JP3281364B1

JP3281364B1 - 血液浄化膜の製造方法

Info

Publication number: JP3281364B1
Application number: JP2001222446A
Authority: JP
Inventors: 輝彦大石; 智司花井
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2001-07-24
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2002-05-13
Anticipated expiration: 2021-07-24
Also published as: JP2003033632A

Abstract

【要約】【課題】膜からの溶出量が極めて少なく、血液タン
パク質や血小板の付着が少ない優れた透析性能を有する
高性能血液浄化膜及び製造方法を提供すること。【解決手段】膜孔保持剤を含まず、純水の透水量が
１００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上で、重量平
均分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率
が７５％を超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透
過率が０．３％以上である湿潤膜を１２０℃以下の温度
で乾燥することを特徴とする中空糸状血液浄化膜の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、膜からの溶出量が
極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ない
優れた透析性能を有する高性能血液浄化膜の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、選択的な透過性を有する膜を利用
する技術がめざましく進歩し、これまでに気体や液体の
分離フィルター、医療分野における血液透析器、血液濾
過器、血液成分選択分離フィルター等の広範な分野での
実用化が進んでいる。

【０００３】該膜の材料としては、セルロース系（再生
セルロース系、酢酸セルロース系、化学変性セルロース
系等）、ポリアクリロニトリル系、ポリメチルメタクリ
レート系、ポリスルホン系、ポリエチレンビニルアルコ
ール系、ポリアミド系等のポリマーが用いられてきた。

【０００４】このうちポリスルホン系ポリマーは、その
熱安定性、耐酸、耐アルカリ性に加え、製膜原液に親水
化剤を添加して製膜することにより、血液適合性が向上
することから、半透膜素材として注目され研究が進めら
れてきた。

【０００５】一方、膜を接着してモジュールを作製する
ためには膜を乾燥させる必要があるが、有機高分子より
なる多孔膜、なかでもポリスルホン系等の疎水性ポリマ
ーからなる透析膜、限外濾過膜は、製膜後に乾燥させる
と乾燥前に比べ著しく透水量が低下することが知られて
いる。そのため膜は常に湿潤状態か、水に浸漬させた状
態で取り扱う必要があった。

【０００６】この対策として従来よりとられてきた方法
は、製膜後、乾燥前にグリセリン等の低揮発性有機液体
を多孔膜中の空孔部分に詰めておくことであった。しか
しながら、低揮発性有機液体は、一般に高粘度なため、
洗浄除去に時間がかかり、膜をモジュール成型して洗浄
後も微量ではあるが低揮発性有機液体由来の溶出物等
（低揮発性有機液体と化学反応して生成した様々な誘導
体）がモジュール封入液中にみられることに問題があっ
た。

【０００７】低揮発性有機液体を用いずに乾燥させる方
法として、特開平６−２７７４７０号公報には、低揮発
性有機液体の代わりに塩化カルシウム等の無機塩を用い
る方法が示されているが、洗浄除去する必要性に変わり
はない。また、微量であるとしても残存した無機塩が透
析患者に与える悪影響が危惧される。

【０００８】特開平８−５２３３１号公報及び特公平８
−９６６８号公報には、低揮発性有機液体を用いずに乾
燥処理をしたポリビニルピロリドンを含む親水化膜が開
示されている。血液から血漿成分を分離する性能が記載
されているが、血漿タンパクが透過することから透析性
能は示さないことが分かる。さらに、製膜条件が記載さ
れておらず、膜構造自体不明である。また、ポリビニル
ピロリドンを分解・変性させる温度で乾燥していること
から、膜からの溶出物を低減させるという目的において
は極めて好ましくない製法である。

【０００９】また、特開平６−２９６６８６号公報には
血液が直接接触する膜内表面でのポリビニルピロリドン
の存在率を２０〜５０％程度にした中空糸膜が開示され
ている。これは主に血液タンパク、血小板等の付着物を
少なくするための湿潤膜を示すものである。従って、血
液タンパクが付着しにくいことからろ液速度の径時変化
が起こりにくいことが示されているが、アルブミンの透
過性が低い等の透析性能についての記載は一切無い。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、膜か
らの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の
付着が少ない優れた透析性能を有する高性能血液浄化膜
の製造方法を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】以上の如く、モジュール
からの溶出物の原因となる膜孔保持剤を用いずに、透析
性能を有する乾燥血液浄化膜を製造する方法はこれまで
なかった。その原因は、膜孔保持剤を用いずに乾燥させ
ると、湿潤状態とは全く異なった低性能の膜となること
であった。

