KR100446324B1 - 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 COX-2 억제제 제조용의 새로운 출발 생성물, 즉 하기 화학식 I 의 화합물 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및 이의 제조 방법 {1-(6-METHYLPYRIDINE-3-YL)-2-[4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]ETHANONE AND METHOD FOR ITS PREPARATION}
본 발명은 하기 화학식 I 의 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논의 제조 방법에 관한 것이다:
1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논은, 소위 COX-2 억제제, 즉 진통성 및 항염증성 작용을 갖는 약제학적 활성 화합물(R.S. Friesen 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2777 - 2782; WO 98/03484) 제조용 신규 중간체이다 . 화학식 I 의 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논은 문헌으로부터 공지되지 않은 신규 화합물이다. 본 발명의 목적은 COX-2 억제제 제조용 신규 중간체 및 화학식 I 의 중간체의 산업적으로 가능한 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 하기 청구항 제 1 항 및 제 2 항에 따른 방법 및 화합물을 통해 달성된다.
본 발명에 따른 방법은, 하기 4 단계를 특징으로 하고, 여기에서,
제 1 단계 a)에서 500 ℃ 내지 700 ℃에서 촉매 존재하에 2-메틸-5-에틸피리딘을 2-메틸-5-비닐피리딘으로 전환시키고,
제 2 단계 b)에서 오존 및 후속 환원성 워크업(work-up)을 이용하여 2-메틸-5-비닐피리딘을 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드로 전환시키고,
제 3 단계 c)에서 디알킬아민 및 CN 화합물을 이용하여 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드를 대응 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴로 전환시키고,
마지막으로 최종 단계 d)에서 염기의 존재하에 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴을 4-(메틸술포닐)벤질 할라이드와 반응시켜 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논을 최종 생성물로서 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 상당한 이점은 산업적으로 이용가능한 2-메틸-5-에틸피리딘을 출발 물질로서 이용할 수 있다는 점에 있다.
단계 a:
2-메틸-5-비닐피리딘을 제공하기 위한 2-메틸-5-에틸피리딘의 탈수화는 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어 A. Nenz 등, Hydrocarbon Processing, 47(11), 1968, 139-144; US-A 2,769,773).
반응은 다수의 상이한 촉매 존재하에 500 ℃ 내지 700 ℃ 에서 진행한다. 통상, 지지체에 적당히 적용시키려면, 실리카, 실리카 겔, 산화철, 산화아연, 산화크롬, 아크롬산구리, 산화마그네슘, 산화칼륨, 알루미나 또는 인산붕소에 기재한 촉매를, 단독 또는 혼합물로서, 사용한다. 지지체로서 부석 (pumice)에 적용된 특히 산화아연 촉매로 양호한 결과를 얻을 수 있다. 반응을 위해서는 2-메틸피리딘을 증기 또는 불활성 기체, 그러나 바람직하게는 증기로 희석시키는 것이 더욱 유리하다.
2-메틸-5-비닐피리딘을, 후속 단계 b) 에 적합한 단순 방식, 예를 들어, 수상의 제거 및 후속 증기 증류 또는 진공 증류로 정제시킬 수 있다.
단계 b:
오존과의 반응을 유리하게는 무기산의 존재하에 -20 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 -5 ℃에서 실시한다. 적당한 무기산은 황산 또는 인산, 및 특히 황산이다. 적당한 반응 매질은 물 및/또는 극성 용매이다. 극성 용매로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 헥산올과 같은 C1-6알콜을 사용할 수 있다. 저급 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물이 유용함이 증명되었다. 중간체로서 형성되는 오존 착물을 바람직하게는 아황산수소알칼리금속으로 환원성 워크업시켜 2-메틸-5-카르브알데히드를 수득한다.
적당한 아황산수소알칼리금속은 아황산수소나트륨 또는 아황산수소칼륨이다. 그러나, 또한 기타 공지된 환원제, 예컨대, 디메틸 술파이드, 티오우레아 또는 트리메틸 포스파이트, 또는 수소를 적당한 촉매의 존재하에 선택하는 것이 가능하다.
아황산수소알칼리금속과의 바람직한 환원성 워크업의 경우, 반응을 본래 오존화에 사용된 동일 매질에서, 통상 -20 ℃ 내지 20 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 0 ℃ 에서 실시한다.
추가 워크업 단계에 따라, 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드, 또는 아황산수소알칼리금속과 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 부가물 즉, 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탈술폰산염을 형성할 수 있다.
