環式環または１もしくは２個の二重結合を有する部 分 不飽和環であり； Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ₅は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆ア ルケニルまたは（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆であり； Ｘ₂およびＱ₂は各々独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり、 あるいはＸ₂およびＱ₂のうちの１個は共有結合でもよく； Ｒ₅は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈ アルケニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり；そして ｒは０、１または２である）； （ｂ） （式中Ｒ₄およびＲ₅は上記定義通りであり、ｔおよびｕは各々独立して１または ２である）； （ｃ） −ＮＲ₇Ｒ₈ （式中、Ｒ₇およびＲ₈は各々独立して水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、（ＣＨ₂）_vＣＨ₂ＯＨ、（ＣＨ₂）_vＮＲ₉ Ｒ₁₀（ここで、ｖは０〜３であり、Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して水素または線 状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）；（Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル）（ＣＨ₂）_n、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀ビシクロアルキル）（ＣＨ₂）_n、ベンゾ縮合Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₆ヒドロキシアルキル、フェニル（ＣＨ₂）_n（これらは各々１または ２個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₁− Ｃ₅アルコキシによって置換されていてもよい）であるか；あるいはＲ₇およびＲ₈ は窒素と一緒になって、１つのＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）を 含んでいてもよいかつＣ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシまたはフェニルによって置 換されていてもよい飽和または部分不飽和５〜７員環（二重結合は複素原子に隣 接していない）を形成してもよく、そしてｎは０〜４である）； （ｄ） （式中、Ｂ、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義通りであり、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは各々独 立して１または２であり、そしてＷは（ＣＨ₂）_q（ｑは上記定義通りである）、 Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）または酸素である）； （ｅ） （式中、Ｂ、Ｗ、Ｒ₄、ｍおよびｐは上記定義通りである）； （ｆ） （式中、ＢおよびＲ₄は上記定義通りである）； （ｇ） Ｏ（ＣＨ₂）_vＲ₁₁ （式中、ｖは０〜３であり、Ｒ₁₁は線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₆ア ルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニ ル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダ ゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾ チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザイン ドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、 モルホリニル、ピペリジニルまたはチエニル（これらは各々、フルオロ、クロロ 、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのいすれか１種の１または２個によ って置換されていてもよい）である）； （ｈ） （式中、Ａは上記定義通りであり、そして位置１または２に結合しており、一方 、Ｒ₁₄は位置２または１に各々結合しており；Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは独 立 してＣまたはＮであり、但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうちの３つ以下がＮであり 、隣接する窒素は２つ以下であり；Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各々独立して水素、線状Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アル コキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂チオアルキル、またはＣ₃−Ｃ₁₂アルケノキシもしくはＣ₃− Ｃ₁₂チオアルケニル（二重結合は酸素または硫黄に隣接していない）であり；そ してＲ₁₄はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂アルケノキシ（二重結 合は酸素に隣接していない）または−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆（Ｘ₂、ｒ、Ｑ₂お よびＲ₆はＱ₂が硫黄でない以外は上記（ａ）で定義した通りである）であり、あ るいはＲ₁₄はＮＲ₁₅Ｒ₁₆（Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル（二重結合は窒素に隣 接していない）またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは上記定義通りで ある）であるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆は窒素と一緒になってベンゾ縮合して いてもよい飽和５もしくは６員環を形成する）；または （ｉ） （式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣまたはＮであり、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆお よびＧのうちの２個以下がＮであり、Ｒ₁₂およびＲ₁₄は上記定義通りであり、上 で定義したＡは式VIIIでは炭素に結合しており、Ｒ₁₄はＡが結合している炭素に 隣接している炭素に結合している）。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｚが、（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆、 より好ましくは（ＣＨ₂）_kＯＨ（ｋは１〜４である）またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＲ₆であるＲ₅によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −イルである化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ₅が位置３で置換され、 かつ３位置における絶対配置がＳまたはＲまたはＲ，Ｓである、Ｚが１，２，３ ， ４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルの化合物である。さらに好ましい化合 物は、Ｚが式 であり、位置３における絶対配置が（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリンからのその誘導によって決定され、Ｒ₁₉がメチ ル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒドロキシエチ ルであり、そしてより好ましくは、さらに、ＸＲ₃がエチルまたはメチルチオ、 Ｙが２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリク ロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２．６−ジメチル−４−ブロ モフェニルまたは２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル、Ｒ₁がメチルまた はエチルである化合物である。 式Ｉのさらに具体的な化合物は、Ｚが（ｈ）で定義した通りの化合物であり、 さらに具体的には、Ａが位置１に結合し、そしてＲ₁₄が位置２にあって、Ｘ₂− （ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆であるか；または Ａが位置１に結合し、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫが各々炭素であり、Ｒ₁₄が ２−メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シクロプロピルメ トキシであるか；または Ａが位置１に結合し、Ｋが窒素、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪが各々炭素であり、 Ｒ₁₄が位置２にあって、Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆であるか；または Ａが位置１に結合し、Ｋが窒素、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪが各々炭素であり、 Ｒ₁₄が位置２にあって、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロ ピルメトキシ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−またはＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であるか；ま たは Ａが位置１にあり、Ｒ₁₄が位置２にあって、エトキシ、イソプロポキシまたは シクロプロピルメトキシ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−またはＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−で ある化合物である。 式Ｉのさらに具体的な化合物には、Ｚが （式中、ＫはＣまたはＮであり、Ｒ₂₀はメチル、エチル、イソプロピル、シクロ プロピルメチレン、メトキシエチレン、ヒドロキシエチレンであり、より具体的 には、さらに、Ｘ₁Ｒ₃はエチルまたはメチルチオであり、Ｙは２，６−ジクロロ −４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは２ ，６−ジブロモ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ₁およびＲ₂は各々メチルまた はエチルである） の化合物が含まれる。 他のさらに具体的な化合物は、Ｚが（ａ）で定義した通りであり、Ｂがフェニ ル、ｐおよびｍが各々１、Ｒ₅がＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであ る式Ｉの化合物；およびＺが である式Ｉの化合物である。 本発明の式Ｉのさらに具体的な化合物には、Ｙが、各々位置２、４および６で ３つの置換基によって置換されているフェニル、例えば２，４，６−トリクロロ フェニル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル、２，６−シクロロ−４−ト リフルオロメチルフェニル、２，６−シクロロ−４−フルオロフェニルまたは２ ， ４，６−トリメチルフェニルである化合物が含まれる。 式Ｉの他のさらに具体的な化合物は、Ｙが （式中、Ｒ₂₁は水素またはＯＲ₂₆であり；Ｒ₂₂およびＲ₂₃は各々独立して水素、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）（ＣＨ₂）_a（ａは１または ２である）であるか；またはＲ₂₂およびＲ₂₃はこれらが結合している炭素と一緒 になってＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、またはＲ₂₁、Ｒ₂₂およびＲ₂₃が結合している 炭素に各々隣接していない１個の窒素または酸素を含むＣ₃−Ｃ₆複素環、および 任意に１個のカルボニルであり；Ｒ₂₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆シ クロアルキル）（ＣＨ₂）_b−（ｂは０、１または２である）、（Ｃ₁−Ｃ₃アルキ ル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）ＳＯ₂−または（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂ ＮＣ（Ｏ）−であり；そしてＲ₂₄およびＲ₂₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）（ＣＨ₂）_a−（ａは１または２である） またはＣ₃−Ｃ₁₀枝分かれアルキルである） である化合物である。 式Ｉの他のさらに具体的な化合物には、Ｘ₁Ｒ₃がエチルまたはメチルチオのも の、Ｒ₁が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのもの、ＺがＮＲ₇Ｒ₈であり、Ｒ₇がフェニル、 またはフルオロ、クロロ、ニトロ、メチルもしくはメトキシのうちの１つによっ て置換されているフェニルであり、Ｒ₈が上記定義通りであって、好ましくは（ ＣＨ₂）₃ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはメチルであるものが含まれる。 式Ｉの具体的な好ましい化合物としては、例えば３−メトキシメチル−２−［ ３ −メチル−５−メチルチオ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； （３Ｒ）−３−メトキシメチル−２−［３−メチル−５−メチルチオ−１−（２ ，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−メトキシメチル−２−［３−メチ ル−５−メチルチオ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン；｛２−［３−メチル−５−メチルチオ−１−（２，４，６−トリク ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テト ラヒトロイソキノリン−３−イル｝−メタノール；｛２−［３−メチル−５−メ チルチオ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ −ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −３−イル｝−メタノール；２−｛１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロ メチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノール；２−｛８−［１−（２，６−ジク ロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イルメチル］−キノリン−７−イルオキシ｝−エタノール，２−［３， ５−ジエチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン；１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５ −ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール；２−｛２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル ）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ｝−エタノール；２−｛１−［ ３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノール；２−［１ −（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒド ロイソ キノリン；２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジ エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン；および２−｛２−［３，５−ジエチル−１ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ｝−エタノー ルがある。 式Ｉの具体的な好ましい化合物としては、例えば、さらに２−［１−（２，６ −ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン、２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフ ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２−｛１−（２，６−ジクロロ−４−ト リフルオロメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル メチル］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 および２−［３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１ Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリンがある。 式Ｉの最も好ましい化合物としては、例えば１−（４−ブロモ−２，６−ジメ チルフェニル）−４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５− ジエチル−１Ｈ−ピラゾール；４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル ）−３，５−ジエチル−１−［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２， ６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；２−［１−（４−ブロモ−２，６ −シメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル ］−３−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，２−［ １−（４−ブロモ−２，６−シメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン；２−［３，５−ジエチル−１−（４−エチル−２，６−ジメ チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル− １， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［１−（２，６−ジメチル−４− プロピルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ −３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−｛４ −［４−（３−エトキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− イルメチル）−３．５−ジエチル−ビラゾール−１−イル］−３，５−ジメチル フェニル｝−プロパン−２−オール；２−｛３，５−ジエチル−１−［４−（１ −メトキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−４−イルメチル｝−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン；２−｛３，５−ジエチル−１−［４−（１−メトキシエチル）− ２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−３−エト キシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−｛４−［４−（ ３−エトキシメチル−３，４，ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル ）−３，５−ジエチルピラゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝− プロパン−１−オール；３−エトキシメチル−２−｛１−［４−（１−エトキシ プロピル）−２，６−ジメチルフェニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イルメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および３ −｛４−［４−（３−エトキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン −２−イルメチル）−３，５−ジエチルピラゾール−１−イル］−３，５−ジメ チルフェニル｝−ペンタン−３−オール、光学部位に関して（＋）−３−ヒドロ キシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから誘導される全ての テトラヒドロイソキノリン置換誘導体；並びに（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ −２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンがある。 本発明は、式ＩＡ（図示されていない）の化合物およびその薬学的に許容され る酸付加塩を包含するものである。式ＩＡの化合物は、ＡがＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）、Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（Ｃ₃−Ｃ₈アルケ ニル）₂またはＣＨ（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル）（ｎは０〜４である）で ある以外は式Ｉの化合物と同一である。 