JP3245179B2 - エンドセリン受容体拮抗物質として有用なインドール誘導体 - Google Patents
エンドセリン受容体拮抗物質として有用なインドール誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、再狭窄、腎不全および肺高血圧を含む種々
の病気の治療に有用なインドール誘導体、およびこのよ
うな化合物を含有する医薬製剤に関する。
の病気の治療に有用なインドール誘導体、およびこのよ
うな化合物を含有する医薬製剤に関する。
国際特許出願WO 94/14434には、エンドセリン受容体
拮抗物質として示されているインドール誘導体が開示さ
れている。ヨーロッパ特許出願617001には多数のフェノ
キシフェニル酢酸誘導体が開示されており、これらもま
たエンドセリン受容体拮抗物質として示されている。
拮抗物質として示されているインドール誘導体が開示さ
れている。ヨーロッパ特許出願617001には多数のフェノ
キシフェニル酢酸誘導体が開示されており、これらもま
たエンドセリン受容体拮抗物質として示されている。
バーグマン（Bergman）外、テトラヘドロン（Tetrahe
dron）、第31巻、第17号、1975、第2063−2073ページに
は、多数のインドール−３−酢酸類が開示されている。
同様の化合物は、ルシノヴァ（Rusinova）外、Khim Get
erotsikl Soedin、1974、（２）、211−213［ケミカル
・アブストラクツ（Chemical Abstracts）、第81巻、第
７号、1974年８月19日、アブストラクト（abstract）番
号37455aも参照されたい］およびヤロベンコ（Yarovenk
o）外、J Gen Chem USSR（英語訳）、第39巻、1969、第
2039ページ［バイルシュタイン（Beilstein）、記載（R
egistry）番号431619も参照されたい］により開示され
ている。これらの化合物は、どのような治療についても
示されていないが、下記の但し書き（ｉ）は、これらに
関連している。
dron）、第31巻、第17号、1975、第2063−2073ページに
は、多数のインドール−３−酢酸類が開示されている。
同様の化合物は、ルシノヴァ（Rusinova）外、Khim Get
erotsikl Soedin、1974、（２）、211−213［ケミカル
・アブストラクツ（Chemical Abstracts）、第81巻、第
７号、1974年８月19日、アブストラクト（abstract）番
号37455aも参照されたい］およびヤロベンコ（Yarovenk
o）外、J Gen Chem USSR（英語訳）、第39巻、1969、第
2039ページ［バイルシュタイン（Beilstein）、記載（R
egistry）番号431619も参照されたい］により開示され
ている。これらの化合物は、どのような治療についても
示されていないが、下記の但し書き（ｉ）は、これらに
関連している。
ジュリアン（Julian）外、J Chem Soc、ケミカル・コ
ミュニケーションズ（Chemical Communications）、第
１号、1973、には、光−付加反応の副生物としてＮ−ｐ
−クロロベンゾイルインドール誘導体が開示されてい
る。この化合物は、どのような治療についても示されて
いないが、下記の但し書き（ii）は、これに関連してい
る。
ミュニケーションズ（Chemical Communications）、第
１号、1973、には、光−付加反応の副生物としてＮ−ｐ
−クロロベンゾイルインドール誘導体が開示されてい
る。この化合物は、どのような治療についても示されて
いないが、下記の但し書き（ii）は、これに関連してい
る。
ヤマモト（Yamamoto）外、日本国特許第70 041 381号
［ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）、
第75巻、第３号、1971、アブストラクト（abstract）番
号20189vも参照されたい］には、Ｎ−ｐ−クロロベンゾ
イルインドール誘導体が開示されており、このものは抗
炎症剤として示されている。下記の但し書き（iii）
は、これに関連している。
［ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）、
第75巻、第３号、1971、アブストラクト（abstract）番
号20189vも参照されたい］には、Ｎ−ｐ−クロロベンゾ
イルインドール誘導体が開示されており、このものは抗
炎症剤として示されている。下記の但し書き（iii）
は、これに関連している。
本発明に従えば、式Ｉ、 ｛式中、 R1およびR2は、場合による置換基であって、別個にC1-6
アルキル、C2-6アルケニル［場合によりCO2HまたはCO2
（C1-6アルキル）によって置換されていてもよい］、C
2-6アルキニル、ハロゲン、C1-3ペルフルオロアルキ
ル、（CH2）mAr1、（CH2）ｍ−Het1、（CH2）mCONR
7R8、（CH2）mCO2R8、Ｏ（CH2）qCO2R8、（CH2）mCO
R8、（CH2）mOR8、Ｏ（CH2）pOR8、（CH2）mNR7R8、CO2
（CH2）qNR7R8、（CH2）mCN、Ｓ（Ｏ）nR8、SO2NR7R8、
CONH（CH2）mAr1またはCONH（CH2）mHet1を表し； R3は、Ｈ、C1-6アルキル、（CH2）pNR9R10、SO2R10、SO
2NR9N10、（CH2）mCOR10、C2-6アルケニル、C2-6アルキ
ニル、（CH2）mCONR9R10、（CH2）mCO2R10、（CH2）pC
N、（CH2）pR10または（CH2）pOR10を表し； R4およびR9は、別個にＨまたはC1-6アルキルを表し； R7は、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシを表し； R5は、ＨまたはOHを表し； R6は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ
原子１または２個を含む飽和または不飽和５−または６
−員複素環に縮合していてもよいフェニルを表し、この
基は全体として場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキ
シおよびハロゲンから選択される１個以上の基によって
置換されていてもよく、しかもここでＳである複素環の
構成員はいずれも１または２個の酸素原子によって置換
されていてもよく； R8およびR10は、別個にＨ、C1-6アルキル、Ar2、Het2ま
たは、Ar2またはHet2によって置換されたC1-6アルキ
ル、を表し； Ｚは、CO2H、CONH（テトラゾール−５−イル）、CONHSO
2O（C1-4アルキル）、CO2Ar3、CO2（C1-6アルキル）、
テトラゾール−５−イル、CONHSO2Ar3、CONHSO2（CH2）
qAr3またはCONHSO2（C1-6アルキル）を表し； ｍは、０、１、２または３を表し； ｎは、０、１または２を表し； ｐは、２、３または４を表し； ｑは、１、２または３を表し； Ar1-3は、別個にフェニル、ナフチル、または、５また
は６個の環構成員を有しそのうちの４個以下がＮ、Ｓお
よびＯから選択される複素芳香環、を表し、この複素芳
香環は場合によりベンゼン環に縮合していてもよく、そ
してこのフェニル基は場合によりすぐ上に定義した通り
の複素芳香環に縮合していてもよくて、この基は全体と
して場合により１個以上の上記のR1の定義の中に含まれ
る基によって置換されていてもよく；そして Het1およびHet2は、別個に５または６個の環構成員を有
しそのうちの４個以下がＮ、ＳおよびＯから選択される
複素非芳香環を表し、この基は場合により１個以上の上
記のR1の定義の中に含まれる基によって置換されていて
もよく、さらに場合により＝Ｏまたは＝Ｓによって置換
されていてもよい；が、 但し： （ｉ）R1がメトキシを表すかまたは存在せず、R2が存在
せず、R3がＨを表し、R4がＨ、メチルまたはエチルを表
し、そしてR6が未置換フェニルを表すときは、ＺはCO2H
またはCO2（C1-6アルキル）を表さず； （ii）R1およびR2が存在せず、R3がCO（ｐ−ClC6H4）を
表し、R4がＨを表し、そしてR6が未置換フェニルを表す
ときは、ＺはCO2（C1-6アルキル）を表さず；そして （iii）R1がメトキシを表し、R2が存在せず、R3がCO
（ｐ−ClC6H4）を表し、R4がメチルを表し、そしてR6が
未置換フェニルを表すときは、ＺはCO2Hを表さない｝ の化合物またはその薬学的に受容できる誘導体が提供さ
れる。
アルキル、C2-6アルケニル［場合によりCO2HまたはCO2
（C1-6アルキル）によって置換されていてもよい］、C
2-6アルキニル、ハロゲン、C1-3ペルフルオロアルキ
ル、（CH2）mAr1、（CH2）ｍ−Het1、（CH2）mCONR
7R8、（CH2）mCO2R8、Ｏ（CH2）qCO2R8、（CH2）mCO
R8、（CH2）mOR8、Ｏ（CH2）pOR8、（CH2）mNR7R8、CO2
（CH2）qNR7R8、（CH2）mCN、Ｓ（Ｏ）nR8、SO2NR7R8、
CONH（CH2）mAr1またはCONH（CH2）mHet1を表し； R3は、Ｈ、C1-6アルキル、（CH2）pNR9R10、SO2R10、SO
2NR9N10、（CH2）mCOR10、C2-6アルケニル、C2-6アルキ
ニル、（CH2）mCONR9R10、（CH2）mCO2R10、（CH2）pC
N、（CH2）pR10または（CH2）pOR10を表し； R4およびR9は、別個にＨまたはC1-6アルキルを表し； R7は、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシを表し； R5は、ＨまたはOHを表し； R6は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ
原子１または２個を含む飽和または不飽和５−または６
−員複素環に縮合していてもよいフェニルを表し、この
基は全体として場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキ
シおよびハロゲンから選択される１個以上の基によって
置換されていてもよく、しかもここでＳである複素環の
構成員はいずれも１または２個の酸素原子によって置換
されていてもよく； R8およびR10は、別個にＨ、C1-6アルキル、Ar2、Het2ま
たは、Ar2またはHet2によって置換されたC1-6アルキ
ル、を表し； Ｚは、CO2H、CONH（テトラゾール−５−イル）、CONHSO
2O（C1-4アルキル）、CO2Ar3、CO2（C1-6アルキル）、
テトラゾール−５−イル、CONHSO2Ar3、CONHSO2（CH2）