【００１２】そこで、本発明者等は、あらかじめ目標と
する性能よりも高透水量で大孔径である特定の性能を有
する湿潤膜を作製しておき、これを乾燥・収縮させて目
標の透析性能を有する膜を製造するというこれまでにな
い、誰も思いつかなかった発想に基づき鋭意研究を進め
た結果、溶出物が極めて少なく、血液タンパクや血小板
の付着が少ない選択透過性に優れた透析性能を有する膜
を得ることができ本発明に至ったものである。

【００１３】すなわち本発明は、（１）膜孔保持剤を含まず、純水の透水量が１００ｍＬ
／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上で、重量平均分子量４
０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が７５％を
超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．
３％以上である、ポリスルホン系ポリマーとポリビニル
ピロリドンからなる湿潤膜を１２０℃以下の温度で乾燥
することを特徴とする、（ａ）膜の外表面から内表面緻密層に向かって孔径が連
続的に小さくなるスポンジ構造からなり、（ｂ）純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ ² ・ｈｒ・ｍｍＨ
ｇ）以上、（ｃ）重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリ
ドンの透過率が７５％以下で、（ｄ）牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％
未満であり、（ｅ）膜の溶出物試験液の吸光度が０．０４未満であ
り、溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まず、且つ（ｆ）ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドン
からなり、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの濃
度が３０〜４５重量％である中空糸状血液浄化膜の製造
方法、（２）製膜原液と内部液を２重環状ノズルから吐出させ
た後、エアギャップを通過させてから凝固浴で凝固させ
る中空糸状膜の製造方法において、紡速に対するエアギ
ャップの比率が０．０１〜０．１ｍ／（ｍ／分）である
ことを特徴とする上記（１）の湿潤膜の製造方法、（３）製膜原液が、ポリスルホン系ポリマー、ポリビニ
ルピロリドン、及び溶剤からなり、ポリスルホン系ポリ
マーに対するポリビニルピロリドンの比率が１８〜２７
重量％であることを特徴とする上記（１）または（２）
の製造方法、（４）乾燥後に放射線照射することを特徴とする上記
（１）〜（３）のいずれかの製造方法、及び（５）中空糸状血液浄化膜が、水に不溶であるポリビニ
ルピロリドンを含むことを特徴とする上記（１）〜
（４）のいずれかの血液浄化膜の製造方法、に関するも
のである。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の中空糸状血液浄
化膜（以下、単に「膜」又は「中空糸状膜」ともいう）
の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、高
透水量で大きな孔径の湿潤膜をあらかじめ製造してお
き、脱溶剤後に膜孔保持剤を含浸させずに乾燥させるこ
とに特徴を有する。

【００１５】通常、中空糸状血液浄化膜を製造する際に
用いられる膜孔保持剤には、粘性を有する有機物と人体
への毒性が懸念される無機物に分類される。粘性を有す
る有機物からなる膜孔保持剤は、粘性が高いために完全
に洗浄除去することが困難であることから、膜中に残存
して膜からの溶出量を増加させ、さらに残存した膜孔保
持剤と化学反応して有害物を生じる原因と成り得る。一
方、無機物からなる膜孔保持剤においても、微量に残存
するため透析患者に与える悪影響が危惧される。

【００１６】本発明でいう膜孔保持剤とは、乾燥時の性
能低下を防ぐために乾燥前までの製造過程で膜中の空孔
部分に詰めておく物質である。膜孔保持剤を含んだ溶液
に湿潤膜を浸漬することによって膜中の空孔部分に該保
持剤を詰めることが可能でる。乾燥後も膜孔保持剤を洗
浄・除去さえすれば、膜孔保持剤の効果により湿潤膜と
同等の透水量、阻止率等の性能を保持することが可能で
ある。