本発明はまた、（ａ）コルチコトロピン放出因子によって引き起こされるまた は促進される疾患、または（ｂ）炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、痛み、 ぜん息、乾癬およびアレルギー；一般的な不安障害、パニック、恐怖、強迫疾患 を含めた不安障害、および外傷後ストレス障害；ストレスによる睡眠障害；線維 筋肉痛のような知覚痛；大うつ病および分娩後うつ病を含めたうつ病のような気 分障害；気分変調；二極障害；循環気質；疲労症候群；ストレスによる頭痛；癌 ；クローン病、結腸痙攣および過敏性結腸を含めた過敏性腸症候群；免疫機能不 全およびヒト免疫機能不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を含めた免疫系の障害；アル ツハイマー疾患のような神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食の ような食欲障害；出血性ストレス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜癖； ストレスによる精神病性症状；甲状腺病症候群；下痢止めホルモン異常症候群（ ＡＤＨ）；および受精能力問題の治療用医薬組成物に関し、これは上記疾患およ び障害の治療に有効な量の上で定義した式Ｉの化合物および薬学的に許容される 担体を含む。本発明の好ましい組成物は、上で定義した式Ｉの好ましい化合物を 含むものである。 本発明はさらに、コルチコトロピン放出因子によって引き起こされるまたは促 進される疾患および炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、痛み、ぜん息、乾 癬およびアレルギー；一般的な不安疾患、パニック、恐怖、強迫疾患を含めた不 安障害、および外傷後ストレス障害；ストレスによる睡眠障害；線維筋肉痛のよ うな知覚痛；大うつ病および分娩後うつ病を含めたうつ病のような気分障害；気 分変調；二極障害；循環気質；疲労症候群；ストレスによる頭痛；癌；クローン 病、結腸痙攣および過敏性結腸を含めた過敏性腸症候群；免疫機能不全およびヒ ト免疫機能不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を含めた免疫系の障害；アルツハイマー 疾患のような神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食のような食欲 障害；出血性ストレス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜癖；ストレスに よる精神病性症状；甲状腺病症候群；下痢止めホルモン異常症候群（ＡＤＨ）； および受精能力問題の治療方法であって、そのような治療が必要な対象に、その ような治療に有効な量の上で定義した式Ｉの化合物を投与することによる上記の 方法に関する。本発明の好ましい方法は、上記式Ｉの好ましい化合物を投与する ものである。 本発明はまた、式 （式中、ＡはＣＨ₂であり、Ｒ₁は式Ｉに関して上で定義した通りであり、Ｒ₃は 線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル（Ｘ₁ が酸素または硫黄であるとき、二重結合はＮまたはＸ₁に隣接していない）、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０、１、２、３または４である）；また は（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₆（ｑは０、１または２、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）または共有結合、Ｒ₆は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃− Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シ クロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４であり、但し、ｑが１のとき、Ｘ₁および Ｑ₁はいずれも複素原子ではない）であり； Ｘ₁は共有結合、ＣＨ₂ＮＲ（Ｒは水素または線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）、 ＯまたはＳであり； Ｙはフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリ ル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニ ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、 イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル 、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジ ニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらは各々 、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメチルのいずれか１種の１〜３個、または １ 個のトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、但し、Ｙは非置換フェ ニルではない、そして Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）、ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＯＳＯ₂アリールであり、該アリールは１ 〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ Ｈ、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）₂、または１個のヨード、ニトロもしくはシアノによって置換され ていてもよいフェニルである） の中間体化合物に関する。発明の詳細な説明 基（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉および（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆についてはい つも、Ｘ₁およびＱ₁、並びにＸ₂およびＱ₂は、各々、ｑまたはｒが各々１である とき、いずれも複素原子ではない。 Ｒ₁またはＹが複素環式基であるときはいつも、この基は炭素原子によって結 合している。 式Ｉの化合物は、式 （式中、Ｒ₁Ｘ₁およびＹは式Ｉに関して上で定義した通りである） と、式ＺＨ（式中、Ｚは上記定義通りである）の化合物との反応によって製造し うる。 この反応は一般に、約０〜約８５℃、通常は室温で進む。反応は反応条件下で 不活性の溶媒、例えばアセトニトリル中で行うと好都合である。式IXの化合物を まず、塩化メチルスルホニルのような活性スルホン酸と、トリエチルアミンのよ うな酸中和剤の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中、約−１０〜約５０ ℃で反応させ、その後ＺＨと反応させる。 式IXの化合物は、式 （式中、Ｒ₁、Ｘ₁およびＹは式Ｉに関する上記定義通りであり、Ｒ₁₇はＣ₁−Ｃ₆ アルキルである） の化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤と、約−１０〜約 ８０℃で、テトラヒドロフランまたはエーテルのような反応に不活性な溶媒中で 反応させることによって製造しうる。 式Ｘの化合物は式 の化合物と、式Ｙ−ＮＨＮＨ₂（式中、Ｘ₁、Ｒ₁、Ｒ₃およびＹは、Ｘ₁がＳＯ₂で はない以外は、式Ｉに関する上記定義通りであり、ＭはＯまたはＳであり、Ｒ₁₇ は式Ｘに関する上記定義通りであり、Ｒ₁₈はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）の化合物 との反応によって製造しうる。反応は通常、Ｃ₁−Ｃ₈アルコールのような溶媒中 、少なくとも５０〜１５０℃、好都合には反応混合物の還流温度で行う。式XI中 の波線〜〜は、立体異性体を示すための容認規定により、本化合物のいずれかの 異性体が含まれることを示す。 Ｒ₁がＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）である式Ｘの化合物は、Ｒ₁がＳ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）である式Ｘの化合物から、周知の反応条件下、メタ−クロロ過安息香 酸のような酸化剤で処理することによって製造しうる。 上記式XIの化合物は、適当なベータ−ケトエステルを水素化ナトリウムのよう な塩基と、二硫化炭素の存在下、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムア ミドのような適当な溶媒または溶媒混合物中、約−１０〜約４０℃で反応させ、 その後、得られたジアニオンをヨウ化メチルのような適当なアルキル化剤で急冷 して、３，３−ビスメチルチオアクリレート誘導体XI（Ｒ₁₈およびＲ₃はＣＨ₃、 ＭおよびＸ₁はＳである）を得ることによって製造しうる。ＭおよびＸ₁がＳ、Ｒ₃ およびＲ₁₈がＣ₁−Ｃ₆アルキルである式XIの化合物を、アルコールＲ₃ＯＨと、 塩基の存在下で反応させると、Ｒ₁₈がＲ₃そしてＭおよびＸ₁がＯである相当する 化合物XIが製造される。 適当なベータ−ケトエステルと、次式： （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（ＣＨ₂）_n−Ｃ［Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）］₃； （Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル）（ＣＨ₂）_n−Ｃ［Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）］₃；ま たは Ｒ₁₉Ｑ₁（ＣＨ₂）_q−Ｘ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｃ［Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）］₃ （式中、ｎ、Ｒ₁₉、Ｑ₁、ｑおよびＸ₁は、Ｘ₁がＳＯ₂でない以外は、式Ｉに関し て定義した通りである） のうちの１種のオルトエステルとを、酢酸エチルのような適当な溶媒中、約０〜 約１００℃で反応させると、Ｒ₁₈がＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＭがＯ、Ｘ₁がＣＨ₂また は共有結合、Ｒ₃が各々（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（ＣＨ₂）_n；（Ｃ₂−Ｃ₈アルケニ ル）（ＣＨ₂）_n；およびＲ₁₉Ｑ₁（ＣＨ₂）_q−Ｘ₁−（ＣＨ₂）_n（_n、ｑ、Ｒ₁₉、 Ｑ₁およびＸ₁は上記定義通りである）である式XIの化合物が得られる。 ＭおよびＸ₁がＳ、Ｒ₃およびＲ₁₈がＣ₁−Ｃ₆アルキルある式XIの化合物を、Ｒ ＮＨ₂またはＲＲ₃ＮＨのようなアミンとを、エタノールのような適当な溶媒中、 約０〜約１００℃で反応させると、Ｒ₁₈−ＭおよびＸ₁−Ｒ₃のいずれかまたは両 方が各々ＲＮＨまたはＮＲＲ₃（Ｒは式Ｉに関して定義した通りであり、Ｒ₃は線 状アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキルまたはＣ₃−Ｃ₈アルケニル（二重結合は 窒素に隣接していない）である式XIの化合物が得られる。 Ｒ₆が水素ではない以外は、Ｚが上記（ａ）、（ｈ）または（ｉ）で定義した 通りであり、Ｒ₅またはＲ₁₄がＸ₂（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆であり、Ｑ₂が酸素、Ｘ₂、ｒ およびＲ₆が上記定義通りである、式Ｉの化合物は、Ｒ₅またはＲ₁₄が各々（ＣＨ₂ ）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）₂−Ｑ₂−Ｒ₆および−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆であり、Ｒ₆ が水素、Ｑ₂が酸素である相当する化合物のアルキル化によって製造しうる。Ｒ₅ またはＲ₁₄が末端ヒドロキシ基を有するこれらの場合、ヒドロキシをまず、アル カリ金属水素化物のような強塩基、例えば水素化リチウム、ナトリウムまたはカ リウムと、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、約５０〜１００℃で反応させ る。 次に、得られたアルカリ金属アルコキシドを式ＨＯ（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆（Ｒ₆は 水素以外は（ａ）で定義した通りである）のアルキルまたはアリールスルホニル エステルと反応させる。この反応は塩化メチレンまたはトルエンのような溶媒の 存在下、約５０〜約１００℃で行う。上記スルホニルエステルは、式IXの化合物 の活性化について記載したのと同じ方法によって製造しうる。 上記アルカリ金属水素化物の代わりに、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属 塩基またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミンアニオン塩基を含めた 他の強塩基を用いてもよい。そのような場合、金属アルコキシド形成反応はテト ラヒドロフラン中、約−５〜約６５℃で行いうる。 同じアルキル化を用いて、Ｘ₁が酸素、Ｒ₃が（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉であり、ｑ、 Ｑ₁およびＲ₁₉が、Ｒ₁₉がヒドロキシルではない以外は、式Ｉに関する上記定義 通りである式Ｉの化合物を、Ｘ₁Ｒ₃がヒドロキシである相当する化合物から製造 しうる。 Ｒ₃が（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₆であり、ｑが式Ｉに関する定義通りであり、Ｑ₁がＯ、 Ｒ₆がメチルである式IXの化合物を、上記のようなＺＨと反応させると、式 の化合物が形成する。これらの化合物を脱メチル化剤と反応させると、Ｒ₆が水 素である相当する化合物を形成しうる。適した脱メチル化剤は、文献に記載のよ うに、三臭化硼素とヨウ化ナトリウムおよび１５−クラウン−５との組み合わせ である。上で説明したように、式IXの化合物はまず、酸中和剤の存在下、活性ス ルホン酸で活性化させる。 Ｙが式ＸＶIIIである式Ｉの特定の化合物を製造する別の方法は、Ｙが式 である式Ｉの出発物質を用いるものである。出発物質を（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｌ ｉ、特にｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と反応させて、その場で ブロモがリチウムに置き換えられた相当するリチウム化合物（リチウム化合物） を形成する。水で簡単に急冷すると、リチウムが水素に置き換えられた相当する 化合物となる。リチウム化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応で、リ チウムがホルミル基に置き換えられる。リチウム化合物と、式Ｒ₂₂Ｒ₂₃Ｃ＝Ｏ（ Ｒ₂₂およびＲ₂₃は式ＸＶIIIに関する上記定義通りである）のアルデヒドまたは ケトンとの反応で、リチウムが基Ｒ₂₂Ｒ₂₃Ｃ（ＯＨ）に置き換えられた相当する 化合物が生じる。後者の基の中のヒドロキシルは、まず水素化ナトリウムと反応 させ、次に、Ｒ₂₆が水素を除いては式ＸＶIIIに関する定義通りであり、Ｘ₃がブ ロ モ、クロロまたはヨードであるＲ₂₆Ｘ₃と反応させることによって、Ｒ₂₆が水素 を除いては式ＸＶIIIに関する定義通りであるＯＲ₂₆に変えうる。リチウム化合 物と式Ｒ₂₂Ｒ₂₃ＨＣＸ₃（Ｘ₃は上記定義通りであり、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は独立して 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）（ＣＨ₂）_a（ａは１ または２である）であるか；またはＲ₂₂およびＲ₂₃がこれらに結合している炭素 と一緒になってＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルを形成する）の化合物との反応で、Ｙが 式ＸＶIIIであり、Ｒ₂₁が水素であり、Ｒ₂₂およびＲ₂₃がすぐ上で定義した通り である式Ｉの相当する化合物が生しる。 ＡがＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはＣＨ（ＣＨ₂）_a（Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル） （ｎは０〜４である）である式ＩＡの化合物（式ＩＢ、図示せず）は、式Ｘの化 合物から、式Ｒ₁₉ＭｇＨａｌ（Ｒ₁₉はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃ −Ｃ₈アルケニル）（ｎは０〜４である）であるグリニャール試薬とを一般的な 方法で、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン溶媒中、約−７８〜 ５０℃で反応させて式 のケトンを形成することによって製造しうる。ケトンＸVIは、Ｚが上記定義通り の（ａ）〜（ｄ）である式ＺＨの化合物と、標準的な酸触媒脱水条件下で反応さ せることによって相当するエナミンに変換しうる。エナミンは、加圧下、貴金属 触媒の存在下での水素添加によって、またはジエチルエーテルまたはテトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）中のシアノ硼水素化ナトリウムまたはリチウムのような水素 化物での還元によって、ＡがＣＨＲ₁₉である式ＩＡの化合物に変換しうる。 あるいは、式ＩＢの化合物は、化合物ＸVIから、Ｚが上記定義通りの（ａ）〜 （ｄ）であるＺＨと、シアノ硼水素化ナトリウムまたはリチウムのような水素化 物還元剤の存在下で反応させることによって製造しうる。 ＡがＣ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂またはＣ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（Ｃ₃−Ｃ₈アル ケニル）である式ＩＡの化合物は、式Ｘの化合物から、濃塩酸と還流下反応させ て式 の化合物を形成することによって製造しうる。化合物ＸVIIはＴＨＦ中、例えば 臭素化ピリジニウムで臭素化すると、式ＸVIII（図示せず）の相当する４−ブロ ミドを形成しうる。これはその場で、例えば、ジエチルエーテル中、−７８℃に てｔ−ブチルリチウムで４−メタレート化し、その後、その場で、Ｒ₁₉が上記定 義通り、Ｒ₂₀がＲ₁₉、Ｚが上記定義通りの（ａ）〜（ｄ）、Ｘがハロゲンである 式 のイミニウム化合物で処理しうる。 ＡがＣＨＲ₁₉（Ｒ₁₉は上記定義通りである）、Ｚが上記定義通りの（ｈ）〜（ ｉ）であり、Ｒ₁₄がヒドロキシルのような酸性水素を持たない式ＩＡの化合物は 、Ｚが（ｈ）〜（ｉ）であり、他の置換基が式Ｉに関する上記定義通りの式Ｉの 化合物から、エーテルまたはＴＨＦ中、ｔ−ブチルリチウムのような強塩基で処 理し、その後、同じ溶媒中、式Ｒ₁₉Ｘ（Ｒ₁₉およびＸは上記定義通りである）の ハライドでアルキル化することによって製造しうる。 本発明の化合物がキラル中心を含むとき、本発明はラセミ混合物およびそのよ うな化合物の光学的対掌体を包含していることは無論のことである。例えば、Ｚ が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである本発明の化合物は、下式 のように、Ｚが位置３でＲ₅（Ｒ₅は水素を除いては式Ｉに関する定義通りである ）によって置換されているキラル中心を有する： （式中、キラル中心はアスタリスクで示す）。 式Ｉの本発明の好ましい化合物には、式 （式中、Ｒ₅はヒドロキシメチルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）メチルである） の中間体化合物ＺＨの右旋性（＋）光学的対掌体から誘導される、３−Ｒ₅置換 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルの３部位においてＲ絶対配置を有す る化合物が含まれる。 酸付加塩は、式ＩまたはＩＡの遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の薬 学的に許容される酸で処理することによる一般的な方法で製造される。塩の単離 には、一般的な濃縮または結晶化技術を用いる。適した酸の例は酢酸、乳酸、コ ハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香 酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スル ファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ− トルエンスルホン酸、並びに関連する酸である。 式ＩまたはＩＡの本発明の新規化合物は単独でまたは薬学的に許容される担体 と組み合わせて、１回分の投与量または複数回分の投与量の形で投与しうる。適 した薬学的担体としては不活性固体希釈剤または充填剤、殺菌水溶液および各種 有機溶媒がある。式ＩまたはＩＡの新規化合物と薬学的に許容される担体とを組 み合わせることによって形成される医薬組成物は、様々な投与形態、例えば錠剤 、粉剤、トローチ、シロップ、注入溶液等で容易に投与される。これらの医薬組 成物は必要に応じて香味料、結合剤、賦形剤等のような追加成分を含有させても よい。例えば、経口投与の場合、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ ン酸カルシウムのような各種賦形剤を含有する錠剤は、澱粉、アルギン酸および 特定の複合珪酸塩のような錠剤分解物質、並びにポリビニルピロリドン、サッカ ロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共に用いうる。さらに、 ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑 剤は錠剤化にしばしば有用である。同様なタイプの固体組成物はまた、軟質およ び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いうる。このために好ましい 物質としてはラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが ある。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、必須有効成分を 各種甘味または香味剤、着色物質または染料、必要に応じて、乳化または懸濁剤 、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組 み合わせのような希釈剤をと共に組み合わせうる。 非経口投与の場合、ゴマ油、ピーナッツ油、水性プロピレングリコール中また は殺菌水溶液中の式Ｉの新規化合物の溶液を用いうる。そのような水溶液は必要 に応じて適当に緩衝化すべきであり、液体希釈剤をまず十分な生理食塩水または グルコースで等張性にする。