JP3251945B2 - 選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質となる置換ピリジン - Google Patents
選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害物質となる置換ピリジンInfo
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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Description
及び、そのための幾つかの医薬組成物に関する。
び下熱作用を有しており、また、シクロオキシゲナーゼ
とも呼ばれるプロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害
することによってホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌
の増殖を阻害する。当初は唯1つの形態のシクロオキシ
ゲナーゼが知られていたが、これは、ウシの精嚢腺中で
最初に同定されたシクロオキシゲナーゼ−1(COX−
1)に対応する構成酵素である。より最近になって、ニ
ワトリ、ネズミ及びヒトの起源から誘導形態の第二のシ
クロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−2
(COX−2)の遺伝子が初めてクローニングされ、配列
決定され、特性決定された。この酵素は、ヒツジ、マウ
ス及びヒトなどの種々の起源からクローニングされ、配
列決定され、特性決定されたCOX−1とは違っている。
第二の形態のシクロオキシゲナーゼCOX−2は、マイト
ジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子
のような多くの作用因子によって迅速にかつ容易に誘発
される。プロスタグランジンは生理学的機能及び病理学
的機能の双方を有しているが、我々の結論では、構成酵
素COX−1は主として基底量の内因性プロスタグランジ
ンの放出に関与しており、従って、COX−1は胃腸統合
の維持及び腎血流の維持のような生理学的機能に重要で
ある。対照的に、誘導形態のCOX−2は炎症因子、ホル
モン、成長因子及びサイトカインのような作用因子に応
答して迅速に誘発され、主としてプロスタグランジンの
病理学的作用に関与すると考えられる。従って、COX−
2の選択的阻害物質は、慣用の非ステロイド系抗炎症薬
と同様の抗炎症性、下熱特性及び抗アレルギー性を有し
ており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、有力な
抗癌作用を有しながらも、そのメカニズムに基づく幾つ
かの副作用を発生させる能力は抑制されている。このよ
うな化合物は特に、胃腸毒性の軽減、腎副作用の軽減、
出血時間の短縮、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作
の抑制などの効力を有している。
ドの合成を阻止することによってプロスタノイド誘発平
滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息及
び好酸球関連疾患の治療に有用であろう。また、アルツ
ハイマー病の治療、特に更年期後の女性の骨量の減少の
抑制(即ち、骨粗鬆症の治療)及び緑内障の治療に有用
であろう。
途に関しては以下の文献に記載されている。
er aspirin)",Nature,Vol.367,pp.215−216,1994。
le,“COX−1とOCX−2:より選択的なNSAIDの開発(COX
−1 and COX−2:Toward the Development of Mo
re Selective NSAIDs)",Drug News and Perspect
ives,Vol.7,pp.501−512,1994。
ロオキシゲナーゼ阻害物質(Selective Cyclooxygenas
e Inhibitors)",Annual Reports in Medicinal C
hemistry,James A.Bristol,Editor,Vol.30,pp.179−18
8,1995。
ロオキシゲナーゼ(COX−1)と誘導シクロオキシゲナ
ーゼ(COX−2):選択的阻害の基礎と現状(Constitua
tive Cyclooxygenase(COX−1)and Inducible Cyc
looxygenase(COX−2):Rationale for Selective
Inhibition and Progress to Date)",Medicinal
Research Reviews,Vol.16,pp.181−206,1996。
6)は、式Aによって示される化合物がCOX−1よりもCO
X−2を選択的に阻害するのでCOX−2介在疾患の治療に
有用であることを開示している。本発明者らはここに、
式中の−J−K−L−が−NCHCH−であり、Xが結合で
あり、R1が芳香族であり、R3及びR4が双方ともは水素で
ない式Aの化合物のサブセットがCOX−1に比べて予想
外に高いCOX−2選択性を示し、及び/または、96/1001
2に開示された最も近縁の種に比べて卓越した効力を示
すことを知見した。化合物のこのサブセットが本発明の
目的であり、式Iによって示される。
化合物のうちで、ピリジンは4種類だけであり、これら
のピリジンはいずれもピリジン環に置換基(AのR3また
はR4)を含まない。
造Bによって示される化合物が炎症及び関連疾患の治療
に有効であると開示している。これらの化合物は3つの
芳香環の中心がピリジンでなくベンゼンであるという点
で本発明の化合物とは化学的に異なっている。
患者に無毒の治療有効量の式Iの化合物を投与すること
から成るCOX−2介在疾患の治療方法を包含する。
物を含む医薬組成物を包含する。
リジニル(またはそのN−酸化物)であり、その際置換
基は、 (a)水素、 (b)ハロ、 (c)C1-6アルコキシ、 (d)C1-6アルキルチオ、 (e)CN、 (f)C1-6アルキル、 (g)C1-6フルオロアルキル、 (h)N3、 (i)−CO2R3、 (j)ヒドロキシ、 (k)−C(R4)(R5)−OH、 (l)−C1-6アルキル−CO2−R6、 (m)C1-6フルオロアルコキシ から成るグループから選択され、 R2は、 (a)ハロ、 (b)C1-6アルコキシ、 (c)C1-6アルキルチオ、 (d)CN、 (e)C1-6アルキル、 (f)C1-6フルオロアルキル、 (g)N3、 (h)−CO2R7、 (i)ヒドロキシ、 (j)−C(R8)(R9)−OH、 (k)−C1-6アルキル−CO2−R10、 (l)C1-6フルオロアルコキシ (m)NO2、 (n)NR11R12、及び、 (o)NHCOR13 から成るグループから選択され、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13の
各々は独立に (a)水素、及び、 (b)C1-6アルキル から成るグループから選択されるか、または、 R4とR5、R8とR9、もしくは、R11とR12とが、それらが
結合している原子と共に3、4、5、6または7原子の
飽和単環を形成している〕の新規な化合物、及び、治療
を要する患者に無毒の治療有効量の式Iの化合物を投与
することを含んで成るCOX−2介在疾患の治療方法を包
含する。
ル、イソ−プロピル及びブチル、ペンチル及びヘキシル
基を含む。好ましいアルキル基はメチル基である。一般
に、R4とR5、R8とR9、もしくは、R11とR12とは上記単環
の残基ではない。“アルキル”がアルコキシ、アルキル
チオ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシのような
複合語の一部であるとき、上記のアルキルの意味は複合
語にも通用する。
ジニルを表す化合物である。この亜属では式I cに表す
ような3−ピリジニル異性体が特に好ましい。
が水素であるのが特に好ましい。
ェニルを表す化合物である。
はフッ素であり、第二の置換基が水素、フッ素、塩素、
メチル、メトキシルまたはトリフルオロメチルであるの
が特に好ましい。
合物である。一般に、CH3はCOX−2特異性に有利であ
り、NH2は薬効に有利である。
を表す化合物である。
たはそのN−酸化物)であり、その際置換基は、 (a)水素、 (b)ハロ、 (c)C1-6アルコキシ、 (d)C1-6アルキルチオ、 (e)CN、 (f)C1-6アルキル、 (g)C1-6フルオロアルキル、 (h)N3、 (i)−CO2R3、 (j)ヒドロキシ、 (k)−C(R4)(R5)−OH、 (l)−C1-6アルキル−CO2−R6、 (m)C1-6フルオロアルコキシ から成るグループから選択され、 R2は、 (a)ハロ、 (b)C1-6アルコキシ、 (c)C1-6アルキルチオ、 (d)C1-6アルキル、 (e)N3、 (f)−CO2H、 (g)ヒドロキシ、 (h)C1-6フルオロアルコキシ (i)NO2、 (j)NR11R12、及び、 (k)NHCOR13 から成るグループから選択され、 R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13の各々は独立に (a)水素、及び、 (b)C1-6アルキル から成るグループから選択されるか、または、 R4とR5、もしくは、R11とR12とが、それらが結合して
いる原子と共に3、4、5、6または7原子の飽和単環
を形成している〕の化合物を提供する。
属を形成する。
ロロを表す化合物である。
ルを表し、Xが水素またはC1-3アルキル、特に水素、p
−メチル及びp−エチルを表す化合物である。
ル−5−トリフルオロメチルピリジン; 2−(3−クロロフェニル)−3−(4−メチルスル
ホニル)フェニル−5−トリフルオロメチル−ピリジ
ン; 2−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルスル
ホニル)フェニル−5−トリフルオロメチル−ピリジ
ン; 2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルス
ルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチル−ピリジ
ン; 3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−
ピリジニル)−5−トリフルオロメチルピリジン; 5−メチル−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−フェニルピリジン; 2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−3−(4
−メチルスルホニル)フェニルピリジン; 5−メチル−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(3−ピリジニル)ピリジン; 5−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−3−(4
−メチルスルホニル)フェニルピリジン; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(2−ピリジニル)ピリジン; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(3−ピリジニル)ピリジン; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(4−ピリジニル)ピリジン; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン; 2−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルスル
ホニル)フェニルピリジニル−5−カルボン酸メチルエ
ステル; 2−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルスル
ホニル)フェニルピリジニル−5−カルボン酸; 5−シアノ−2−(4−クロロフェニル)−3−(4
−メチルスルホニル)フェニルピリジン; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(3−ピリジル)ピリジンヒドロメタンスルホネ
ート; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(3−ピリジル)ピリジン塩酸塩; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン塩酸
塩; 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン;及び 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジンヒドロ
メタンスルホネート。
H2、特にメチルを表す化合物を包含する。
式Iの化合物と医薬として許容される担体とを含む、非
ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患
治療用の医薬組成物を包含する。
式Iの化合物と医薬として許容される担体とを含む、CO
X−1よりも優先してCOX−2を選択的に阻害する有効成
分によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在
疾患治療用の医薬組成物を包含する。
式Iの化合物と医薬として許容される担体とを治療を要
する患者に投与することを含んで成る、非ステロイド系
抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患の治療方法を
包含する。
式Iの化合物を治療を要する患者に投与することを含ん
で成る、COX−1よりも優先してCOX−2を選択的に阻害
する有効成分によって有利に治療されるシクロオキシゲ
ナーゼ介在疾患の治療方法を包含する。
症薬による治療に感受性の炎症性疾患の治療用医薬を製
造するための式Iの化合物または医薬組成物の使用を包
含する。