【００１７】膜孔保持剤としては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、
１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、２−ブチン−１，４−ジオール、２−メチル−
２，４−ペンタジオール、２−エチル−１，３−ヘキサ
ンジオール、グリセリン、テトラエチレングリコール、
ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコー
ル３００、ポリエチレングリコール４００等のグリコー
ル系又はグリセロール系化合物及び蔗糖脂肪酸エステル
等の有機化合物および塩化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ム、塩化亜鉛等の無機塩を挙げることができる。

【００１８】また、本発明において、高透水量で大きな
孔径の湿潤膜とは、透水量が１００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ
・ｍｍＨｇ）以上であって、重量平均分子量４０，００
０のポリビニルピロリドンの透過率が７５％を超え、且
つ牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％以上
である性能を有する湿潤膜を意味する。

【００１９】牛血漿アルブミンの透過率は、以下のよう
な方法で測定することが可能である。まず、長さ２０ｃ
ｍの中空糸状膜を１００本束ねて小型モジュールを作製
する。このモジュールに３７℃に加温したヘパリン添加
牛血漿（ヘパリン５０００ＩＵ／Ｉ、タンパク濃度６．
０ｇ／ｄＬ（デシリットル））を膜内表面側に線速１．
０ｃｍ／秒で通過させ、モジュールの入り圧と出圧の平
均圧力５０ｍｍＨｇにて６０分間限外濾過を行う。得ら
れた濾液と元液の濃度の測定は、紫外分光光度計により
２８０ｎｍの波長にて測定し、下記の式（４）に代入し
て透過率を算出する。透過率（％）＝（濾液の吸光度）×１００／（元液の吸光度）（１）

【００２０】ポリビニルピロリドンの透過率は、濾過す
る水溶液を３重量％のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ
社製Ｋ３０、重量平均分子量４０，０００）のリン酸
バッファー（０．１５ｍｏｌ／リットル、ｐＨ７．４）
水溶液にして、モジュールの入り圧と出圧の平均圧力を
２００ｍｍＨｇにした以外は、牛血漿アルブミンの透過
率の測定と同様な操作を行うことにより求められる。

【００２１】高透水量で大きな孔径の湿潤膜は、ポリス
ルホン系ポリマー（以下単に「ポリマー」ともいう）、
ポリビニルピロリドン、及び溶剤からなる製膜原液を、
内部液とともに２重環状ノズルから吐出させ、エアギャ
ップを通過させた後、凝固浴で凝固させる製造方法にお
いて、内部液にポリマーの溶剤の水溶液を用いることに
より製造可能である。

【００２２】内部液は，膜の中空部と内表面を形成させ
るものであるが、内表面の孔径は、内部液中の溶剤濃度
に比例して大きくなることが判っている。本発明では、
湿潤膜を乾燥収縮させることにより目標の性能の透析膜
が得られることから、内部液中の溶剤濃度を、目標とす
る透析性能を有する湿潤膜を製造する時に比べて、高濃
度にする必要がある。

【００２３】本発明で用いられるポリスルホン系ポリマ
ーとしては、下記の式（２）、または式（３）で示され
る繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中
のＡｒはパラ位での２置換のフェニル基を示し、重合度
や分子量については特に限定しない。 −Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ₂−Ａｒ− （２） −Ｏ−Ａｒ−ＳＯ₂−Ａｒ− （３）

【００２４】ポリビニルピロリドンは高分子量のものほ
ど膜への親水化効果が高いため、高分子量のものほど少
量で十分な効果が発揮できることから、本発明において
は重量平均分子量９００，０００以上のポリビニルピロ
リドンが使用される。９００，０００より小さい重量平
均分子量を有するポリビニルピロリドンを用いて膜への
親水化効果を付与するためには大量のポリビニルピロリ
ドンを膜中に残存させる必要があるが、このために膜か
らの溶出物が増加することになる。また、逆に溶出物を
下げるために９００，０００より小さい重量平均分子量
のポリビニルピロリドンの膜中での残存量を少なくする
と親水化効果が不十分となってしまい、その結果血液透
析を行ったとき濾過速度の経時的低下をきたし十分な効
果を発揮できない。

【００２５】また、ポリスルホン系ポリマーとポリビニ
ルピロリドンの溶解に用いられる溶剤は、これら両方を
共に溶解するものであり、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等である。

【００２６】製膜原液中のポリマー濃度は、製膜可能
で、かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃
度の範囲であれば特に制限されず、５〜３５重量％、好
ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能を達成
するためには、ポリマー濃度は低い方がよく、１０〜２
５重量％が好ましい。