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下およ び腹腔内投与に特に適している。用いられる殺菌水性媒質は当業界で公知の標準 的な技術によって容易に入手しうる。 さらに、皮膚の炎症を治療するとき、本発明の化合物を局所的に投与すること が可能であり、これは標準的な薬学慣行によって、クリーム、ゼリー、ゲル、パ スタおよび軟膏によって行いうる。 式ＩまたはＩＡの化合物の有効投与量は、医者には一般に知られているように 、投与ルート並びに患者の年令および体重のような他のファクターによって決ま る。投与量はまた、治療すべき疾患にもよる。１日当たりの投与量は一般に約０ ．１〜５０ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。炎症性疾患の治療には約０．１〜１０ ０ｍ ｇ／ｋｇが一般に必要であり、胃腸疾患、そして神経性食欲不振、出血性ストレ ス、薬物およびアルコール禁断症状、薬物嗜癖、並びに受精問題の治療には約０ ．１〜５０ｍｇ／ｋｇが一般に必要である。１日当たりの投与量は１回でまたは ３回以下に分けて投与しうる。 式ＩまたはＩＡの化合物のＣＲＦアンタゴニスト活性についての試験方法は、 ＣＲＦ受容体に対する試験化合物の結合活性を測定するＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ｇｙ、１１６、１６５３−１６５９（１９８５）およびＰｅｐｔｉｄｅｓ １０ 、１７９−１８８（１９８９）に記載の通りである。式Ｉの化合物の結合活性は 一般に約０．２〜約１０マイクロモルである。 次の実施例は本発明を説明するものである。表示のＥｔはエチルを意味する。実施例１ Ａ． ３，３−ビスメチルチオ−２−アセチルアクリル酸エチル 火炎乾燥した３００ｍＬフラスコに入った６．５０ｇ（５０．０mmol）のアセ ト酢酸エチルおよび４．１８ｇ（３．３０ｍＬ、５５．０mmol）の二硫化炭素の 乾燥ジメチルスルホキシド６０ｍＬ溶液を、２．６４ｇ（１１０mmol）の油非含 有水素化ナトリウムで分けて−１８℃にて処理した。追加のジメチルスルホキシ ド１００ｍＬを最終的に加えて撹拌を容易にした。添加完了後、深紅色溶液を７ ５分間撹拌し、次に、１５．６２ｇ（６．８５ｍＬ、１１０mmol）のヨウ化メチ ルで急冷した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を水に注ぎ、エーテルで 抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて赤色の油状物を得た。これ はそれ以上精製せずにその後の反応に用いた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１． ２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），４ ．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７）。 Ｂ． ４−エトキシカルボニル−５−メチル−３−メチルチオ−１−（２，４， ６−トリクロロフェニル）ピラゾール １，２２ｇ（５．２３mmol）の３，３−ビスメチルチオ−２−アセチルアクリ ル酸エチルおよび１．１１ｇ（５．２３mmol）の２，４，６−トリクロロフェニ ルヒドラジンのエタノール１２ｍＬ中の混合物を２時間、加熱還流した。次に、 冷却した反応混合物を冷水に注ぎ、生成物をエーテルに抽出した。エーテル抽出 物を乾燥、蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、６ ：１のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用いて、１．１２ｇ（５６％）の所 望生成物を結晶質固体として得た。融点９５〜９８℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４９（３ Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），７．４７ｍ（２Ｈ，ｓ）。 Ｃ． ２−（５−メチル−３−メチルチオ−１−（２，４，６−トリクロロフェ ニル）ピラゾール−４−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン ０．３４０ｇ（０．８９mmol）の４−エトキシカルボニル−５−メチル−３− メチルチオ−１−（２，３，６−トリクロロフェニル）ピラゾールのテトラヒド ロフラン（１０ｍＬ）溶液を乾燥窒素下、氷浴中で０℃に冷却し、次に、水素化 ジイソブチルアルミニウムのトルエン（３．５６mmol）中の１．５Ｍ溶液２．３ ７ｍＬを加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで、水を注意 深く加え、生成物をエーテルに抽出した。これを乾燥、蒸発させて生成物を得た 。これはそれ以上精製せずにその後の反応に用いた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７ ），７．４５（２Ｈ，ｓ）。 上記生成物を１０ｍＬの塩化メチレンおよび０．６２ｍＬ（０．４５ｇ、４． ４５mmol）のトリエチルアミンに０〜５℃で溶解し、０．２１ｍＬ（０．３１ｇ 、２．６７mmol）の塩化メタンスルホニルで処理した。室温で１時間後、反応混 合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。生成物の溶液をブラインおよび硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて中間体メシレートを得た。これはそ れ以上精製せずにその後の反応に用いた。 上記反応の生成物（０．９８mmol）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０ ．４５ｍＬ（０．４７５ｇ、３．５７mmol）の１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリンで処理した。溶液は黒ずみ、数分で淡い色になった。次に、これを一 晩室温で撹拌した。形成した固体を濾過し、廃棄し、そして濾液を濃縮し、シリ カ ゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、４：１のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤 として用いて、生成物の遊離塩基を得た。この物質をエーテルに溶解し、塩化水 素（気体）のエーテル溶液で処理して、生成物の塩酸塩を得た。融点２０５〜２ ０７℃（３つの反応で５３％）。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃ＳＣｌ₃として計算された理論値： Ｃ，５１．５５；Ｈ，４．３３；Ｎ，８．５９。実験値：Ｃ，５１．０１；Ｈ， ４．６９；Ｎ，８．４０。実施例２ 次の化合物を実施例１の方法によって製造した。 実施例３ ａ． ４−メトキシカルボニル−３，５−ヘプタンジオン ６．５ｇ（５０mmol）の酢酸メチルプロピオニルのエーテル（１００ｍＬ）溶 液を、１．１９（５０mmol）の水素化ナトリウムで処理し、混合物を２時間撹拌 した。次に、混合物を５℃に冷却し、６．９３ｇ（６．５１ｍＬ、７５mmol）の 塩化プロピオニルを５分かけて滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、冷水 へ注いだ。この混合物を硫酸で酸性にし、生成物をエーテルに抽出し、水で洗浄 し、乾燥した。蒸発させると、次の反応に用いるのに十分な純度の所望生成物が 収率８８％で得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７），２．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），３．６６（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ ，ｓ）。 Ｂ． １−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５− ジエチルピラゾール−４−カルボン酸メチル ７．５ｇ（４０mmol）の工程Ａの化合物および１１．８５ｇ（４８mmol）の２ ，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンのエタノール（５ ０ｍＬ）溶液を８時間加熱還流した。エタノールを蒸発によって除去し、残留物 を酢酸エチルと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を乾燥、蒸発させると、収 率４３％で所望の生成物がえび茶色の油状物として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）， ２．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），３．８６（３ Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ）。 Ｃ． ［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５ −ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール ８ｇ（２０mmol）の工程Ｂの化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍ Ｌ）溶液を、トルエン溶液中の１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム４４ ．１ｍＬで ℃にて５分間処理した。反応混合物を２時間 ℃で撹拌し、次 に、水で注意深く急冷した。生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥、蒸発させると 、表題化合物が収率４６％で得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（ ３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７） ，２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｓ ）。 Ｄ． １−［３，５−ジエチル−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−オール ３０３ｍｇ（２．１mmol）の２−ナフトールの乾燥エーテル（５ｍＬ）溶液を 、５０ｍｇ（２．１mmol）の水素化ナトリウムで処理し、混合物を１５分間撹拌 した。３６８ｍｇ（１．０mmol）の工程Ｃの化合物の乾燥エーテル５ｍＬおよび トリエチルアミン１２６ｍｇ（０．１７４ｍＬ、１．２２mmol）中の溶液を０℃ に冷却し、１１４ｍｇ（０．０７７ｍＬ、１．０mmol）の塩化メタンスルホニル で処理した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって除き、濾液をナトリウム２ −ナフトキシドの上記懸濁液に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次 に、反応混合物を水とエーテルとの間で分配し、有機抽出物を乾燥、蒸発させる と、所望の生成物が収率２９％で得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０ ０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．４４（２Ｈ，ｑ ，Ｊ＝７），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．９６ ，７．８４（８Ｈ，ｍ）。 Ｅ． ３，５−ジエチル−４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）− １−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾー ル １００ｍｇ（０．２０mmol）の工程Ｄの化合物の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を 、５ｍｇ（０．２０mmol）の水素化ナトリウムで処理し、１５分間撹拌した。次 に、８５ｍｇ（０．０３７ｍｌ、０．６０mmol）のヨウ化メチルを加え、混合物 を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷し、生成物を酢酸エチルで抽出し 、乾燥、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物 を白色固体として得た。融点９６〜９８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．０６（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１４（ ２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（３Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．７ ０−７． ８４（３Ｈ，ｍ）。実施例４ ８−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３．５− ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］キノリン−７−オール ２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシイソキノリンを用い、実施例３Ｄの 一般的な方法により、表題化合物を製造した［４５ｍｇの油状物、２６４ｍｇ（ ０．７５mmol）の実施例３Ｃの化合物を出発物質として用いる反応から、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘ キサン＝１：４（体積）で溶出）した後に単離］。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．０９（３Ｈ，ｔ），２．３７（２Ｈ，ｑ），２．５０（２Ｈ，ｑ），４．６ ４（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（ １Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｓ）。実施例５ Ａ， ２−｛１−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル ）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２− イルオキシ｝−エタノール ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル 実施例３Ｄの化合物（１５０ｍｇ、０．３０mmol）のテトラヒドロフラン（１ ．０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（３７ｍｇの６０％水素化ナトリウム鉱油 分散液；２２．２ｍｇ、０．９３mmolの水素化ナトリウム）を数分かけて分けて 加え、１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（８５８ｍ ｇ、０．３０mmol）を加え、反応混合物を撹拌し、４８時間４５℃で加熱した。 追加の１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（８５８ｍ ｇ、０．３０mmol）を加え、次に、反応をさらに１８時間４５℃で加熱した。溶 媒は真空中で除去し、残留物は酢酸エチル／水（各１００ｍＬ）に抽出した。分 離した水性層を各３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を 乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、貞空中で濃縮して油状物を得た（１．９５ｇ） 。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ 、酢酸エチル／ヘキサン＝５：９５（体積）で溶出）により、表題化合物（４０ ｍｇ） が油状物として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．１０（６Ｈ，ｔ）， ０．６０（３Ｈ，ｔ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｔ），２．１ ０（２Ｈ，ｑ），２．５６（２Ｈ，ｑ），４．００（２Ｈ，ｑ），４．２０（２ Ｈ，ｑ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６５ （２Ｈ，ｓ），７．７３−７．８７（３Ｈ，ｍ）。 Ｂ， ２−｛１−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル ）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２ −イルオキシ｝−エタノール 工程Ａの化合物（４０ｍｇ、０．０６mmol）および弗化テトラブチルアンモニ ウム（１２３μlの１．００Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液、０．１２３m mol）のテトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）溶液を３時間周囲温度で撹拌した 。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各６０ｍｌ）に抽出した。 分離した有機層を各同体積の水で２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真 空中で濃縮して油状物（４９ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝３：７（体 積）で溶出）により表題化合物（２４ｍｇ）を非晶質固体として得た。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．５８（３Ｈ，ｔ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．９９ （１Ｈ，ブロード），２．０７（２Ｈ，ｑ），２．５８（２Ｈ，ｑ），３．９９ （２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４ ５（３Ｈ，重なった多重線），７．６６（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ） ，７．９１（１Ｈ，ｄ）。実施例６ Ａ， ｛２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）− ３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノール ３６８ｍｇ（１．０mmol）の［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ チルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール の塩化メチレン１０ｍＬおよびトリエチルアミン０．２ｍＬ（２．５mmol）中の 溶液を、０〜５℃に冷却した。これに、０．９２ｍＬ（１．２mmol）の塩化メタ ンスルホニルを加え、反応混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。次に、１ｍＬ のアセトニトリルおよび１ｍＬのジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を一 晩加熱還流した。冷却した反応混合物を水に、そして酢酸エチルに取り、有機抽 出物を乾燥し、蒸発させてオレンジ色の油状物を得た。これをフラッシュクロマ トグラフィーすると、所望の生成物が４５％の収率で得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７） ，２．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．９２− ３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０ （７Ｈ，ｍ），６．９０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｓ）。 Ｂ， ２−［１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３ ．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ２００ｍｇ（０．３９mmol）の工程Ａの化合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１ ０ｍｇ（０．４２mmol）の水素化ナトリウムで処理し、室温で３０分間撹拌した 。次に、０．１ｍＬ（０．４２mmol）のヨウ化メチルを加え、反応混合物を室温 で２４時間撹拌した。反応を水で急冷し、生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥、 蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ 、所望の生成物を収率２６％で無色油状物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．３９ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．８８−２．９６（ １Ｈ，ｍ），３．１６−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５ ５−３．７８（７Ｈ，ｍ），６．９０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ ，ｓ）。実施例７ 次の化合物を実施例６の方法によって製造した。 実施例８ 次の化合物を実施例３および５の方法によって製造した。 実施例９ Ａ． ３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール ７．４６ｇ（０．０４mol）の２，４，６−トリメチルフェニルヒドラジン塩 酸塩、５．１２ｇ（０．４０mol）の３，５−ヘプタンジオンおよび４．１８ｍ Ｌ（０．６０mol）のトリエチルアミンの無水エタノール（１００ｍＬ）溶液を 一晩還流した。溶媒を冷却反応混合物から蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルと の間で分配した。有機抽出物をブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を蒸発させて、所望の生成物を収率９５％で得た。この化合物はそれ以上精製せ ずにその後の反応に用いた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．９０（６Ｈ，ｓ），２．２２（２ Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５ ．