만일 2-메틸-5-카르브알데히드의 단리를 원한다면, 반응 혼합물을 pH 약 4 내지 5에서 적당한 유기 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 선택적으로 추출시키는 것이 가능하다. 대안적으로, 그러나 바람직하게는, 아황산수소알칼리금속과 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 부가물을 초기에 형성할 수 있고, 그 다음 이것을 pH 약 10에서 2-메틸-5-카르브알데히드로 분리시킨다.
그러나, 특히 바람직하게는, 아황산수소알칼리금속과 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 부가물을 단계 c) 의 추가 반응에 즉시 사용한다. 그래서, 상대적으로 불안정한 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 단리를 고상한 방식으로 우회하는 것이 가능하다.
아황산수소알칼리금속과 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 부가물은 신규하고 문헌으로부터 공지되지 않으며 따라서 또한 본 발명의 주제의 일부이다. 부가물은 하기 화학식 II를 갖고, 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탄술폰산염으로 언급된다:
[식중, M 은 알칼리 금속이다].
알칼리 금속 M 은 유리하게는 Na 또는 K 이다.
단계 c:
2-메틸피리딘-5-카르브알데히드, 또는 아황산수소알칼리금속과 2-메틸피리딘 -5-카르브알데히드의 부가물의 반응은 CN 화합물 및 디알킬아민을 이용하는 스트레커(Strecker) 합성의 원리에 따라 실시하여 대응 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴을 제공한다.
HCN 수용액 또는 알칼리 금속 시아나이드의 수용액이 CN 화합물로서 여기에서 작용할 수 있다. 특히 적당한 디알킬아민은 C1-4디알킬아민이고, 여기에서 C1-4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 의미한다. 특히 바람직한 디알킬아민은 디메틸아민 또는 디에틸아민이다.
반응 온도는 유리하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 범위이다.
물에 섞이지 않는 용매, 예컨대, 톨루엔 또는 t-부틸 메틸 에테르를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 그 다음 대응 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)-아세토니트릴의 워크업 및 단리를 단순 상 분리로 실시할 수 있다. 하기 화학식 III 의 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)-아세토니트릴은 문헌으로부터 공지되지 않은 신규 화합물이고, 그러므로 이는 본 발명의 주제의 일부를 형성한다:
[식중, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-4알킬이다].
탄소수 1 내지 4 의 알킬은 상기와 같이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다. 알킬의 바람직한 의미는 메틸 또는 에틸이다.
단계 d:
화학식 I 의 최종 생성물을 제공하기 위해 4-(메틸술포닐)벤질 할라이드와의 반응에 의한 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴의 전환을 염기의 존재하에 실시한다. 적당한 4-(메틸술포닐)벤질 할라이드는 4-(메틸술포닐)벤질 클로라이드이다.
사용되는 염기는 알칼리 금속 히드록시드 수용액, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액이고, 상기 경우 일상적인 상전이 촉매의 존재가 유용하다. 적당한 상전이 촉매는, 예를 들어, 테트라알킬암모늄 할라이드, 예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드이다. 반응 온도는 40 ℃ 내지 70 ℃ 범위이다. 물에 섞이지 않는 용매, 예컨대, 톨루엔, 염화메틸렌 또는 t-부틸 메틸 에테르를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
대신 바람직하게는, 사용된 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다. 적당한 알칼리 금속 알콕시드는, 예를 들어, tert-부톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨 또는 tert-펜톡시화나트륨, 및 바람직하게는 tert-부톡시화칼륨이다. 권장되는 용매는 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란이다. 상기 변형 형태에서 반응 온도는 통상 15 ℃ 내지 25 ℃ 이다.
당업자에 공지된 방식, 예를 들어 반응 혼합물을 산성화한 후, 예를 들어 톨루엔으로의 추출에 의해 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논을 단리시킬 수 있다. 추가 정제를 예를 들어 아세토니트릴에서의 재결정으로 실시할 수 있다.