−〔2−エタンスルホン酸〕 HWB=ヒト全血 KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラザン LDA=リチウムジイソプロピルアミド LPS=リポ多糖 mCPBA=m−クロロ過安息香酸 MMPP=モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ms=メタンスルホニル=メシル MsO=メタンスルホネート=メシレート NBS=N−ブロモスクシンイミド NCS=N−クロロスクシンイミド NIS=N−ヨードスクシンイミド NMO=N−メチルモルホリン−N−オキシド NMP=N−メチルピロリドン NSAID=非ステロイド系抗炎症薬 oxone(登録商標)=2KHSO5・KHSO4・K2SO4 PCC=ピリジニウムクロロクロメート PDC=ピリジニウムジクロメート PEG=ポリエチレングリコール Ph=フェニル pyr=ピリジニル r.t.=室温 rac.=ラセミ体 Tf=トルフルオロメタンスルホニル=トリフリル TfO=トリフルオロメタンスルホネート=トリフレート THF=テトラヒドロフラン TLC=薄層クロマトグラフィー Ts=p−トルエンスルホニル=トシル TsO=p−トルエンスルホネート=トシレート Tz=1H(または2H)−テトラゾル−5−イル SO2Me=メチルスルホン SO2NH2=スルホンアミド アルキル基の略号 Me=メチル Et=エチル n−Pr=ノルマルプロピル i−Pr=イソプロピル n−Bu=ノルマルブチル i−Bu=イソブチル s−Bu=第二ブチル t−Bu=第三ブチル c−Pr=シクロプロピル c−Bu=シクロブチル c−Pen=シクロペンチル c−Hex=シクロヘキシル 用量の略号 bid=bis in die=2回/日 qid=quater in die=4回/日 tid=ter in die=3回/日 本明細書に使用したアルキルは、指定した数の炭素原
子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を包含すると定義
する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、s
−及びt−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1
−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルメチルなどである。同様に、アルコキシ及
びアルキルチオは、指定した数の炭素原子を含む直鎖
状、分枝状及び環状構造を意味する。
の炭素原子を含み1つまたはそれ以上の水素がフッ素に
よって置換されたアルキル基を意味する。例としては、
−CF3、−CH2CH2F、−CH2CF3、c−Pr−F5、c−Hex−F
11などがある。同様にフルオロアルコキシは、指定した
数の炭素原子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を意味
する。
る場合、使用毎の用語の定義は、それまでの定義に無関
係である。
する。
ように、医薬として許容される担体と無毒の治療有効量
の前述の式Iの化合物とを含んで成る、COX−2を阻害
しCOX−2介在疾患を治療するための医薬組成物を包含
する。
したように、治療を要する患者に無毒の治療有効量の前
述の式Iの化合物を投与することを含んで成る、シクロ
オキシゲナーゼを阻害し、COX−1よりも優先してCOX−
2を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療され
るシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法を包含
する。
以上の不斉中心を含み、従って、立体異性体及び光学異
性体を生じ得る。本発明は、このような存在し得る立体
異性体とそのラセミ体及び分解された鏡像異性的純粋形
態と医薬として許容されるそれらの塩とをすべて包含す
ることを理解されたい。
を含み、特に注釈がない限り、E及びZの双方の幾何異
性体を含む。
または医薬として許容されるその塩を含有し、更に、医
薬として許容される担体及び任意に他の治療成分を含有
する。“医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩
基及び有機塩基のような医薬として許容される無毒の塩
基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来の塩
は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第
二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガ
ン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの
塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。医薬とし
て許容される無毒性の有機塩基に由来の塩は、第一、第
二及び第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミ
ンの塩、環状アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂、例え
ば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−
ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアンミ、N−エチ
ルモルホリン、N−エチルピペリジン、N−メチルグル
カミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒド
ラバミン、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン、
N−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピ
ルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、
プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどであ
る。
される無毒性の有機または無機の酸から調製される。こ
のような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン
酸、1,5−ナフタレン二スルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、1,2
−エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジ
アミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン
酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、シュウ化水素酸、塩
酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン
スルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、
リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステア
リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホ
ン酸、ウンデカン酸、10−ウンデカン酸などがある。ク
エン酸、シュウ化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
語は医薬として許容されるその塩も包含することを理解
されたい。
はその他のウイルス感染症に伴う症状、普通の風邪、腰
や首の痛み、月経痛、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉
炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎を含む関節
炎、変性関節疾患(骨粗鬆症)、通風、滑液嚢炎、強直
性脊椎炎、火傷、外科及び歯科の処置後の外傷のような
種々の状態の疼痛、熱及び炎症を軽減するために有用で
ある。更に、このような化合物は、細胞の悪性形質転換
及び転移性腫瘍増殖を阻害し、従って癌の治療に使用で
きる。化合物Iまたは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形
成で生じるようなシクロオキシゲナーゼ介在増殖異常の
治療及び/または予防に有用である。
することによってプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害
し、従って月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患
の治療に有用であろう。また、アルツハイマー病の治
療、特に更年期後の女性の骨量減少の防止(即ち骨粗鬆
症の治療)及び緑内障の治療に有用であろう。
及び/または、COX−1よりもCOX−2を阻害する特異性
を有しているので、従来のNSAIDの代替薬として、特に
従来の非ステロイド系抗炎症薬が禁忌であるような患
者、例えば、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大
腸炎、憩室炎の患者、胃腸病巣再発の病歴のある患者、
胃腸出血、低プロトロンビン血症のような貧血、血友病
などの凝固異常及びその他の出血の問題のある患者、腎
臓病患者、外科手術前または凝固防止剤を服用している
患者に有効である。
治療するために、本発明の化合物Iは、医薬として許容
される慣用の無毒の担体、アジュバント及び賦形剤を含
む単位量の製剤の形態で経口、外用、非経口、噴霧吸
入、経直腸で投与され得る。本文中で使用された非経口
なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射
または注入を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、
ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本
発明の化合物はヒトの治療に有効である。本発明の化合
物は特にウマの治療に好適である。
の医薬組成物は上記に挙げた1種以上の成分を任意に含
有し得る。
ローチ剤、甘味入り錠剤、水性もしくは油性の懸濁液
剤、飛散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カ
プセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤もしくはエ
リキシル剤のような経口使用に好適な形態でよい。経口
使用予定の組成物は、製薬業界で公知の任意の方法で調
製でき、またこのような組成物を外観も美しく飲み易い
医薬製剤とするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐
剤から成るグループから選択された1種以上の添加剤を
含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な医薬として許
容される無毒性の賦形剤と混合された有効成分を含有す
る。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムのような不活性希釈剤、例えばトウモロコシ
デンプン、アルギン酸のような顆粒化剤または崩壊剤、
例えば澱粉、ゼラチンもしくはアラビアゴムのような結
着剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクのような滑沢剤がある。錠剤は剤皮なしで
もよく、または、胃腸管内で崩壊及び吸収を遅くして長
期間持続作用を与えるために公知の技術によって剤皮を
かけてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルのような徐放剤を使用し
得る。放出がコントロールされる浸透圧性治療用錠剤を
形成するために、米国特許第4,256,108号、第4,166,452
号、第4,265,874号に記載の技術によって剤皮をかけて
もよい。
ン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈
剤に混合された硬ゼラチンカプセルの形態でもよく、あ
るいは、有効成分が水、または、プロピレングリコー
ル、PEG及びエタノールのような混和性溶媒、または、
ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のよ
うな油媒体に混合された軟ゼラチンカプセルの形態でも
よい。
合された有効成分を含有する。このような賦形剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、
トラガントゴム及びアラビアゴムのような懸濁化剤があ
る。分散剤または湿潤剤はレシチンのような天然産のホ
スファチドでもよく、または、アルキレンオキシドと脂
肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレ
ートでもよく、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタ
ノールでもよく、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールに由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリ
オキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、
エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物とに
由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリエチレン
ソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁剤は更
に、1種またはそれ以上の防腐剤、例えば、エチル、n
−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルア
ルコール、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、1種
以上の甘味剤例えばショ糖、サッカリンまたはアスパル
テームを含有し得る。
しくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィン
のような鉱油に有効成分を懸濁させることによって調製
する。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラ
