KR20040010720A - 피페리딘 유도체 펙소페나딘의 제조방법 - Google Patents

피페리딘 유도체 펙소페나딘의 제조방법 Download PDF

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KR20040010720A
KR20040010720A KR10-2003-7016429A KR20037016429A KR20040010720A KR 20040010720 A KR20040010720 A KR 20040010720A KR 20037016429 A KR20037016429 A KR 20037016429A KR 20040010720 A KR20040010720 A KR 20040010720A
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제 내의 활성 성분인, 화학식 F의 펙소페나딘을 포함하는, 특정 피페리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다(반응식B 참조). 본 발명은 또한 당해 발명의 방법에 유용한 신규한 합성 중간체에 관한 것이다.
반응식 B

Description

피페리딘 유도체 펙소페나딘의 제조방법{Process for the production of the piperidine derivative fexofenadine}
본 발명은 상표명 "알레그라(Allegra)R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제 내의 활성 성분인, 화학식 F의 펙소페나딘을 포함하는, 특정의 피페리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 신규한 합성 중간체에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I, II, VI 및 VII의 피페리딘 유도체의 제조방법 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소이며;
R1과 R2는 함께 R1 및 R2를 포함하는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
R3은 COOH, CO2알킬, CH2OH, 하이드록실, 보호 하이드록실, 시아노, CONH2,CONH알킬 또는 CON(알킬)2(여기서 각 알킬 그룹은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것들 중의 하나에 포함된다)이며,
A, B, 및 D는 메타, 파라 또는 오르토 위치에서 각 환의 치환체일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고, 단, R1과 R2는 함께 R1 및 R2를 포함하는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, R1이 하이드록시인 경우 n은 0이다.
당해 발명은 또한 화학식 I, II, VI 및 VII의 피페리딘 유도체의 제조에 유용한 화학식 Ⅲ과 Ⅲa, 및 VI에 대한 신규한 합성 중간체에 관한 것이다:
화학식 VI
상기 화학식에서,
A, B, D, R1, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
X+는 루이스 산이다.
비록 다양한 피페리딘 유도체가 당해 발명의 방법에 의해 제조될 수 있지만, 이들 유도체는 상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는항히스타민제 내의 활성 성분인, 화학식 F의 펙소페나딘의 제조에 특히 유용하다:
화학식 F
그러므로, 화학식 F의 펙소페나딘의 제조에 유용한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 특히 바람직한 신규한 합성 중간체는 화학식 Ⅷ, Ⅷa 및 IX의 화합물이다:
상기 화학식에서,
알킬은 탄소수가 1 내지 6이고,
X+는 루이스 산이다.
화학식 I, II, VI 및 VII의 피페리딘 유도체의 제조를 위한 본 발명의 방법은
a) 화학식 19의 출발 화합물을 화학식 XI의 위치이성질체의 혼합물을 생산하기에 효과적인 조건하에서 화학식 18의 화합물로 아실화시키고;
b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 회수하고;
c) 단계 b)의 화합물을 화학식 17의 피페리딘 화합물을 사용하여 화학식 VI의 피페리딘 유도체 화합물로 전환시키고;
d) 임의로 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
e) 임의로 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 VII의 피페리딘 유도체를 수득하며;
f) 임의로 단계 d)의 피페리딘 유도체를 산화시켜 화학식 II의 피페리딘 유도체를 수득함을 포함한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 Ⅲ
화학식 VI
화학식 Ⅶ
상기 화학식에서,
모든 치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
당해 방법에는
a) 화학식 21의 출발 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 혼합물을 제조하기에 효과적인 조건하에서 화학식 20의 화합물로 아실화시키고;
b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하고;
c) 단계 b)의 화합물을 화학식 23의 피페리딘 화합물을 사용하여 화학식 IX의 피페리딘 유도체 화합물로 전환시키고;
d) 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 24의 피페리딘 유도체를 수득하며;
e) 화학식 24의 피페리딘 유도체의 CO2알킬 잔기를 CO2H 잔기로 전환시켜 화학식 F의 펙소페나딘을 생산함을 포함하는, 상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제 내의 활성 성분인, 화학식 F의 펙소페나딘의 제조방법이 포함된다.
화학식 Ⅷ
화학식 Ⅸ
화학식 18
화학식 F
상기 화학식에서,
알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
당해 발명은 화학식 I, II, VI 및 Ⅶ의 피페리딘 유도체의 제조방법 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 VI
화학식 Ⅶ
상기 화학식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소이며;
R1과 R2는 함께 R1 및 R2를 포함하는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하고;
R3은 COOH, CO2알킬, CH2OH, 하이드록실, 보호 하이드록실, 시아노, CONH2,CONH알킬 또는 CON(알킬)2(여기서 각 알킬 그룹은 1개 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 것들 중의 하나에 포함된다)이며,
A, B, 및 D는 메타, 파라 또는 오르토 위치에서 각 환의 치환체일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고,
단, 여기서 R1과 R2는 함께 R1 및 R2를 포함하는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하거나, R1은 하이드록시인 경우 n은 0이다.