qAr3またはCONHSO2（C1-6アルキル）を表し； ｍは、０、１、２または３を表し； ｎは、０、１または２を表し； ｐは、２、３または４を表し； ｑは、１、２または３を表し； Ar1-3は、別個にフェニル、ナフチル、または、５また
は６個の環構成員を有しそのうちの４個以下がＮ、Ｓお
よびＯから選択される複素芳香環、を表し、この複素芳
香環は場合によりベンゼン環に縮合していてもよく、そ
してこのフェニル基は場合によりすぐ上に定義した通り
の複素芳香環に縮合していてもよくて、この基は全体と
して場合により１個以上の上記のR1の定義の中に含まれ
る基によって置換されていてもよく；そして Het1およびHet2は、別個に５または６個の環構成員を有
しそのうちの４個以下がＮ、ＳおよびＯから選択される
複素非芳香環を表し、この基は場合により１個以上の上
記のR1の定義の中に含まれる基によって置換されていて
もよく、さらに場合により＝Ｏまたは＝Ｓによって置換
されていてもよい；が、 但し： （ｉ）R1がメトキシを表すかまたは存在せず、R2が存在
せず、R3がＨを表し、R4がＨ、メチルまたはエチルを表
し、そしてR6が未置換フェニルを表すときは、ＺはCO2H
またはCO2（C1-6アルキル）を表さず； （ii）R1およびR2が存在せず、R3がCO（ｐ−ClC6H4）を
表し、R4がＨを表し、そしてR6が未置換フェニルを表す
ときは、ＺはCO2（C1-6アルキル）を表さず；そして （iii）R1がメトキシを表し、R2が存在せず、R3がCO
（ｐ−ClC6H4）を表し、R4がメチルを表し、そしてR6が
未置換フェニルを表すときは、ＺはCO2Hを表さない｝ の化合物またはその薬学的に受容できる誘導体が提供さ
れる。
薬学的に受容できる誘導体には、上にはっきりと列挙
された官能基が、生体内でその親化合物に変換されるこ
とができるプロドラッグを提供するように誘導体化され
ている化合物が包含されている。このようなプロドラッ
グは、ドラッグズ・オブ・トゥデイ（Drugs of Toda
y）、第19巻、499−538（1983）およびアニュアル・レ
ポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Annual R
eports in Medicinal Chemistry）、第10巻、第31章、
第306−326ページで論議されている。さらに、薬学的に
受容できる誘導体には、存在することができる任意の酸
性基のアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）のような
薬学的に受容できる塩が包含される。
された官能基が、生体内でその親化合物に変換されるこ
とができるプロドラッグを提供するように誘導体化され
ている化合物が包含されている。このようなプロドラッ
グは、ドラッグズ・オブ・トゥデイ（Drugs of Toda
y）、第19巻、499−538（1983）およびアニュアル・レ
ポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Annual R
eports in Medicinal Chemistry）、第10巻、第31章、
第306−326ページで論議されている。さらに、薬学的に
受容できる誘導体には、存在することができる任意の酸
性基のアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）のような
薬学的に受容できる塩が包含される。
“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
が含まれる。
が含まれる。
R1-4、R6-10およびＺが表すかまたは包含するアルキ
ル基は、直鎖、分枝鎖または環状であることができる。
ル基は、直鎖、分枝鎖または環状であることができる。
フェニルおよびナフチルの外に、A1-3が表すかまたは
包含することができる特定の基には、インドリル、ピリ
ジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリニジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、ピロリルおよびピリミジニルがある。
包含することができる特定の基には、インドリル、ピリ
ジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリニジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、ピロリルおよびピリミジニルがある。
Het1およびHet2が表すかまたは包含することができる
特定の基には、オキサゾリジニル、トリアゾールチオ
ン、トリアゾロン、オキサジアゾロン、オキサジアゾー
ルチオン、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジ
ニルおよびピペラジニルがある。
特定の基には、オキサゾリジニル、トリアゾールチオ
ン、トリアゾロン、オキサジアゾロン、オキサジアゾー
ルチオン、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジ
ニルおよびピペラジニルがある。
言及することができる好ましい化合物群は、下記のも
のである： （ａ） R1は、ハロゲン、（CH2）mCONR7R8、（CH2）mC
O2R8、（CH2）mCOR8、（CH2）mOR8または（CH2）mCNを
表す。これらの基中、R7およびR8はＨまたはC1-6アルキ
ルを表すのが好ましい。好ましくは、ｍは０または１で
ある。したがって、言及することができる特定の基は、
CONH2、CO2H、CH2OH、ＦまたはCH3COである。R1は好ま
しくは、インドール環の６−位に結合している。
のである： （ａ） R1は、ハロゲン、（CH2）mCONR7R8、（CH2）mC
O2R8、（CH2）mCOR8、（CH2）mOR8または（CH2）mCNを
表す。これらの基中、R7およびR8はＨまたはC1-6アルキ
ルを表すのが好ましい。好ましくは、ｍは０または１で
ある。したがって、言及することができる特定の基は、
CONH2、CO2H、CH2OH、ＦまたはCH3COである。R1は好ま
しくは、インドール環の６−位に結合している。
（ｂ） R2は、存在しない（すなわち、インドール環上
のその場所はＨによって占められている）。
のその場所はＨによって占められている）。
（ｃ） R3は、Ｈ、C1-6アルキルまたは（CH2）pOR10を
表す。好ましくは、R10はC1-6アルキルでありそしてｐ
は２である。したがって、言及することができる特定の
基は、メチルおよび（CH2）2OCH3である。
表す。好ましくは、R10はC1-6アルキルでありそしてｐ
は２である。したがって、言及することができる特定の
基は、メチルおよび（CH2）2OCH3である。
（ｄ） R4は、Ｈを表す。
（ｅ） R5は、Ｈを表す。
（ｆ） R6は、飽和５−員複素環に縮合したフェニル、
例えば3,4−メチレンジオキシフェニル，を表す。
例えば3,4−メチレンジオキシフェニル，を表す。
（ｇ） Ｚは、CO2HまたはCONHSO2Ar3を表す。好ましく
は、Ar3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびカル
ボキシによって置換されたC1-6アルキルから選択される
１個以上の基によって置換されたフェニルである。すな
わち、言及され得る特定の基は： である。
は、Ar3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびカル
ボキシによって置換されたC1-6アルキルから選択される
１個以上の基によって置換されたフェニルである。すな
わち、言及され得る特定の基は： である。
さらに、本発明の化合物の製造方法が提供され、この
方法は： （ａ） R5がＨを表すとき、ルイス酸またはトリフルオ
ロ酢酸、およびトリ（C1-6アルキル）シランの存在にお
いて式II A、 （式中、R1-4は、上に定義した通りである）の化合物を
式III、 （式中、R6およびＺは、上に定義した通りである）の化
合物と反応させること； （ｂ） R5がOHを表すとき、ルイス酸の存在において、
上に定義した通りの式II Aの化合物を上に定義した通り
の式IIIの化合物と反応させること； （ｃ） R3がＨを表し、そしてR5がＨを表すとき、式II
B、 （式中、R1、R2およびR4は、上に定義した通りである）
の化合物をグリニヤール試薬で処理し、続いて上に定義
した通りの式IIIの化合物と反応させ、続いてルイス酸
またはトリフルオロ酢酸、およびトリ（C1-6アルキル）
シランで処理すること； （ｄ） R3がＨを表し、そしてR5がＨを表すとき、上に
定義した通りの式II Bの化合物をグリニヤール試薬で処
理し、続いて式IV、 （式中、R6およびＺは、上に定義した通りであり、そし
てHalは、ハロゲンを表す）の化合物と反応させるこ
と； （ｅ） R5がＨを表すとき、立体障害された（hindere
d）非求核性塩基の存在において、上に定義した通りの
式II Aの化合物を上に定義した通りの式IVの化合物と反
応させること； （ｆ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒
および還元剤の存在においてCOガスと反応させて、R1が
CHOを表す相当する式Ｉの化合物を得ること； （ｇ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒
およびC1-6アルカノールの存在においてCOガスと反応さ
せて、R1がCO2（C1-6アルキル）を表す相当する式Ｉの
化合物を得ること； （ｈ） ＺがCO2Hを表す式Ｉの化合物を、式VI、 H2NSO2Ar3 VI （式中、Ar3は、上に定義したとおりである）の化合物
と結合（カップリング）させて、ＺがCONH−SO2Ar3を表
す相当する式Ｉの化合物を得ること；または （ｉ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、アルキルリチウ
ム試薬と反応させ、ジメチルホルムアミドまたは二酸化
炭素で反応停止させて、R1が各々CHOまたはCO2Hを表す
相当する化合物を得ること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化
合物をその薬学的に受容できる誘導体に変換するかまた
はその逆を行うこと； より成る。
方法は： （ａ） R5がＨを表すとき、ルイス酸またはトリフルオ
ロ酢酸、およびトリ（C1-6アルキル）シランの存在にお
いて式II A、 （式中、R1-4は、上に定義した通りである）の化合物を
式III、 （式中、R6およびＺは、上に定義した通りである）の化
合物と反応させること； （ｂ） R5がOHを表すとき、ルイス酸の存在において、
上に定義した通りの式II Aの化合物を上に定義した通り