フィンまたはセチルアルコールを含有し得る。飲み易い
経口製剤とするために前出のような甘味剤及び香味剤を
添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のよ
うな酸化防止剤を加えて保存するとよい。
の散剤及び顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、
及び、1種以上の防腐剤と混合された有効成分を含有す
る。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は前記に例
示した。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤のような追加
の賦形剤を存在させてもよい。
態でもよい。油相はオリーブ油、ラッカセイ油のような
植物油、または液体パラフィンのような鉱油、またはそ
の混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチ
ド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水
物とに由来のエステルまたは部分エステル、例えばソル
ビタンモノオレエート、上記の部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートでよい。エマルジョンもまた甘
味剤及び香味剤を含有し得る。
ル、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖
のような甘味剤と配合される。このような製剤は更に、
粘滑剤、防腐剤及び香味剤と着色剤とを含有し得る。医
薬組成物は無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の
形態でもよい。この懸濁剤は、前述のような適当な分散
剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の技術に従っ
て調製し得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非経口的
に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中の無菌の注射
可能な溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール
中の溶液でよい。使用し得る賦形剤及び許容される溶媒
は水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液である。
エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールのような助溶媒を使用してもよい。更に、無
菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として常用されてい
る。合成のモノ−またはジグリセリドのような任意の銘
柄の不揮発油をこの目的に使用し得る。更に、オレイン
酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用し得る。
の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、常
温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内
で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激性の賦形剤と混
合することによって調製され得る。このような物質とし
てはカカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
軟膏、ジェル、溶液または懸濁液が使用される。(この
用途が目的の場合、局所施用は口腔洗浄剤及び含嗽剤を
包含する)。局所用製剤は一般に、医薬担体、助溶媒、
乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系及び保湿剤を含む。
g〜約140mg、または1日に患者1人あたり約0.5mg〜約7
gのオーダの用量レベルが有効である。例えば炎症は、
1日に体重1kgあたり約0.01mg〜約50mg、または1日に
患者1人あたり約0.5mg〜約3.5gの投与によって有効に
治療される。
成分の量は、治療対象患者及び特定の投与モードに依存
する。例えば、ヒトに経口投与する予定の製剤は、全組
成物の約5〜約95%の範囲の適量の担体材料に配合され
た0.5mg〜5gの有効成分を含有する。単位量の剤形は一
般に、約1mg〜約500mgの有効成分、典型的には25mg、50
mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800m
gまたは1,000mgの有効成分を含有している。
は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与
時間、投与経路、***速度、併用薬剤及び治療中の特定
疾患の重篤度などに左右されることは理解されよう。
たは成分と併用されている製剤中で従来のNSAIDの部分
的または全面的代替薬として使用できる。従って、更に
別の特徴によれば、本発明は、無毒の治療有効量の前記
に定義の式Iの化合物を含み、同時に、アセトアミノフ
ェンまたはフェナセチンのような別の疼痛緩和薬;カフ
ェインのような相乗薬;水酸化アルミニウムまたはマグ
ネシウム、シメチコンのようなH2拮抗薬;フェニレフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリ
ン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、
キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ
−デオキシエフェドリンのような充血除去薬;コデイ
ン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンま
たはデキストラメソルファンのような鎮咳薬;ミソプロ
ストール、エンプロスチル、オルノプロストールまたは
ロサプロストールのようなプロスタグランジン;利尿
薬;鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンなどの成分を
1種以上含む前述のようなCOX−2介在疾患治療用の医
薬組成物を包含する。更に本発明は、治療を要する患者
に無毒の治療有効量の式Iの化合物を任意に上記の1種
以上の成分と併用投与することから成るシクロオキシゲ
ナーゼ介在疾患の治療方法を包含する。
に示した合成経路を以下に記載の方法で実現させること
によって製造できる。
ンIIから多段階手順で製造し得る。最初に酢酸中で臭素
によってIIを臭素化して、臭化物IIIとする。パラジウ
ム触媒を用い、IIIと4−(メチルチオ)フェニル−ボ
ロン酸とを炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下
でカップリングさせると、硫化物IVが得られるので、こ
の硫化物をMMPP、oxone(登録商標)またはOsO4/NMOの
ような数種類の酸化剤の1つを用いて酸化させ、対応す
るスルホンVとする。アミノピリジンVを複数の方法の
1つを用いてハロゲン化物VIに変換し得る。例えば、HC
lと臭素との存在下でVを亜硝酸ナトリウムで処理する
と、臭化物VI(X=Br)が得られる。あるいは、Vを亜
硝酸ナトリウムとHClとによって処理した後、POCl3と反
応させると、対応する塩化物VI(X=Cl)が得られる。
再度パラジウム触媒を用い、VIと適宜置換されたメタル
化芳香族、例えばアリールボロン酸またはアリールスタ
ンナンとをカップリングさせると、式I aのピリジンが
得られる。I aの置換基R2を適宜修飾するとI aの別の例
が得られる。例えば、R2=Meのとき、KMnO4のような酸
化剤で酸化させると対応する酸(I a、R2=CO2H)が得
られる。これはジアゾメタンのような試薬を用いてメチ
ルエステル(I a、R2=CO2Me)に変換できる。あるい
は、上記酸をクロロスルホニルイソシアネートとDMFと
によって処理すると、ニトリル(I a、R2=CN)が得ら
れる。ピリジンメチルスルホンI aは、文献(Huangら,T
etrahedron Lett.1994,39,7201)に記載の手順を用い
て対応するピリジンスルホンアミドI bに変換できる。
ヒドロキシピリジンVIIから多段階プロセスで製造でき
る。先ず、酢酸中でVIIを臭素で処理して臭化物VIIIと
する。次いで、炭酸銀のような塩基の存在下でVIIIをベ
ンジルブロミドと反応させてベンジルエーテルIXとし、
これを反応図式1の臭化物IIIからVへの変換で記載し
た反応と同様の一連の反応によってスルホンXに変換し
得る。IXをトリフルオロ酢酸のような酸で処理すること
によってベンジル保護基を除去すると、ヒドロキシピリ
ジンXが得られる。XをPOBr3またはPOCl3と共に加熱す
ると、対応する反応図式1の2−ハロピリジンVI(X=
Br、Cl)が得られる。
を示す。
式Iの化合物を以下のアッセイで試験し得る。
全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイで試験する。これ
らのアッセイは双方とも、ラジオイムノアッセイを用い
てAAに応答したプロスタグランジンE2の合成を測定する
アッセイである。これらのアッセイに使用した細胞は、
ヒト骨肉腫143細胞(COX−2を特異的に発現する)及び
ヒトU−937細胞(COX−1を特異的に発現する)であ
る。これらのアッセイで、アラキドン酸塩の存在下及び
非存在下のプロスタグランジンE2合成の差を100%活性
と定義する。
は24ウェルのマルチ培養皿(Nunclon)中の1mlの培地中
で集密状態(1〜2×105細胞/ウェル)まで培養す
る。U−937細胞はスピナーフラスコで増殖させ、24ウ
ェルのマルチ培養皿(Nunclon)中で最終密度1.5×106/
μlに再浮遊させる。骨肉腫細胞及びU−937細胞を1ml
のHBSS中で洗浄して再浮遊させた後、被験化合物または
DMSOビヒクルの1μlのDMSO溶液を添加し、サンプルを
穏やかに混合する。全てのアッセイを三重の重複試験と
して行う。次に、サンプルを37℃で5分間または15分間
インキュベートした後、AAを添加する。AA(過酸化物非
含有、Cayman Chemical)は、エタノール中に10mMの原
液として調製し、HBSSで更に10倍に希釈する。この希釈
溶液の10μlのアリコートを細胞に添加して最終AA濃度
10μMとする。対照サンプルはAAの代わりにエタノール
と共にインキュベートする。サンプルを再度穏やかに混
合し、更に37℃で10分間インキュベートする。次に、骨
肉腫細胞の場合は、撹拌しながら100μlの1NのHClを添
加して反応を停止させ、細胞単層から溶液を速やかに除
去する。U−937細胞の場合は、撹拌しながら100μlの
1NのHClを添加して反応を停止させる。次に、100μlの
1NのNaOHを添加してサンプルを中和し、ラジオイムノア
ッセイによってPGE2レベルを測定する。
胞アッセイ ヒトCOX−1またはCOX−2のcDNAを含有する真核細胞
発現ベクターpCDNA IIIを安定にトランスフェクトした
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞系をアッセイ
に使用する。これらの細胞系を夫々、CHO〔hCOX−1〕
及びCHO〔hCOX−2〕と命名する。シクロオキシゲナー
ゼアッセイを行うために、浮遊培地から調製したCHO〔h
COX−1〕細胞と、付着培養物のトリプシン処理によっ
て調製したCHO〔hCOX−2〕細胞とを遠心(300×g、10
分間)によって収集し、15mMのHEPESを含むpH7.4のHBSS
で1回洗浄し、15mMのHEPESを含むpH7.4のHBSSに細胞濃
度1.5×106細胞/mlで再浮遊させる。被験薬剤をDMSO中
の被験薬剤の最大溶解濃度の66.7倍に希釈する。典型的
には、化合物の8個のサンプルをDMSO中の最大薬剤濃度
から連続に3回系列希釈した濃度で重複試験する。細胞
(200μl中に0.3×106細胞)を3μlの被験薬剤また
はDMSOビヒクルと共に37℃で15分間プレインキュベート
する。過酸化物非含有AA処理溶液(それぞれ、CHO〔hCO
X−1〕アッセイには5.5μM、CHO〔hCOX−2〕アッセ
イには110μM)は、エタノール中の濃縮AA溶液を15mM
のHEPESを含有するpH7.4のHBSSで10倍に希釈することに
よって調製する。次に、薬剤の存在下または非存在下
で、CHO〔hCOX−1〕アッセイではAA最終濃度0.5μM、
CHO〔hCOX−2〕アッセイではAA最終濃度10μMとなる
ようなAA/HBSSによって細胞に抗原投与する。10μlの1
NのHClを添加して反応を停止させ、20μlの0.5NのNaOH
によって中和する。サンプルを300×gで4℃で10分間
遠心し、澄んだ上清のアリコートを、PGE2用エンザイム
リンクトイムノアッセイを用いるPGE2の定量に好適な濃
度に希釈する(相関PGE2エンザイムイムノアッセイキッ
ト、Assay Designs,Inc.)。被験化合物非存在下のシ
クロオキシゲナーゼ活性を、AA抗原を投与した細胞中の
PGE2レベルとエタノールビヒクルの疑似抗原を投与した
細胞中のPGE2レベルの差として測定する。被験化合物に
よるPGE2合成の阻害を、陽性対照サンプルの活性に対す
る薬剤の存在下の活性のパーセンテージとして計算す
る。
レット化し、リン酸塩緩衝生理食塩水で1回洗浄し、再
度ペレット化する。0.1Mのトリス−HCl,pH7.4と10mMのE
DTAと2μg/mlのロイペプチンと2μg/mlのダイズトリ
プシン阻害物質と2μg/mlのアプロチニンと1mMのフェ
ニルメチルスルホニルフルオリドとから成るホモジネー
ションバッファに細胞を再浮遊させる。細胞浮遊液に10
秒間の音波処理を4回繰り返し、4℃、10,000×gで10
分間遠心する。上清を4℃、100,000×gで1時間遠心
する。100,000×gのミクロソームペレットを、0.1Mの
トリス−HCl,pH7.4、10mMのEDTAに約7mg/mlのタンパク
質濃度となるように再浮遊させ、−80℃で保存する。
処理し、次いで、10mMのEDTAと0.5mMのフェノールと1mM
の還元グルタチオンと1μMのヘマチンとを含有する0.