당해 발명은 또한 화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅵ의 신규한 중간체에 관한 것이다:
화학식 Ⅲ
화학식 Ⅲa
화학식 Ⅵ
상기 화학식에서,
A, B, D, R1, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
X+는 루이스 산이다.
비록 다양한 피페리딘 유도체가 당해 발명의 방법에 의해 제조될 수 있지만, 당해 피페리딘 유도체는 상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제 내의 활성 성분인, 화학식 F의 펙소페나딘의 제조에 특히 유용하다:
화학식 F
그러므로, 화학식 F의 펙소페나딘의 제조에 유용한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 특히 바람직한 신규한 합성 중간체는 화학식 Ⅷ, Ⅷa 및 IX의 화합물이다:
화학식 Ⅷ
화학식 Ⅷa
화학식 IX
상기 화학식에서,
알킬은 탄소수가 1 내지 6이고,
X+는 루이스 산이다.
화학식 I, II, VI 및 VII의 피페리딘 유도체의 제조에 대한 본 발명의 방법은
a) 화학식 19의 출발 화합물을 화학식 XI의 위치이성질체의 혼합물을 제조하기에 효과적인 조건하에서 화학식 18의 화합물로 아실화시키고;
b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 회수하고;
c) 단계 b)의 화합물을 화학식 17의 피페리딘 화합물을 사용하여 화학식 VI의 피페리딘 유도체 화합물로 전환시키고;
d) 임의로 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
e) 임의로 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 VII의 피페리딘 유도체를 수득하며;
f) 임의로 단계 d)의 피페리딘 유도체를 산화시켜 화학식 II의 피페리딘 유도체를 수득함을 포함한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 Ⅲ
화학식 VI
화학식 Ⅶ
화학식 XI
화학식 17
화학식 18
화학식 19
상기 화학식에서,
모든 치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
본 방법에는
a) 화학식 21의 출발 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 혼합물을 제조하기에 효과적인 조건하에서 화학식 18의 화합물로 아실화시키고;
b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하고;
c) 단계 b)의 화합물을 화학식 23의 피페리딘 화합물을 사용하여 화학식 IX의 피페리딘 유도체 화합물로 전환시키고;
d) 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 24의 피페리딘 유도체를 수득하며;
e) 화학식 24의 피페리딘 유도체의 CO2알킬 잔기를 CO2H 잔기로 전환시켜 화학식 F의 펙소페나딘을 제조함을 포함하는, 상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제 내의 활성 성분인, 화학식 F의 펙소페나딘의 제조방법이 포함된다.
화학식 Ⅷ
화학식 Ⅸ
화학식 18
화학식 21
화학식 23
화학식 24
화학식 25
화학식 F
상기 화학식에서,
알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
화학식 I, II, Ⅵ 및 Ⅶ의 피페리딘 유도체와 화학식 I, II, Ⅵ 및 Ⅶ의 피페리딘 유도체의 제조에 유용한 신규한 중간체 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅳ를 제조하기 위한 신규한 방법이 반응식 A에 약술되어 있다. 반응식 A에서, 모든 치환체는 다른 지시가 없을 경우 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 A는 화학식 I, II, Ⅵ 및 Ⅶ와 화학식 I, II, Ⅵ 및 Ⅶ의 피페리딘 유도체의 제조에 유용한 신규한 중간체 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅳ를 제조하기 위한 일반적 합성 절차를 제공한다.
단계 a)에서, 화학식 19의 출발 화합물을 당해 분야에 널리 알려진 표준 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 조건하에서 화학식 18의 이염기산 무수물로 아실화시켜, 전형적으로 약 60% 파라 및 40% 메타 이성질체의 비율로, 화학식 XI의 위치이성질체의 첫째 혼합물을 제조한다. 단계 a)의 아실화 반응을 위한 조건은 프리델-크래프트 아실화 반응에서 통상적으로 사용하는 것이다. 화학식 18의 화합물의 예는 치환된 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물, 치환된 글루타르산 무수물, 고 이염기산의 중합체성 무수물, 말레인산 무수물 또는 치환된 말레인산 무수물이다.
예를 들어, 단계 a)의 아실화 반응은 AlCl3와 같은, 루이스 산에 의해 이황화탄소, 테트라클로로에탄, 염화메틸렌 및 니트로벤젠과 같은 무수 비양자성 용매 또는 무수 비양자성 용매의 혼합물 속에서 촉매된다. 당해 반응은 전형적으로 약 1시간 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 12시간 내지 약 18시간 동안, 약 0℃ 내지 약 이용한 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행한다.
단계 b1), 단계 b2) 및 단계 b3)에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 XI의 위치이성질체의 제1 혼합물로부터 회수된다. 회수는 우선, 단계 b1)에서, 화학식 XIa의 위치이성질체 염의 제2 혼합물을 형성하고: 둘째, 단계 b2)에서, 화학식 XIa의 이성질체 염의 제2 혼합물로부터, 화학식 Ⅲa의 염을 결정화시킴으로써 수행한다.
