JP3288847B2

JP3288847B2 - ７−アザフタリド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP3288847B2
Application number: JP07464094A
Authority: JP
Inventors: 和則濁川
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1994-04-13
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 2002-06-04
Anticipated expiration: 2017-06-04
Also published as: JPH07278451A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は記録材料等に有用な７−
アザフタリド誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】７−アザフタリド誘導体は、対応する４
−アザフタリド誘導体に比べて発色性が高く、記録材料
等の発色剤として有用である。ところがその製造方法に
おいて４−アザフタリド誘導体に関しては特公平３−１
６９５４号等にその選択的な製造法の記載が見られるも
のの、７−アザフタリド誘導体に関しては満足のゆく方
法がないのが現状であった。例えばピリジン−２，３−
ジカルボン酸無水物と芳香環との反応では、７−アザフ
タリド誘導体は４−アザフタリド誘導体との混合物とし
て得られるため、その単離にはカラム分取等の煩雑な操
作を必要とし、また７−アザフタリド誘導体生成の選択
性が極端に低いため、低収率であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
のような問題点を解決し、従来の方法に比べ選択的に収
率よく７−アザフタリド誘導体を得る製造方法を提供す
ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明が解決しようとす
る課題は、一般式（１）で表されるピリジン−２，３−
ジカルボン酸無水物と一般式（２）で表されるアルコー
ルと反応させて一般式（３）で表されるピリジンモノカ
ルボン酸を得て、次いで該ピリジンモノカルボン酸を塩
素化剤と反応させて一般式（４）で表される酸塩化物と
し、該酸塩化物を反応中間体とする７−アザフタリド誘
導体の製造方法において、一般式（４）で表される酸塩
化物と一般式（５）または（６）で表される化合物とを
反応させ一般式（７）または（８）で表されるケトカル
ボン酸エステルを得、該ケトカルボン酸エステルをアル
カリの存在下で加水分解したのち、さらに一般式（９）
または（１０）で表される化合物とを反応させて一般式
（１１）〜（１４）で表される７−アザフタリド誘導体
を得ることを特徴とする７−アザフタリド誘導体の製造
方法により達成された。

【０００５】

【化３】

【０００６】

【化４】

【０００７】一般式（１）、（３）、（４）、（７）、
（８）、（１１）、（１２）、（１３）および（１４）
において、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、またはハロゲン原子を表す。一般式（２）、
（３）、（４）、（７）および（８）において、Ｒ¹は
低級アルキル基を表す。一般式（５）、（７）、（１
１）および（１２）において、Ｒ²およびＲ³は、水素
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基ま
たはアリール基を表す。Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアシルア
ミノ基を表す。一般式（６）、（８）、（１３）および
（１４）において、Ｒ⁵は水素原子、アルキル基または
アラルキル基を表し、Ｒ ⁶は水素原子、低級アルキル基
またはアリール基を、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。一般式
（９）、（１１）および（１３）においてＲ⁸およびＲ
⁹は、それぞれＲ²およびＲ³で表される基と同じ基を
表し、Ｒ¹⁰はＲ⁴で表される基と同じ基を表す。一般式
（１０）、（１２）および（１４）においてＲ¹¹および
Ｒ¹²は、それぞれＲ⁵およびＲ⁶で表される基と同じ基
を表し、Ｒ¹³はＲ⁷で表される基と同じ基を表す。

【０００８】一般式（３）で示される２−アルコキシカ
ルボニル−３−ピリジンカルボン酸類の合成は、ピリジ
ン−２，３−ジカルボン酸類を無水酢酸と加熱して酸無
水物として、過剰の低級アルコールと反応させた後、溶
媒を除くことによって容易に得ることが出来る。最初の
酸無水物化は公知の方法に従って当量以上の無水酢酸
中、７０℃〜還流の温度範囲で０．１〜６時間反応させ
ることにより得られ、次のエステル化は氷冷下〜還流温
度、より好ましくは１０〜５０℃で０．５〜８時間攪拌
することにより得られる。このとき３−アルコキシカル
ボニル−２−ピリジンカルボン酸類が少量生成するが、
次工程の酸クロ化の段階で脱炭酸を伴って分解するた
め、最終的には４−アザフタリド誘導体は生成しない。
また、低級アルコールとしてメタノールを用いた場合に
は酢酸エチルから再結晶することにより、目的とする２
−メトキシカルボニル−３−ピリジンカルボン酸類がほ
ぼ選択的に得られる。副生成物である３−メトキシカル
ボニル−２−ピリジンカルボン酸類は目的物に比べて溶
解性が高いため、析出した結晶中にほとんど混入するこ
とがなく好ましい。