1Mのトリス−HCl,pH7.4中で125μg/mlのタンパク質濃度
に希釈する。最終容量250μlで重複アッセイを実施す
る。先ず、5μlのDMSOビヒクルまたはDMSO中の薬剤
を、96の深いウェルをもつポリプロピレンタイタープレ
ートのウェルに入れた10mMのEDTAを含む20μlの0.1Mト
リス−HClバッファ,pH7.4に添加する。次に200μlのミ
クロソーム調製物を添加し、室温で15分間プレインキュ
ベートした後、10mMのEDTAを含む0.1Mのトリス−HCl,pH
7.4中の1Mアラキドン酸25μlを添加する。サンプルを
室温で40分間インキュベートし、25μlの1NのHClを添
加して反応を停止させる。サンプルを25μlの1NのNaOH
で中和した後、ラジオイムノアッセイ(Dupont−NENま
たはAmershamアッセイキット)によってPGE2含有量を定
量する。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸及
びエタノールビヒクルの存在下でインキュベートしたサ
ンプルのPGE2レベルの差であると定義される。
テトラメチル−p−フェニレンジアミン(TMPD)の酸化
に基づく呈色アッセイを用いて酵素活性を測定する(Co
pelandら(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.91,11202−1120
6)。
111−118)に既に記載されている手順でSf9細胞から組
換えヒトCOX−2を精製する。アッセイ混合物(180μ
l)は、100mMのリン酸ナトリウム,pH6.5、2mMのgenapo
l X−100、1μMのヘマチン、1mg/mlのゼラチン、80
〜100単位の精製酵素(酵素1単位は610nmで0.001/分の
O.D.変化を生じさせるために必要な酵素の量であると定
義される)と4μlの被験化合物とをDMSO中に含有して
いる。混合物を室温(22℃)で15分間プレインキュベー
トした後、(酵素またはヘマチン非含有の)アッセイバ
ッファ中の1mMのAAと1mMのTMPDとの音波処理溶液20μl
の添加によって酵素反応を開始させる。酵素活性は、反
応の最初の36秒間のTMPD酸化の初期速度の計算によって
測定する。非特異的酸化速度を酵素の非存在下に観察し
(0.007−0.010 O.D./分)、阻害%を計算する前に減
算する。IC50の値は対数−用量対阻害%のプロットの4
パラメーター最小平方非線形回帰分析によって得られ
る。
化合物の生化学的効果の試験に好適なタンパク質及び細
胞に富む培地を提供する。正常なヒト全血がCOX−2酵
素を含有しないことは試験によって証明されている。こ
れは、COX−2阻害物質が正常血液中のPGE2産生に全く
影響を与えないという所見と一致する。ヒト全血をCOX
−2を誘発するLPSと共にインキュベーションしたとき
にCOX−2阻害物質が初めて活性を示す。このアッセイ
は、PGE2産生に対する選択的COX−2阻害物質の阻害効
果を評価するために使用できる。また、全血中の血小板
は大量のCOX−1酵素を含有している。血液凝固の直後
に血小板はトロンビン介在メカニズムによって活性化さ
れる。この反応の結果、COX−1の活性化によってトロ
ンボキサンB2(TxB2)が産生される。従って、血液凝固
後のTxB2レベルに対する被験化合物の効果を試験し、CO
X−1活性の指標として使用し得る。従って、同じアッ
セイで、LPS誘発後のPGE2のレベル(COX−2)を測定
し、血液凝固後のTxB2のレベル(COX−1)を測定する
ことによって被験化合物による選択性の程度を測定し得
る。
新鮮血をヘパリンを入れた管に採取する。供血者に明ら
かな炎症症状は全く見られない。また採血に先立って少
なくとも1週間はNSAIDを服用していない。2mlの血液ア
リコートから血漿を直ちに取り出してブランク(PGE2の
基底レベル)として使用する。残りの血液をLPS(100μ
g/mlの最終濃度、Sigma Chem、大腸菌#L−2630、0.1
%BSA(リン酸塩緩衝生理食塩水)で希釈)と共に室温
で5分間インキュベートする。500μlの血液アリコー
トを2μlのビヒクル(DMSO)または10nM〜30μMの範
囲の最終濃度の2μlの被験化合物と共に37℃で24時間
インキュベートする。インキュベーションの終了後、血
液を12,000×gで5分間遠心して血漿を得る。100μl
の血漿アリコートを400μlのメタノールと混合してタ
ンパク質を沈殿させる。上清を採取し、ラジオイムノア
ッセイキット(Amersham、RPA#530)を用い、製造業者
の手順に従ってPGE2をそのメチルオキシメート誘導体に
変換した後でPGE2を定量する。
る。500μlのアリコートを直ちに、2μlのDMSOまた
は最終濃度10nM〜30μMの被験化合物を予め充填したシ
リコン処理微量遠心管に移す。管を渦巻き撹拌し、37℃
で1時間インキュベートして血液を凝固させる。インキ
ュベーションの終了後、遠心(12,000×gで5分間)に
よって血清を採取する。100μlの血清アリコートを400
μlのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させる。
上清を採取し、エンザイムイムノアッセイキットを製造
業者の指示通りに用いてTxB2を検定する。
夜絶食させ、ビヒクル(1%メトセルまたは5%トゥイ
ーン80)または被験化合物を投与する。1時間後、片方
の後足の踝の上の処に耐性マーカーで線を引き、モニタ
ーする場所を限定する。水分変動原理に基づくプレチス
モメーター(Ugo−Basile,Italy)を用いて足の体積(V
0)を測定する。次に、50μlの1%カラゲナンを含む
生理食塩水(FMC Corp,Maine)を、25ゲージの針をも
つインスリン注射器を用いて動物の足に足裏から注射す
る(即ち、片足あたり500μgのカラゲナン)。3時間
後、足の体積(V3)を測定し、足の体積増加(V3−V0)
を計算する。CO2窒息によって動物を殺し、胃の病巣の
有無を判定する。データをビヒクル対照値と比較し、阻
害%を計算する。観察者の偏りを排除するために全部の
処理グループをコード化する。
せることである。この作用は胃腸管内のCOX−1の阻害
が原因であると考えられている。ラットはNSAIDの作用
に特に感受性である。従って、使用中のNSAIDの胃腸に
対する副作用を判定するために従来はラットモデルを使
用するのが普通である。ここで行うアッセイでは、NSAI
D誘発胃腸損傷を、51Cr標識赤血球を全身的に注入した
後の糞便中の51Crの***の測定によって観察する。糞便
中の51Crの***は、動物及びヒトの胃腸の統合性を検出
するための定評のある高感度の技術である。
験化合物を1回(急性アッセイ)またはb.i.d.で5日間
(慢性アッセイ)経口投与する。最終投与の直後に、ラ
ットの尾の静脈にドナーラットの51Cr標識赤血球0.5ml
を注入する。動物を一匹ずつ代謝ケージに入れ、餌と水
を自由に与える。48時間後に糞便を回収し、糞便中の51
Crの***を総注入量のパーセントとして計算する。51Cr
標識赤血球は以下の手順で調製する。ドナーラットの大
静脈から10mlの血液を採取し、ヘパリンを入れた管に収
容する。遠心によって血漿を除去し、同量のHBSSを補充
する。赤血球を400μCiの51クロム酸ナトリウムと共に3
7℃で30分間インキュベートする。インキュベーション
の終了後、赤血球を20mlのHBSSで2回洗浄して、遊離の
51クロム酸ナトリウムを除去する。最後に、赤血球を10
mlのHBSSで復元し、ラット一匹あたり0.5mlの溶液(約2
0μCi)を注射する。
タンパク質の出現によって判明する)は、標準非ステロ
イド系抗炎症薬(NSAID)に対する有意な用量制限的有
害応答である。これは51CrCl3溶液の静脈内投与によっ
て定量的に判定できる。この等張性イオンは細胞及び血
清のグロビンと細胞の小胞体とに強力に結合できる。従
って、同位体の投与の24時間後に回収した糞便中に出現
する放射能の測定によって、タンパク質喪失性胃障害の
定量的指数が高感度で得られる。
クル中の1%メトセルもしくは5%トゥイーン80(3ml/
kg、b.i.d.)または1〜100mg/kgの被験化合物をb.i.d.