の式IIIの化合物と反応させること； （ｃ） R3がＨを表し、そしてR5がＨを表すとき、式II
B、 （式中、R1、R2およびR4は、上に定義した通りである）
の化合物をグリニヤール試薬で処理し、続いて上に定義
した通りの式IIIの化合物と反応させ、続いてルイス酸
またはトリフルオロ酢酸、およびトリ（C1-6アルキル）
シランで処理すること； （ｄ） R3がＨを表し、そしてR5がＨを表すとき、上に
定義した通りの式II Bの化合物をグリニヤール試薬で処
理し、続いて式IV、 （式中、R6およびＺは、上に定義した通りであり、そし
てHalは、ハロゲンを表す）の化合物と反応させるこ
と； （ｅ） R5がＨを表すとき、立体障害された（hindere
d）非求核性塩基の存在において、上に定義した通りの
式II Aの化合物を上に定義した通りの式IVの化合物と反
応させること； （ｆ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒
および還元剤の存在においてCOガスと反応させて、R1が
CHOを表す相当する式Ｉの化合物を得ること； （ｇ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒
およびC1-6アルカノールの存在においてCOガスと反応さ
せて、R1がCO2（C1-6アルキル）を表す相当する式Ｉの
化合物を得ること； （ｈ） ＺがCO2Hを表す式Ｉの化合物を、式VI、 H2NSO2Ar3 VI （式中、Ar3は、上に定義したとおりである）の化合物
と結合（カップリング）させて、ＺがCONH−SO2Ar3を表
す相当する式Ｉの化合物を得ること；または （ｉ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、アルキルリチウ
ム試薬と反応させ、ジメチルホルムアミドまたは二酸化
炭素で反応停止させて、R1が各々CHOまたはCO2Hを表す
相当する化合物を得ること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化
合物をその薬学的に受容できる誘導体に変換するかまた
はその逆を行うこと； より成る。
工程（ａ）においては、適当なルイス酸には三フッ化
ホウ素ジエチルエーテラートが包含される。この反応は
好ましくは、反応に悪影響をおよぼさない溶媒、例えば
ジクロロメタン、中で、室温より低い温度、例えば−40
ないし−78℃、で実施する。好ましいトリ（C1-6アルキ
ル）シランは、トリエチルシランである。R5がOHを表す
中間化合物を、この工程から単離することができる。
ホウ素ジエチルエーテラートが包含される。この反応は
好ましくは、反応に悪影響をおよぼさない溶媒、例えば
ジクロロメタン、中で、室温より低い温度、例えば−40
ないし−78℃、で実施する。好ましいトリ（C1-6アルキ
ル）シランは、トリエチルシランである。R5がOHを表す
中間化合物を、この工程から単離することができる。
工程（ｂ）においては、適当なルイス酸には三フッ化
ホウ素ジエチルエーテラートが包含される。この反応は
好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジ
クロロメタン、中で、室温より低い温度、例えば−40な
いし−78℃、で実施する。この反応に続いて塩基性（ba
sic）仕上げを行う。
ホウ素ジエチルエーテラートが包含される。この反応は
好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばジ
クロロメタン、中で、室温より低い温度、例えば−40な
いし−78℃、で実施する。この反応に続いて塩基性（ba
sic）仕上げを行う。
工程（ｃ）においては、適当なグリニヤール試薬には
ヨウ化メチルマグネシウムが包含される。この反応は好
ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばトル
エン、中で、室温より低い温度、例えば−70℃、で実施
する。適当なルイス酸には三フッ化ホウ素ジエチルエー
テラートが包含される。酸処理は、この反応に悪影響を
及ぼさない溶媒、例えばジクロロメタン、中で、０℃な
いし室温で実施することができる。好ましいトリ（C1-6
アルキル）シランは、トリエチルシランである。
ヨウ化メチルマグネシウムが包含される。この反応は好
ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばトル
エン、中で、室温より低い温度、例えば−70℃、で実施
する。適当なルイス酸には三フッ化ホウ素ジエチルエー
テラートが包含される。酸処理は、この反応に悪影響を
及ぼさない溶媒、例えばジクロロメタン、中で、０℃な
いし室温で実施することができる。好ましいトリ（C1-6
アルキル）シランは、トリエチルシランである。
工程（ｄ）においては、適当なグリニヤール試薬に
は、ヨウ化メチルマグネシウムが包含される。この反応
は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば
トルエン、中で室温またはその近辺で実施する。反応混
合物は、塩化アンモニウム水溶液のような弱酸を用いて
仕上げることができる。Halは好ましくは、Brである。
は、ヨウ化メチルマグネシウムが包含される。この反応
は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば
トルエン、中で室温またはその近辺で実施する。反応混
合物は、塩化アンモニウム水溶液のような弱酸を用いて
仕上げることができる。Halは好ましくは、Brである。
工程（ｅ）においては、適当な立体障害された非求核
性塩基には、2,6−ジメチルピリジンが包含される。こ
の反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、中で、高温、例えば80
℃、で実施する。
性塩基には、2,6−ジメチルピリジンが包含される。こ
の反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、中で、高温、例えば80
℃、で実施する。
工程（ｆ）においては、適当なパラジウム触媒には、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）が包含される。適当な還元剤には、ギ酸ナトリウ
ムがある。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中で、高
温、例えば110℃、で実施する。
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）が包含される。適当な還元剤には、ギ酸ナトリウ
ムがある。この反応は好ましくは、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中で、高
温、例えば110℃、で実施する。
工程（ｇ）においては、適当なパラジウム触媒には、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）が包含される。この反応は好ましくは、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
中で、高温、例えば反応混合物の還流温度、で実施す
る。
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）が包含される。この反応は好ましくは、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
中で、高温、例えば反応混合物の還流温度、で実施す
る。
工程（ｈ）においては、反応は、通常使用される結合
剤、例えばN,N−カルボニルジイミダゾール、の使用に
よって促進することができる。この試剤を使用するとき
は、酸を最初にこの試剤と反応させ（例えばジクロロメ
タン中で溶媒の還流温度で）、次にこの反応の生成物を
アミンと反応させる（好ましくは1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデス−７−エンのような強い立体障害さ
れたアミン塩基の存在において、ジクロロメタンのよう
な溶媒中で溶媒の還流温度で）。別試剤は、室温で反応
する１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドである。
剤、例えばN,N−カルボニルジイミダゾール、の使用に
よって促進することができる。この試剤を使用するとき
は、酸を最初にこの試剤と反応させ（例えばジクロロメ
タン中で溶媒の還流温度で）、次にこの反応の生成物を
アミンと反応させる（好ましくは1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデス−７−エンのような強い立体障害さ
れたアミン塩基の存在において、ジクロロメタンのよう
な溶媒中で溶媒の還流温度で）。別試剤は、室温で反応
する１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドである。
工程（ｉ）においては、適当なアルキルリチウム試薬
には、ｎ−ブチルリチウムが包含される。この反応は、
テトラヒドロフランのような溶媒中、室温より低い温度
（例えば−40ないし−78℃）で式Ｉの化合物にアルキル
リチウム試薬を加えて、約２時間撹拌することによって
実施する。次にジメチルホルムアミドまたは固体二酸化
炭素を加え、反応混合物を室温まで温める。
には、ｎ−ブチルリチウムが包含される。この反応は、
テトラヒドロフランのような溶媒中、室温より低い温度
（例えば−40ないし−78℃）で式Ｉの化合物にアルキル
リチウム試薬を加えて、約２時間撹拌することによって
実施する。次にジメチルホルムアミドまたは固体二酸化
炭素を加え、反応混合物を室温まで温める。
式II A、II B、III、IVおよびVIの化合物は、公知で
あるかまたは当技術分野に習熟した人々には周知の一般
的な方法によって製造することができる。例えば、式II
AおよびII Bの化合物は、フィッシャー（Fischer）、
ライサート（Reissert）およびマデルンク（Madelung）
合成によって製造することができる。さらに、国際特許
出願WO 94/14434には、２−カルボキシインドール誘導
体への多数の経路（第８ページ以降参照）が開示されて
おり、この２−カルボキシインドール誘導体は、容易に
脱カルボキシル化して（銅およびキノリンを使用する）
R4がＨである式II AまたはII Bの化合物を得るか、ある
いは還元してR4がアルキルである式II AまたはII Bの化
合物を得ることができる。インドール類のその他の製造
方法は、モイヤー（Moyer）外、J Org Chem、1986、5