【０００９】一般式（４）で示される酸塩化物の合成
は、従来公知の塩素化剤により行うことができる。代表
的な例としては塩化チオニル、五塩化リン等を用いて行
なう。塩素化剤は、カルボン酸に対して１〜６倍モル当
量、より好ましくは１．５〜４倍モル当量使用する。反
応は、無溶媒もしくはトルエン、ベンゼン、クロルベン
ゼン、キシレン、アセトニトリル等の有機溶媒の存在下
で行なう。この時にジメチルホルムアミド、ピリジン等
の塩基性有機化合物を少量添加すると反応は速やかに進
行するが、同時に反応液の着色及びジメチルホルムアミ
ドを用いた場合には次工程で芳香環へのホルミル化とい
う副反応が生じるため、使用する場合には触媒量である
ことが好ましい。反応温度は０℃〜還流の温度範囲で行
なうが、より好ましくは２０〜１１０℃で行なう。反応
時間は０．１〜２０時間、より好ましくは０．５〜１０
時間の範囲で行なう。反応終了後、反応液の溶媒を減圧
留去することにより目的とする酸塩化物が固体もしくは
オイル状物として得られる。

【００１０】一般式（７）または（８）で示されるケト
カルボン酸エステルの合成は、一般式（４）で示される
酸塩化物に対して一般式（５）もしくは（６）で示され
る化合物を０．５〜１．５モル当量、より好ましくは
０．９〜１．２モル当量使用して行なう。この際に、塩
化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄等のルイス酸を使用
してもよい。ルイス酸を使用する場合には、酸塩化物に
対して１〜４倍モル当量、より好ましくは１．５〜２倍
モル当量使用する。このとき、一般式（６）で示される
ような求核性の高い芳香環を用いた場合には、ルイス酸
なしでも反応は容易に進行する。ルイス酸を使用した場
合に比べて収率は若干低下するものの、副反応が抑えら
れる点からは好ましい。この際の反応は、無溶媒もしく
はトルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、キシレン、ア
セトニトリル等の有機溶媒の存在下で行なう。反応温度
は、氷冷下〜１００℃の温度範囲で行なうが、１０〜８
０℃の温度範囲が好ましい。求核性の高い芳香環に対し
てルイス酸を用いる場合には、３，３−ビスアリール−
７−アザフタリド体の副生成を抑えるために４０℃以下
で反応させることが好ましい。反応時間は０．１〜２０
時間、より好ましくは０．５〜８時間の範囲で行なう。
この反応によって得られる一般式（７）もしくは（８）
で示されるケトカルボン酸エステルは、溶媒の留去によ
りそのまま次工程の加水分解に使用可能であり、また必
要によっては公知の方法に従ってカラムクロマトグラフ
ィー等の操作で単離することができる。

【００１１】一般式（７）もしくは（８）で示されるケ
トカルボン酸エステルの加水分解は水、もしくは水とア
ルコールもしくはアセトニトリル等の親水性有機溶媒と
の混合溶媒中、エステルに対して０．５〜３モル当量の
水酸化ナトリウム等のアルカリ存在下、室温〜６０℃で
０．１〜１時間反応させることにより容易に進行する。
反応後、酸で中和することにより目的とするケトカルボ
ン酸が固体として得られる。このケトカルボン酸と一般
式（９）もしくは（１０）で示される化合物との反応
は、適当な脱水縮合剤の存在下、ケトカルボン酸に対し
て一般式（９）もしくは（１０）で示される化合物を
０．８〜３モル当量、より好ましくは０．９〜１．２モ
ル当量使用して行なう。脱水縮合剤としては、塩化亜
鉛、塩化アルミニウム等の無水金属塩化物、硫酸、リン
酸、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。これら
の脱水縮合剤は、ケトカルボン酸に対して１〜１０モル
当量用いる。この際の反応は無溶媒もしくは酢酸、無水
酢酸等の有機溶媒の存在下で行なう。反応温度は、氷冷
下〜８０℃の温度範囲で行なうが、１０〜８０℃の温度
範囲が好ましい。反応時間は０．１〜２０時間、より好
ましくは０．５〜８時間の範囲で行なう。一般式（１
１）〜（１４）で示される７−アザフタリド誘導体の単
離は一般に公知の方法に従って反応液をアルカリで中和
後、生成した沈澱の分離、洗浄、乾燥によりまたは適当
な有機溶媒による処理もしくはカラムクロマトグラフィ
ー等の操作で単離することができる。