９６（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｓ）。 Ｂ． ４−ブロモ−３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル ）ピラゾール ６．４ｇ（０．０４mol）の臭素の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液を、９．００ｇ（ ３７mmol）の３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラ ゾールの氷酢酸（１００ｍＬ）撹拌溶液に滴加した。室温で１時間後、酢酸を減 圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナト リウムで洗浄して、残留酢酸を除去し、ブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥 し、回転蒸発器で濃縮した。生成物は黄褐色固体（１０．２６ｇ、精製）であっ た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．１５（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．８６（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３２（ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），６．８２（２Ｈ，ｓ）。 Ｃ． ３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラゾール −４−メタノール 火炎乾燥した三つ口丸底フラスコに入れた、窒素下の１．０ｇ（３．１mol） の４−ブロモ−３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピ ラゾールの無水エーテル（１０ｍＬ）溶液に、ペンタン中の１．７Ｍ ｔ−ブチ ルリチウム３．８５ｍＬを加えた。１時間後、反応混合物を０．３５５ｍＬのク ロロギ酸エチルで処理し、次に、室温に温めた。反応混合物を水で急冷し、酢酸 エチルを加えた。水性層は酢酸エチルで再度抽出し、有機抽出物はまとめ、ブラ インおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去した。この生成 物である３．５−ジエチル−４−エトキシカルボニル−１−（２，４，６−トリ メチルフェニル）ピラゾールはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析で測定した ところ５９％の純度であった。 約３．１ミリモルのこの物質を１０ｍＬのエーテルに溶解し、乾燥窒素下、０ ℃に冷却した。次に、トルエン中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム７ ｍＬ（１０mmol）を約１０分かけて加えた。ＧＣにより出発物質が見られなくな るまで、反応混合物を０℃で撹拌し、次に、水で急冷した。生成物を酢酸エチル に抽出し、ブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４：１および１：１のヘキ サン／酢酸エチルを溶出剤として用いて、所望生成物を油状物として０．５６５ ｇ（２つの反応で６９％の収率）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．８８（６Ｈ，ｓ）， ２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，１，Ｊ＝７），２．６６（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝７），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ）。 Ｄ． （Ｒ）−｛２−［３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェ ニル）−１Ｈ−ビラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−３−イル｝メタノール ２５ｍＬ三つ口フラスコに入れた、乾燥窒素下、０℃に冷却した、２７２ｍｇ （１．０mmol）の３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル） −ピラゾール−４−メタノールの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０．２ｍＬ（ ２．５mmol）のトリエチルアミンおよび０．０９２ｍＬ（２．０mmol）の塩化メ タンスルホニルを加えた。この混合物を１５分間０℃で撹拌し、次に、５０．５ ０のジメチルホルムアミド／アセトニトリル１ｍＬ中の０．６４８ｇ（４．０mm ol）の（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リンを加えた。反応混合物を一晩加熱還流したところ、ＴＬＣによって出発物質 がないことが分かった。冷却反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽 出した。乾燥（ブライン洗浄、硫酸マグネシウム）および蒸発させた後、粗生成 物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、１０：１および５：１ ヘキサ ン／酢酸エチルで溶出して、１８４ｍｇ（４４％）の所望生成物を得た。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．１８（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７），１．９２（６Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．２８（ ３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．９７（２Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝７ ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ ，ｑ，Ｊ＝１２），６．８２−７．１６（６Ｈ，ｍ）。 Ｅ． （Ｒ）−｛２−［３．５−ジエチル−１−（２，４，６−トリメチルフェ ニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン １５０ｍｇ（０．３６mmol）の｛２−［３．５−ジエチル−１−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノールのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液 を、乾燥窒素下、１１ｍｇ（０．４３mmol）の油非含有水素化ナトリウムを加え ながら撹拌した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に、０．０４４ｍｌ（０．７ ２mmol）のヨウ化メチルを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に、水で希釈し た。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機抽出物をブラインおよび硫酸マグネシウ ムで乾燥し、蒸発させた。生成物を、１０：１および５：１ ヘキサン／酢酸エ チルを溶出剤として用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、８４ｍ ｇ（５２％）の金色の油状物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８６（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．９２（６Ｈ，ｓ），２ ．２８（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ＝７），２．８３（２Ｈ，ＡＢｑの７）ｄ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３３ （３Ｈ，ｓ），３．３４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．７６（５Ｈ， ｍ），６．８３−７．１６（６Ｈ，ｍ）。実施例１０ １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸メチルエステル ３−オキソ−２−プロピオニル−ペンタン酸メチルエステル（３．５ｇ、０． ０１９mol）、４−ブロモ−２．６−ジメチルフェニルヒドラジン（４．７５ｇ 、０．０１９mol）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ、０．０１３mol）のエ タノール（２３ｍｌ）中の混合物を５時間、加熱還流した。エタノールを真空中 で除去し、塩化メチレン／水（各１５ｍｌ）で抽出した。水性相を分離し、各同 体積の塩化メチレンで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、真空中で濃縮して、赤橙色の油状物（７．４ｇ）を得た。酢酸エチル （２５ｍｌ）中で粉砕すると黄色固体が得られた。これを濾過によって除去した 。濾液を濃縮すると赤橙色の油状物（６．６ｇ）が得られた。全試料をフラッシ ュクロマトグラフィーして（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ ヘキサン＝１：８（体積）で溶出）、表題化合物（１．１ｇ）を淡黄色非晶質固 体として得た。 （ＣＤＣｌ₃）δ１．０１（３Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ），１．９４ （６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｑ），２．９０（２Ｈ，ｑ），３．８６（３Ｈ ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｓ）。実施例１１ ［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ− ピラゾール−４−イル］メタノール １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．１mmol）の無水テ トラヒドロフラン（８ｍｌ）中のドライアイス／アセトン浴で冷却した溶液に、 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ；１０ｍｌ、１０mmol） を滴加した。１５分後、反応混合物を０〜５℃に温め、この温度で２．５時間撹 拌した。次に、２ｍｌの水を加えることによって反応を急冷し、有機溶媒を真空 中で除去した。残留混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（０．７７ｇ） として得た。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．９９（３Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，ｔ），１．９３ （６Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｑ），２．７０（２Ｈ，ｑ），４．５４（２Ｈ ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｓ）。実施例１２ （Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジ エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−３−イル｝メタノール ［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イル−メタノール（７７０ｍｇ、２．３mmol）およびトリエ チルアミン（０．３８２ｍｌ、２．７mmol）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中の氷 浴で冷却した溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１９４ｍｌ、２．５mmol）を 滴加した。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した後、（＋）−３−ヒドロキ シメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．４９ｇ、９．１mm ol）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）を加え、得られた 反応混合物を２１時間加熱した（５０℃の油浴）。溶媒を真空中で除去し、残留 物を酢酸エチル／水（各１０ｍｌ）て抽出した。次に、水性層を各同体積の新し い酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、真空中で濃縮して、黄色の油状物（１．５ｇ）を得た。フラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１５ （体積）で溶出）を行うと、表題化合物（０．４５ｇ）が淡黄色油状物として 得られた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８４（３Ｈ，ｔ），１．２２（３Ｈ，ｔ），１．９５ （３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｑ），２．５８（３Ｈ ，重なった２Ｈ，ｑ＋１Ｈ，ｄｄ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ ，ｔ），３．６１（５Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ） ，７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｓ）。実施例１３ （Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５−ジ エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン （Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３．５− ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−３−イル｝−メタノール（０．４５ｇ、０．９３mmol）の無水 テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２２４ｍｇの６０ ％水素化ナトリウム鉱油分散液；５．６mmolの水素化ナトリウムを添加）を加え た。５分間撹拌した後、ヨウ化エチル（０．３７ｍｌ、４．７mmol）を一度に加 えた。次に、反応混合物を２１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を 酢酸エチル／水（各１０ｍｌ）で抽出した。水性層を分離し、新しい同体積の酢 酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 真空中で濃縮して、黄色油状物（０．６７ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：６（ 体積）で溶出）を行うと、表題化合物（３３２ｍｇ）が淡黄色油状物として得ら れた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（３Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｔ），１．２２（ ３Ｈ，ｓ），１．９４（６Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｑ），２．６８（２Ｈ， ｑ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１Ｈ，ｍ ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｑ），３．６７（５Ｈ，ｍ），６ ．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｓ）。実施例１４ （Ｒ）−２−｛４−［４−（３−エトキシメチル−３．４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソキノリン−２−イルメチル）−３．５−ジエチル−ピラゾール−１−イル］− ３，５−シメチルフェニル｝プロパン−２−オール −７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；０．１６ｍ ｌ、０．３９mmol）の溶液に、（Ｒ）−｛２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジ メチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− ３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１８０ｍｇ 、０．３５mmol）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。−７８ ℃で１０分間撹拌した後、無水アセトン（０．０７８ｍｌ、１．１mmol）を加え た。得られた混合物を周囲温度に温め、その温度で１時間撹拌した。水性塩化ア ンモニウム（２ｍｌ）を加えることによって反応を急冷し、次に、酢酸エチル／ 水（各５ｍｌ）で抽出した。分離した有機抽出物を同体積の水性塩化アンモニウ ム溶液で抽出した。まとめた水性抽出物を新しい同体積の酢酸エチルで抽出した 。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色 油状物を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミク ロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：２（体積）で溶出）を行うと、表題 化合物（１２０ｍｇ）がかすかに黄色の油状物として得られた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１７および１．２０（６Ｈ，２ つの重なったｔ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｓ），１．９５（ ６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｑ），２．６３（２Ｈ，ｑ），２．７４（１Ｈ， ｄｄ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ ），３．４４（２Ｈ，ｑ），３．５６−３．７８（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ ，ｍ），７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｓ）。実施例１５ （Ｒ）−２−｛３．５−ジエチル−１−［４−（１−エトキシ−１−メチルエチ ル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−３ −エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 周囲温度の（Ｒ）−２−｛４−［４−（３−エトキシメチル−３．４−ジヒド ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−３．５−ジエチル−ピラゾール− １−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−オール（２９ｍｇ、 ０．０５９mmol）の無水テトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）溶液に、水素化ナト リウム（２４ｍｇの６０％水素化ナトリウム鉱油分散液；０．５９mmolの水素化 ナトリウム）を全て一度に加えた。５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０３ ７ｍｌ、０．５９mmol）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌 した。次に、反応混合物を酢酸エチル／水（各５ｍｌ）で抽出した。分離した水 性層を、新しい各同体積の酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物（３５ｍｇ）を得た 。重力カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エ チル／ヘキサン＝１：２（体積）で溶出）を行うと、表題化合物（５ｍｇ）が黄 色油状物として得られた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．２３（６Ｈ，２つ の重なったｔ），１．５０（６Ｈ，ｓ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．３７（２ Ｈ，ｑ），２．６６（２Ｈ，ｑ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），２．９６（１Ｈ， ｄｄ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．９０（ ８Ｈ，重なったｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１０（重なった３Ｈ ｍおよ び２Ｈ ｓ）。実施例１６ （Ｒ）−４−［４−（３−エトキシメチル−３．４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ リン−２−イルメチル）−３．５−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−３，５ −ジメチル−ベンズアルデヒド −７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；０．０４３ ｍｌ、０．１１mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジ メチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− ３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ、 ０．０９８mmol）の無水テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）溶液を加えた。−７ ８℃で１０分間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２３ｍ ｌ、０．２９mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌し た。