1、5106−5110;ウェンダー（Wender）外、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、1983、39第22号、3767−3776;ウー
レ（Uhle）、J Am Chem Soc、1949、71、761;ウーレ（U
hle）外、J Am Chem Soc、1960、82、1200;ナガサカ（N
agasaka）外、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、197
7、８、371;ボーマン（Bowman）外、J Chem Soc、Perki
n Trans 1、1972、1121;ボーマン（Bowman）外、J Chem
Soc、Perkin Trans 1、1972、1926;およびクラーク（C
lark）外、ヘロサイクルズ（Heterocycles）、1984、2
2、195;によって記述されている。
あるかまたは当技術分野に習熟した人々には周知の一般
的な方法によって製造することができる。例えば、式II
AおよびII Bの化合物は、フィッシャー（Fischer）、
ライサート（Reissert）およびマデルンク（Madelung）
合成によって製造することができる。さらに、国際特許
出願WO 94/14434には、２−カルボキシインドール誘導
体への多数の経路（第８ページ以降参照）が開示されて
おり、この２−カルボキシインドール誘導体は、容易に
脱カルボキシル化して（銅およびキノリンを使用する）
R4がＨである式II AまたはII Bの化合物を得るか、ある
いは還元してR4がアルキルである式II AまたはII Bの化
合物を得ることができる。インドール類のその他の製造
方法は、モイヤー（Moyer）外、J Org Chem、1986、5
1、5106−5110;ウェンダー（Wender）外、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、1983、39第22号、3767−3776;ウー
レ（Uhle）、J Am Chem Soc、1949、71、761;ウーレ（U
hle）外、J Am Chem Soc、1960、82、1200;ナガサカ（N
agasaka）外、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、197
7、８、371;ボーマン（Bowman）外、J Chem Soc、Perki
n Trans 1、1972、1121;ボーマン（Bowman）外、J Chem
Soc、Perkin Trans 1、1972、1926;およびクラーク（C
lark）外、ヘロサイクルズ（Heterocycles）、1984、2
2、195;によって記述されている。
R6が電子に富む基（例えば1,3−ベンゾジオキソー
ル）でありそしてＺがCO2−CH2CH3である式IIIの化合物
は、式R6Hの化合物と式ClCOCO2CH2CH3の化合物との間の
フリーデル−クラフツアシル化によって製造することが
できる。この反応は好ましくは、ルイス酸（例えばAlCl
3）の存在において、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
例えばジクロロメタン、中で室温より低い温度（例えば
０℃）で実施する。
ル）でありそしてＺがCO2−CH2CH3である式IIIの化合物
は、式R6Hの化合物と式ClCOCO2CH2CH3の化合物との間の
フリーデル−クラフツアシル化によって製造することが
できる。この反応は好ましくは、ルイス酸（例えばAlCl
3）の存在において、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
例えばジクロロメタン、中で室温より低い温度（例えば
０℃）で実施する。
R6が電子に富む基（例えばハロゲンまたはOHによって
置換された基）でなく、そしてＺがCO2CH3である式III
の化合物は、式R6Liの化合物と式CH3OCOCO2CH3の化合物
との反応によって製造することができる。この反応は、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばテトラヒドロフ
ラン、中で、室温より低い温度（例えば−40℃ないし−
78℃）で実施することができる。
置換された基）でなく、そしてＺがCO2CH3である式III
の化合物は、式R6Liの化合物と式CH3OCOCO2CH3の化合物
との反応によって製造することができる。この反応は、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばテトラヒドロフ
ラン、中で、室温より低い温度（例えば−40℃ないし−
78℃）で実施することができる。
式R6Liの化合物は、式R6Brの化合物とブチルリチウム
とを反応させることによって製造することができる。こ
の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、中で、室温より低い温度（例えば−78
℃）で実施することができる。
とを反応させることによって製造することができる。こ
の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、中で、室温より低い温度（例えば−78
℃）で実施することができる。
式IVの化合物は、相当するアルコールを臭化水素酸の
ような試剤でハロゲン化することによって製造すること
ができる。ＺがCO2（C1-6アルキル）を表すとき、式R6C
H（OH）Ｚの化合物は、式R6CHOのアルデヒドを塩基性条
件下でブロモホルムと反応させ、そして粗製カルボン酸
中間体をC1-6アルカノールで処理することによって製造
することができる。
ような試剤でハロゲン化することによって製造すること
ができる。ＺがCO2（C1-6アルキル）を表すとき、式R6C
H（OH）Ｚの化合物は、式R6CHOのアルデヒドを塩基性条
件下でブロモホルムと反応させ、そして粗製カルボン酸
中間体をC1-6アルカノールで処理することによって製造
することができる。
式Ｉの化合物は、公知の技術を用いてその他の式Ｉの
化合物に変換することができる。上記の工程（ｆ）−
（ｉ）は、特に興味あるこのような変換である。
化合物に変換することができる。上記の工程（ｆ）−
（ｉ）は、特に興味あるこのような変換である。
Ｚがカルボン酸エステルを表す式Ｉ、IIIまたはIVの
化合物は、通常の方法によってＺがその他の基を表す相
当する化合物に変換することができる。
化合物は、通常の方法によってＺがその他の基を表す相
当する化合物に変換することができる。
R3がＨを表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物は、通常
の方法によってR3がＨ以外のものである相当する化合物
に変換することができる。一般に、Ｈ以外のR3基は、R3
がＨを表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物を水素化ナト
リウムで処理し、続いてジメチルホルムアミド中、０℃
で適当な式R3BrまたはR3Iの化合物で処理することによ
って付加することができる。好ましくは、R3が電子吸引
基（SO2R10、SO2N−R9R10、CONR9R10およびCOR10のよう
な）を表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物は、R3がＨを
表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物を適当な式R3Clの化
合物と反応させることによって製造する。
の方法によってR3がＨ以外のものである相当する化合物
に変換することができる。一般に、Ｈ以外のR3基は、R3
がＨを表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物を水素化ナト
リウムで処理し、続いてジメチルホルムアミド中、０℃
で適当な式R3BrまたはR3Iの化合物で処理することによ
って付加することができる。好ましくは、R3が電子吸引
基（SO2R10、SO2N−R9R10、CONR9R10およびCOR10のよう
な）を表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物は、R3がＨを
表す式Ｉ、II AまたはII Bの化合物を適当な式R3Clの化
合物と反応させることによって製造する。
本発明の化合物は、通常の方法によって分離し、精製
することができる。
することができる。
敏感な官能基は、本発明の化合物の合成中保護および
脱保護される必要があるであろうことは、当技術分野に
習熟した人々には明らかであろう。このことは、例えば
ティー・ダブリュー・グリーン（T W Greene）およびピ
ー・ジー・エム・ワッツ（P G M Wuts）による‘プロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス（Protective Groups in Organic Synthesis）’、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley and S
ons Inc）、1991に記載されたような、一般的な技術に
よって達成することができる。例えば、式II Aの化合物
のインドールの窒素を保護して工程（ａ）の方法を使用
し、続いて脱保護を行って、R3がＨを表す式Ｉの化合物
を得ることが望ましいであろう。工程（ａ）−（ｈ）
は、このような保護および脱保護段階を包含する。
脱保護される必要があるであろうことは、当技術分野に
習熟した人々には明らかであろう。このことは、例えば
ティー・ダブリュー・グリーン（T W Greene）およびピ
ー・ジー・エム・ワッツ（P G M Wuts）による‘プロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス（Protective Groups in Organic Synthesis）’、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley and S
ons Inc）、1991に記載されたような、一般的な技術に
よって達成することができる。例えば、式II Aの化合物
のインドールの窒素を保護して工程（ａ）の方法を使用
し、続いて脱保護を行って、R3がＨを表す式Ｉの化合物
を得ることが望ましいであろう。工程（ａ）−（ｈ）
は、このような保護および脱保護段階を包含する。
トリアゾールチオン、オキサジアゾロンおよびオキサ
ジアゾールチオンの合成は、J Med Chem、1993、36、10
90−1099に記載されている。オキサチアジアゾールの合
成は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケ
ミストリー・レターズ（Bioorganic and Medicinal Che
mistry Letters）、1994、４第１号、41−44に記載され
ている。
ジアゾールチオンの合成は、J Med Chem、1993、36、10
90−1099に記載されている。オキサチアジアゾールの合
成は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケ
ミストリー・レターズ（Bioorganic and Medicinal Che
mistry Letters）、1994、４第１号、41−44に記載され
ている。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有するこ
とができ、そのため多数の立体異性体形で存在すること
ができる。すべての立体異性体およびその混合物類が、
本発明の範囲に包含される。ラセミ化合物は、分取HPLC
およびキラル固定相をもつカラムを用いて分離するかま
たは当技術分野に習熟した人々には公知の方法を利用し
て分割して個々のエナンチオマーを得ることができる。
さらに、キラル中間体化合物は、分割して、式Ｉのキラ
ル化合物を製造するために使用することができる。
とができ、そのため多数の立体異性体形で存在すること
ができる。すべての立体異性体およびその混合物類が、
本発明の範囲に包含される。ラセミ化合物は、分取HPLC
およびキラル固定相をもつカラムを用いて分離するかま
たは当技術分野に習熟した人々には公知の方法を利用し
て分割して個々のエナンチオマーを得ることができる。
さらに、キラル中間体化合物は、分割して、式Ｉのキラ
ル化合物を製造するために使用することができる。
本発明の化合物は、ヒトを含む動物において薬理学的
活性を有するので有用である。さらに詳細には、これら
は、再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立腺肥大、鬱血
性心不全、発作、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、
大脳および心臓虚血およびサイクロスポリン誘発性腎毒
性（nephrotoxicity）の治療に有用である。再狭窄、腎
不全および肺高血圧の治療は、特に興味深い。本発明の
化合物は、単独で、または組み合わせ治療の一部とし
て、投与することができる。
活性を有するので有用である。さらに詳細には、これら
は、再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立腺肥大、鬱血
性心不全、発作、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、
大脳および心臓虚血およびサイクロスポリン誘発性腎毒
性（nephrotoxicity）の治療に有用である。再狭窄、腎
不全および肺高血圧の治療は、特に興味深い。本発明の
化合物は、単独で、または組み合わせ治療の一部とし
て、投与することができる。
こうして、本発明の別の観点に従えば、医薬として使
用するための、上に定義した通りであるが但し書き
（ｉ）および（ii）のない式Ｉの化合物またはその薬学
的に受容できる誘導体が提供される。
用するための、上に定義した通りであるが但し書き
（ｉ）および（ii）のない式Ｉの化合物またはその薬学
的に受容できる誘導体が提供される。
さらに、上に定義した通りであるが但し書き（ｉ）お
よび（ii）のない式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
できる誘導体、および薬学的に受容できるアジュバン
ト、希釈剤またはキャリヤー、より成る医薬製剤が提供
される。
よび（ii）のない式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
できる誘導体、および薬学的に受容できるアジュバン
ト、希釈剤またはキャリヤー、より成る医薬製剤が提供
される。
本発明はまた、再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立
腺肥大、鬱血性心不全、発作、アンギナ、アテローム性
動脈硬化症、大脳および心臓虚血またはサイクロスポリ
ン誘発性腎毒性の治療用の薬剤の製造における、上に定
義した通りであるが但し書き（ｉ）−（iii）のない式
Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる誘導体の使用
法をも提供する。本発明はまた、これらの病気の治療法
をも提供し、この方法は治療上有効量の、上に定義した
通りであるが但し書き（ｉ）−（iii）のない式Ｉの化
合物またはその薬学的に受容できる誘導体を、このよう
な治療の必要な患者に投与することより成る。
腺肥大、鬱血性心不全、発作、アンギナ、アテローム性
動脈硬化症、大脳および心臓虚血またはサイクロスポリ
ン誘発性腎毒性の治療用の薬剤の製造における、上に定
義した通りであるが但し書き（ｉ）−（iii）のない式
Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる誘導体の使用
法をも提供する。本発明はまた、これらの病気の治療法
をも提供し、この方法は治療上有効量の、上に定義した
通りであるが但し書き（ｉ）−（iii）のない式Ｉの化
合物またはその薬学的に受容できる誘導体を、このよう
な治療の必要な患者に投与することより成る。
理論によって制限されることなく、本発明の化合物
は、エンドセリン受容体拮抗物質であると考えられる。
エンドセリン（ET）は、内皮細胞によって合成され、放
出される有力な血管収縮物質である。ETの３つの別個の
異性体（isoform）:ET−１、ET−２およびET−３があっ
て、すべてが21−アミノ酸ペプチドであり、そして本明
細書中では、‘エンドセリン’という言葉は、これらの
異性体のいずれかまたはすべてを指す。２つの受容体サ
ブタイプ、ETAおよびETBは、薬理学的に定義されており
［例えばエイチ・アライ（H.Arai）外、ネイチャー（Na
ture）、348、730、1990参照］、そしてさらに別のサブ
タイプが最近報告された。ETAの刺激は、血管収縮を促
進しそしてETB受容体の刺激は、血管拡張または血管収
縮のいずれかをひきおこす。
は、エンドセリン受容体拮抗物質であると考えられる。
エンドセリン（ET）は、内皮細胞によって合成され、放
出される有力な血管収縮物質である。ETの３つの別個の
異性体（isoform）:ET−１、ET−２およびET−３があっ
て、すべてが21−アミノ酸ペプチドであり、そして本明
細書中では、‘エンドセリン’という言葉は、これらの
異性体のいずれかまたはすべてを指す。２つの受容体サ
ブタイプ、ETAおよびETBは、薬理学的に定義されており
［例えばエイチ・アライ（H.Arai）外、ネイチャー（Na
ture）、348、730、1990参照］、そしてさらに別のサブ
タイプが最近報告された。ETAの刺激は、血管収縮を促
進しそしてETB受容体の刺激は、血管拡張または血管収
縮のいずれかをひきおこす。
エンドセリンの作用はしばしば長く持続し、そして、
エンドセリンは哺乳動物の組織中に広く分布しているの
で、血管および非−血管組織の両方において広範囲の生
物学的応答が観察された。エンドセリンの主作用は、心
臓血管系において、特に冠状動脈、腎臓、大脳および腸
間膜循環において、観察される。
エンドセリンは哺乳動物の組織中に広く分布しているの
で、血管および非−血管組織の両方において広範囲の生
物学的応答が観察された。エンドセリンの主作用は、心
臓血管系において、特に冠状動脈、腎臓、大脳および腸
間膜循環において、観察される。
増加したエンドセリンの循環水準が、経皮経管冠動脈
形成術（PCTA）を受けた患者において観察され［エー・
タハラ（A.Tahara）外、Metab.Clin.Exp.40、1235、199
1］、ET−１は、バルーン血管形成術後のラットにおい
て新内膜（neointimal）形成を誘発することがわかった
［エス・ダグラス（S.Douglas）外、J.Cardiovasc.Phar
m.、22（Suppl 8）、371、1993］。同じ研究者たちは、
エンドセリン拮抗物質のSB−209670が、対照動物に比較
して新内膜形成の50％減少をひきおこすことを発見した
［エス・ダグラス（S.Douglas）外、Circ Res、75、199
4］。エンドセリン受容体の拮抗物質は、このため、PTC
A後の再狭窄を予防するのに有用であろう。
形成術（PCTA）を受けた患者において観察され［エー・
タハラ（A.Tahara）外、Metab.Clin.Exp.40、1235、199
1］、ET−１は、バルーン血管形成術後のラットにおい
て新内膜（neointimal）形成を誘発することがわかった
［エス・ダグラス（S.Douglas）外、J.Cardiovasc.Phar
m.、22（Suppl 8）、371、1993］。同じ研究者たちは、
エンドセリン拮抗物質のSB−209670が、対照動物に比較
して新内膜形成の50％減少をひきおこすことを発見した
［エス・ダグラス（S.Douglas）外、Circ Res、75、199
4］。エンドセリン受容体の拮抗物質は、このため、PTC
A後の再狭窄を予防するのに有用であろう。
エンドセリン−１は、ヒトの前立腺において産生さ
れ、エンドセリン受容体は、この組織内で確認された。
エンドセリンは収縮および増殖剤であるので、エンドセ
リン拮抗物質は、良性前立腺肥大の治療に有用であるこ
とができる。
れ、エンドセリン受容体は、この組織内で確認された。
エンドセリンは収縮および増殖剤であるので、エンドセ
リン拮抗物質は、良性前立腺肥大の治療に有用であるこ
とができる。
中枢神経系および脳血管系には広くゆきわたったエン
ドセリンおよびその受容体の局在化が見られ［アール・
ケイ・ニコロフ（R.K.Nikolov）外、ドラッグズ・オブ
・トゥデイ（Drugs of Today）、28（５）、303、199
2］、ETは、脳血管痙攣、脳梗塞およびニューロン死に
関係している。高水準のエンドセリンはまた、以下の病
気の患者でも観察された： −慢性腎不全［エフ・ストッケンフーバー（F.Stockenh
uber）外、Clin Sci（ロンドン）、82、255、1992］ −虚血性心疾患［エム・ヤスダ（M.Yasuda）、Am.Heart
J.、119、801、1990］ −安定なまたは不安定なアンギナ［ジェイ・ティ・スチ
ュワート（J.T.Stewart）、Br.Heart J.、66、7 1991］ −肺高血圧［ディー・ジェイ・スチュワート（D.J.Stew
art）外、Ann.Internal Medicine、114、464、1991］ −鬱血性心不全［アール・ジェイ・ローデヘファー（R.