실시예 1
2-메틸-5-비닐피리딘의 제조
입자 크기 6 내지 8 mm 의 부석 (pumice)을 물로 적시고 분말 형태의 산화아연의 건조 중량의 25 % 와 혼합시키고, 반응기 (튜브의 길이 750 mm, 튜브의 직경 60 mm) 를 습기로 채우고 650 ℃ 내지 700 ℃에서 24 시간 동안 질소 스트림에 방치하였다. 증기 87 ㎖/h 와 함께 2-메틸-5-에틸피리딘 76 ㎖/h을 670 ℃ 내지 680 ℃ 및 665 mbar에서 상기 언급된 촉매에 통과시켰다. 반응기의 말단에서, 2-메틸-5-비닐피리딘 40.6 중량% 및 2-메틸-5-에틸피리딘 56.3 중량% 로 이루어진 생성물 스트림을 뽑아내었다. 반응된 2-메틸-5-에틸피리딘을 기준으로, 수율 93.0 % 가 달성되었다. 순수한 2-메틸-5-비닐피리딘을 제조하기 위해, 생성 혼합물을 계속해서 증기 증류 (266 mbar, 오버헤드(overhead) 온도 59 ℃ - 60 ℃) 또는 진공 증류 (20 mbar, 온도 90 ℃) 시켰다.
실시예 2
2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 제조
2-메틸-5-비닐피리딘 11.92 g (함량 85 %, 85 mmol), 메탄올 50 ㎖ 및 물 10 ㎖를 초기에 투입하였다. 진한 황산 (9.81 g, 98 mmol)을 온도가 20 ℃ 초과하지 않는 정도로 계량하였다. 2-메틸-5-비닐피리딘을 완전히 반응시킬 때까지 용액을 -12 ℃ 까지 냉각시키고 오존/산소 혼합물 (O2내 약 5 % 03, 50 ℓ/h)을 도입시켰다. 물 (50 ㎖) 및 40 % NaHSO3수용액 (22.7 g, 85 mmol)을 주의해서 계량하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 가온시키고 30 % NaOH (약 32 g, 0.24 몰)를 이용하여 중화시켰다. 메탄올을 30 - 40 ℃에서 증류 제거하고, 그 다음 중아황산염 부가물을 형성을 위해, 또다른 40 % NaHSO3용액 22.7 g을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 이후 pH를 중성으로 재조정시키고, 중성 불순물을 계속해서 t-부틸 메틸 에테르 35 ㎖ 를 이용하여 추출하였다. 30 % NaOH를 이용하여 수상을 pH 10 으로 조정하고, Na2CO326.5 g (0.25 몰) 을 첨가하였다. t-부틸 메틸 에테르 2 ×80 ㎖를 이용하여 유리 알데히드를 추출하였다. 용매의 농축 후에 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드 9 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.66 (s, 3H); 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 8 Hz 및2.1 Hz, 1H); 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 10.08 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 24.98 (CH3); 123.72 (C-5); 129.32 (C-3); 135.88 (C-4); 151.87 (C-2); 164.87 (C-6); 190.51 (C=0).
실시예 3a
(2-메틸피리딘-5-카르브알데히드로부터) N,N-디에틸아미노-(6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴의 제조
10 ℃ 내지 15 ℃에서, 디에틸아민 73.2 g (1.25 당량) 및 25 % HCN 용액 100.3 g (1.15 당량)을 효율적으로 교반되는 톨루엔 200 ㎖ 및 물 200 ㎖ 내 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드 98.3 g (1.0 당량) 의 혼합물에 1 시간 동안 동시 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.
그 다음 상을 분리시키고 수상을 톨루엔 2 ×100 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 조합시키고 그 다음 톨루엔을 제거하여, 황색 오일 형태 및 수율 172.3 g (90.1 %) 의 표제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 8.65 (1H, s); 7.75 (1H, d); 7.20 (1H, d); 5.00 (1H, s); 2.68 (2H, m); 2.59 (13H, s); 2.50 (2H, m); 1.10 (6H, t).
1H-NMR (D6-DMSO): 8.50 (1H, s); 7.70 (1H, d); 7.32 (1H, d); 5.45 (1H, s); 2.58 (2H, m); 2.50 (3H, s); 2.40 (2H, m); 1.02 (6H, t).
실시예 3b
(2-메틸피리딘-5-카르브알데히드와 아황산수소나트륨의 부가물을 통해) N,N-디에틸아미노-(6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴의 제조
2-메틸-5-비닐피리딘 23.84 g (83.1 % GC, 166.2 mmol) 으로부터 출발하여, 오존화를 실시예 2 에서와 같이 실시하였다. 불순물을 중성 pH에서 추출시킨후, 수상을 15 ℃ 로 냉각시키고 디에틸아민 21.94 g (0.3 몰) 및 그 다음 NaCN 9.8 g (0.2 몰)을 첨가하였다 (각 경우 10 분 동안 첨가). 용액을 15 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하고, 생성물을 계속해서 톨루엔 3 ×85 ㎖ 로 추출하였다.