で5日間投与する強制栄養によって処理する。薬剤/ビ
ヒクルの最終投与の1時間後に51Cr(1ml/kgのリン酸塩
緩衝生理食塩水(PBS)中の5μCi/kg)を静脈内投与
し、代謝ケージに24時間維持後の糞便を収集し、***さ
れた51Crをガンマカウンティングによって測定する。薬
剤の最終投与の18時間後及び8時間後に静脈血のサンプ
ルを採取し、薬剤の血漿濃度をRP−HPLCによって測定す
る。
用前に16〜18時間絶食させた。午前9時30分頃に動物を
一時的にプレキシガラスの拘束器に入れ、ディジタル温
度計(Model 08502、Cole Parmer)に接続した可撓性
体温測定プローブ(YSIシリーズ400)を用いて直腸の基
底温度を記録した。実験誤差を避けるために全部の動物
に同一のプローブ及び温度計を使用した。体温測定後、
動物をケージに戻した。時点0で、生理食塩水またはLP
S(2mg/kg、Sigma Chem)をラットに腹腔内注射し、LP
S注射の5、6及び7時間後に直腸温度を再測定した。
5時間後の測定で温度上昇が水平域に達したので、LPS
注射ラットにビヒクル(1%メトセル)または被験化合
物を経口投与して化合物による下熱効果を観察した。対
照(ビヒクル処理)グループの7時間後の直腸温度を基
準点(下熱0)として下熱パーセントを計算した。LPS
投与以前の基底温度に戻した下熱効果を100%とした。
ループの腹部の皮膚の下に温度プローブを外科的に埋込
んだ。これによって、有意識の非拘束サルの体温を遠隔
センサ系(Data Sciences International,Minnesot
a)によってモニターできる。動物を絶食させ順化のた
めに使用前にケージに一匹ずつ入れて13〜14時間維持し
た。埋込んだ温度プローブから信号を捕捉する電子受信
器をケージの側面に設置した。実験当日の午前9時頃に
サルを訓練椅子に一時的に拘束し、LPS全量(bolus)を
I.V.注射した(6mg/kg、無菌生理食塩水に溶解)。動物
をケージに戻し、5分毎に体温を連続記録した。LPS注
射の2時間後、体温が1.5〜2℃上昇したときに、ビヒ
クル(1%メトセル)または被験化合物(3mg/kg)をサ
ルに経口投与した。100分後、体温と基底値との差を測
定した。対照グループを阻害0%として阻害%を計算し
た。
過敏 雄のスプレーグ・ドーリーネズミ(90〜110g)を用い
て実験を行った。3時間前に足裏にカラゲナン(片方の
後足に4.5mg)を注射することによって後足の機械的圧
縮に対する痛覚過敏を誘発した。対照動物には同量の生
理食塩水(足裏に0.15ml)を与えた。カラゲナンの2時
間後に被験化合物(0.3〜30mg/kg、0.5%メトセルを含
む蒸留水に懸濁)またはビヒクル(0.5%メトセル)を
経口投与(2ml/kg)した。1時間後にUgo Basile痛覚
計で後足の圧縮に対する悲鳴応答を測定した。
を用いてカラゲナン誘発痛覚過敏の統計分析を行った。
カラゲナン注射した動物の悲鳴閾値から生理食塩水注射
ラットの悲鳴閾値を減算することによって痛覚過敏を判
定した。薬剤処理ラットの痛覚過敏の成績をこの応答の
パーセンテージとして表す。次に、GraFit(Erithacus
Software)を用いて平均データの非線形最小平方回帰
分析を行ってID50の値(観察された最大応答の50%を誘
発する投与量)を計算した。
−170g)を計量し、耳にマークを入れ、各グループの体
重が等しくなるようにグループ分けした(関節炎が誘発
されなかった陰性グループ、ビヒクル対照グループ、1
日の総量1mg/kgのインドメタシンを投与した陽性対照グ
ループ、1日の総量0.10〜3.0mg/kgの被験化合物を投与
した4つのグループ)。10匹単位の6つのグループの各
ラットの後足に0.01mlの軽鉱油中の0.5mgのMycobacteri
um butyricum(アジュバント)を注射し、陰性対照グ
ループの10匹にはアジュバントを注射しなかった。体
重、対側足の体積(水銀移動プレチスモグラフィーによ
って測定)とX線側面写真(ケタミン及びキシラジンの
麻酔下に撮影)をアジュバント注射の前日(−1日)及
び21日後に測定し、第一足の体積をアジュバント注射の
前日(−1日)及び4日後と21日後に測定した。X線撮
影及びアジュバント注射のために、ケタミン(87mg/k
g)とキシラジン(13mg/kg)との混合物0.03〜0.1mlを
筋肉内注射してラットを麻酔した。0日及び21日後にFa
xiton(45kVp、30秒)及びKodak X−OMAT TLフィル
ムを用いて後足のX線写真を撮影し、全自動処理装置で
現像した。実験処理にブラインドの観察者によってX線
写真の軟組織及び硬組織の変化を判定した。以後のX線
写真の変化をその大きさに従って数値で段階的に評価し
た。軟組織の体積増加(0−4)、関節腔の狭小または
拡大(0−5)、軟骨下糜爛(0−3)、骨膜反応(0
−4)、骨溶解(0−4)、不全脱臼(0−3)及び関
節変性(0−3)。各X線写真の変化の大きさを数値で
表す段階を設定するために特定の基準を使用した。片足
あたりの最高点を26とした。1日総量0.1、0.3、1及び
3mg/kg/日の用量の被験化合物、1日総量1mg/kg/日の用
量のインドメタシン、または、ビヒクル(無菌水中に0.
5%メタセル)をアジュバントの注射後に開始し、21日
間b.i.d.で経口投与した。化合物を毎週調製し、使用す
るまで暗室で冷蔵し、投与直前に渦巻き撹拌した。
の体積変化の%と段階的に評価したX線写真の総合成績
に2因子(“処理”と“時間”)の分散分析を応用し
た。ビヒクルに対する処理の効果を比較するためにポス
トホック(post hoc)のDunnett試験を実施した。胸腺
及び脾臓の重量に一方向の分散分析を応用し、次いでDu
nnett試験によってビヒクルに対する処理の効果と比較
した。非線形最小平方の回帰を用いた4パラメーターロ
ジスティック関数によって、4、14、21日目の足体積の
阻害%に関する用量−応答曲線の近似曲線を作成した。
ID50は、ビヒクルに比べて50%減に対応する用量である
と定義され、使用した4パラメーター等式から補間法に
よって得られた。
l Care)の指針に従って動物を収容し、給餌し、世話
する。
グ・ドーリーラット(325〜375g)を一夜絶食させる。
と固定した。尾の先端に小さい傷(1mm以下)を付け、
0血液サンプルを採取する。次に、尾を付け根から先端
まで穏やかにしっかりとしごいて血液を搾り出す。ヘパ
リンを入れた真空収容管に約1mlの血液を採取する。
ージ、3"強制栄養針で胃を穿刺して経口投与する。
採取するが、尾を再度傷付ける必要はない。尾をガーゼ
片で洗浄し、前述のようにしごいて、適正なラベルを付
けた管に血液を搾り出す。
な目盛りの付いたバイアルに入れ、分析するまで冷凍庫
に保存する。
は、0分、15分、30分、1時間、2時間、4時間及び6
時間後である。
水を自由に与える。
用し得る: PEG200/300/400:2ml/kgに制限; メトセル0.5%−1.0%:10ml/kg; トゥイーン80:10ml/kg。
にできる。溶解を促進するために、溶液を音波処理装置
に約5分間入れてもよい。
希釈し、遠心してタンパク沈殿物を除去する。上清をUV
検出付きのC−18HPLCカラムに直接注入する。既知量の
薬剤でスパイクした正常血液サンプルとの比較によって
定量する。静注(i.v.)対経口(p.o.)の曲線(AUC)
の下部の面積を比較することによって生体利用性(F)
を計算する。
ラム)である。
l Care)の指針に従って動物を収容し、給餌し、世話
する。
り床とケージ蓋と給水容器と給餌容器の付いたプラスチ
ックシューボックスケージにラットを入れる。
CO2鎮静下で定量する。プライムしたCO2室にラットを一
度に一匹ずつ入れ、復原反射を失うと直ちに取り出す。
次にラットを拘束板に乗せ、鼻にCO2供給用のノーズコ
ーンを嵌め、ラットを弾性バンドで板に拘束する。ピン
セットと鋏を使って頚静脈を露出させ、0時点のサンプ
ルを採取し、次いで測定用量の化合物を頚静脈に注入す
る。注入部位に軽度のディジタル圧力を作用させ、ノー
ズコーンを取り外す。時間を記録する。これを0時点と
する。
液を採取する。尾を付け根から先端まで穏やかにしっか
りとしごいて血液を搾り出す。ヘパリンを入れた真空収
容バイアルに約1mlの血液を採取する。以後の血液サン
プルも0血液サンプルと同様にして採取するが、尾を再
度傷付ける必要はない。尾をガーゼ片で洗浄し、前述の
ようにしごいて、適正なラベルを付けた管に採血する。
点は、0分、5分、15分、30分、1時間、2時間及び6
時間後、または、 0分、5分、30分、1時間、2時間、4時間及び6時間
後である。
のビヒクルを使用し得る: ブドウ糖:1ml/kg; Moleculosol25%:1ml/kg; DMSO(ジメチルスルホキシド):動物一匹あたり投与
量0.1mlに制限; PEG200:60%以下を40%無菌水と混合、1ml/kg。
酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを添加する。
希釈し、遠心してタンパク沈殿物を除去する。UV検出付
きのC−18HPLCカラムに上清を直接注入する。既知量の
薬剤でスパイクした正常血液サンプルとの比較によって
定量する。静注(i.v.)対経口(p.o.)の曲線(AUC)
の下部の面積を比較することによって生体利用性(F)
を計算する。
ラム)である。
先に挙げたようなCOX−2介在疾患の治療に有用であ
る。シクロオキシゲナーゼに対する化合物の活性は以下
の代表的な結果に示されている。アッセイでは、AA、CO
X−1またはCOX−2及び推定阻害物質の存在下で合成さ
れたプロスタグランジンE2(PGE2)の量を測定すること
によって阻害を測定する。IC50の値は、阻害されない対
照に比べてPGE2合成を50%まで減少させるために必要な
推定阻害物質の濃度を表す。
得られたデータを国際特許出願96/10012から得られた以
下の2つの化合物に関する比較データと共に示す。
及びAbよりも高いCOX−2選択性及び薬効を示す。更
に、これらの実施例のピリジン環は塩基性なので、酸塩
を形成でき、その結果として、水に対する溶解度が増加
し、水性ビヒクル中で非経口投与することが可能であ
る。
の記載中、特に注釈がない限り以下の条件で実施した。
℃の範囲で行い、有機相の脱水にはMgSO4を用いる。
0〜4000パスカル、4.5〜30mm.Hg)で浴温度60℃以下で
行う。
追跡し、反応時間は単なる代表例である。
示した融点は記載の手順で得られた物質の融点である。
いくつかの調製物は多形性であるため、異なる融点をも
つ物質に単離できる。
少なくとも1つによって確認した。TLC、質量スペクト
ル、核磁気共鳴(NMR)スペクトル測定、または微量分
析データ。
の溶媒を用いて300MHzまたは400MHzで測定した主要診断
プロトンのデルタ(d)値を内部標準であるテトラメチ
ルシラン(TMS)と比較したものであり、百万分の一(p
pm)の単位で表している。信号形態には慣用の略号を使
用する。s.singlet;d.doublet;t.triplet;m.multiplet;
br.broad;など。更に、“Ar"は芳香族シグナルを意味す
る。
用した。v(容量)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.