【００１２】上記一般式（１）、（３）、（４）、
（７）、（８）、（１１）、（１２）、（１３）および
（１４）においてＸで表される基の具体例としては、水
素原子の他にメチル基、エチル基、プロピル基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、フッ素原子、塩素原
子等が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、メト
キシ基、塩素原子が挙げられる。一般式（２）、
（３）、（４）、（７）および（８）においてＲ¹とし
ては具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基が
挙げられる。上記一般式（５）、（７）、（１１）お
よび（１２）においてＲ²、Ｒ³の具体例としてはそれ
ぞれメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、シアノエチル基、クロロエチル
基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、シクロヘキ
シル基、ベンジル基、フェニル基、またはＲ²とＲ³と
が互いに結合したモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロー
ル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基が挙げられる。Ｒ⁴の具体例として
は、水素原子の他にメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基、フッ素原子、塩素原子等が挙げられ、好まし
くは水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩
素原子が挙げられる。

【００１３】上記一般式（６）、（８）、（１３）およ
び（１４）においてＲ⁵の具体例としては、水素原子の
他にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シアノ
エチル基、クロロエチル基、メトキシエチル基、ベンジ
ル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基が挙げられる。Ｒ⁶の具体例として
は、水素原子の他にメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、フェニル基等が挙げられ、好ましくは水素原
子、メチル基、フェニル基が挙げられる。Ｒ⁷の具体例
としては、水素原子の他にメチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フッ素
原子、塩素原子等が挙げられ、好ましくは水素原子、メ
チル基、メトキシ基、塩素原子が挙げられる。一般式
（９）、（１１）および（１３）においてＲ⁸およびＲ
⁹の具体例としては、それぞれＲ²およびＲ³で表され
る基と同じ基が挙げられ、Ｒ¹⁰の具体例としてはＲ⁴で
表される基と同じ基が挙げられる。一般式（１０）、
（１２）および（１４）においてＲ¹¹およびＲ¹²の具体
例としては、それぞれＲ⁵およびＲ ⁶で表される基と同
じ基が挙げられ、Ｒ¹³の具体例としてはＲ⁷で表される
基と同じ基が挙げられる。

【００１４】以下に本発明によって製造可能な７−アザ
フタリド誘導体の具体例を示す。３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（１−エチ
ル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザフタ
リド３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（１−エチ
ル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザフタ
リド３−（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド３−（４−ジメチルアミノ−２−エチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−メチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド

【００１５】３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフ
ェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ヘキシル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ヘプチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド

【００１６】３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフ
ェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−
３−イル）−４−メチル−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
５−メチル−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
６−メチル−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
４−メトキシ−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
５−メトキシ−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
６−メトキシ−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
４−クロロ−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
５−クロロ−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
６−クロロ−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）−
７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−エチル−２−フェニルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド

【００１７】３−（４−ジメチルアミノ−２−エトキシ
フェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−メチル−２−メチルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ヘキシル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−ヘプチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−
イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ペンチルオキシフ
ェニル）−３−（１−エチル−２−メチルインドール−
３−イル）−７−アザフタリド

【００１８】３，３−ビス（１−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−エチルインドール−３−イル）−７
−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−プロピルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ブチルインドール−３−イル）
−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ペンチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ヘキシルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ヘプチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−オクチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−メチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−エチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−プロピル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ブチル−２−メチルインドール
−３−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ヘキシル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−ヘプチル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド３，３−ビス（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド

【００１９】３−（１−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−エチルインドール−３−イル）−７−アザ
フタリド３−（１−エチルインドール−３−イル）−３−（１−
ｎ−ペンチルインドール−３−イル）−７−アザフタリ
ド３−（１−エチルインドール−３−イル）−３−（１−
ｎ−オクチルインドール−３−イル）−７−アザフタリ
ド３−（１−メチルインドール−３−イル）−３−（１−
メチル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザ
フタリド３−（１−エチルインドール−３−イル）−３−（１−
エチル−２−メチルインドール−３−イル）−７−アザ
フタリド３−（１−メチル−２−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリド３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド３−（１−エチル−２−メチルインドール−３−イル）
−３−（１−ｎ−オクチル−２−メチルインドール−３
−イル）−７−アザフタリド

【００２０】３，３−ビス（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−７−ア
ザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−４−メ
チル−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−５−メ
チル−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−６−メ
チル−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−４−メ
トキシ−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−５−メ
トキシ−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−６−メ
トキシ−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−４−ク
ロロ−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−５−ク
ロロ−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノフェニル）−６−ク
ロロ−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチル
フェニル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−エチルフェニ
ル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−４−メチル−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−５−メチル−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−６−メチル−７−アザフタリド