화학식 Ⅲa
상기 화학식에서,
X+는 루이스 산이고
R3 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 결정화는 당해 분야에 공지된 분별 결정 기술에 의해 수행한다. 분별 결정을 위한 적당한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올 용매; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 용매; 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르 함유 용매; 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매; 및 아세토니트릴을 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로필 알코올이다. 분별 결정화를 위한 적당한 염은 알칼리 금속 염 또는 바람직하게는 화학식 NR10R11R12(여기서, R10,R11및 R12는 수소 또는 어느 위치에서 페닐 환 또는 치환된 페닐 환으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 측쇄 알킬이다) 형태의 암모늄 염을 포함한다. 이러한 형태의 염 중에, 펜에틸아민이 바람직하다. 여과와 단계 b3)에 의해 분리된 순수 위치이성질체를 당해 분야에 널리 알려진 절차에 의해 유리 산으로 전환시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득한다. 전형적으로, 이러한 전환은 산으로 처리함으로써 이루어진다.
단계 c)에서, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 피페리딘 유도체를 형성하는데 효과적인 조건하에서 화학식 17의 피페리딘 유도체와 커플링시킨다. 그러한 커플링은 당해 분야에 널리 알려져있다. 일반적으로, 그러한 공정은 1,3-디사이클로헥실카보디미드(DCC), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 파라니트로페놀 또는 산 클로라이드, 또는 혼합 무수물과 같은 시약으로 유리 카복실 그룹을 활성화시킨 후 1급 또는 2급 아민을 첨가함을 포함한다. 이러한 반응은 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 무수 비양자성 용매 내에서 수행하며, 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 반응은 전형적으로 약 0.5 내지 12시간, 바람직하게는 약 2 내지 12시간 동안, 약 0℃ 내지 약 사용한 용매의 환류 온도의 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
임의 단계 d)에서, 화학식 Ⅵ의 피페리딘 유도체의 아미도 또는 케토 잔기를 환원시켜 화학식 I의 피페리딘 유도체를 수득한다. 환원은 적당한 용매내의 보란-메틸 설파이드, 보란-테트라하이드로푸란과 같은 보란 착물로 수행할 수 있다. 달리, 임의의 활성 유도체가 바람직할 경우, 비대칭 환원은 옥사보롤리딘계 촉매와 같은 적당한 촉매의 첨가에 의해 수행시킬 수 있다. 환원은 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은, 무수 비양자성 용매내에서 수행한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 환원은 전형적으로 약 25℃ 내지 약 용매의 환류 온도의 온도에서 수행한다. 전형적 반응 시간은 약 0.5시간 내지 약 48시간이고, 바람직하게는 약 12시간 내지 약 48시간이다. 보란 착물로 환원시키는 동안 형성된 아미노-보란 착물은 당해 분야에 널리 알려져있고 전형적으로 산과 착물을 반응시킴에 의해, 또는 에테르에서 착물에 TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)를 첨가함에 의해, 또는 양자성 매질에서 가열함을 통하여 깰 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은, 알코올 용매속에서 수행한다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 반응은 25℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위와 약 0.5 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 12시간 내지 약 24시간의 반응 시간에서 수행한다.
임의 단계 e)에서, 화학식 Ⅵ의 피페리딘 유도체의 케토 잔기를 아미드 잔기에 영향을 미치지 않으면서 선택적으로 환원시켜 화학식 Ⅶ의 피페리딘 유도체를 수득한다. 선택적 환원은 전형적으로 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은, 저급 알코올 용매내에서 나트륨 보로하이드리드로 수행한다. 반응은 약 25℃ 내지 약 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 수행한다. 반응 시간은 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 12시간이다.
임의의 단계 f)에서, 화학식 Ⅰ의 피페리딘 유도체의 하이드록시 잔기를 산화시켜 화학식 Ⅱ의 피페리딘 유도체를 수득한다.
상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제내의 활성 성분인, 펙소페나딘(F)과 신규한 중간체 (Ⅷ), (Ⅷa) 및 (Ⅸ)의 제조에 적용되는 신규한 방법이 반응식 B에 약술되어있다.
반응식 B에서,
모든 치환체들은 다른 지시가 없을 경우 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 B는 상표명 "알레그라R" 하에 미국에서 시판되는 졸음을 유발하지 않는 항히스타민제 내의 활성 성분인, 펙소페나딘(F)과 신규한 중간체 (Ⅷ), (Ⅷa) 및 (Ⅸ)의 제조를 위한 대한 일반적 합성 절차를 제공한다.
단계 a)에서, 화학식 (21)의 출발 화합물을 당해 분야에 널리 알려진 표준 프리델-크래프트 조건하에서 화학식 (18)의 숙신산 무수물로 아실화시켜, 전형적으로 약 60% 파라 및 40% 메타 이성질체의 비율로, 화학식 25의 위치이성질체의 제1 혼합물을 생산한다. 단계 a)의 아실화 반응을 위한 조건은 통상적으로 프리델-크래프트 아실화 반응에 사용된 것이다.
예를 들어, 단계 a)의 아실화 반응은 AlCl3와 같은, 루이스 산에 의해 이황화탄소, 테트라클로로에탄, 염화메틸렌 또는 니트로벤젠과 같은 무수 비양자성 용매, 또는 무수 비양자성 용매의 혼합물 속에서 촉매된다. 반응을 전형적으로 약 1시간 내지 약 18시간의 기간동안, 바람직하게는 약 12시간에서 약 18시간, 약 0℃에서 약 이용한 용매의 환류 온도까지의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 약 25℃에서 수행한다.