【００２７】さらに重要なことはポリビニルピロリドン
の添加量であり、ポリマーに対するポリビニルピロリド
ンの混和比率が２７重量％以下、好ましくは１０〜２７
重量％、さらに好ましくは２０〜２７重量％である。ポ
リマーに対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７
重量％を超えると溶出量が増える傾向にあり、また１０
重量％未満では製膜原液の粘性が低いためにスポンジ構
造の膜を得ることが困難である。また、原液粘度、溶解
状態を制御する目的で、水、貧溶剤等の第４成分を添加
することも可能であり、その種類、添加量は組み合わせ
により随時行えばよい。

【００２８】また、エアギャップとは、ノズルと凝固浴
との間の隙間を意味する。本発明の膜を得るには紡速
（ｍ／分）に対するエアギャップ（ｍ）の比率が極めて
重要である。何故ならば本発明の膜構造は、内部液中の
非溶剤が製膜原液と接触するによって該製膜原液の内表
面部位側から外表面部位側へと経時的に相分離が誘発さ
れ、さらに該製膜原液が凝固浴に入るまでの間に膜内表
面部位から外表面部位までの相分離が完了しなければ、
得られないからである。

【００２９】紡速に対するエアギャップの比率は、０．
０１０〜０．１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましく、
さらに好ましくは０．０１０〜０．０５ｍ／（ｍ／分）
である。紡速に対するエアギャップの比率が０．０１０
ｍ／（ｍ／分）未満では、本発明の構造と性能を有する
膜を得ることが難しく、０．１ｍ／（ｍ／分）を超える
比率では、膜へのテンションが高いことからエアギャッ
プ部で膜切れを多発し製造しにくい傾向にあり好ましく
ない。

【００３０】ここで、紡速とはノズルから内部液ととも
に吐出した製膜原液がエアギャップを通過して凝固浴に
て凝固した膜が巻き取られる中空糸状膜の一連の製造工
程において、該工程中に延伸操作が無い時の巻き取り速
度を意味する。また、エアギャップを円筒状の筒などで
囲み、一定の温度と湿度を有する気体を一定の流量でこ
のエアギャップに流すと、より安定した状態で中空糸状
膜を製造することができる。

【００３１】凝固浴としては、例えば水；メタノール、
エタノール等のアルコール類；エーテル類；ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類などポリマーを
溶解しない液体が用いられるが、水が好ましい。また、
凝固浴にポリマーを溶解する溶剤を若干添加することに
より凝固速度をコントロールすることも可能である。

【００３２】凝固浴の温度は、−３０〜９０℃、好まし
くは０〜９０℃、さらに好ましくは０〜８０℃である。
凝固浴の温度が９０℃を超えたり、−３０℃未満である
と、凝固浴中の中空糸状膜の表面状態が安定しにくい。

【００３３】また、脱溶剤洗浄後の乾燥は、ポリビニル
ピロリドンを変性又は分解しない方法であれば良く、特
に限定されない。但し、乾燥温度は、１２０℃以下であ
ることが好ましく、さらに好ましくは１００℃以下であ
る。１２０℃を超えるとポリビニルピロリドンが変性お
よび分解するために、膜孔保持剤を用いなくても得られ
た乾燥膜からの溶出量が増えることから好ましくない。

【００３４】さらに、乾燥後の膜に電子線及びγ線等の
放射線を照射することにより、膜中のＰＶＰの一部を水
に不溶化できることから、膜からの溶出量をより低減す
ることが可能である。放射線の照射は、モジュール化前
又はモジュール化後のどちらでも良い。また、膜中の全
ＰＶＰを不溶化してしまうと、溶出量を低減できる一方
で、透析時にロイコペニア症状が観察されることから好
ましくない。

【００３５】本発明でいう水に不溶であるＰＶＰとは、
膜中の全ＰＶＰ量から水に可溶であるＰＶＰ量を差し引
いたものである。膜中の全ＰＶＰ量は、窒素及びイオウ
の元素分析により容易に算出することができる。また、
水に可溶であるＰＶＰ量は、以下の方法により求めるこ
とができる。膜をＮ−メチル−２−ピロリドンで完全に
溶解した後、得られたポリマー溶液に水を添加してポリ
スルホン系ポリマーを完全に沈殿させる。さらに該ポリ
マー溶液を静置した後、上澄み液中のＰＶＰ量を液体ク
ロマトグラフィーで定量することにより水に可溶である
ＰＶＰを定量することができる。