水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）を加えることによって反応を急冷し、次に 、酢酸エチル／水（各５ｍｌ）で抽出した。分離した有機抽出物を同体積の水性 塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し て、黄色油状物（７０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：４（体積）で溶出）を 行うと、表題化合物（１４ｍｇ）がかすかに黄色の油状物として得られた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８７（３Ｈ，ｔ），１．１９および１．２０（６Ｈ ，２つの重なったｔ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ），２．６ ７（２Ｈ，ｑ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２２ （１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ），３．６９−３． ９０（５Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１１（３Ｈ，ｍ），７．６３（ ２Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）。実施例１７ （Ｒ）−｛４−［４−（３−エトキシメチル−３．４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ ノリン−２−イルメチル）−３．５−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−３， ５−ジメチルフェニル｝−メタノール 周囲温度の（Ｒ）−４−［４−（３−エトキシメチル−３．４−ジヒドロ−１ Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−３．５−ジエチル−ピラゾール−１−イ ル］−３，５−ジメチルフェニル−ベンズアルデヒド（１４ｍｇ、０．０３０mm ol）のメタノール（０．７ｍｌ）溶液に、硼水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１ ２mmol）を加えた。反応を０．５時間撹拌し、次に、塩化アンモニウム水溶液（ １ｍｌ）で急冷した。混合物を酢酸エチル／水性塩化ナトリウム（各２ｍｌ）で 抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、表題 化合物（１４ｍｇ）を純粋な無色油状物として得た。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８５（３Ｈ，ｔ），１．１８および１．２０（６Ｈ，２ つの重なったｔ），１．９３（６Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｑ），２．６５（ ２ Ｈ，ｑ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１Ｈ ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｑ），３．５８−３．８０（ ５Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ， ｓ），７．１０（３Ｈ，ｍ）。実施例１８ （Ｒ）−２−［３，５−ジエチル−１−（４−エチル−２，６−ジメチルフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン −７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，０．０６２ ｍｌ、０．１６mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−２．６−ジ メチルフェニル）−３．５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］− ３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７２ｍｇ、 ０．１４mmol）の無水テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）溶液を滴加した。−７ ８℃で１０分間撹拌した後、無水ヨウ化エチル（０．０５６ｍｌ、０．７０mmol ）を加えた。得られた混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。水性塩化アン モニウム（１ｍｌ）を加えることによって反応を急冷し、次に、酢酸エチル／水 （各５ｍｌ）で抽出した。分離した有機抽出物を同体積の水性塩化アンモニウム 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油状物（ ４６ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロン メッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：５（体積）で溶出）を行うと、表題化合 物（１０ｍｇ）が淡黄色の油状物として得られた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（３Ｈ，ｔ），１．０９，１．２０および１．１２ （９Ｈ，３つの重なったｔ），２．９４（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ）， ２．５７（２Ｈ，ｑ），２．６５（２Ｈ，ｑ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２． ９５（１Ｈ，ｄｄ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４６ （２Ｈ，ｑ），３．５８−３．７９（５Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｓ），６． ９５（１Ｈ，ｍ），７．１０（３Ｈ，ｍ）。実施例１９ １−［１−（４−ブロモ−２，６−シメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１ Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２−オール ２−ナフトール（２．２８ｇ、１５．８mmol）のジエチルエーテル（２０ｍｌ ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．６３２ｇ、１５．８mmol ）で処理し、混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０ ．６７７ｍｌ、８．７mmol）を［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル ）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール（２．６８ ｇ、７．９mmol）およびトリエチルアミン（１．３８ｍｌ、９．９mmol）のジエ チルエーテル（２５ｍｌ）中の氷浴冷却溶液に加えた。混合物を０〜５℃で１５ 分間撹拌し、次に、周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を上記のナトリウム２ −ナフトキシド懸濁液に加えた。１６時間、周囲温度で撹拌した後、反応混合物 を塩化メチレン／希釈水性炭酸水素ナトリウム（各々１５０ｍｌおよび１００ｍ ｌ）で抽出した。水性層を各５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。まとめた 有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、油状物（５．６ ５ｇ）を得た。全試料を酢酸エチル／ヘキサン（各々５ｍｌおよび４５ｍｌ）中 で粉砕し、次いで濾過すると、表題化合物１．１５ｇが無色の固体として得られ た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．６７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ） ，１．９５（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｑ，２Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），４． ３１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１ Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。実施例２０ １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−エトキシ−ナフタ レン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．３３７ｇ、８．４mmol）を、１− ［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ− ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２−オール（１．３０ｇ、８．４ mmol）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に分けて加えた。５分撹拌し た後、ヨードエタン（１．１２ｍｌ、１４mmol）を加え、得られた反応混合物を 周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン／ 水（各２５ｍｌ）で抽出した。水性層を各２５ｍｌの新しい塩化メチレンで２回 抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮 して、油状の固体（１．９２ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝６：９４（体 積）で溶出）を行うと、１．１ｇの表題化合物がオフホワイト色の固体として得 られた。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５４．１，１５３．４，１４２．３，１３９ ．２，１３７．５，１３３．５，１３０．８，１２９．２，１２８．４，１２８ ．１，１２５．８，１２３．９，１２３．２，１２２．２，１２１．５，１１４ ．２，１１４．１，６４．８，２０．２，１９．８，１７．６，１７．２，１５ ．３，１３．７，１２．９。実施例２１ ２−｛４−［４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジ エチル−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロパン−２ −オール ドライアイス−アセトン浴で冷却したｎ−ブチルリチウム（０．１８ｍｌの２ ．５Ｍヘキサン溶液，０．４５mmol）の溶液に、１−（４−ブロモ−２，６−ジ メチルフェニル）−４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３， ５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２００ｇ、０．１４mmol）の無水テトラ ヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液を滴加した。１０分間撹拌した後、無水アセト ン（０．０９０ｍｌ、１．２３mmol）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し た。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム（０ ．５ｍｌ）を加えることによって急冷した。混合物を酢酸エチル／ブライン（各 ２５ｍｌ）で抽出した。次に、水性層を各２５ｍｌの新しい酢酸エチルで２回抽 出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して 油状物（１９４ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、 ４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝３：７（体積）で溶出）を行う と、表題化合物（１１０ｍｇ）が無色の粘性油状物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．５６（３Ｈ，ｔ），１．０７（３Ｈ，ｔ）， １．４４（３Ｈ，ｔ），１．５１（６Ｈ，ｓ），１．８８（６Ｈ，ｓ），２．０ ２（２Ｈ，ｑ），２．５１（２Ｈ，ｑ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．３０（２ Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６２ −７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ）。実施例２２ ４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−［ ４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ −ビラゾール 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．０４２ｇ、１．１mmol）を、２− ｛４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−ピ ラゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−オール（ ０．１００ｇ、０．２１mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に分け て加えた。５分撹拌した後、ヨードメタン（０．１３２ｍｌ、２．１mmol）を加 え、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を塩 化メチレン／希釈水性炭酸水素ナトリウム（各１０ｍｌ）で抽出した。水性層を １０ｍｌの新しい塩化メチレンで抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、真空中で濃縮して、１５０ｍｇの油状残留物を得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキ サン＝１：４（体積）で溶出）を行うと、表題化合物（８０ｍｇ）が非晶質固体 として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６０（３Ｈ，ｔ），１．０９（３Ｈ，ｔ）， １．４７（３Ｈ，ｔ），１．５０（６Ｈ，ｓ），１．９０（６Ｈ，ｓ），２．０ ６（２Ｈ，ｑ），２．５４（２Ｈ，ｑ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２ Ｈ，ｑ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３７ （３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ）。実施例２３ ４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル− ピラゾール−１−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド １−（４−ブロモ−２，６−シメチルフェニル）−４−（２−エトキシ−ナフ タレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（０．４００ ｇ、０．８１mmol）の無水ＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液を、ドライアイス−アセト ン浴で冷却したｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．３５８ｍｌ、 ０．９０mmol）の溶液に滴加した。１０分間撹拌した後、無水ジメチルホルムア ミド（０．１８８ｍｌ、２．４３mmol）を加えた。３０分後、冷却浴を除き、混 合物を１時間撹拌した。０．２５ｍｌの飽和水性塩化アンモニウム溶液を加える ことによって反応を急冷した。５分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル／ブ ライン（各２０ｍｌ）と共に十分に混合した。次に水性相を各同体積の新しい酢 酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 真空中で濃縮して油状物（４００ｍｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：４ （体積）で溶出）を行うと、表題化合物（１００ｍｇ）が油状物として得られた 。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９１．９，１５４．１，１５３．８，１４３ ．７，１４２．２，１３８．４，１３６．１，１３３．４，１２９．３，１２９ ．２，１２８．４，１２８．２，１２５．９，１２３．８，１２３．２，１２１ ．３，１１４．４，１１４．２，６４．７，２０．３，１９．７，１７．６，１ ７．４，１５．３，１３．７，１２．９。実施例２４ ｛４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル −ピラゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−メタノール 硼水素化ナトリウム（０．１２７ｇ、３．３５mmol）を、４−［４−（２−エ トキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−ピラゾール−１−イ ル］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０．３７０ｇ、８．４mmol）のメ タノール（１０ｍｌ）溶液に加えた。３０分撹拌した後、１ｍｌのブラインを加 えることによって反応を急冷した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレ ン／ブライン（各１０ｍｌ）で抽出した。水性層を各１０ｍｌの新しい塩化メチ レンで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空 中で濃縮して、油状物（４９０ｍｌ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（ 体積）で溶出）を行うと、表題化合物（３８０ｍｇ）が油状の無色固体として得 られた。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５４．１，１５３．０，１４２．４，１４１ ．７，１３６．８，１３３．５，１２９．２，１２８．３，１２８．１，１２５ ．８，１２４．０，１２３．２，１２１．６，１１４．２，１１３．７，６４． ８，６４．１，２０．２，１９．８，１７．６，１７．３，１５．３，１３．９ ，１２．９。実施例２５ １−｛４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエ チル−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロパン−１− オール １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−エトキシ−ナフ タレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２００ ｇ、０．４１mmol）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液を、ドライア イス−アセトン浴で冷却したｎ−ブチルリチウム（０．１７９ｍｌ、０．４５mm ol）の２．５Ｍヘキサン溶液に滴加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、プ ロピオンアルデヒド（０．０８９ｍｌ、１．２３mmol）を加えた。得られた混合 物を１０分間撹拌し、次いで、冷却浴を除き、２時間撹拌した。０．５ｍｌの水 性飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を急冷した。１０分間撹拌した後、反 応混合物を塩化メチレン／ブライン（各１０ｍｌ）で抽出した。次に水性相を各 １０ｍｌの新しい酢酸エチルで２回抽出した。まとめた有機抽出物を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油状物（２１６ｍｇ）を得た。全試料のフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル ／ヘキサン＝３：７（体積）で溶出）を行うと、１３３ｍｇの表題化合物が油状 物として得られた。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５４．１，１５２．９，１４５．４，１４２ ．４，１３７．０，１３６．７，１３６．６，１３３．５，１２９．２，１２８ ．４，１２８．１，１２５．７，１２５．１，１２４．０，１２３．２，１２１ ．６，１１４．２，１１３．７，６４．８，３２．１，２０．２，１９．８，１ ７．６，１７．４，１７．３，１５．３，１３．９，１２．９，１０．２。実施例２６ ４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−１−［４−（１−エトキシ プロピル）−２，６−ジメチルフェニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾー ル 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．０３１ｇ、０．７８mmol）を、１ −｛４−［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチ ル−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロパン−１−オ ール（０．１２３ｇ、０．２６mmol）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ） 溶液に分けて加えた。５分間撹拌した後、ヨードエタン（０．１０４ｍｌ、１． ３mmol）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。２回目の 水素化ナトリウム（０．０３１ｇの６０％水素化ナトリウム鉱油分散液、、０． ７８mmol）を、次いで、２回目のヨードエタン（０．１０４ｍｌ、１．３mmol） を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン／水性炭酸 水素ナトリウム（各１０ｍｌ）と十分に混合した。水性層を各１０ｍｌの新しい 塩化メチレンで２回抽出した。