단계 b1), 단계 b2) 및 단계 b3)에서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 제1 혼합물로부터 회수한다. 그러한 회수는 첫째, 단계 b1)에서, 화학식 25a의 위치이성질체 염의 제2 혼합물을 형성하고: 둘째, 단계 b2)에서, 화학식 25a의 위치이성질체염의 제2 혼합물로부터, 화학식 Ⅷa의 염을 결정화시킴으로써 수행한다.
화학식 Ⅷa
상기 화학식에서,
X+는 루이스 산이고,
알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 결정화는 당해 분야에서 알려진 분별 결정화 기술에 의해 수행한다. 분별 결정화를 위한 적당한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올 용매; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 용매; 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르 함유 용매; 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매; 및 아세토니트릴을 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로필 알코올이다. 분별 결정화를 위한 적당한 염은 알칼리 금속 염 또는 적당하게는 화학식 NR10R11R12(여기서, R10,R11및 R12는 수소 또는 어느 위치에서 페닐 환 또는 치환된 페닐 환으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 형태의 암모늄 염 을 포함한다. 이러한 형태의 염 중에, 펜에틸아민이 바람직하고, 단계b1) 후에 화학식 25a'의 화합물과 단계 b2) 후에 Ⅷa'의 화합물을 수득한다.
여과 및 단계 b3)에서 분리한 순수 위치이성질체를 당해 분야에 널리 알려진 공정에 의해 유리 산으로 전환하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 수득한다. 전형적으로, 이러한 전환은 산으로 처리함으로써 수행한다.
단계 c)에서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 피페리딘 유도체를 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 23의 피페리딘 유도체와 커플링시킨다. 이러한 커플링은 당해 분야에 널리 알려져있다. 일반적으로, 이러한 공정은 1,3-디사이클로헥실카보디미드(DCC), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 파라니트로페놀, 또는 산 클로라이드 또는 혼합 무수물과 같은 시약으로 유리 카복실 그룹을 활성화시킨 후 1급 또는 2급 아민을 첨가함을 포함한다. 반응은 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 무수 비양자성 용매내에서 수행하며, 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 반응은 전형적으로약 0.5 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 12시간 동안, 약 0℃ 내지 약 사용한 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
임의 단계 d)에서, 화학식 Ⅸ의 피페리딘 유도체의 아미노 혹은 케토 잔기를 환원시켜 화학식 24의 피페리딘 유도체를 수득한다. 환원은 적당한 용매내의 보란-메틸 설파이드 또는 보란-테트라하이드로푸란과 같은 보란 착물로 수행할 수 있다. 대안으로, 임의의 활성 유도체가 바람직한 경우, 비대칭 환원을 옥사보롤리딘계 촉매와 같은 적당한 촉매의 첨가에 의해 수행시킬 수 있다. 환원은 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은, 무수 비양자성 용매내에서 수행한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 환원은 전형적으로 약 25℃ 내지 약 용매의 환류 온도의 온도에서 수행한다. 전형적인 반응 시간은 약 0.5 시간 내지 약 48시간이고, 바람직하게는 약 12시간 내지 약 48시간이다. 보란 착물로 환원시키는 동안 형성된 아미노-보란 착물은 당해 분야에 널리 알려져 있고 전형적으로 산과 착물을 반응시킴에 의해, 에테르에서 착물에 TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌아민)를 첨가함에 의해, 또는 양자성 매질에서 가열함을 통하여 깰 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올 용매에서 수행한다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 반응은 25℃ 내지 용매의 환류온도의 온도 범위와 약 0.5 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 12시간 내지 약 24시간의 반응시간에서 수행한다.
단계 e)에서, 화학식 24의 피페리딘 유도체의 에스테르 잔기를 당해 분야에 널리 알려진 기술과 공정에 의해 카복실 산으로 전환시켜 펙소페나딘(F)를 수득한다. 예를 들어, 에스테르 잔기를, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드와 같은 적당한 비-친핵성 염기를 사용하여 가수분해할 수 있다. 에스테르 절단에 대한 당해 분야에 알려진 다른 방법은 메탄올 중 탄산칼륨, 메탄올성 암모니아, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 메탄올 중 수산화나트륨/피리딘, 에탄올 중 칼륨 시아나이드 및 수성 알코올 중 수산화나트륨을 포함하고, 수산화칼륨이 바람직하다. 반응은 전형적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-부탄올 또는 2-에톡시에탄올과 같은 수성 저급 알코올 용매, 또는 에틸렌 글리콜 또는 피리딘내에서 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 수행하며, 반응 시간은 약 1/2 시간 내지 약 100시간으로 다양하다.