【００２１】３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノフェニル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジ−
ｎ−ブチルアミノフェニル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジエ
チルアミノ−２−メチルフェニル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジエ
チルアミノ−２−クロロフェニル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノフェニル）−３−（４−ジエ
チルアミノ−２−メトキシフェニル）−７−アザフタリ
ド３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−７−
アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニル）
−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メトキシフェ
ニル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−メトキシフェ
ニル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェ
ニル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−プロポキ
シフェニル）−７−アザフタリド３，３−ビス（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシ
フェニル）−７−アザフタリド

【００２２】３−（４−ジエチルアミノ−２−メトキシ
フェニル）−３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシ
フェニル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（４−ジエチルアミノ−２−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−
３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−エトキシフェニ
ル）−７−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−７
−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニル）−７
−アザフタリド３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（４−ジエチルアミノ−２−クロロフェニル）−７−
アザフタリド３−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノ−２−メチルフェニ
ル）−３−（４−ジエチルアミノ−２−エトキシフェニ
ル）−７−アザフタリド

【００２３】以下に実施例を示し本発明を具体的に説明
するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はない。

【００２４】

【実施例】

実施例１３−（４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル）−３
−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリドの合成ピリジン−２，３−ジカルボン酸２０ｇと無水酢酸２５
ｍｌとを２時間１３０℃で加熱後室温まで冷却した。こ
の反応液にメタノール４０ｍｌを加え２時間攪拌後溶媒
を減圧留去し、酢酸エチルから再結晶して２−メトキシ
カルボニル−３−ピリジンカルボン酸１５．２ｇを得
た。収率７０％融点１２０〜１２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆)：δ 3.84(s,3H), 7.68(d
d,1H), 8.30(d,1H), 8.78(d,1H) ついでこの化合物５．４ｇにトルエン２０ｍｌ、塩化チ
オニル７ｍｌ、ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを加
え２時間８０℃で加熱後溶媒を減圧留去し、２−メトキ
シカルボニル−３−ピリジンカルボン酸の酸クロライド
を得た。これに１−ｎ−ペンチル−２−メチルインドー
ル６ｇ、トルエン２０ｍｌを加え７０℃で４時間攪拌し
た。この反応液を水にあけ有機層を濃縮し、ヘキサン／
酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラムクロマ
トグラフィーによりオイル状の３−（１−ｎ−ペンチル
−２−メチルインドール−３−イル）カルボニル−２−
ピリジンカルボン酸のメチルエステル６．５ｇを得た。
収率６０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 0.92(t,3H), 1.36〜
1.44(m,4H), 1.75〜1.84(m,2H), 2.69(s,3H), 3.81(s,3
H), 4.12(t,2H), 6.90(d,1H), 7.01(t,1H), 7.19(t,1
H), 7.31(d,1H), 7.57(dd,1H), 7.80(d,1H), 8.86(d,1
H)

【００２５】このケトカルボン酸メチルエステル６．５
ｇに５％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え３０分
間４０℃で攪拌後、希塩酸で中和し析出した結晶をアセ
トニトリルで洗浄し、ケトカルボン酸５．６ｇを得た。
ついでこのケトカルボン酸５．６ｇとＮ，Ｎ−ジエチル
−ｍ−トルイジン２．６ｇ、酢酸２０ｍｌ、無水酢酸３
０ｍｌとを８０℃で４時間加熱後水にあけアルカリ水で
中和後、トルエンで抽出し水洗し濃縮した残留物をヘキ
サン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラム
クロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再結
晶して目的とする３−（４−ジエチルアミノ−２−メチ
ルフェニル）−３−（１−ｎ−ペンチル−２−メチルイ
ンドール−３−イル）−７−アザフタリド４．９ｇを得
た。収率７０％（総収率２９％）融点１６５〜１６６℃ λ_max：６１２ｎｍ
（９５％ＡｃＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 0.89(t,3H), 1.17(t,
6H), 1.23〜1.32(m,4H), 1.63〜1.72(m,2H), 2.14(s,3
H), 2.21(s,3H), 3.33(q,4H), 4.02(t,2H), 6.36(dd,1
H), 6.50(d,1H), 6.81 〜7.01(m,3H), 7.10(t,2H), 7.2
3(d,1H), 7.45(m,1H), 7.91(d,1H), 8.83(d,1H)