(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g
(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol
(ミリモル)、eq.(当量)、r.t.(室温)。
−5−トリフルオロメチルピリジン 段階1:2−アミノ−3−ブロモ−5−トリフルオロメチ
ルピリジン 酢酸(75mL)中の2−アミノ−5−トリフルオロメチ
ルピリジン(9g)の溶液に室温で臭素(5.8mL)をゆっ
くりと添加した。1時間後、0℃の水酸化ナトリウム
(10N)を慎重に添加することによって酸を中和した。
得られた橙色の沈殿物をエーテルに溶解し、飽和炭酸カ
リウム、飽和Na2SO3及びブラインで順次洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残留固体をヘキサン中で1時間激しく撹
拌し、濾過した後に標題化合物が白色固体として得られ
た(10.2g)。
5−トリフルオロメチルピリジン エタノール/ベンゼン(100mL、1:1)中の、段階1で
得られた臭化物と、1,4−メチルチオベンゼンボロン酸
(Liら,J.Med.Chem.1995,38,4570)(8.5g)と、2Mの炭
酸ナトリウム水溶液(60mL)とパラジウムテトラキス
(トリフェニルホスフィン)(490mg)との混合物を還
流下で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希
釈し、エーテルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をエ
ーテル/ヘキサン中で1時間激しく撹拌し、濾過した後
に、標題化合物が薄茶色固体として得られた(11.2
g)。
ニル−5−トリフルオロメチル−ピリジン アセトン/水(60mL:5mL)中の2−アミノ−3−(4
−メチルチオ)フェニル−5−トリフルオロメチルピリ
ジン(9.7g)とOsO4(4%水溶液を2mL)とNMO(13g)
との混合物を室温で一夜撹拌した。次に飽和Na2SO3水溶
液を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。アセト
ンを蒸発させ、得られた混合物をエーテル及び酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を集めてNa2SO3、水、ブラインで
洗浄し、次に濃縮した。固体残渣をヘキサン及びエーテ
ル中で1時間激しく撹拌し、濾過すると、標題化合物が
淡黄色固体として得られた(9.9g)。
ニル−5−トリフルオロメチルピリジン 水/濃HCl(9.5mL:1mL)中の2−アミノ−3−(4−
メチルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチル
ピリジン(1.2g)の0℃の溶液に、5mLの亜硝酸ナトリ
ウム(262mg)水溶液を添加した。混合物を室温に加温
し、一夜撹拌した。更に30mgの亜硝酸ナトリウムを添加
し、3時間後、不均質混合物を濾過した。固体(250m
g)の一部分とPOCl3(110μL)とをDMF(2mL)中で70
℃で60時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥し、濃縮すると、標題化合物が淡黄色固体とし
て得られた(270mg)。これを以後の反応にそのまま使
用した。
ェニル−5−トリフルオロメチルピリジン エタノール/ベンゼン(8mL、1:1)中の2−クロロ−
3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフル
オロメチルピリジン(260mg)とベンゼンボロン酸(113
mg)と2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2.1mL)とパラジウ
ムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(30mg)との
混合物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温に冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮
し固体残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理(容
量比4:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、標題
化合物が融点191−192℃の白色固体として得られた(21
5mg)。
ニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン 段階1:2−ブロモ−3(4−メチルスルホニル)フェニ
ル−5−トリフルオロメチルピリジン 48%HBr(25mL)中の実施例1の段階3で得られた2
−アミノ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5
−トリフルオロメチルピリジン(2g)の0℃の溶液に、
臭素(3mL)及び亜硝酸ナトリウム(1.1g)を部分量ず
つ順次添加した。2時間後、水酸化ナトリウム(10N)
を加えて溶液を中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。
有機相をNa2SO3及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留材料をフラッシュクロマトグラフィーで処理
(容量比7:3〜3:7のヘキサン/酢酸エチルで溶出)する
と、標題化合物が白色固体として得られた(435mg)。
スルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジ
ン ジオキサン(10mL)中の2−ブロモ−3−(4−メチ
ルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリ
ジン(178mg)、3−クロロフェニルボロン酸(110m
g)、リン酸カリウム(225mg)及びパラジウムテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)(20mg)の混合物を還流
下で24時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈
し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残
留材料をフラッシュクロマトグラフィーで処理(容量比
7:3のヘキサン/酢酸エチルで溶出)した。得られた固
体をヘキサン/エーテル中で1時間激しく撹拌すると標
題化合物が淡黄色固体として得られた。融点136〜237℃
(115mg)。
ニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン ベンゼンボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロ
ン酸を用い、実施例1の段階5に記載の手順に従って処
理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点
192−193℃(155mg)。
ホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン ベンゼンボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボ
ロン酸を用い、実施例1の段階5に記載の手順に従って
処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融
点163−164℃(152mg)。
リジニル)−5−トリフルオロメチルピリジン ベンゼン/エタノール(1:1、32mL)中の2−ブロモ
−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフ
ルオロメチルピリジン(600mg)(実施例2、段階2)
と、ジエチル−3−ピリジニルボラン(255mg)と炭酸
ナトリウム(2M、2.2mL)とビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウムジブロミド(25mg)との混合物を還流
下で24時間加熱した。室温で冷却後、混合物を濃縮し、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、
残留材料を10%のHCl/エーテルに溶解した。有機相を除
去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて水相を〜pH10に
調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を集め
て濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで処理すると
(酢酸エチルで溶出)、標題化合物が白色固体として得
られた。融点171−172℃(180mg)。
2−フェニルピリジン 段階1:2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルピリジン 酢酸(40mL)中の2−アミノ−5−ピコリン(5g)の
室温の溶液に臭素(2.6mL)をゆっくりと添加した。1
時間後、0℃の水酸化ナトリウム(10N)を慎重に添加
することによって酸を中和した。得られた橙色の沈殿物
をエーテルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和Na2S2O3
及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留固
体をフラッシュクロマトグラフィーで処理(容量比3:2
のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、標題化合物が
淡黄色固体として得られた(7.1g)。
ホニル)フェニルピリジン 2−アミノ−3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピ
リジンの代わりに段階1で得られた2−アミノ−3−ブ
ロモ−5−メチルピリジン(7.1g)を用い、実施例1の
段階2及び3の手順で処理すると、標題化合物が淡黄色
固体として得られた(3.7g)。
ホニル)フェニルピリジン 2−アミノ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階2で
得られた2−アミノ−5−メチル−3−(4−メチルス
ルホニル)フェニル−ピリジン(3g)を用い、実施例2
の段階1の手順で処理すると、標題化合物が白色固体と
して得られた(2.7g)。
ニル2−フェニルピリジン 2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階3で
得られた2−ブロモ−5−メチル−3−(4−メチルス
ルホニル)フェニル−ピリジン(300g)を用い、実施例