하기의 실시예는 반응식 A 및 B에 기술된 전형적 합성을 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시가 되는 것으로 이해하고 어떠한 방법으로라도 당해 발명의 범위를 제한할 의도를 가지고 있지 않다. 본원에서 사용한 것처럼, 다음의 용어는 지시된 의미를 가진다: "g"는 그램을 나타내고; "mmol"은 밀리몰을 나타내고; "mL"은 밀리리터를 나타내고; "bp"는 비점을 나타내고; "mp"는 융점을 나타내고; "℃"는 섭씨 온도를 나타내고; "mm Hg"는 수은의 밀리미터를 나타니고; "㎕"는 마이크로리터를 나타내고; "㎍"은 마이크로그램을 나타내며; "μM"는 마이크로몰을 나타낸다.
실시예 1
반응식 B, 단계 a): 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르 산 및 4-[3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르 산(25)의 제조
방법 1: 염화알루미늄(144g, 1.08 몰)을 질소 대기하에 1 L 반응솥 내의 이황화탄소 200 mL에 교반하며 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 5℃로 급냉시킨 후 숙신산 무수물(20) (26.0g, 0.260 몰)을 한번에 첨가한다. α,α-디메틸페닐아세트 산 메틸 에스테르(21)(40.0g, 0.224몰)을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 2.75시간 후, 이황화탄소를 경사분리하여 제거한다. 탄탄한 반응 생성물을 농염산(150 mL)과 분쇄 얼음(1000g)에 둔다(적가한다). 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하고 물(2 X 300mL) 및 염수(1 X 300mL)로 세척한다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜 진공중에서 에틸 아세테이트를 제거하여 담황색 오일로서 표제 화합물(25)의 60:40(파라:메타) 혼합물을 수득한다.
방법 2: 숙신산 무수물(20) (2g, 0.050 몰)을 질소 대기 하에 무수 염화메틸렌(25mL) 및 니트로벤젠(5mL)의 교반 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5℃로 급냉시키고 염화알루미늄 (20g, 0.150 몰)을 30분에 걸쳐 5g 증분으로 첨가한다. α,α-디메틸페닐아세트산 메틸 에스테르(21)(5.6g, 0.031 몰)을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 적가한다. 4시간 후, 빙욕을 제거하고 반응이 16시간 동안 실온에서 진행되도록 한다. 반응물을 농염산(50mL)과 분쇄 얼음 (300g)에 천천히 부어 퀀칭시킨다. 에틸 아세테이트(400mL)를 교반하며 첨가한다. 유기 층을 분리하고 희석 염수(3 X 300mL)로 세척한다. 생성물을 염수(50mL)를 함유하는 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 100mL)으로 추출하여 유기층으로부터 제거한다. 수성 층은 농염산(50mL) 및 얼음(300g)에 천천히 부어 산성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(200mL)를 이용한 산성화 반응으로부터 회수한다. 유기물을 물(400 mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨위에서 건조시킨다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일(4.5g, 0.016 몰)로서, 80.4% 수율로 표제 화합물(25)을 수득한다.
방법 3: 숙신산 무수물(16g, 0.0160 몰)을 질소 대기하에서 교반하면서 무수 이황화탄소(110 mL)에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5℃로 급냉시키고 염화 알루미늄(72g, 0.540 몰)을 18g 증분으로 30분에 걸쳐 첨가한다. α,α-디메틸페닐아세트산 메틸 에스테르(21)(19.7g, 0.111몰)을 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가한다. 4시간 후, 이황화탄소를 불용성 반응 생성물로부터 경사분리하여, 이를 제거하고 농염산 (100mL)과 분쇄 얼음 (500g)으로 신중하게 분해한다. 에틸 아세테이트(600 mL)를 교반하며 첨가한다. 유기층은 분리하고 희석 염수 (3 x 400mL)로 세척한다. 생성물을 염수(50mL)를 함유하는 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 200mL)을 이용한 추출에 의해 유기물로부터 그의 나트륨 염으로 분리한다. 수성층을 농염산(100mL)과 얼음(600g)으로 천천히 부어 산성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(300mL)를 이용한 산성화 반응으로부터 회수한다. 유기물을 물(2 X 300mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공에서 용매를 제거하여 맑은 오일(22g, 0.079 몰)로서, 71.2% 수율의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 2
반응식 B, 단계 b1): 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염 및 4-[3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산펜에틸아민 염(25a')의 제조
방법 1: 실시예 1, 방법 1로부터의 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 및 4-[3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산(25)의 혼합물을 디에틸 에테르 150mL에 용해시키고 5℃로 냉각한다. 당해 용액(100% 수율로 가정, 62.5g, 0.224몰)에 펜에틸아민 (28.5g, 29.5mL, 0.235몰, 1.05 eq.)를 10분에 걸쳐 적가한다. 현탁액을 냉동기에 밤새 놓아둔다. 불용성 펜에틸아민 염을 진공 여과에 의해 수거하고 신선한 냉 디에틸 에테르 75mL로 세정하여 백색 고체로서의 표제 화합물(25a') 72.0g(2 단계-실시예 1, 방법 1 및 실시예 2, 방법 1-에서의 수율 80.5%, HPLC에 의해 94.7% 순수)을 수득한다.