J.Rodeheffer）外、Am.J.Hypertension、４、9A、199
1］ −子かん前症［ビー・エー・クラーク（B.A.Clark）
外、Am.J.Obstet.Gynecol.、166、962、1992］ −糖尿病［エー・コリアー（A.Collier）外、ダイアビ
ーティス・ケアー（Diabetes Care）、15（８）、103
8、1992］ −クローン病［エス・エイチ・マーチ（S.H.Murch）
外、Lancet、339、381、1992］ −アテローム性動脈硬化症［エー・ラーマン（A.Lerma
n）外、New Eng.J.Med.、325、997、1991］ すべての場合に、生理学的に上昇したエンドセリン水
準と関連する病気の状態は、もしかするとエンドセリン
受容体拮抗物質、およびこのため本発明の化合物、で治
療可能である。
ドセリンおよびその受容体の局在化が見られ［アール・
ケイ・ニコロフ（R.K.Nikolov）外、ドラッグズ・オブ
・トゥデイ（Drugs of Today）、28（５）、303、199
2］、ETは、脳血管痙攣、脳梗塞およびニューロン死に
関係している。高水準のエンドセリンはまた、以下の病
気の患者でも観察された： −慢性腎不全［エフ・ストッケンフーバー（F.Stockenh
uber）外、Clin Sci（ロンドン）、82、255、1992］ −虚血性心疾患［エム・ヤスダ（M.Yasuda）、Am.Heart
J.、119、801、1990］ −安定なまたは不安定なアンギナ［ジェイ・ティ・スチ
ュワート（J.T.Stewart）、Br.Heart J.、66、7 1991］ −肺高血圧［ディー・ジェイ・スチュワート（D.J.Stew
art）外、Ann.Internal Medicine、114、464、1991］ −鬱血性心不全［アール・ジェイ・ローデヘファー（R.
J.Rodeheffer）外、Am.J.Hypertension、４、9A、199
1］ −子かん前症［ビー・エー・クラーク（B.A.Clark）
外、Am.J.Obstet.Gynecol.、166、962、1992］ −糖尿病［エー・コリアー（A.Collier）外、ダイアビ
ーティス・ケアー（Diabetes Care）、15（８）、103
8、1992］ −クローン病［エス・エイチ・マーチ（S.H.Murch）
外、Lancet、339、381、1992］ −アテローム性動脈硬化症［エー・ラーマン（A.Lerma
n）外、New Eng.J.Med.、325、997、1991］ すべての場合に、生理学的に上昇したエンドセリン水
準と関連する病気の状態は、もしかするとエンドセリン
受容体拮抗物質、およびこのため本発明の化合物、で治
療可能である。
ETB受容体よりむしろETA受容体に選択的に拮抗する化
合物が好ましい。
合物が好ましい。
本発明の化合物の生物学的活性は、下記の試験Ａ−Ｃ
において証明されるであろう。
において証明されるであろう。
A. 結合測定法 ヒトのエンドセリン受容体に結合する試験化合物と
125I−ET−１との間の競合を、次のようにして決定す
る。
125I−ET−１との間の競合を、次のようにして決定す
る。
ETA受容体への結合 ［125I］Tyr13ET−１（比放射能2,200Ci/mM）の30pM
溶液25μｌを、25μｌの試験化合物の試料（最終濃度0.
1nM−50,000nMの範囲）と混合し、クローンにしたヒト
のETA受容体（0.75ピコモル受容体タンパク質/ml）、50
mM Tris、0.5mMCaCl2、0.1％ヒト血清アルブミン、0.1
％バシトラシン、0.05％ツイーン20、pH7.4を含む溶液2
00μｌを加える。この溶液を、37℃で２時間混合する。
温置後に、未結合リガンドを、ブランデル（Brandel）
細胞収穫機を用いる濾過によって受容体に結合したリガ
ンドから分離し、続いて緩衝剤で３回洗浄する。濾紙の
放射能を計数し、試験した濃度領域についてIC50（放射
性標識化合物の50％が未結合である試験化合物の濃度）
を決定する。
溶液25μｌを、25μｌの試験化合物の試料（最終濃度0.
1nM−50,000nMの範囲）と混合し、クローンにしたヒト
のETA受容体（0.75ピコモル受容体タンパク質/ml）、50
mM Tris、0.5mMCaCl2、0.1％ヒト血清アルブミン、0.1
％バシトラシン、0.05％ツイーン20、pH7.4を含む溶液2
00μｌを加える。この溶液を、37℃で２時間混合する。
温置後に、未結合リガンドを、ブランデル（Brandel）
細胞収穫機を用いる濾過によって受容体に結合したリガ
ンドから分離し、続いて緩衝剤で３回洗浄する。濾紙の
放射能を計数し、試験した濃度領域についてIC50（放射
性標識化合物の50％が未結合である試験化合物の濃度）
を決定する。
ETB受容体への結合 ［125I］Tyr13ET−１（比放射能2,200Ci/mM）の30pM
溶液25μｌを、25μｌの試験化合物の試料（最終濃度0.
1nM−50,000nM）と混合し、クローンにしたヒトのETB受
容体（0.25ピコモル受容体タンパク質/ml）、50mM Tri
s、0.5mMCaCl2、0.1％ヒト血清アルブミン、0.1％バシ
トラシン、0.05％ツイーン20、pH7.4を含む溶液200μｌ
を加える。この溶液を、37℃で２時間混合する。温置後
に、未結合リガンドを、ブランデル（Brandel）細胞収
穫機を用いる濾過によって受容体に結合したリガンドか
ら分離し、続いて緩衝剤で３回洗浄する。濾紙の放射能
を計数し、試験した濃度領域についてIC50（放射性標識
化合物の50％が未結合である試験化合物の濃度）を決定
する。
溶液25μｌを、25μｌの試験化合物の試料（最終濃度0.
1nM−50,000nM）と混合し、クローンにしたヒトのETB受
容体（0.25ピコモル受容体タンパク質/ml）、50mM Tri
s、0.5mMCaCl2、0.1％ヒト血清アルブミン、0.1％バシ
トラシン、0.05％ツイーン20、pH7.4を含む溶液200μｌ
を加える。この溶液を、37℃で２時間混合する。温置後
に、未結合リガンドを、ブランデル（Brandel）細胞収
穫機を用いる濾過によって受容体に結合したリガンドか
ら分離し、続いて緩衝剤で３回洗浄する。濾紙の放射能
を計数し、試験した濃度領域についてIC50（放射性標識
化合物の50％が未結合である試験化合物の濃度）を決定
する。
B. 試験管内血管平滑筋活性 ラットの大動脈 ラットの大動脈を、結合組織および脂肪をとってきれ
いにして、幅がほぼ4mmの螺旋状のストリップに切断す
る。95％O2/5％CO2のガスを通した組成（mM）NaCl 13
0、KCl 5.6、NaHCO3 25、グルコース11.1、NaH2PO4 0.