次いで、まとめた有機抽出物を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、真空中で濃縮して、１９０ｍｇの残留物を得た。全試料のフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキ サン＝１：４（体積）で溶出）を行うと、表題化合物（４５ｍｇ）が油状物とし て得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．５７（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）， １．０８（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ），１．６ ８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｑ ，２Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７ ．２８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）。実施例２７ （Ｒ）−２−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ− ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン −７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；０．０２８ ｍｌ、０．０７１mmol）の溶液に、（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−２，６− シメチルフェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ −３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３３ｍｇ 、０．０６５mmol）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液を滴加した。 −７８℃で１０分間撹拌した後、水（０．１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を 室温に温め、２０分間撹拌した。水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）を加えること によって反応を急冷し、次に、酢酸エチル／水（各５ｍｌ）で抽出した。分離し た有機抽出物を同体積の水性塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、真空中で濃縮して黄色油状物（１７ｍｇ）を得た。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝ １：５（体積）で溶出）を行うと、表題化合物（２ｍｇ）が黄色油状物として得 られた。 （ＣＤＣｌ₃）δ０．８７（３Ｈ，ｔ），１．１９および１．２２（６Ｈ， ２つの重なったｔ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｑ），２．６５ （２Ｈ，ｑ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２１（ １Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｑ），３．５９−３．７ ８（５Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，ｍ），７．２６（１ Ｈ，ｄ）。実施例２８ 式Ａの次の化合物を前記実施例の手順により製造した。 式Ａの全ての化合物は（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリンから誘導され、そしてテトラヒドロイソキノリン基中の３ 部位においてＲ配置のものである。実施例２９ Ａ． ３，３−ビスメチルチオ−２−プロピオニルアクリル酸エチルエステル 乾燥Ｎ₂雰囲気下、２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に入れた、５． ０ｇ（３４．６mmol）の酢酸エチルプロピオニルのＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液 を約１８℃に冷却し、次に、８．３４ｍｌ（１３８mmol）の二硫化炭素を、次い で、３．０５ｇ（７６．２mmol）の６０％ＮａＨを滴加した。得られた溶液を周 囲温度で２時間撹拌し、４．７４ｍＬ（７６．２mmol）のヨウ化メチルを１０分 かけて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷の上に注いだ。所望 の生成物を１００ｍＬのエーテルに抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、次 に、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、褐色油状物を得た。これはそれ 以上精製せずにその後の反応に用いた。生成物の純度はＧＣＭＳ分析により９３ ％であった。 Ｂ． １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−メチ ルチオ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 乾燥Ｎ₂雰囲気下、２５０ｍＬのＲＢＦに入れた、８．５８ｇ（３４．５mmol ）の３，３−ビスメチルチオ−２−プロピオニルアクリル酸エチルエステル、８ ．６７ｇ（３４．５mmol）の４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルヒドラジン 塩酸塩および７．３１ｇ（６９．０mmol）の炭酸ナトリウムのエタノール（１５ ０ｍＬ）溶液を、週末の間、還流させた。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ ると、赤みを帯びた固体が得られた。この物質を１５０ｍＬの水と２００ｍＬの 塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、蒸発させると、ガム状物が得られた。これをシリカゲルカラム上で のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、２．６ｇの純粋な生成物 を黄色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２６（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．９４（６Ｈ，ｓ），２．３３（ ３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７）， ７．３０（２Ｈ，ｓ）。 Ｃ． １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−メチ ルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル １２５ｍＬ三つ口ＲＢＦに入れた、２．６ｇ（６．５６mmol）の１−（４−ブ ロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸エチルエステルのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下で 撹拌し、１７℃に冷却した。次に、０．８２６ｇ（９．８０mmol）の無水炭酸水 素ナトリウムを加え、次いで、４０ｍＬのＴＨＦに溶解した６．７９ｇ（１９． ６mmol）のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を加えた。添加の間、反応混合物の温度 は２０℃以上に上げなかった。１時間後、得られたアリコートから、反応混合物 は約３４％の所望のスルホンおよび約６６％の中間体スルホキシドからなること が分かった。室温で一晩撹拌した後、スルホンへの変換は完了した。５０ｍＬの ２０％重亜硫酸ナトリウムを加え、得られた反応混合物を１５分間撹拌した。反 応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、生成物を１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した 。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで２回、２０％重亜硫酸ナトリウムで１ 回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、所望の生成物（ ２．９１ｇ）がガム状物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．４２（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），３．３ ９（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），７．２９（２Ｈ，ｓ）。 Ｄ． ［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−メ チルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール ５０ｍＬ三つ口ＲＢＦに入れた、３．０ｇ（７．０mmol）の１−（４−ブロモ −２，６−ジメチルフェニル）−５−エチル−３−メチルスルホニル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸エチルエステルのエーテル（２５ｍＬ）溶液を、Ｎ₂ 雰囲気下で撹拌し、同時に、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍエーテル溶液３ ．３９ｍＬを滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、過剰の硫酸ナ トリウム１０水和物を加えた。この混合物を週末の間、撹拌し、次いで、濾過し 、得られた溶液を蒸発させて黄色ガム状物を得た。残留物をシリカゲル上でのク ロマトグラフィーにかけ、３０：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨで溶出して、１． ０ｇの所望の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２９（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．８３（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．９８（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）， ７．３０（２Ｈ，ｓ）。 Ｅ． ｛２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル− ５−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝−メタノール 磁気撹拌棒、温度計および滴下漏斗を備えたＮ₂雰囲気の５０ｍＬ三つ口ＲＢ Ｆに、８６１ｍｇ（２．２３mmol）の１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェ ニル）−５−エチル−３−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメタ ノールおよび２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を入れた。この溶液を氷浴中で冷却し、２． ９２ｍＬ（１９．６mmol）のジアザビシクロウンデカンを加えた。次に、８６２ ｍｇ（１１．１５mmol）の塩化メタンスルホニルのＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液を 滴下し、得られた溶液を氷浴温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ 、４０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。有機層を分離し、冷ブラインで２回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黄色ガム状物が得られた。 このカム状物質を２５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、３９９ｍｇの３−ヒド ロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび９４５ｍｇ（ ８．９２mmol）の炭酸ナトリウムで処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌 し、６５℃で３時間還流した。冷却反応混合物を水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配し 、水性層を追加のＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。まとめた有機層を乾燥、蒸発させ ると、黄色カム状物が得られた。これを２０：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを溶 出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけたところ、所望の 生成物が黄色カム状物として６６０ｍｇ得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ） ，２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．７０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１３ （３Ｈ，ｓ），３．６０−４．００（６Ｈ，ｍ），６．８５−７．４０（６Ｈ， ｍ）。 Ｆ． （Ｒ）−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン ５００ｍｇ（３．０６mmol）の（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリンのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、１２２ｍｇ（３ ．０６mmol）のＮａＨ（油中６０％）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した 。次に、０．４０３ｍＬ（３．０６mmol）のジエチルスルフェートを注射器で加 えた。発泡が生じ、約１５分でしずまった。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌 し、水中に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥し、蒸発させると、油状 物が得られた。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけたところ、所 望の生成物１９０ｍｇが油状物として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１ ．２ ２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．２９（１Ｈ，ブロード ｓ），２．５５−２．７ ０（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７），３．５０−３．５９（３Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５，２ １），７．００−７．１３（４Ｈ，ｍ）。 Ｇ． （Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エ チル−５−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エト キシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 磁気撹拌棒、温度計および滴下漏斗を備えたＮ。雰囲気の５０ｍＬ三つ口ＲＢ Ｆに、３２７ｍｇ（０．８５mmol）の［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフ ェニル）−３−エチル−５−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ −メタノールおよび２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を入れた。この溶液を氷浴中で冷却し 、１．０２ｇ（６．７７mmol）のジアザビシクロウンデカンを加えた。次に、４ ８４ｍｇ（４．２３mmol）の塩化メタンスルホニルのＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液 を滴加し、得られた溶液を氷浴温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注 ぎ、４０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。有機層を分離し、冷ブラインで２回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色ガム状物を得た。 このガム状物質を２５ｍＬのアセトニトリルに溶液し、１８０ｍｇ（０．９４ mmol）の（Ｒ）−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リンおよび３５９ｍｇ（３．３８mmol）の炭酸ナトリウムで処理した。反応混合 物を室温で１５分間撹拌し、６５℃で３時間還流した。冷却反応混合物を水とＣ Ｈ₂Ｃｌ₂との間で分配し、水性層を追加のＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。まとめた 有機層を乾燥、蒸発させると、黄色ガム状物が得られた。これを４０：１のＣＨ₂ Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー にかけて、所望の生成物を黄色ガム状物として２９２ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７） ，１．９５（６Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．７５−２．７７ （１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．２５−４． １１（９Ｈ，ｍ），６．９７−７．２９（６Ｈ，ｍ）。 次の実施例で中間体の製造を説明する。製造１ ラセミ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−メタノール ［（±）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン とも呼はれる］ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボンサン塩酸塩（７５ ｇ、０．３５１mol、アルドリッチ ケミカル社）の無水メタノール（６００ｍ ｌ）中の十分に撹拌した氷浴冷却スラリーに、ナトリウムメトキシト（３７．９ ２ｇ、０．７０２mol）を小さくして１０分かけて加えた。３０分間、勢いよく 撹拌した後、メタノールを除去し、無色の残留物を真空中で一晩乾燥した。全試 料を無水テトラヒドロフラン中で撹拌して、有機部分を完全に溶解した。水素化 リチウムアルミニウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン（３５１ｍｌ、０．３５１ mol）溶液を、速い流れの状態で、十分に撹拌した混合物に２０分間かけて加え た（穏やかな発熱）。次に、反応混合物を２時間激しく還流させた。５℃で、１ ５％水性水酸化ナトリウムの注意深い添加によって、反応を急冷した。混合物を 濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。全試料を塩化メチレン（４ ００ｍｌ）に溶解し、濾過して残留無機塩を除去した。溶媒を真空中で除くと、 表題化合物がオレンジ色の固体（４７．０１ｇ、収率７０％）として得られた。 ＴＬＣ Ｒ₁（シリカゲルプレート、U.V.検出、メタノール／塩化メチレン＝５ ：９５（体積））；０．４６；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１３５．４，１３ ４．１，１２９．３，１２６．３，１２６．１，１２５．９，６５．４，５５． ０，４７．８，３０．９。製造２ （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−メタノールの右旋 性光学的対掌体［（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリンとも呼ばれる］ （±）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （製造１；４７．０１ｇ、０．２８８mol）のイソプロピルアルコール（１５９ ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（４３．８１ｇ、０．２８８mol） のイソプロピルアルコール（１５９ｍｌ）溶液を加えた。得られた溶液を周囲温 度で４８時間放置し、その間、重いオレンジ色の結晶質物質が形成した。単離し た結晶質物質（１３．０６ｇ）を熱イソプロピルアルコール（６３ｍｌ）に溶解 した。周囲温度で１時間放置した後、新たに形成された結晶質固体を濾過によっ て単離した（８．２ｇ、融点１３８℃）。６３ｍｌおよび６０ｍｌのイソプロピ ルアルコールを用いて再結晶手順を２回繰り返して、各々７．０８ｇおよび６． ７６ｇの結晶質物質を得た。（それぞれの場合において、結晶化は周囲温度で２ 時間行い、その後、濾過した。）最終結晶化後の融点は１３８〜１３９℃であっ た。全試料を塩化メチレンおよび水（各々、３００ｍｌおよび１００ｍｌ）に溶 解し、ｐＨを９．５に調整した（炭酸カリウム）。層を分離し、水性部分を各５ ０ｍｌの新しい塩化メチレンで３回抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥し（無 水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮したところ、光学分割された表題化合物が無 色非晶質固体（２．０２ｇ、収率８．６％）として得られた。［ａ］²⁰ _D＋１０ ３°（ｃ＝１．８３、ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：製造１で製 造したラセミ化合物のものと同一。