방법 2: 디에틸 에테르 100mL 중 실시예 1, 방법 2(22.0g, 0.079몰, 1.0eq)로부터의 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 및 4-[3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산(25)의 용액에 페닐에틸 아민(10.5g, 10.9mL, 0.087 몰, 1.1 eq.)을 첨가한다. 불용성 펜에틸아민 염을 진공 여과에 의해 수거하고 신선한 디에틸 에테르 25mL로 세정하여 혼합된 이성질체 펜에틸아민 염(25a')을 30.0g(95%) 수율로 수득한다.
실시예 3
반응식 B, 단계 b2): 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염(Ⅷa')의 제조
방법 1: 실시예 2, 방법 1로부터 얻은 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염 및 4-[3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염(25a')의 혼합물(71.0g)을 뜨거운 이소프로필 알코올 2.1L로부터 결정화하고 진공 여과에 의해 수거하여 91:9(파라:메타) 이성질체 혼합물의 36.9g(52% 수율)을 수득한다. 수거한 고체(36.9g)는 뜨거운 이소프로필 알코올 1100mL로부터 재결정화하고 진공 여과에 의해 수거하여 4-[4-(메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염(Ⅷa') 30.0g(81.3% 수율, 원 혼합물에 근거하여 42.3% 총 수율, 파라 이성질체의 총 70.4% 회수)을 수득한다(주의: 최대 수득량 및 결정화 속도를 위하여, 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후 순수한 물질로서 도입하고 -10℃에 보관할 것을 제시한다).
방법 2: 실시예 2, 방법 2로부터 얻은 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염 및 4-[3-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염(25a')의 혼합물을 1 리터의 뜨거운 이소프로필 알코올로부터 결정화하고 진공 여과에 의해 수거하여 85:15(파라:메타) 이성질체 혼합물 12.8g(43% 수율)을 수득한다. 수거한 고체(12.8g)은 뜨거운 이소프로필 알코올 375mL로부터 재결정화하고 진공 여과에 의해 수거하여 표제 화합물(Ⅷa') 10.2g(80% 수율, 원 혼합물에 근거하여 총 34% 수율)을 수득한다.
실시예 4
반응식 B, 단계 b3: 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산(Ⅷ)의 제조
방법 1: 단계 3, 방법 1로부터 수득한 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염(Ⅷa')을 온수 800mL에 용해시키고 농염산으로 pH 2로 산성화시킨다. 수성층은 에틸 아세테이트 (2 x 300mL)로 추출한다. 유기물은 물(1 x 100mL), 염수(1 x 100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 백색 결정 고체로서 표제 화합물(Ⅷ) 20.5g(유리 산으로의 전환에 대하여 98.1%)으로 진공에서 농축시킨다(주의: 실시예 1에서처럼 염을 분리할 필요는 없다. 실시예 1로부터의 조 오일을 이소프로필 알코올에 직접 용해시키고, 펜에틸아민을 첨가한다. 결정화는 -10℃에서 일어나고, 총 수율이 약간 감소한다). MH+279.2.
방법 2: 실시예 3, 방법 2로부터의 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산 펜에틸아민 염(Ⅷa')(10.2g)을 온수 200mL에 용해시키고 농염산으로 pH 2로 산성화시킨다.
수성 층은 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출한다. 유기물은 물(1 x 50mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 정치시 고화된 맑은 오일인 표제 화합물(Ⅷ) 6.8g(96% 수율)을 수득한다.
실시예 5
반응식 B, 단계 c): 2-(4-{4-4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부티릴}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(Ⅸ)
방법 1: 실시예 4, 방법 1로부터 수득한 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산(Ⅷ) (20.0g,0.0719몰)을 무수 테트라하이드로푸란 250mL에 용해시키고 여기에 트리에틸아민(7.28g, 10.02mL, 0.0719몰)을 한번에 가한다. 용액을 담은 플라스크를 주위 온도 수조에 놓아둔다. 용액에 THF(60mL) 중 에틸 클로로포르메이트(7.02g, 6.19mL, 0.0647몰)을 1분에 걸쳐 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 혼합물에 THF(120mL)중 α,α-디페닐-4-피페리디노메탄올(23)(19.2g, 0.0719몰)을 2분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 600mL에서 수거한다. 유기물은 물(1 x 200mL), 희석 산(1 x 200mL), 1/4 포화 탄산 칼륨(2 x 200mL), 물(1 x 200mL) 및 염수(1 x 200mL)로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 농축하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물(29.2g, 85.6% 수율, HPLC에 의한 98.2% 순수)을 수득한다. MH+528.4
방법 2: 실시예 4, 방법 2(6.8g, 0.024몰)에서 수득한 4-[4-(1-메톡시카보닐-1-메틸-에틸)-페닐]-4-옥소-부티르산(Ⅷ) (20.0g, 0.0719몰)과 파라-니트로페놀(6.7g, 0.048몰)을 에틸 아세테이트(300mL)에 용해시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(9.9g, 0.048몰)을 급냉 용액에 한번에 첨가한다.혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 혼합물을 7시간 동안 교반하며 주위 온도로 가온한다. 그 후에 아자사이클로놀(23)(7.1g, 0.026몰)을 혼합물에 한번에 첨가한다. 혼합물을 15시간 동안 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 왓트만 541 페이퍼(Whatman 541 paper)를 통해 여과하여 침전된 1,3-디사이클로헥실우레아를 제거한다. 여액을 1/4 포화 K2CO3(3 x 100mL), 물(2 x 100mL), 희석 산(1 x 100mL), 물(1 x 75mL) 및 염수(1 x 100mL)로 세척하고 MgSO4로 처리하고, 여과하여, 황색 오일(10.9g, 86% 수율)로 농축시킨다. 생성물은 이후 반응을 수행하기에 충분한 순도의 것이거나, 바람직하게는, 더욱 순수한 시료가 아세토니트릴(~약 80% 회수를 가지는 6 ml/그램)로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