6、CaCl2 2.16、MgCl2 0.5、のクレブス溶液で給湿した
濾紙を横切って、組織の管腔表面を静かに引きずること
によって、内皮を除去する。上記のストリップを、静止
張力１グラム下でクレブス溶液中の隔離した器官（orga
n）浴内に固定する。器官浴溶液を37℃に保持して、連
続的に95％O2/5％CO2で通気する。張力を、メイウッド
・インダストリーズ（Maywood Industries）の等長性力
変換器で測定し、グールド（Gould）TA4000記録計に表
示する。器官浴中で１時間平衡させた後、KClを最終濃
度60mMまで添加することによって組織を収縮させる。こ
のクレブス溶液を置き換え、クレブス溶液でさらに２回
洗浄することによって、このKClを除去する。ETA受容体
拮抗物質の効力を決定するために、２つの組織にはET−
１（0.1nM−１μＭ）を漸増的に投与し；その他の組織
にはET−１（0.1nM−１μＭ）を二重反復投与するが、
これらの投与は、試験化合物を器官浴媒質に混入させた
30分後に開始する。拮抗物質の不在および少なくとも３
つの濃度の拮抗物質の存在におけるET−１に対する用量
−応答曲線を得るために、各実験につき十分な組織を使
用する。データは、平均値＝s.e.m.として表す。競合拮
抗物質の解離定数（kb）は、アルンラクシャナ（Arunla
kshana）およびシルド（Schild）の方法によって計算す
る。
いにして、幅がほぼ4mmの螺旋状のストリップに切断す
る。95％O2/5％CO2のガスを通した組成（mM）NaCl 13
0、KCl 5.6、NaHCO3 25、グルコース11.1、NaH2PO4 0.
6、CaCl2 2.16、MgCl2 0.5、のクレブス溶液で給湿した
濾紙を横切って、組織の管腔表面を静かに引きずること
によって、内皮を除去する。上記のストリップを、静止
張力１グラム下でクレブス溶液中の隔離した器官（orga
n）浴内に固定する。器官浴溶液を37℃に保持して、連
続的に95％O2/5％CO2で通気する。張力を、メイウッド
・インダストリーズ（Maywood Industries）の等長性力
変換器で測定し、グールド（Gould）TA4000記録計に表
示する。器官浴中で１時間平衡させた後、KClを最終濃
度60mMまで添加することによって組織を収縮させる。こ
のクレブス溶液を置き換え、クレブス溶液でさらに２回
洗浄することによって、このKClを除去する。ETA受容体
拮抗物質の効力を決定するために、２つの組織にはET−
１（0.1nM−１μＭ）を漸増的に投与し；その他の組織
にはET−１（0.1nM−１μＭ）を二重反復投与するが、
これらの投与は、試験化合物を器官浴媒質に混入させた
30分後に開始する。拮抗物質の不在および少なくとも３
つの濃度の拮抗物質の存在におけるET−１に対する用量
−応答曲線を得るために、各実験につき十分な組織を使
用する。データは、平均値＝s.e.m.として表す。競合拮
抗物質の解離定数（kb）は、アルンラクシャナ（Arunla
kshana）およびシルド（Schild）の方法によって計算す
る。
ウサギの肺動脈 分離したウサギの肺動脈を、結合組織および脂肪をと
ってきれいにして、幅がほぼ4mmの環に切断する。95％O
2/5％CO2のガスを通した組成（mM）NaCl 130、KCl 5.
6、NaHCO3 25、グルコース11.1、NaH2PO4 0.6、CaCl2
2.16、MgCl2 0.5、のクレブス溶液で給湿した繊維器具
を挿入することによって、内皮を除去する。上記の環
を、静止張力１グラム下でクレブス溶液中の隔離した器
官浴内に固定する。器官浴溶液を37℃に保持して、連続
的に95％O2/5％CO2で通気する。張力を、メイウッド・
インダストリーズ（Maywood Industries）の等長性力変
換器で測定し、グールド（Gould）TA4000記録計に表示
する。器官浴中で１時間平衡させた後、KClを最終濃度6
0mMまで添加することによって組織を収縮させる。この
クレブス溶液を置き換え、クレブス溶液でさらに２回洗
浄することによって、このKClを除去する。ETB受容体拮
抗物質の効力を決定するために、２つの組織はBQ−3020
（0.1nM−１μＭ）で漸増的に処理し；その他の組織はB
Q−3020（0.1nM−１μＭ）で二重反復処理するが、これ
らの処理は、試験化合物を器官浴媒質に混入させた30分
後に開始する。拮抗物質の不在および少なくとも３つの
濃度の拮抗物質の存在におけるBQ−3020に対する用量−
応答曲線を得るために、各実験につき十分な組織を使用
する。データは、平均値＝s.e.m.として表す。競合拮抗
物質の解離定数（kb）は、アルンラクシャナ（Arunlaks
hana）およびシルド（Schild）の方法によって計算す
る。
ってきれいにして、幅がほぼ4mmの環に切断する。95％O
2/5％CO2のガスを通した組成（mM）NaCl 130、KCl 5.
6、NaHCO3 25、グルコース11.1、NaH2PO4 0.6、CaCl2
2.16、MgCl2 0.5、のクレブス溶液で給湿した繊維器具
を挿入することによって、内皮を除去する。上記の環
を、静止張力１グラム下でクレブス溶液中の隔離した器
官浴内に固定する。器官浴溶液を37℃に保持して、連続
的に95％O2/5％CO2で通気する。張力を、メイウッド・
インダストリーズ（Maywood Industries）の等長性力変
換器で測定し、グールド（Gould）TA4000記録計に表示
する。器官浴中で１時間平衡させた後、KClを最終濃度6
0mMまで添加することによって組織を収縮させる。この
クレブス溶液を置き換え、クレブス溶液でさらに２回洗
浄することによって、このKClを除去する。ETB受容体拮
抗物質の効力を決定するために、２つの組織はBQ−3020
（0.1nM−１μＭ）で漸増的に処理し；その他の組織はB
Q−3020（0.1nM−１μＭ）で二重反復処理するが、これ
らの処理は、試験化合物を器官浴媒質に混入させた30分
後に開始する。拮抗物質の不在および少なくとも３つの
濃度の拮抗物質の存在におけるBQ−3020に対する用量−
応答曲線を得るために、各実験につき十分な組織を使用
する。データは、平均値＝s.e.m.として表す。競合拮抗
物質の解離定数（kb）は、アルンラクシャナ（Arunlaks
hana）およびシルド（Schild）の方法によって計算す
る。
C. 生体内でのエンドセリンに誘発される血圧上昇の遮
断 麻酔をかけ、神経節遮断しそして人工的に呼吸させた
ラットにおいて、左総けい動脈および右けい静脈に、各
々、動脈血圧の測定および化合物の投与のためにカニュ
ーレ挿入する。ラットを、ETB拮抗物質BQ−788（0.25mg
/kg静脈内）で処理する。BQ−788を投与した10分後に開
始して、ET−１（１μg/kg静脈内）に対する昇圧応答を
決定する。血圧が基準線に戻ったとき、試験化合物を投
与し（0.1−20mg/kg静脈内）、10分後にET−１挑戦を繰
り返す。増大する濃度の試験化合物を投与し、続いて各
投与の10分後にさらにET−１挑戦を行う。化合物を漸増
的に投与した時のET−１に誘発される昇圧応答の抑制に
基づいてIC50を決定する。
断 麻酔をかけ、神経節遮断しそして人工的に呼吸させた
ラットにおいて、左総けい動脈および右けい静脈に、各
々、動脈血圧の測定および化合物の投与のためにカニュ
ーレ挿入する。ラットを、ETB拮抗物質BQ−788（0.25mg
/kg静脈内）で処理する。BQ−788を投与した10分後に開
始して、ET−１（１μg/kg静脈内）に対する昇圧応答を
決定する。血圧が基準線に戻ったとき、試験化合物を投
与し（0.1−20mg/kg静脈内）、10分後にET−１挑戦を繰
り返す。増大する濃度の試験化合物を投与し、続いて各
投与の10分後にさらにET−１挑戦を行う。化合物を漸増
的に投与した時のET−１に誘発される昇圧応答の抑制に
基づいてIC50を決定する。
遮断の期間は、麻酔をかけ、神経節遮断しそして人工
的に呼吸させたラットで決定するが、これらのラットに
おいては、左総けい動脈および右けい静脈に、各々、動
脈血圧の測定および化合物の投与のためにカニューレ挿
入する。ラットを、ETB拮抗物質BQ−788（0.25mg/kg静
脈内）で処理する。BQ−788を投与した10分後に開始し
て、ET−１（１μg/kg静脈内）に対する昇圧応答を決定
する。血圧が基準線に戻ったとき、試験化合物を投与す
る（10mg/kg静脈内）。試験化合物の投与後５、20およ
び60分で、ET−１をさらに投与する。同様に準備した別
々の動物において、ET−１挑戦を、試験化合物の投与の
２または４時間後に行うが、これらの動物においては、
ET−１挑戦の10分前にBQ−788を投与する。もっと後の
時点については、ラットに試験化合物（10mg/kg）を，
尾の静脈により静脈内に、または経口的に投与し、その
後これらのラットに麻酔をかけ、上記のように血圧測定
のための準備をする。これらのラットでは、試験化合物
の６または８時間後にET−１（１μg/kg静脈内）を投与
した。
的に呼吸させたラットで決定するが、これらのラットに
おいては、左総けい動脈および右けい静脈に、各々、動
脈血圧の測定および化合物の投与のためにカニューレ挿
入する。ラットを、ETB拮抗物質BQ−788（0.25mg/kg静
脈内）で処理する。BQ−788を投与した10分後に開始し
て、ET−１（１μg/kg静脈内）に対する昇圧応答を決定
する。血圧が基準線に戻ったとき、試験化合物を投与す
る（10mg/kg静脈内）。試験化合物の投与後５、20およ
び60分で、ET−１をさらに投与する。同様に準備した別
々の動物において、ET−１挑戦を、試験化合物の投与の
２または４時間後に行うが、これらの動物においては、
ET−１挑戦の10分前にBQ−788を投与する。もっと後の
時点については、ラットに試験化合物（10mg/kg）を，
尾の静脈により静脈内に、または経口的に投与し、その