製造３ （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−メタノールの左旋 性光学的対掌体［（−）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリンとも呼ばれる］ 製造２における（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の代わりに（Ｒ）−（−）−マン デル酸（そして製造１で製造したアルコール−アミン１７．９ｇ）を用いたとこ ろ、左旋性の表題化合物が無色非晶質固体（０．６５ｇ、収率７．３％）として 得られた。［ａ］²⁰ _D−１００．４°（ＣＨ₂Ｃｌ₂、ｃ＝１．４３；¹Ｈ ＮＭＲ および¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ラセミ（製造１）および右旋性（製造２） 生成物のものと全て同一。製造４ ３，５−ジエチル−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）ピラゾール−４− カルボン酸メチル 出発物質がなくなったのが認められるまで、１１．０ｇ（６０．０mmol）の２ −プロピオニル−３−ケトペンタン酸メチルおよび１１．２６ｇ（６５．０mmol ）の２，４，６−トリクロロフェニルヒドラジンのエタノール５０ｍＬ中の混合 物を窒素下で還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと希塩化水 素との間で分配した。有機層を乾燥、蒸発させたところ、生成物がオフホワイト 色の固体として得られた。これはそれ以上精製せずにその後の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２１（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７） ，３．８２（３Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月２４日 【補正内容】 ３４条補正 原英文明細書第６頁（和文明細書第７頁７行ないし第８頁１４行）を下記と差 し替える。 してＲ₁₄はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂アルケノキシ（二重結 合は酸素に隣接していない）または−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆（Ｘ₂、ｒ、Ｑ₂お よびＲ₆はＱ₂が硫黄でない以外は上記（ａ）で定義した通りである）であり、あ るいはＲ₁₄はＮＲ₁₅Ｒ₁₆（Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル（二重結合は窒素に隣 接していない）またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは上記定義通りで ある）であるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆は窒素と一緒になってベンゾ縮合して いてもよい飽和５もしくは６員環を形成する）；または （ｉ） （式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣまたはＮであり、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆお よびＧのうちの２個以下がＮであり、Ｒ₁₂およびＲ₁₄は上記定義通りであり、上 で定義したＡは式VIIIでは炭素に結合しており、Ｒ₁₄はＡが結合している炭素に 隣接している炭素に結合しており、 但し、ｉ）Ｒ₁はＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であるか、あるいはii）Ｙは１〜 ３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀枝 分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、ある いは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アル キル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（該Ｃ₁−Ｃ₄アル キルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１または２個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルに よって置換されていてもよく、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルアル キルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい）によって置換されて いるフェニルである）。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｚが、（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆、 より好ましくは（ＣＨ₂）_kＯＨ（ｋは１〜４である）またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＲ₆であるＲ₅によって置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２ −イルである化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ₅が位置３で置換され、 かつ３位置における絶対配置がＳまたはＲまたはＲ，Ｓである、Ｚが１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルの化合物である。さらに好ましい化 合物は、Ｚが式 であり、位置３における絶対配置が（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリンからのその誘導によって決定され、Ｒ₁₉がメチ ル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒドロキシエチ ルであり、そしてより好ましくは、さらに、ＸＲ₃がエチルまたはメチルチオ、 Ｙが２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリク ロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２．６−ジメチル−４−ブロ モフェニルまたは２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル、Ｒ₁がメチルまた はエチルである化合物である。 原英文明細書第１２頁（和文明細書第１５頁１４行ないし第１６頁２５行）を 下記と差し替える。 −Ｃ₇シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０、１、２、３または４である）；また は（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₆（ｑは０、１または２、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）または共有結合、Ｒ₆は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃− Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シ クロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４であり、但し、ｑが１のとき、Ｘ₁および Ｑ₁はいずれも複素原子ではない）であり； Ｘ₁は共有結合、ＣＨ₂ＮＲ（Ｒは水素または線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）、 ＯまたはＳであり； Ｙはフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリ ル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニ ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、 イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル 、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジ ニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらは各々 、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはメチルのいずれか１種の１〜３個、または １個のトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、但し、Ｙは非置換フ ェニルではない、そして Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）、ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＯＳＯ₂アリールであり、該アリールは１ 〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ Ｈ、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）₂、または１個のヨード、ニトロもしくはシアノによって置換され ていてもよいフェニルであり、 但し、ｉ）Ｒ₁はＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であるか、あるいはii）Ｙは１〜 ３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀枝 分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、ある いは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アル キル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（該Ｃ₁−Ｃ₄アル キルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１または２個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルに よって置換されていてもよく、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルアル キルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい）によって置換されて いるフェニルである） の中間体化合物に関する。発明の詳細な説明 基（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉および（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆についてはい つも、Ｘ₁およびＱ₁、並びにＸ₂およびＱ₂は、各々、ｑまたはｒが各々１である とき、いずれも複素原子ではない。 Ｒ₁またはＹが複素環式基であるときはいつも、この基は炭素原子によって結 合している。 式Ｉの化合物は、式 （式中、Ｒ₁Ｘ₁およびＹは式Ｉに関して上で定義した通りである） と、式ＺＨ（式中、Ｚは上記定義通りである）の化合物との反応によって製造し うる。 原英文明細書第５５頁（和文明細害第６８頁３行ないし第６９頁９行）を下記 と差し替える。 （ｈ） （式中、Ａは上記定義通りであり、そして位置１または２に結合しており、一方 、Ｒ₁₄は位置２または１に各々結合しており；Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは独 立してＣまたはＮであり、但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうちの３つ以下がＮであ り、隣接した窒素は２つ以下であり；Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各々独立して水素、線状 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ₁−Ｃ₁₂ア ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂チオアルケニルまたはＣ₃−Ｃ₁₂アルケノキシもしくはＣ₃ −Ｃ₁₂チオアルケニル（二重結合は酸素に隣接していない）であり； そしてＲ₁₄ はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂アルケノキシ（二重結合は酸 素に隣接していない）、または−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆（Ｘ₂、ｒ、Ｑ₂および Ｒ₆はＱ₂が硫黄でない以外は上記（ａ）で定義した通りである）であり、あるい はＲ₁₄はＮＲ₁₅Ｒ₁₆（Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、枝分かれＣ₄−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル（二重結合は窒素に隣接し ていない）またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは上記定義通りである ）であるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆は窒素と一緒になってベンゾ縮合していて もよい飽和５もしくは６員環を形成する）、または （ｉ） （式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣまたはＮであり、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆお よびＧのうちの２個以下がＮであり、Ｒ₁₂およびＲ₁₄は上記（ｈ）で定義した通 りであり、上で定義したＡは式VIIIでは炭素に結合しており、Ｒ₁₄はＡが結合し ている炭素に隣接している炭素に結合しており、 但し、ｉ）Ｒ₁はＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であるか、あるいはii）Ｙは１〜 ３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀枝 分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、ある いは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アル キル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（該Ｃ₁−Ｃ₄アル キルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１または２個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルに よって置換されていてもよく、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルアル キルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい）によって置換されて いるフェニルである）。 原英文明細書第６１頁（和文明細書第７５頁２４行ないし第７６頁１行）を下 記と差し替える。 Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）、ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＯＳＯ₂アリールであり、該アリールは１ 〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ Ｈ、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）₂、または１個のヨード、ニトロもしくはシアノによって置換され ていてもよいフェニルであり、 但し、ｉ）Ｒ₁はＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であるか、あるいはii）Ｙは１〜 ３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀枝 分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルによって、ある いは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アル キル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（該Ｃ₁−Ｃ₄アル キルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１または２個のフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルに よって置換されていてもよく、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルアル キルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい）によって置換されて いるフェニルである）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩、ここで、 ＡはＣＨ₂であり； Ｒ₁は水素；線状または枝分かれＣ₁−Ｃ₆アルキル；１または２個の非隣接二 重結合を含むＣ₃−Ｃ₆アルキル；ヒドロキシ；Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＨ； Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはＣ₃−Ｃ₆シクロア ルキル；モルホリニル、ピペリジニル、あるいは１〜３個のフルオロ、クロロ、 ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル） 、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、または１個 のヨード、ニトロもしくはシアノによって置換されていてもよいアリールであり 、但し、アリールはフェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル 、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、 ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソ チアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリ ル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、ピロリジニル、およびチアゾリジニルよりなる群から選択される； Ｒ₃は線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニ ル（Ｘ₁が複素原子のとき、二重結合はＸ₁に隣接していない）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロ アルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４である）、あるいは（ＣＨ₂）_qＱ₁Ｒ₁₉（ｑは ０、１または２であり、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、または Ｘ₁が共有結合でないとき共有結合であり、Ｒ₁₉は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルま たはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ＣＨ₂）であり、但し、ｑが１であるとき、Ｘ₁お よびＱ₁はいずれも複素原子ではない）であり； Ｘ₁は共有結合、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ，またはＮＲ（Ｒは水素または線状Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキルまたは枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキルである）であり； Ｙは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀枝分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルによ って、あるいは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（該Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１または２個のフルオロ、クロロ、ヒ ドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、シメチルアミノまたは アセチルによって置換されていてもよく、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆ア ルキルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい）によって置換され ているフェニル；チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリ ル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニ ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、 イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル 、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジ ニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニル（これらは各々、フル オロ、クロロ、ブロモもしくはメチルのいずれか１種の１〜３個、または１個の トリフルオロメチルによって置換されていてもよい）であり；そして Ｚは下記のいずれかである： （ａ） （式中、Ｂ環はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ リダジニル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルま たはインドリルであり、これらは各々、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル 、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードによって置換されていてもよく；ある