【００２６】実施例２３，３−ビス（１−ｎ−オクチルインドール−３−イ
ル）−７−アザフタリドの合成実施例１で得た２−メトキシカルボニル−３−ピリジン
カルボン酸９ｇにトルエン２０ｍｌ、塩化チオニル１０
ｍｌ、ピリジン０．１ｍｌを加え、２時間９０℃で加熱
後溶媒を減圧留去し、２−メトキシカルボニル−３−ピ
リジンカルボン酸の酸クロライドの固体１２ｇを得た。
これに１−ｎ−オクチルインドール１２ｇ、無水塩化亜
鉛７ｇ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて３０℃で６時
間攪拌した。この反応液を水にあけ有機層を濃縮し、ヘ
キサン／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、エタノールから再
結晶して３−（１−ｎ−オクチルインドール−３−イ
ル）カルボニル−２−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル６．８ｇを得た。収率３５％融点１０６〜１
０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 0.88(t,3H), 1.21〜
1.33(m,10H), 1.79 〜1.88(m,2H), 3.79(s,3H), 4.09
(t,2H), 7.28(s,1H), 7.31 〜7.42(m,3H), 7.59(dd,1
H), 7.90(d,1H), 8.30(m,1H), 8.85(d,1H)

【００２７】このケトカルボン酸メチルエステル６．８
ｇに５％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え３０分
間４０℃で攪拌後、希塩酸で中和し析出した結晶をアセ
トニトリルで洗浄し、ケトカルボン酸５．９ｇを得た。
ついでこのケトカルボン酸５．９ｇと１−ｎ−オクチル
インドール３．６ｇ、酢酸２０ｍｌ、無水酢酸３０ｍｌ
とを７０℃で４時間加熱後水にあけアルカリ水で中和
後、トルエンで抽出し水洗し濃縮した残留物をヘキサン
／酢酸エチル（１／１）の混合溶媒を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、エタノールから再結晶し
て目的とする３，３−ビス（１−ｎ−オクチルインドー
ル−３−イル）−７−アザフタリド６．５ｇを得た。
収率６４％融点８８〜９０℃ λ_max：５３０ｎｍ
（９５％ＡｃＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ 0.89(t,6H), 1.19〜
1.32(m,20H), 1.71 〜1.82(m,4H), 4.02(m,4H), 6.98
(t,2H), 7.10(s,2H), 7.18(t,2H), 7.31(d,2H), 7.38
(d,2H), 7.50(dd,1H), 8.31(d,1H), 8.88(d,1H)

【００２８】

【発明の効果】以上の結果からわかるように、本発明の
製造方法により７−アザフタリド誘導体を選択的にかつ
従来法に比べて高収率で得ることが可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C09B 11/16 B41M 5/145 C07D 491/048 C09B 11/26

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）で表されるピリジン−２，
３−ジカルボン酸無水物と一般式（２）で表されるアル
コールとを反応させて一般式（３）で表されるピリジン
モノカルボン酸を得て、次いで該ピリジンモノカルボン
酸を塩素化剤と反応させて一般式（４）で表される酸塩
化物とし、該酸塩化物を反応中間体とする７−アザフタ
リド誘導体の製造方法において、一般式（４）で表され
る酸塩化物と一般式（５）または（６）で表される化合
物とを反応させ一般式（７）または（８）で表されるケ
トカルボン酸エステルを得、該ケトカルボン酸エステル
をアルカリの存在下で加水分解したのち、さらに一般式
（９）または（１０）で表される化合物とを反応させて
一般式（１１）〜（１４）で表される７−アザフタリド
誘導体を得ることを特徴とする７−アザフタリド誘導体
の製造方法。【化１】【化２】一般式（１）、（３）、（４）、（７）、（８）、（１
１）、（１２）、（１３）および（１４）において、Ｘ
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、また
はハロゲン原子を表す。一般式（２）、（３）、
（４）、（７）および（８）において、Ｒ¹は低級アル
キル基を表す。一般式（５）、（７）、（１１）および
（１２）において、Ｒ²およびＲ³は、水素原子、アル
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリー
ル基を表す。Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはアシルアミノ基を表
す。一般式（６）、（８）、（１３）および（１４）に
おいて、Ｒ⁵は水素原子、アルキル基またはアラルキル
基を表し、Ｒ ⁶は水素原子、低級アルキル基またはアリ
ール基を、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基を表す。一般式（９）、
（１１）および（１３）においてＲ⁸およびＲ⁹は、そ
れぞれＲ²およびＲ³で表される基と同じ基を表し、Ｒ
¹⁰はＲ⁴で表される基と同じ基を表す。一般式（１
０）、（１２）および（１４）においてＲ¹¹およびＲ¹²
は、それぞれＲ⁵およびＲ⁶で表される基と同じ基を表
し、Ｒ¹³はＲ⁷で表される基と同じ基を表す。