실시예 6
반응식 B, 단계 d): 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 메틸 에스테르(24)의 제조
방법 1: 실시예 5, 방법 1(28.0g, 0.0531몰)로부터 수득한 2-(4-{4-4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부티릴}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(Ⅸ)를 무수 THF 300mL에 용해시킨다. 교반된 용액에 보란-메틸 설파이드 착물(0.136몰, 12.92mL)을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 60분 동안 환류에서 가열하고 이어서 15분에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨다. 메탄올(200mL)를 첨가하고 (초기 50mL 적가) 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 잔사를 변성 에탄올 300mL에 용해시키고 26시간 동안 환류에서 가열한다. 에탄올을 진공에서 제거하고 반응 생성물을 에틸 아세테이트(1 x 500mL) 내에서 수득한다. 유기물은 물(3 x 200mL) 및 염수(1 x 200mL)으로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 진공에서 여과 및 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물(24) 26.4g(96.6%, HPLC에 의한 91.0% 순수)을 수득한다. MH+516.6.
방법 2: 실시예 5, 방법 2에서 수득한 2-(4-{4-4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부티릴}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(Ⅸ)(5.28g, 0.01몰)을 무수 THF 75mL에 용해시킨다. 교반된 용액에 보란-메틸 설파이드 착물(0.027몰, 2.65mL)를 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 45분 동안 환류에서 가열하고 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 메탄올(40mL)을 첨가하고(처음에는 천천히) 혼합물을 30분 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고 물(1 x 200mL), 1/4 포화 K2CO3(1 x 200mL), 물(1 x 200mL) 및 염수(1 x 200mL)로 세척하고, MgSO4로 처리하여, 여과하고, 백색 고체로 진공에서 농축시킨다. 백색 고체를 37% 포름알데히드 30mL가 첨가된 메탄올 60mL에 용해시킨다. 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고(대안으로 반응물을 메탄올 제거의 대체로써 물로 5배 희석시킬 수 있다), 반응 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 추출한다. 유기물을 물(2 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 다음 반응을 진행시키기에 충분한 순도의 백색 고체의 표제 화합물(24) 4.7g(91%)을 수득한다.
실시예 7
반응식 B, 단계 e): 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산(F)의 제조
방법 1: 실시예 6, 방법 1의 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐] -1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 메틸 에스테르(24)(20.0g, 0.0388몰)을 메탄올 200mL에 용해시킨다. 용액에 수산화나트륨 용액(물 85mL 중 8.5g)을 첨가한다. 반응 혼합물(처음엔 뿌옇다가 맑아짐)을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 용액을 아세트산(13.8 mL)으로 pH 4 내지 5로 산성화시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 펙소페나딘(F) 3.30g(85% 수율)을 수득한다. HPLC에 의한 순도 평가 99.9%. 펙소페나딘 표준물에 대한 HPLC에 의한 체류 시간 및 스펙트럼 맞춤. MH+502.4
방법 2: 실시예 6, 방법 2의 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐] -1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 메틸에스테르(4.0g, 0.0078몰)을 메탄올 80mL에 용해시킨다. 용액에 수산화나트륨 용액(물 24mL 중 2.8g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각한다.용액을 아세트산으로 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 메탄올 40mL를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 침전물은 진공여과에 의해 수거한다. 침전물을 진공 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 펙소페나딘(F) 3.3g(85%)를 수득한다. HPLC에 의한 순도 평가 99.9%. 펙소페나딘 표준물에 대한 HPLC에 의한 체류시간 및 스펙트럼 맞춤. MH+502.4
실시예 8
반응식 A, 임의 단계 f): 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 메틸 에스테르의 제조
4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 메틸 에스테르(2.05g, 0.00398몰)을 아세톤 100mL에 용해시키고 냉각조에서 급냉시킨다. 용액에 존스 시약(Jones reagent) [페이저와 페이저(Feiser and Feiser)의 방법을 통하여 제조됨]을 적색이 지속될 때까지 적가한다. 반응물을 실온으로 가온한 후 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 녹색 고체를 수득한다. 잔사는 아세틸 아세테이트(150mL)와 물(150mL)사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 물(3 x 100mL) 및 염수(1 x 100mL)로 세척하고, MgSO4로 처리하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 담녹색 고체를 수득한다. 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 백색 고체로서의 표제 화합물 1.25g(61% 수율)을 수득한다. MH+514.6.

Claims (36)

  1. 화학식 Ⅷ의 화합물.