【００３６】本発明の製造方法は、膜孔保持剤を含まな
い湿潤膜を１２０℃以下の温度で乾燥することを特徴と
し、本製造方法を用いて得られた膜は、膜孔保持剤を含
まない乾燥膜であって、膜の外表面から内表面緻密層に
向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造からな
り、純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨ
ｇ）以上、重量平均分子量４０，０００のポリビニルピ
ロリドンの透過率が７５％以下で、且つ牛血漿系におけ
るアルブミンの透過率が０．３％未満であることを特徴
とする中空糸状血液浄化膜である。

【００３７】最近の血液透析療法では、透析アミロイド
病状の改善のために原因物質とされているβ２−ミクロ
グロブリン（分子量：１１，８００）を十分に透過させ
るが、アルブミン（分子量：６７，０００）はほとんど
透過させない分画性を有する膜が求められており、本発
明の膜は、牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．
３％以下である。アルブミンの透過率が０．３％を超え
ることは体内に有効なアルブミンを大きく損失すること
を意味することから血液透析膜としては好ましくない。

【００３８】また、純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・
ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上の膜においては、ポリビニルピロ
リドンの透過率（Ａ（％））とβ２−ミクログロブリン
のクリアランス（Ｂ（ｍＬ／分））とには下記の式
（４）に示す一次関数的な相関関係が存在する。クリア
ランス評価には１．５ｍ²の有効膜面積を有する透析仕
様のモジュールに成形・加工することが必要であるが、
本評価方法では簡易的に測定可能であり、クリアランス
を容易に推測することが可能である。Ｂ（ｍＬ／分）＝０．６３６Ａ＋２９．９９（４）

【００３９】ここで、β２−ミクログロブリンのクリア
ランスは、１．５ｍ²の有効膜面積のモジュールに、血
液流量２００ｍＬ／分（膜内表面側）、透析液流量５０
０ｍＬ／分（膜外表面側）の条件下で日本人工臓器学会
の性能評価基準に従い透析測定したものである。

【００４０】β２−ミクログロブリンのクリアランス
は、透析患者の体力や病状及び病状の進行度に合わせて
様々なものが要求されているが、ポリビニルピロリドン
の透過率が７５％を超えるとアルブミンの透過率が０．
３％を超えてしまうことから、ポリビニルピロリドンの
透過率は７５％以下であることが必要である。

【００４１】また、本発明の製造方法により作られた膜
は，膜孔保持剤を製造工程で使用してないことから、膜
孔保持剤由来の溶出物は存在しない。従って、本発明の
膜の溶出物試験液の吸光度は０．０４未満であり、且つ
該試験液中に膜孔保持剤を含まない。ここで、溶出物試
験液とは、人工腎臓装置承認基準に基づき調整したもの
であり、２ｃｍに切断した乾燥中空糸状膜１．５ｇと注
射用蒸留水１５０ｍＬを日本薬局方の注射用ガラス容器
試験のアルカリ溶出試験に適合するガラス容器に入れ、
７０±５℃で１時間加温し、冷却後膜を取り除いた後蒸
留水を加えて１５０ｍＬとしたものを意味する。吸光度
は２２０〜３５０ｎｍでの最大吸収波長を示す波長にて
紫外吸収スペクトルで測定する。人工腎臓装置承認基準
では吸光度を０．１以下にすることが定められている
が、本発明の膜は膜孔保持剤を保持しないことから０．
０４未満を達成することが可能である。また、膜孔保持
剤の有無については、該試験液を濃縮又は水分除去した
ものをガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィ
ー、示差屈折系、紫外分光光度計、赤外線吸光光度法、
核磁気共鳴分光法、及び元素分析等の公知の方法により
測定することにより検知可能である。また、膜中に膜孔
保持剤を含むか否かについてもこれらの測定方法により
検知可能である。