1の段階5に記載の手順で処理すると、標題化合物が淡
黄色固体として得られた(270mg)。1H NMR(300MHz,C
DCl3)δ2.42(s,3H),3.03(s,3H),7.19−7.28(m,5
H),7.35(d,2H),7.51(d,1H),7.81(d,2H),8.56
(d,1H)。
メチルスルホニル)フェニルピリジン 2−クロロフェニル−3−(4−メチルスルホニル)
フェニル−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに
実施例13の段階3で得られた2−ブロモ−5−メチル−
3−(4−メチルスルホニル)フェニルピリジン(300m
g)を用い、実施例3に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた(125mg)。融点155−
156℃。
2−(3−ピリジニル)ピリジン 段階1:リチウムトリ−n−プロポキシ−3−ピリジニル
ボロネート −90℃(内部温度)のエーテル(800mL)中の3−ブ
ロモピリジン(39.5g)の溶液にn−BuLi(100mL,2.5
M)を、内部温度が−78℃以上にならない速度で添加し
た。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでト
リイソプロポキシボレート(59mL)を添加し、得られた
混合物を0℃に加温した。メタノールを添加し、混合物
をメタノールから3回蒸発させ、次いでn−プロパノー
ルから2回蒸発させた。残渣に高真空を3日間作用さ
せ、生じた泡(標題化合物:n−プロパノールの1:1混合
物)をそのまま次の反応に使用した。
ニル−2−(3−ピリジニル)−ピリジン 4−クロロフェニルボロン酸の代わりに段階1で得ら
れたリチウムトリ−n−プロポキシ−3−ピリジルボロ
ネートを用い、実施例14に記載の手順で処理すると、標
題化合物が白色固体として得られた(2.1g)。融点166
−167℃。
メチルスルホニル)フェニルピリジン 段階1:2−アミノ−3−ブロモ−5−クロロピリジン 酢酸(75mL)中の2−アミノ−5−クロロピリジン
(10g)の室温の溶液に、臭素(2.6mL)をゆっくりと添
加した。30分後、0℃の水酸化ナトリウム(10)を慎重
に添加することによって酸を中和した。得られた橙色の
沈殿物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和
Na2S2O3及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留固体をフラッシュクロマトグフィーで処理(容
量比3:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、標題
化合物が淡黄色固体として得られた(14.8g)。
ホニル)フェニルピリジン 2−アミノ−3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピ
リジンの代わりに段階1で得られた2−アミノ−3−ブ
ロモ−5−クロロピリジン(5g)を用い、実施例1の段
階2及び3に記載の手順で処理すると、標題化合物が白
色固体として得られた(5g)。
ホニル)フェニルピリジン 水/濃HCl(50mL/10mL)中の段階2で得られた2−ア
ミノ−5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェ
ニルピリジン(5g)の低温(氷浴)溶液に、水(10mL)
中の亜硝酸ナトリウム(1.5g)を添加した。得られた混
合物を室温で15時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によ
って除去し、水、CCl4で順次洗浄した。風乾した後、白
色固体(4.8g)及びPOBR3(10.5g)をDMF(40mL)中で1
00℃で2日間加熱した。得られた混合物を氷/水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を1NのNaOHで塩基性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を集めて乾燥し、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理
(容量比1:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、
標題化合物が白色固体として得られた(2.7g)。
(4−メチルスルホニル)フェニルピリジン 2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階3で
得られた2−ブロモ−5−クロロ−3−(4−メチルス
ルホニル)フェニルピリジン(300mg)を用い、実施例
3に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体と
して得られた(200mg)。融点187−188℃。
2−(2−ピリジニル)ピリジン 段階1:3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシピリジ
ン 酢酸(400mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシピリ
ジン(100g)と臭素(40.1mL)との混合物を室温で1時
間撹拌した。混合物を3リットルの水に注ぎ、30分間撹
拌し、次いで濾過した。残留固体を2リットルの冷水で
洗浄し、風乾し、次いでトルエンと共に3回蒸発させ、
ベンゼンと共に2回蒸発させた。このようにして得られ
た白色固体(81g)を以後の反応に使用した。
リジン ベンゼン(1リットル)中の3−ブロモ−5−クロロ
−2−ヒドロキシピリジン(81g)とベンジルブロミド
(52mL)と炭酸銀(97g)との混合物を70℃で1時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトベッド
で濾過した。濾液を濃縮し、黄白色の固体残渣をヘキサ
ンから再結晶させると標題化合物が白色固体として得ら
れた(102g)。
チルスルホニル)フェニルピリジン 2−アミノ−3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピ
リジンの代わりに段階2で得られた2−ベンジルオキシ
−3−ブロモ−5−クロロピリジン(81g)を用い、実
施例1の段階2及び3に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた(72g)。
スルホニル)フェニルピリジン トリフルオロ酢酸(250mL)中の2−ベンジルオキシ
−5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)−フェニ
ルピリジン(72g)の溶液を40℃で15分間撹拌し、次い
で氷/水(〜1リットル)に注いだ。10分間の撹拌後、
白色固体を濾過し、更に1リットルの水で2回洗浄し、
次いで風乾すると、標題化合物が得られた。
フェニルピリジン 段階4で得られた未精製の5−クロロ−2−ヒドロキ
シ−3−(4−メチルスルホニル)フェニルピリジンを
POCl3(400mL)と共に150℃の密閉ボンベ中で15時間加
熱した。室温に冷却後、余剰のPOCl3を減圧下の蒸留に
よって除去した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、次
いで水酸化ナトリウム(10N)で〜pH7まで中和した。有
機相を除去しブラインで洗浄し濃縮した。固体残渣をエ
ーテルから再結晶させると標題化合物が白色固体として
得られた(61g)。
ロネート 3−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモピリジン
(1.9mL)を用い、実施例15の段階1に記載の手順で処
理すると、標題化合物が黄白色固体として得られた(4.
1g)。
ニル−2−(2−ピリジニル)ピリジン トルエン(100mL)、イソプロパノール(10mL)及び
水(25mL)に入れた2,5−ジクロロ−3−(4−メチル
スルホニル)フェニルピリジン(1g)とリチウムトリ−
n−プロポキシ−2−ピリジルボロネート(1.22g)と
炭酸ナトリウム(5mL,2M)とビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウムジブロミド(520mg)との混合物を、
還流下で7時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸
エチルで希釈し、セライトベッドで濾過した。濾液を6N
のHClで抽出し、水相を酢酸エチルで洗浄した、水相を1
0Nの水酸化ナトリウムで〜pH10の塩基性にし、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(容量比
1:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出)で残渣を処理する
と、標題化合物が白色固体として得られた(350mg)。
融点134−135℃。
2−(3−ピリジニル)ピリジン リチウムトリ−n−プロポキシ−2−ピリジニルボロ
ネートの代わりに実施例15の段階1で得られたリチウム
トリ−n−プロポキシ−3−ピリジニルボロネートを用
い、実施例20の段階7に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた。融点168−169℃。
2−(4−ピリジニル)ピリジン 段階1:リチウムトリメトキシ−4−ピリジニルボロネー
ト 3−ブロモピリジンの代わりに4−ブロモピリジンを
用い、実施例15の段階1に記載の手順で処理した。未精
製物質をn−プロパノールから蒸発する前に使用した。
ニル−2−(4−ピリジニル)ピリジン リチウムトリ−n−プロポキシ−2−ピリジニルボロ
ネートの代わりに段階1で得られたリチウムトリメトキ
シ−4−ピリジニルボロネートを用い、実施例20の段階
7に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体と
して得られた。融点187−188℃。
2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン 段階1:トリフルオロメタンスルホン酸2−メチルピリジ
ン−5−イルエステル ジクロロメタン(100mL)中の5−ヒドロキシ−2−
メチルピリジン(2g)とピリジン(1.9mL)との0℃の
混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.4m
L)を添加した。混合物をこの温度で15分間撹拌し、次
いで室温で45分間撹拌した。酢酸アンモニウム(25%)
を添加し、有機相を除去し、1NのHClで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。標題化合物(4g)が薄茶色液体として得
られたのでこれをそのまま使用した。
−5−イルエステル(2.1g)とヘキサメチルジチン(2.