조합된 추출물을 농축하였다. 수득물: 오렌지색 오일로서 N,N-디에틸아미노-(6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 37.4 g. 함량: 83.7 % (GC, 중량%), 알데히드 0.34 %. 수율: 2-메틸-5-비닐피리딘을 기준으로 92.7 %.
1H-NMR (CDCl3): 1.08 (t, 6H); 2.50 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 5.00 (s, 1H); 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.74 (dd, J = 8 Hz, 2Hz, 1H); 8.66 (d, J = 2Hz, 1H).
실시예 3c
2-메틸피리딘-5-카르브알데히드와 아황산수소나트륨의 부가물의 제조 및 특성
중아황산염의 첨가후, 샘플의1H- 및13C-NMR을 평가하였다. 알데히드의 NMR 신호가 완전히 사라지고, 하기 신호가 대신 관찰되었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 1.96 (s, 3H); 5.01 (s, 1H); 6.85 (d, J = 8Hz, 1H); 7.45 (dd,J = 8 및 2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 2 Hz, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 20.23 (CH3); 81.78 (CH); 124.14 (C-5); 130.02 (C-3); 138.76 (C-4); 143.08 (C-2); 156.04 (C-6).
실시예 4a
1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-에타논의 제조 (염기로서 수성 NaOH)
N,N-디에틸아미노-(6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 41.07 g (89.1 %, 1.00 당량), 톨루엔 30 ㎖ 및 셀라이트(Celite) 10.0 g을 초기에 투입하였다. 그 다음 50 % NaOH 수용액 72 g (5 당량) 을 15 분 동안 첨가하면서 온도가 20 ℃ 에서 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 45 ℃ 로 가열하였다. 격렬한 교반과 함께, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g 의 제 1 분획을 첨가하였다.
상기 직후, 톨루엔 200 ㎖ 내 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g 및 4-(메틸술포닐)벤질 클로라이드 44.52 g (1.2 당량) 의 용액을 1.5 시간 동안 첨가하였다. 절반을 첨가한 후, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g 의 제 3 분획을 첨가하고, 교반을 45 ℃에서 6 시간 동안 계속하였다.
그 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 100 ㎖ 및 톨루엔 100 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 톨루엔 25 ㎖ 로 세척시키고 그 다음 상을 분리시켰다. 수상을 톨루엔 2 ×50 ㎖ 로 추출하였다. 그 다음 조합된 유기상을 1N HCl 380 ㎖ 로 추출하였다. 50 % NaOH 수용액 29.6 g 으로 pH 4.5 로 중성화하여 표제 생성물을 결정화하였다. 서스펜션을 여과하고 생성물을 물 2 ×100 ㎖ 및 이소프로판올/물 1:1 2 ×80 ㎖ 로 세척하고 계속해서 20 ℃/20 mbar에서 건조하였다.
이것으로 함량 99.0 % 의 표제 생성물 40.19 g (76.4 %)를 제공하였다.
융점 182 ℃ - 183 ℃
1H-NMR (CDCl3): 9.15 (1H, s); 8.18 (1H, d); 7.92 (2H, d); 7.47 (2H, d); 7.30 (1H, d); 4.39 (2H, s); 3.04 (3H, s); 2.63 (3H, s).
실시예 4b
1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논의 제조 (알콕시드, 무수)
20 ℃에서, 테트라히드로푸란 20 ㎖ 내 N,N-디에틸아미노-(6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 48.16 g (84.5 %, 1.00 당량)을 30 분 동안 테트라히드로푸란 60 ㎖ 내 t-부톡시화칼륨 38.58 g (1.7 당량)의 서스펜션에 첨가하였다. 직후, 테트라히드로푸란 60 ㎖ 내 4-(메틸술포닐)벤질 클로라이드 42.59 g (1.03 당량)을 20 ℃ 내지 25 ℃에서 1.5 시간 동안 첨가하였다.