    화학식 Ⅷ
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 알킬이 메틸인 화학식 Ⅷ의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 알킬이 에틸인 Ⅷ의 화합물.
  4. 화학식 Ⅷa의 화합물.
    화학식 Ⅷa
    상기 화학식에서,
    X+는 루이스 산이고,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  5. 제4항에 있어서, X+가 화학식인 화학식 Ⅷa의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 알킬이 메틸인 화학식 Ⅷa의 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 알킬이 에틸인 화학식 Ⅷa의 화합물.
  8. 화학식 Ⅸ의 화합물.
    화학식 Ⅸ
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  9. 제8항에 있어서, 알킬이 메틸인 화학식 Ⅸ의 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 알킬이 에틸인 화학식 Ⅸ의 화합물.
  11. 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공하는 단계 및
    화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 23의 피페리딘 화합물을 사용하여 피페리딘 유도체 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅸ의 피페리딘 유도체 화합물의 제조방법.
    화학식 IX
    화학식 Ⅷ
    화학식 23
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공하는 단계가
    a) 화학식 21의 출발 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 혼합물을 제조하는데 효과적인 조건 하에 화학식 18의 화합물을 사용하여 아실화하는 단계 및
    b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅸ
    화학식 Ⅷ
    화학식 18
    화학식 21
    화학식 25
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계 b)가 화학식 Ⅷa의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이고,
    X+는 루이스 산이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계 b)가 화학식 Ⅷa'의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa'
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  15. 제12항에 있어서, 알킬이 메틸인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 알킬이 에틸인 방법.
  17. 화학식 Ⅸ의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식(여기서, R은 COOH 또는 COO알킬이다)의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅸ
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 Ⅸ의 화합물을 환원시키는 단계가 보란-메틸 설파이드를 사용하여 수행되는 방법.
  19. 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공하는 단계 및
    화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 23의 피페리딘 화합물을 사용하여 화학식 F의피페리딘 유도체 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 F의 피페리딘 유도체 화합물의 제조방법.
    화학식 F
    화학식 Ⅷ
    화학식 23
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공하는 단계가
    a) 화학식 21의 출발 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 혼합물을 생산하는데 효과적인 조건하에, 화학식 18의 화합물로 아실화하는 단계 및
    b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷ
    화학식 18
    화학식 21
    화학식 25
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계 b)가 화학식 Ⅷa의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이고,
    X+는 루이스 산이다.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계 b)가 화학식 Ⅷa'의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa'
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  23. 제19항에 있어서, 알킬이 메틸인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 알킬이 에틸인 방법.
  25. a) 화학식 21의 출발 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 혼합물을 제조하는데 효과적인 조건하에 화학식 18의 화합물로 아실화하는 단계;
    b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계;
    c) 단계 b)의 화합물을 화학식 23의 피페리딘 화합물을 사용하여, 화학식 Ⅸ의 피페리딘 유도체 화합물로 전환시키는 단계 및
    d) 단계 c)에서 제조된 피페리딘 유도체 화합물의 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 24의 화합물의 제조방법.
    화학식 24
    화학식 Ⅷ
    화학식 Ⅸ
    화학식 18
    화학식 21
    화학식 23
    화학식 25
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  26. 제25항에 있어서, 단계 d)에서의 환원이 보란-메틸 설파이드를 사용하여 수행되는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 단계 b)의 회수가 화학식 Ⅷa의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이며,
    X+는 루이스 산이다.
  28. 제27항에 있어서, 단계 b)의 회수가 화학식 Ⅷa'의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa'
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  29. 제25항에 있어서, 알킬이 메틸인 방법.
  30. 제25항에 있어서, 알킬이 에틸인 방법.
  31. a) 화학식 21의 출발 화합물을 화학식 25의 위치이성질체의 혼합물을 제조하는데 효과적인 조건하에, 화학식 18의 화합물로 아실화시키는 단계;
    b) 위치이성질체의 혼합물로부터 화학식 Ⅷ의 화합물을 회수하는 단계;
    c) 단계 b)의 화합물을 화학식 23의 피페리딘 화합물을 사용하여, 화학식 Ⅸ의 페페리딘 유도체로 전환시키는 단계;
    d) 단계 c)의 피페리딘 유도체 화합물을 환원시켜 화학식 24의 피페리딘 유도체 화합물을 수득하는 단계 및
    e) CO2알킬 잔기를 CO2H 잔기로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 F의 화합물의 제조방법:
    화학식 F
    화학식 Ⅷ
    화학식 Ⅸ
    화학식 18
    화학식 21
    화학식 23
    화학식 24
    화학식 25
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  32. 제31항에 있어서, 단계 d)에서의 환원이 보란-메틸 설파이드를 사용하여 수행되는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 단계 b)에서의 회수가 화학식 Ⅷa의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이고,
    X+는 루이스 산이다.
  34. 제33항에 있어서, 단계 b)의 회수가 화학식 Ⅷa'의 위치이성질체 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅷa'
    상기 화학식에서,
    알킬은 탄소수가 1 내지 6이다.
  35. 제31항에 있어서, 알킬이 메틸인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 알킬이 에틸인 방법.
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