【００４２】本発明の製造方法により作られた膜は、ポ
リスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンからな
り、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの濃度が３
０〜４５重量％である。膜の血液適合性に重要な因子
は、血液が接する膜内表面の親水性であり、ポリビニル
ピロリドン（以下単に「ＰＶＰ」ともいう）を含有する
ポリスルホン系膜では、膜内表面のＰＶＰ濃度が重要で
ある。膜内表面のＰＶＰ濃度が低すぎると膜内表面が疎
水性を示し、血漿タンパク質が吸着しやすく、血液の凝
固も起こりやすい。すなわち、膜の血液適合性不良とな
る。逆に膜内表面のＰＶＰ濃度が高すぎると、ＰＶＰの
血液系への溶出量が増加し本発明の目的や用途にとって
は好ましくない結果を与える。従って、本発明での膜内
表面のＰＶＰの濃度は、３０〜４０％の範囲であり、好
ましくは３３〜４０％である。

【００４３】膜内表面のＰＶＰ濃度は、エックス線光量
子スペクトル（Ｘ−ｒａｙＰｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、以下ＸＰＳ）によって
決定される。すなわち、膜内表面のＸＰＳの測定は、試
料を両面テープ上に並べた後、カッターで繊維軸方向に
切開し、膜の内側が表になるように押し広げた後、通常
の方法で測定する。すなわち、Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１
ｓ、Ｓ２ｐスペクトルの面積強度から、装置付属の相対
感度係数を用いて窒素の表面濃度（窒素原子濃度）とイ
オウの表面濃度（イオウ原子濃度）から求めた濃度をい
うものであり、ポリスルホン系ポリマーが（２）式の構
造であるときには（５）式により計算で求めることがで
きる。ＰＶＰ濃度（重量％）＝Ｃ₁Ｍ₁×１００／（Ｃ₁Ｍ₁＋Ｃ₂Ｍ₂）（５）ここで、Ｃ₁：窒素原子濃度（％）Ｃ₂：イオウ原子濃度（％）Ｍ₁：ＰＶＰの繰り返しユニットの分子量（１１１）Ｍ₂：ポリスルホン系ポリマーの繰り返しユニットの分
子量（４４２）

【００４４】以下にこの発明の実施例を示すが、本発明
は、これに限定されるものではない。（血小板粘着量の測定）膜への血小板粘着量の測定は、
以下の操作手順で行った。長さ１５ｃｍの中空糸状膜を
１０本束ねて小型モジュールを作製し、該モジュールに
ヘパリン添加ヒト新鮮血を線速１．０ｃｍ／秒にて１５
分間通過させ、続いて生理食塩水を１分間通過させた。
次に中空糸状膜を５ｍｍ間隔程度に細断し、０．５％ポ
リエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（和光
純薬社製商品名トリトンＸ−１００）を含む生理食塩水
中で超音波照射して膜表面に粘着した血小板から放出さ
れる乳酸脱水素酵素（以下、「ＬＤＨ」という）を定量
することにより膜面積（内表面換算）当たりのＬＤＨ活
性として算出した。酵素活性の測定はＬＤＨモノテスト
キット（ベーリンガー・マンハイム・山之内社製）を使
用した。なお、陽性対照としてＰＶＰを含有しない膜
（γ線照射前の実施例１の膜を有効塩素濃度１５００ｐ
ｐｍの次亜塩素酸ナトリウムに２日間浸漬した後、エタ
ノールに１日間浸漬することにより得られたもの）を用
い、試験品と同時に比較した。

【００４５】（血漿タンパク質吸着量）膜への血漿タン
パク質吸着量は、限外濾過時間を２４０分にした以外は
アルブミンの透過率測定と同様な操作を行った後、生理
食塩水で１分間洗浄した。次に中空糸状膜を５ｍｍ間隔
程度に細断し、１．０％ラウリル酸ナトリウムを含む生
理食塩水中で攪拌して抽出した血漿タンパク質を定量す
ることにより膜重量当たりのタンパク質吸着量として算
出した。タンパク質濃度はＢＣＡプロテインアッセイ
（ピアース社製）を使用した。なお、陽性対照としてＰ
ＶＰを含有しない膜（γ線照射前の実施例１の膜を有効
塩素濃度１５００ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムに２日
間浸漬した後、エタノールに１日間浸漬することにより
得られたもの）を用い、試験品と同時に比較した。