85g)と塩化リチウム(1.1g)とパラジウムテトラキス
(トリフェニルホスフィン)(190mg)との混合物を還
流下で180分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物
をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾
液を5%フッ素化カリウムで2回洗浄し、乾燥し、濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理(容
量比6:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、標題
化合物が淡黄色油として得られた(1.3g)。
ニル−2−(2−メチル−5−ピリジル)ピリジン NMP(10mL)中の実施例20の段階5で得られた2,5−ジ
クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−ピリ
ジン(750mg)と2−メチル−5−トリメチルスタンニ
ルピリジン(1.3g)とパラジウムテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)(290mg)との混合物を100℃で15時間
加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈
し、セライトベッドで濾過した。濾液を水洗し、5%の
フッ化カリウムで2回洗浄し、次いで1NのHClで抽出し
た。水相を10Nの水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで処理(酢酸エチルで溶出)する
と、標題化合物が白色固体として得られた。融点127−1
28℃。
ニル)フェニルピリジニル−5−カルボン酸メチルエス
テル t−ブタノール/水(1:2,60mL)中の2−(4−クロ
ロフェニル)−5−メチル−3−(4−メチルスルホニ
ル)フェニルピリジニル(実施例14、1.9g)の90℃の溶
液に、固体過マンガン酸カリウム(2.5g)を2時間にわ
たって部分量ずつ添加した。得られた混合物を90℃で15
時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をセライト
ベッドで濾過し、濾液を6NのHClで〜pH2に酸性化した。
白色沈殿物を濾過し、次いで、この物質の一部分をTHF/
ジクロロメタンに入れた。この溶液にエーテル中のジア
ゾメタンを添加し、添加による発泡がとまるまで継続し
た。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィーで処理(容量比1:1のヘキサン/酢酸エチルで溶
出)した。標題化合物が白色固体として得られた。融点
216−218℃。
ニル)フェニルピリジニル−5−カルボン酸 エタノール/水(1:1、10mL)中の2−(4−クロロ
フェニル)−3−(4−メチルスルホニル)−フェニル
ピリジニル−5−カルボン酸メチルエステル(140mg)
の溶液に、水酸化リチウム(0.35mL、3N)を添加し、得
られた混合物を室温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウムを添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。水相
を3NのNClで〜pH2まで処理し、次いでクロロホルムで抽
出した。有機相を濃縮すると、標題化合物が白色固体と
して得られた(60mg)。融点>300℃。
メチルスルホニル)フェニルピリジン ジクロロメタン(10mL)中の2−(4−クロロフェニ
ル)−3−(4−メチルスルホニル)フェニルピリジニ
ル−5−カルボン酸(300mg)の還流溶液に、クロロス
ルホニルイソシアネート(0.4mL)を添加した。90分間
還流後、混合物を室温に冷却し、DMF(1.5mL)をゆっく
りと添加した。15分後、水を加えて混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥
し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
処理(容量比2:1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出)する
と、標題化合物が白色固体として得られた(100mg)。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.06(s,3H),7.21−7.28
(m,4H),7.37(d,2H),7.90(d,1H),7.96(d,1H),8.
94(d,1H)。
2−(3−ピリジル)ピリジンヒドロメタンスルホネー
ト 酢酸エチル(100mL)中の5−クロロ−3−(4−メ
チルスルホニル)フェニル−2−(3−ピリジル)ピリ
ジン(5.31g、実施例21)の溶液を、酢酸エチル(20m
L)中のメタンスルホン酸(1mL)を滴下することによっ
て処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥す
ると、標題化合物が白色固体として得られた(6.4g)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.68(s,3H),3.15(s,3
H),7.60(d,2H),7.96−8.00(m,3H),8.14(d,1H),
8.47(dt,1H),8.80(d,1H),8.86(m,2H)。
2−(3−ピリジル)ピリジン塩酸塩 高温酢酸エチル(75mL)中の5−クロロ−3−(4−
メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ピリジル)ピ
リジン(2.05g、実施例21)の溶液を塩酸(1.5mL,ジオ
キサン中に4M)を滴下することによって処理した。得ら
れた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合物
が白色固体として得られた(2.2g)。1H NMR(300MHz,
DMSO−d6)δ3.24(s,3H),7.59(d,2H),7.80(dd,1
H),7.91(d,2H),8.15(d,1H),8.22(d,1H),8.69
(d,1H),8.77(d,1H),8.90(d,1H)。
2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン塩酸塩 5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル
−2(3−ピリジル)ピリジンの代わりに5−クロロ−
3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メ
チル−5−ピリジニル)ピリジン(実施例23で得られ
た)を用い、実施例47に記載の手順で処理すると、標題
化合物が白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,DM
SO−d6):δ2.68(s,3H),3.25(s,3H),7.61(d,2
H),7.70(d,1H),7.92(d,2H),8.07(dd,1H),8.21
(d,1H),8.54(d,1H),8.88(d,1H)。
2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン 段階1:リチウムトリ−n−プロポキシ−2−エチル−5
−ピリジルボロネート 3−ブロモピリジンの代わりに2−エチル−5−ブロ
モピリジン(Tilley and Zawoiski,J.Org.Chem.1988,
53,386)(4.6g)を用い、実施例15の段階1に記載の手
順で処理すると、標題化合物が黄色固体として得られ
た。
ニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン トルエン(75mL)、エタノール(75mL)及び水(15m
L)中の2,5−ジクロロ−3−(4−メチルスルホニル)
フェニル−ピリジン(実施例20の段階5)(5.6g)とリ
チウムトリ−n−プロポキシ−2−エチル−5−ピリジ
ルボロネート(段階1)(4.0g)と炭酸ナトリウム(17
mL,2M)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
ジブロミド(420mg)との混合物を還流下で7時間加熱
した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セ
ライトベッドで濾過した。濾液を6NのHClで抽出し、水
相を酢酸エチルで抽出した。水相を10Nの水酸化ナトリ
ウムで〜pH10に塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理(容量比1:1
のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、標題化合物が
白色固体として得られた(4.0g)。1H NMR(500MHz,ア
セトン−d6)δ1.21(t,3H),2.74(q,2H),3.14(s,3
H),7.14(d,1H),7.59(m,3H),7.93(d,2H),7.99
(d,1H),8.44(d,1H),8.75(d,1H)。
2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン 段階1:5−ブロモ−2−エチルピリジン 1.4リットルのTHF中の158gの2,5−ジブロモピリジン
(0.67モル、1当量)の溶液に280mLの5Nの水酸化ナト
リウム(1.4モル、2.09当量)を添加した。得られた溶
液に、THF(0.70モル、1.04当量)中の700mLの1Nのトリ
エチルボロンと195mgのビス(アセトニトリル)パラジ
ウム(II)クロリド(0.75ミリモル、0.001当量)と414
mgの1,1'−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン
(0.75ミリモル、0.0011当量)を添加した。反応物を僅
かに還流するまでゆっくりと3時間加熱した。次に、0
℃まで冷却し、140mLの5Nの水酸化ナトリウム(0.70モ
ル、1.04当量)と53mLの30%の過酸化水素(0.70モル、
1.05当量)を、温度が10℃以上にならないような速度で
順次処理した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥した。次にエーテル溶液を濃縮し、褐色残渣を
真空下で蒸留(40℃、1トル)すると、112gの標題化合
物が、出発物質及び2,5−ジエチルピリジンが僅かに混
入した透明油として得られた。収率〜90%。1H NMRは
J.W.Tilley及びS.Zawoiski;J.Org.Chem.,1988,53,386−
390によって報告された値と同等である。材料はそれ以
上精製することなく次の段階で使用するのに適してい
る。
−ピリジルボロネート 3−ブロモピリジンの代わりに段階1で得られた5−
ブロモ−2−エチルピリジンを用い、実施例15の段階1
に記載の手順で処理すると、標題化合物が黄色固体とし
て得られた。
ニル−2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン トルエン(75mL)、エタノール(75mL)及び水(15m
L)中の2,5−ジクロロ−3−(4−メチルスルホニル)
フェニル−ピリジン(実施例20の段階5)(5.6g)とリ
チウムトリ−n−プロポキシ−2−エチル−5−ピリジ
ルボロネート(段階2)(4.0g)と炭酸ナトリウム(17
mL,2M)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
ジブロミド(420mg)との混合物を還流下で7時間加熱
した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セ
ライトベッドで濾過した。濾液を6N HClで抽出し、水
相を酢酸エチルで洗浄した。水相を10Nの水酸化ナトリ
ウムで〜pH10に塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理(容量比1:1
のヘキサン/酢酸エチルで溶出)すると、標題化合物が
白色固体として得られた(4.0g)。1H NMR(500MHz,ア
セトン−d6)δ1.21(t,3H),2.74(q,2H),3.14(s,3
H),7.14(d,1H),7.59(m,3H),7.93(d,2H),7.99
(d,1H),8.44(d,1H),8.75(d,1H)。
2−(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジンヒドロメ
タンスルホネート 酢酸エチル(40mL)及びエーテル(100mL)中の5−
クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−
(2−エチル−5−ピリジニル)ピリジン(3.4g、実施
例17)の溶液をエーテル(20mL)中のメタンスルホン酸
(873mg)の滴下によって処理した。得られた混合物を2
0℃に冷却し、濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合
物が得られた(4.3g)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.4
0(t,3H),2.68(s,3H),3.07(q,2H),3.15(s,3H),
7.60(d,2H),7.86(d,1H),7.99(d,2H),8.11(d,1
H),8.34(m,1H),8.69(d,1H),8.83(d,1H)。
2−(2−シクロプロピル−5−ピリジニル)ピリジン1 H NMR(アセトン−d6)δ0.9(m,4H),2.0(m,1H),
3.14(s,3H),7.15(d,1H),7.50(dd,1H),7.59(m,2
H),7.95(m,3H),8.36(d,1H),8.72(d,1H)。
2−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)ピリジン 元素分析: C H N 計算値 61.20 4.60 7.51 測定値 61.52 4.52 7.87
Claims (5)
- 【請求項1】5−クロロ−3−(4−メチルスルホニ
ル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピ
リジンまたは医薬として許容されるその塩。 - 【請求項2】医薬として許容される塩が、クエン酸、臭
化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン
酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】5−クロロ−3−(4−メチルスルホニ
ル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピ
リジン塩酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項4】無毒の治療有効量の請求項1に記載の化合
物または医薬として許容されるその塩、及び医薬として
許容される担体とを含む、非ステロイド系抗炎症薬によ
る治療に感受性の炎症性疾患治療用の医薬組成物。 - 【請求項5】無毒の治療有効量の請求項1に記載の化合
物または医薬として許容されるその塩、及び医薬として
許容される担体とを含む、COX−1よりも優先してCOX−
2を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療され
るシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の医薬組成物。
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