いは飽和５もしくは６員炭素環または１もしくは２個の二重結合を有する部分不 飽和環であり； Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ₅は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈ア ルケニルまたは（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆であり； Ｘ₂およびＱ₂は各々独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり、 あるいはＸ₂およびＱ₂のうちの１個は共有結合でもよく； Ｒ₆は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、またはＣ₃− Ｃ₈アルケニルであり； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり；そして ｒは０、１または２である）、 （ｂ） （式中、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義通りであり、ｔおよびｕは各々独立して１また は２である）、 （ｃ） −ＮＲ₇Ｒ₈ （式中、Ｒ₇およびＲ₈は各々独立して水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、（ＣＨ₂）_vＣＨ₂ＯＨ、（ＣＨ₂）_vＮＲ₉ Ｒ₁₀（ｖは０〜３であり、Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して水素または線状Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルである）； （Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル）（ＣＨ₂）_n、（Ｃ₆−Ｃ₁₀ ビシクロアルキル）（ＣＨ₂）_n、ベンゾ縮合Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、フェニル（ＣＨ₂）_n（これらは各々１または２個のヒドロ キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ で置換されていてもよい）であり；あるいはＲ₇およびＲ₈は窒素と一緒になって 、１つのＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）を含んでいてもよいかつＣ₁ −Ｃ₆アルキル、ヒドロキシまたはフェニルによって置換されていてもよい飽和 または部分不飽和５〜７員環（二重結合は複素原子に隣接していない）を形成し てもよく、そしてｎは０〜４である）、 （ｄ） （式中、Ｂ、Ｗ、Ｒ₄およびＲ₅は上記定義通りであり、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは各 々独立して１または２であり、Ｗは（ＣＨ₂）_q（ｑは上記定義通りである）、Ｎ （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）または酸素である）、 （ｅ） （式中、Ｂ、Ｒ₄、ｍおよびｐは上記定義通りである）、 （ｆ） （式中、ＢおよびＲ₄は上記定義通りである）、 （ｇ） Ｏ（ＣＨ₂）_vＲ₁₁ （式中、ｖは０〜３であり、Ｒ₁₁は線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈ア ルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニ ル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダ ゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾ チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾ イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アサイン ドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、 モルホリニル、ピペリシニルまたはチエニル（これらは各々、フルオロ、クロロ 、 ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのいすれか１種の１または２個によっ て置換されていてもよい）である）、 （ｈ） （式中、Ａは上記定義通りであり、そして位置１または２に結合しており、一方 、Ｒ₁₄は位置２または１に各々結合しており；Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫは独 立してＣまたはＮであり、但し、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのうちの３つ以下がＮであ り、隣接した窒素は２つ以下であり；Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各々独立して水素、線状 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ₁−Ｃ₁₂ア ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂チオアルキル、またはＣ₃−Ｃ₁₂アルケノキシもしくはＣ₃ −Ｃ₁₂チオアルケニル（二重結合は酸素に隣接していない）であり；そしてＲ₁₄ はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₂アルケノキシ（二重結合は酸素 に隣接していない）、または−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_rＱ₂Ｒ₆（Ｘ₂、ｒ、Ｑ₂およびＲ₆ はＱ₂が硫黄ではない以外は上記（ａ）で定義した通りである）であり、あるい はＲ₁₄はＮＲ₁₅Ｒ₁₆（Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル（二重結合は窒素に隣接し ていない）またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは上記定義通りである ）であるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆は窒素と一緒になってベンゾ縮合していて もよい飽和５もしくは６員環を形成する）、または （ｉ） （式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してＣまたはＮであり、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆお よびＧのうちの２個以下がＮであり、Ｒ₁₂およびＲ₁₄は上記（ｈ）で定義した通 りであり、上で定義したＡは式VIIIでは炭素に結合しており、Ｒ₁₄はＡが結合し ている炭素に隣接している炭素に結合している）。 ２． Ｙが２，４，６−トリ置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｙが２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフル オロメチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル、２，６−ジメ チル−４−ブロモフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである、請求 項１に記載の化合物。 ４． Ｙが （式中、 Ｒ₂₁は水素またはＯＲ₂₆であり； Ｒ₂₂およびＲ₂₃は各々独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル）（ＣＨ₂）_a（ａは１または２である）であり；あるいは Ｒ₂₂およびＲ₂₃はこれらが結合している炭素と一緒になってＣ₃−Ｃ₆シクロア ルキル、またはＲ₂₁、Ｒ₂₂およびＲ₂₃が結合している炭素に各々隣接していない １個の窒素または酸素を含むＣ₃−Ｃ₆複素環、および任意に１個のカルボニルで あり； Ｒ₂₆は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）（ＣＨ₂）_b−（ ｂは０、１または２である）、（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル）ＳＯ₂−または（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂ＮＣ（Ｏ）−であり；そして Ｒ₂₄およびＲ₂₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル）（ＣＨ₂）_a−（ａは１または２である）またはＣ₃−Ｃ₁₀枝分かれ アルキルである） である、請求項１に記載の化合物。 ５． Ｘ₁Ｒ₃がエチル、メチルチオまたはメチルスルホニルである、請求項１に 記載の化合物。 ６． Ｒ₁が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１に記載の化合物。 ７． ＺがＮＲ₇Ｒ₈であり、Ｒ₇がフェニル、または１個のフルオロ、クロロ、 トリフルオロメチル、ニトロ、メチルもしくはメトキシによって置換されている フェニルである、請求項１に記載の化合物。 ８． Ｒ₈がＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはメチルである、請求項 ７に記載の化合物。 ９． Ｚが、（ＣＨ₂）_o−Ｘ₂−（ＣＨ₂）_r−Ｑ₂−Ｒ₆であるＲ₅によって置換さ れている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである、請求項 １に記載の化合物。 １０． Ｒ₅が（ＣＨ₂）_kＯＨ（ｋは１〜４である）またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ Ｒ₆である、請求項９に記載の化合物。 １１． Ｚが、Ｒ₅が位置３で置換されかつ３位置における絶対配置がＳまたは ＲまたはＲ，Ｓの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである 、請求項１に記載の化合物。 １２． Ｚが式 であり、位置３における絶対配置が（＋）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリンからのその誘導によって決定され、Ｒ₁₉がメチ ル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたは２−ヒドロキシエチ ルである、請求項１に記載の化合物。 １３． Ｚが（ｈ）で定義した通りである、請求項１に記載の化合物。 １４． Ａが位置１に結合しており、Ｒ₁₄が位置２にありかつＸ₂−（ＣＨ₂）， Ｑ₂Ｒ₅である、請求項１２に記載の化合物。 １５． Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪが各々炭素であり、Ｋが炭素また窒素であり、 そしてＲ₁₄が２−メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シク ロプロピルメトキシである、請求項１４に記載の化合物。 １６． Ｚが （式中、ＫはＣまたはＮであり、Ｒ₂₀はメチル、エチル、イソプロピル、シクロ プロピルメチレン、メトキシエチレンまたはヒドロキシエチレンである） である、請求項１に記載の化合物。 １７． Ｚが（ａ）で定義した通りであり、Ｂがフェニル、ｐおよびｍが各々１ 、Ｒ₅がＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである、請求項１に記載の化 合物。 １８． Ｚが （式中、Ｂはフェニル、ｍは０、そしてｐは１である） である、請求項１に記載の化合物。 １９． １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−エトキシ ナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール；４−（ ２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−［４−（ １−メトキシ−１−メチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラ ゾール；２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，５−ジエ チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−メトキシメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル フェニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エ トキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［３，５−ジ エチル−１−（４−エチル−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン；２−［１−（２，６−ジメチル−４−プロピルフェニル）−３，５−ジ エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−｛４−［４−（３−エトキシメチル− ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−３，５−ジエチル −ピラゾール−１−イル］−３．５−ジメチルフェニル｝−プロパン−２−オー ル；２−｛３，５−ジエチル−１−［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル） −２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−３−エ トキシメチル−１，２．３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−｛３，５−ジ エチル −１−［４−（１−メトキシエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−ピ ラゾール−４−イルメチル｝−３−エトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン；１−｛４−［４−（３−エトキシメチル−３，４，ジヒトロ −１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−ピラゾール−１ −イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロパン−１−オール；３−エトキシ メチル−２−｛１−［４−（１−エトキシプロピル）−２，６−ジメチルフェニ ル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン；３−｛４−［４−（３−エトキシメチル−３， ４−シヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−３，５−ジエチルピラ ゾール−１−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−ペンタン−３−オール、ま たは２−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３−エチル−５− メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−３−エトキシメチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン基中 の３位置でＲ絶対配置である全てのテトラヒドロイソキノリン置換誘導体である 、請求項１に記載の化合物。 ２０． （ａ）コルチコトロピン放出因子によって引き起こされるまたは促進さ れる疾患、または（ｂ）炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、痛み、ぜん息、 乾癬およびアレルギー；一般的な不安障害、パニック、恐怖、強迫疾患を含めた 不安障害、および外傷後ストレス障害；ストレスによる睡眠障害；線維筋肉痛の ような知覚痛；大うつ症および分娩後うつ病を含めたうつ病のような気分障害； 気分変調；二極障害；循環気質；疲労症候群；ストレスによる頭痛；癌；クロー ン病、結腸痙攣および過敏性結腸を含めた過敏性腸症候群；免疫機能不全および ヒト免疫機能不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を含めた免疫系の障害；アルツハイマ ー疾患のような神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食のような食 欲障害；出血性ストレス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜癖；ストレス による精神病性症状；甲状腺病症候群；下痢止めホルモン異常症候群（ＡＤＨ） ；および受精能力問題を治療するための医薬組成物であって、上記疾患の治療に 有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む上記組 成物。 ２１． コルチコトロピン放出因子によって引き起こされるまたは促進される疾 患および炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、痛み、ぜん息、乾癬およびア レルギー；一般的な不安疾患、パニック、恐怖、強迫疾患を含めた不安障害、お よび外傷後ストレス障害；ストレスによる睡眠障害；線維筋肉痛のような知覚痛 ；大うつ病および分娩後うつ病を含めたうつ病のような気分障害；気分変調；二 極障害；循環気質；疲労症候群；ストレスによる頭痛；癌；クローン病、結腸痙 攣および過敏性結腸を含めた過敏性腸症候群；免疫機能不全およびヒト免疫機能 不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を含めた免疫系の障害；アルツハイマー疾患のよう な神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食のような食欲障害；出血 性ストレス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜癖；ストレスによる精神病 性症状；甲状腺病症候群；下痢止めホルモン異常症候群（ＡＤＨ）；および受精 能力問題の治療方法であって、そのような治療が必要な対象に請求項１に記載の 化合物を投与することよりなる上記の方法。 ２２． 下式の化合物 （式中、ＡはＣＨ₂であり、Ｒ₁は請求項１で定義した通りであり、Ｒ₃は線状 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；枝分かれＣ₃−Ｃ₈アルキル；Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル（Ｘ₁が酸 素または硫黄であるとき、二重結合はＮまたはＸ₁に隣接しない）；Ｃ₃−Ｃ₇シ クロアルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０、１、２、３または４である）、あるいは（Ｃ Ｈ₂）_qＱ₁Ｒ₆（ｑは０、１または２、Ｑ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）または共有結合、Ｒ₆は水素、線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、枝分かれＣ₃−Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₃−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロア ルキル（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４であり、但し、ｑが１のとき、Ｘ₁およびＱ₁はい ずれも複素原子ではない）であり； Ｘ₁は共有結合、ＣＨ₂ＮＲ（Ｒは水素または線状Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）、 ＯまたはＳであり； Ｙは１〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₁₀枝分かれアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはトリフルオロメチルによ って、あるいは１個のヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄ア ルキル）、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＳＯ₂ Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（該Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルは１または２個のフルオロ、クロロ、ヒ ドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは アセチルによって置換されていてもよく、該Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆ア ルキルは１つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい）によって置換され ているフェニル；チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノリ ル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニ ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、 イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル 、インドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジ ニル、チアゾリジニル、モルホリニルまたはピペリジニル（これらは各々、フル オロ、クロロ、ブロモもしくはメチルのいずれか１種の１〜３個、または１個の トリフルオロメチルによって置換されていてもよい）であり；そして Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）、ＯＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＯＳＯ₂アリールであり、該アリールは１ 〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ Ｈ、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アミノ、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）₂、または１個のヨード、ニトロもしくはシアノによって置換され ていてもよいフェニルである）。