【００４６】

【実施例１】ポリスルホン（ＡｍｏｃｏＥｎｇｉｎｅ
ｅｒｉｎｇＰｏｌｙｍｅｒｓ社製Ｐ−１７００）１
８．０重量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製
Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）４．３重
量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７７．７重量％
に溶解して均一な溶液とした。ここで、製膜原液中のポ
リスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は
２３．９重量％であった。この製膜原液を６０℃に保
ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量％と水７０
重量％の混合溶液からなる内部液とともに、紡口（２重
環状ノズル０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）か
ら吐出させ、０．９６ｍのエアギャップを通過させて７
５℃の水からなる凝固浴へ浸漬した。この時、紡口から
凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中に水蒸気を含ん
だ窒素ガスを流しながら、筒の中の湿度を５４．５％、
温度を５１℃にコントロールした。紡速は、８０ｍ／分
に固定した。ここで、紡速に対するエアギャップの比率
は、０．０１２ｍ／（ｍ／分）であった。ここで得られ
た湿潤膜の透水量、アルブミン透過率、ＰＶＰ透過率は
表１に示すとおりであった。

【００４７】巻き取った糸束を切断後、束の切断面上方
から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄すること
により膜中の残溶剤を除去した。この膜をさらに８７℃
の熱風で７時間乾燥することにより含水量が１％未満の
乾燥膜を得た。さらに、得られた乾燥膜に２．５Ｍｒａ
ｄのγ線を照射することにより膜中のＰＶＰの一部を不
溶化した。この膜は、膜内部に大きさが１０μｍを超え
るポリマーの欠損部位を含まず、膜の外表面から内表面
緻密層に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構
造であった。また、内表面緻密層の厚さは１０μｍ程度
であった。この乾燥膜の性能を表１に示す。

【００４８】この膜を有効濾過面積１．５ｍ²のモジュ
ールにしてβ２−ミクログロブリンのクリアランスを実
測したところ、３２ｍＬ／分で有ることが分かり、ＰＶ
Ｐの透過率を式（５）に代入して算出したクリアランス
３２．５ｍＬ／分と同等であることが明らかとなった。
さらに、該モジュールにて尿素、ビタミンＢ１２の透過
測定を行ったところ、尿素のクリアランスと透過率はそ
れぞれ１８５ｍＬ／分、８３％であった。また、ビタミ
ンＢ１２については同様に９５ｍＬ／分、４８％であっ
た。測定は、

【００３９】と同様な方法で行った。また、膜中の全Ｐ
ＶＰ量の６２％が、水に不溶であった。

【００４９】膜の溶出物試験をした結果、溶出物試験液
の吸光度は０．０４以下であった。また、膜孔保持剤を
用いていないことから溶出物試験液中に膜孔保持剤は含
まれて無かった。さらに、この膜は陽性対照膜に比べ
て、血小板粘着量が低く（陽性対照膜４３．４Ｕｎｉｔ
／ｍ²）、且つ血漿タンパク質の粘着量も低いことが明
らかとなった（陽性対照膜６２．５ｍｇ／ｇ）。以上に
挙げた性能から、この膜は、膜からの溶出量が極めて少
なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ないことが明
らかとなった。また、アルブミンの透過率が少なくβ２
−ミクログロブリンのクリアランスにも優れることから
透析性能にも優れた膜であることが分かった。

【００５０】

【実施例２】製膜原液中のポリビニルピロリドンを４重
量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７８重量％とし
た以外は、実施例１と同様な操作を行った。この時の製
膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドン
の混和比率は２２．２重量％であった。この膜の性能を
乾燥前の湿潤膜の性能とともに表１に示す。この膜は、
膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小
板の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブ
ミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンの
クリアランスにも優れることが示唆されたことから透析
性能にも優れた膜であることが分かった。

【００５１】

【実施例３】製膜原液中のポリビニルピロリドンを４．
８重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７７．２重
量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。こ
の時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピ
ロリドンの混和比率は２６．７重量％であった。この膜
の性能を乾燥前の湿潤膜の性能とともに表１に示す。こ
の膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク
質や血小板の付着が少ないことが明らかとなった。ま
た、アルブミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログ
ロブリンのクリアランスにも優れることが示唆されたこ
とから透析性能にも優れた膜であることが分かった。