반응 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시킨후 물 100 ㎖ 로 희석시키고, 1 시간 동안 2N HCl 180 ㎖ 의 첨가로 pH 2 로 조정하였다. 20 ℃에서 추가로 0.5 시간후, 30 % NaOH 수용액 10 g을 이용하여 혼합물을 pH 3 으로 조정하였다. 서스펜션을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하고, 생성물을 물 2 ×150 ㎖ 및 물/이소프로판올 1:1 2 ×100 ㎖ 로 세척하였다. 20 ℃/20 mbar 에서의 건조로 함량 99.1 % 의 표제 생성물 53.72 g (92 %)를 제공하였다.
융점 182 ℃ - 183 ℃
1H-NMR (CDCl3): 9.15 (1H, s); 8.18 (1H, d); 7.92 (2H, d); 7.47 (2H, d); 7.30 (1H, d); 4.39 (2H, s); 3.04 (3H, s); 2.63 (3H, s).

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 2-메틸-5-비닐피리딘을 먼저, 오존과의 반응 및 후속 환원시킨 후, 디알킬아민 및 시아노 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III 의 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴을 제공하고, 마지막으로, 염기의 존재하에, 4-(메틸술포닐)벤질 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 I 의 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논을 제공하는 것을 특징으로 하는, 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 III]
    [식중, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, C1-4알킬이다].
  3. 제 2 항에 있어서, 2-메틸-5-비닐피리딘과 오존의 반응이 무기산의 존재하에 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 II 의 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탄술폰산염을 형성하면서, 아황산수소알칼리금속을 이용하여, 환원이 실시되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 II]
    [식중 M 은 알칼리 금속이다].
  5. 제 4 항에 있어서, 환원이 -20 ℃ 내지 20 ℃ 에서 실시되는 것을 특징으로하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탄술폰산염이 화학식 III 의 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴 제조를 위해 단리없이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드의 반응에 사용되는 시아노 화합물이 HCN 수용액 또는 알칼리 금속 시아나이드의 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드와 디알킬아민 및 시아노 화합물의 반응 온도가 0 ℃ 내지 30 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 III 의 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴의 반응에 사용되는 염기가, 유기 용매의 존재하에, 상전이 촉매와 함께 알칼리 금속 히드록시드 수용액이거나 알칼리 금속 알콕시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 2-메틸-5-에틸피리딘을 출발 물질로서 이용하여 2-메틸-5-비닐피리딘이 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 2-메틸-5-에틸피리딘이 촉매의 존재하에 500 ℃ 내지 700 ℃에서 2-메틸-5-비닐피리딘으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 사용되는 촉매가, 지지체에 적당히 적용되면, 단독 또는 혼합물로서, 실리카, 실리카 겔, 산화철, 산화아연, 산화크롬, 아크롬산구리, 산화마그네슘, 산화칼륨, 산화알루미늄 또는 인산붕소인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 반응이 600 ℃ 내지 700 ℃ 에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 하기 화학식 II의 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탄술폰산염:
    [화학식 II]
    [식중, M 은 알칼리금속이다].
  15. 2-메틸-5-비닐피리딘이, 오존과의 반응 및 아황산수소알칼리금속과의 후속환원에 의해, 화학식 II의 최종 생성물로 전환되는 것을 특징으로 하는, 제 14 항에 따른 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탄술폰산염의 제조 방법.
  16. 하기 화학식 III 의 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴:
    [화학식 III]
    [식중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, C1-4알킬이다].
  17. 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드 또는 하기 화학식 II의 1-히드록시-(6-메틸피리딘-3-일)메탄술폰산염을 디알킬아민 및 시아노 화합물과 반응시켜 화학식 III의 최종 생성물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제 16 항에 따른 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴의 제조 방법:
    [화학식 II]
  18. 하기 단계를 특징으로 하는 하기 화학식 I 의 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[( 4-(메틸술포닐)페닐]에타논의 제조 방법:
    [화학식 I]
    제 1 단계 a)에서 500 ℃ 내지 700 ℃에서 촉매 존재하에 2-메틸-5-에틸피리딘을 2-메틸-5-비닐피리딘으로 전환시키고,
    제 2 단계 b)에서 오존과의 반응 및 후속 환원에 의해 2-메틸-5-비닐피리딘을 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드로 전환시키고,
    제 3 단계 c)에서 디알킬아민 및 시아노 화합물을 이용하여 2-메틸피리딘-5-카르브알데히드를 대응 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴로 전환시키고,
    마지막으로 최종 단계 d)에서 염기의 존재하에 N,N-디알킬아미노-(6-메틸-3-피리딜)아세토니트릴을 4-(메틸술포닐)벤질 할라이드와 반응시켜 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논을 제공한다.
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