【００５２】

【実施例４】内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５
２重量％と水４８重量％からなる混和溶液を用いた以外
は、実施例３と同様な操作を行った。この膜の性能を乾
燥前の湿潤膜の性能とともに表１に示す。この膜は、膜
からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板
の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブミ
ンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンのク
リアランスにも優れることが示唆されたことから透析性
能にも優れた膜であることが分かった。

【００５３】

【比較例１】γ線照射しない以外は、実施例１と同様な
操作を行った。この結果を表２に示す。ＰＶＰの溶出の
ため溶出試験液の吸光度が０．０４を超えることが明ら
かとなった。

【００５４】

【比較例２】製膜原液中のポリビニルピロリドンを５．
０重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７７．０重
量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。こ
の時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピ
ロリドンの混和比率は２７．８重量％であった。この膜
の性能を表２に示す。製膜原液中のポリスルホンに対す
るポリビニルピロリドンの混和比率が２７重量％を超え
ているので、溶出量、膜内表面ＰＶＰ濃度が増加してい
る。

【００５５】

【比較例３】製膜原液中のポリビニルピロリドンを３．
６重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７８．４重
量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。こ
の時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピ
ロリドンの混和比率は２０．０重量％であった。この膜
の性能を表２に示す。膜内表面のＰＶＰ量が３０％を下
回っていることが明らかとなった。

【００５６】

【比較例４】内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６
０重量％と水４０重量％からなる混和溶液を用いた以外
は、実施例３と同様な操作を行った。この膜の性能を表
２に示す。この膜は、アルブミンの透過率が０．３％を
超えており、またＰＶＰの透過率も７５％を超える性能
であった。

【００５７】

【比較例５】内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１
０重量％と水９０重量％からなる混和溶液を用いた以外
は、実施例１と同様な操作を行った。この膜の性能を表
２に示す。純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍ
ｍＨｇ）を下回る性能であった。

【００５８】

【比較例６】乾燥温度を１７０℃にした以外は、実施例
１と同様な操作を行った。この膜の性能を表２に示す。
この膜は、膜中の全てのＰＶＰが水に不溶であった。こ
の膜を有効ろ過面積１．５ｍ²のモジュールにして

【００３９】に示した方法で臨床血液評価したところ、
透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症
状が観察された。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【発明の効果】本発明の製造方法によって得られた膜
は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や
血小板の付着が少ない優れた透析性能を有することから
医薬用途、医療用途、及び一般工業用途に用いることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) B01D 67/00 - 71/82

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】膜孔保持剤を含まず、純水の透水量が１
００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上で、重量平均
分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が
７５％を超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過
率が０．３％以上である、ポリスルホン系ポリマーとポ
リビニルピロリドンからなる湿潤膜を１２０℃以下の温
度で乾燥することを特徴とする、（ａ）膜の外表面から内表面緻密層に向かって孔径が連
続的に小さくなるスポンジ構造からなり、（ｂ）純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ ² ・ｈｒ・ｍｍＨ
ｇ）以上、（ｃ）重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリ
ドンの透過率が７５％以下で、（ｄ）牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％
未満であり、（ｅ）膜の溶出物試験液の吸光度が０．０４未満であ
り、溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まず、且つ（ｆ）ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドン
からなり、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの濃
度が３０〜４５重量％である中空糸状血液浄化膜の製造
方法。
【請求項２】製膜原液と内部液を２重環状ノズルから
吐出させた後、エアギャップを通過させてから凝固浴で
凝固させる中空糸状膜の製造方法において、紡速に対す
るエアギャップの比率が０．０１〜０．１ｍ／（ｍ／
分）であることを特徴とする請求項１に記載の湿潤膜の
製造方法。
【請求項３】製膜原液が、ポリスルホン系ポリマー、
ポリビニルピロリドン、及び溶剤からなり、ポリスルホ
ン系ポリマーに対するポリビニルピロリドンの比率が１
８〜２７重量％であることを特徴とする請求項１または
２に記載の製造方法。
【請求項４】乾燥後に放射線照射することを特徴とす
る請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】中空糸状血液浄化膜が、水に不溶である
ポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項１
〜４のいずれかに記載の血液浄化膜の製造方法。