後これらのラットに麻酔をかけ、上記のように血圧測定
のための準備をする。これらのラットでは、試験化合物
の６または８時間後にET−１（１μg/kg静脈内）を投与
した。
ヒトに使用するためには、本発明の化合物は、単独で
投与することができるが、一般には意図された投与経路
および標準的な製剤法に関連して選択された製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。例えばこれら
は、澱粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、または単独のあるいは賦形剤と混合したカプセル剤
または小卵状態で、または、矯味矯臭剤または着色剤と
ともに液体キャリヤー、例えば植物油、グリセリンまた
は水、中に本化合物または塩を含有するエリキシル剤、
溶液または懸濁液の形で、経口的に投与することができ
る。これらは、非経口的に、例えば静脈内，筋肉内また
は皮下に、注射することができる。非経口投与用には、
これらを無菌水溶液として使用するのが最も良く、この
無菌水溶液は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にす
るのに十分なグルコースまたは塩、を含有していてもよ
い。非経口投与用には、本化合物または塩を適当な油、
例えばポリエチレングリコール、レシチンまたはゴマ
油、中の溶液または懸濁液として投与することもでき
る。
投与することができるが、一般には意図された投与経路
および標準的な製剤法に関連して選択された製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。例えばこれら
は、澱粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、または単独のあるいは賦形剤と混合したカプセル剤
または小卵状態で、または、矯味矯臭剤または着色剤と
ともに液体キャリヤー、例えば植物油、グリセリンまた
は水、中に本化合物または塩を含有するエリキシル剤、
溶液または懸濁液の形で、経口的に投与することができ
る。これらは、非経口的に、例えば静脈内，筋肉内また
は皮下に、注射することができる。非経口投与用には、
これらを無菌水溶液として使用するのが最も良く、この
無菌水溶液は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にす
るのに十分なグルコースまたは塩、を含有していてもよ
い。非経口投与用には、本化合物または塩を適当な油、
例えばポリエチレングリコール、レシチンまたはゴマ
油、中の溶液または懸濁液として投与することもでき
る。
本発明の化合物は、溶液，懸濁液またはエマルジョン
の吸入によって投与することもでき、この溶液，懸濁液
またはエマルジョンは、乾燥粉末としてあるいはジクロ
ロジフルオロメタンのような一般に使用される抛射薬を
使用するエアロゾルの形で投与されるであろう。
の吸入によって投与することもでき、この溶液，懸濁液
またはエマルジョンは、乾燥粉末としてあるいはジクロ
ロジフルオロメタンのような一般に使用される抛射薬を
使用するエアロゾルの形で投与されるであろう。
ヒトの患者に経口または非経口投与するためには、本
発明の化合物の日用量水準は、0.01ないし30mg/kg（単
一または分割用量で）であり、好ましくは0.01ないし5m
g/kgの範囲内であろう。この結果、錠剤は、適宜１回に
１錠または２錠以上を投与するために、1mgないし0.4g
の化合物を含有するであろう。上記の用量は、もちろん
平均的な場合の一例に過ぎず、これよりも高いかまたは
これよりも低い用量が有益である例もあり、このような
場合も本発明の範囲内である。
発明の化合物の日用量水準は、0.01ないし30mg/kg（単
一または分割用量で）であり、好ましくは0.01ないし5m
g/kgの範囲内であろう。この結果、錠剤は、適宜１回に
１錠または２錠以上を投与するために、1mgないし0.4g
の化合物を含有するであろう。上記の用量は、もちろん
平均的な場合の一例に過ぎず、これよりも高いかまたは
これよりも低い用量が有益である例もあり、このような
場合も本発明の範囲内である。
別法として、本発明の化合物は、坐剤または膣坐剤の
形で投与することができ、あるいはこれらは、ローショ
ン，溶液，クリーム，軟膏または撒布粉剤の形で、また
は薬物を添加した硬膏，貼剤または膜の形で、局所に適
用することができる。例えばこれらは、ポリエチレング
リコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンを含
有するクリームに加えることができる。本化合物はま
た、鼻腔内に投与することもできる。
形で投与することができ、あるいはこれらは、ローショ
ン，溶液，クリーム，軟膏または撒布粉剤の形で、また
は薬物を添加した硬膏，貼剤または膜の形で、局所に適
用することができる。例えばこれらは、ポリエチレング
リコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンを含
有するクリームに加えることができる。本化合物はま
た、鼻腔内に投与することもできる。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、
これらの実施例では下記の省略形を使用する： APCI 大気圧化学イオン化 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド Et エチル ｈ 時間 iPr イソプロピル LRMS 低分解能質量分析 min 分 Me メチル NMR 核磁気共鳴 TFA トリフルオロ酢酸 Tlc 薄層クロマトグラフィー 実施例１ ２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニル）イ
ンドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
酢酸エチル （ａ）６−ブロモ−１−エチルインドール 水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物480mg）を、
窒素雰囲気下、０℃で撹拌したジメチルホルムアミド
（20ml）中の６−ブロモインドール（1.8g、9.2ミリモ
ル）の溶液に加えた。１時間後にブロモエタン（1.1m
l、14.7ミリモル）を加えて、冷却浴を除去した。12時
間後に、ジメチルホルムアミドを真空除去した。残留物
をフラッシュ（flash）カラムクロマトグラフィー（溶
離剤として95％ヘキサン、５％酢酸エチルを使用した）
によって直接精製して、小見出し化合物2.1gを黄色油と
して得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.45（t,3H）,4.10（q,2
H）,6.45（d,1H）,7.10（d,1H）,7.20（d,1H）,7.45
（d,1H）,7.55（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:224（MH+） （ｂ）６−メトキシカルボニル−１−エチルインドール sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3M溶液
9.4ml）を、窒素雰囲気下、−78℃で撹拌したジエチル
エーテル（20ml）中の６−ブロモ−１−エチルインドー
ル［段階（ａ）の化合物、2.5g］の溶液に加えた。30分
後にこの溶液をカニューレによって、窒素雰囲気下、−
78℃で撹拌したジエチルエーテル（8ml）中のクロロギ
酸メチル（1.29ml、16.74ミリモル）の溶液に移した。
１時間後に冷却浴を除去して、混合物を室温まで温め
た。さらに１時間後に混合物をブライン中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮すると、黄色油が得られた。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（90％ヘキサン、10％酢酸エチルで溶
離）により、1.76gの小見出し化合物を淡黄色油として
得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.50（t,3H）,4.00（s,3
H）,4.25（q,2H）,6.50（d,1H）,7.25（d,1H）,7.60
（d,1H）,7.80（d,1H）,8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:204.2（MH+） （ｃ）ベンゾ（1,3）ジオキソール−５−イル−オキソ
−酢酸エチルエステル ジクロロメタン中（40ml）中のエチルオキサリルクロ
リド（50ml、0.45ミリモル）および1,3−ベンゾジオキ
ソール（50g、0.41ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気
下、０℃で撹拌したジクロロメタン（500ml）中の三塩
化アルミニウム（71g、0.53ミリモル）のスラリーに滴
加した。２時間後に、混合物を氷冷水中に注ぎ、有機層
を別の水（３×500ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（5
00ml）およびブライン（500ml）で洗浄した。有機層を
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、橙色油を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサ
ン、10％酢酸エチル）により、30gの小見出し化合物を
淡黄色油として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.40（t,3H）,4.40（q,2
H）,6.10（s,2H）,6.85（d,1H）,7.50（s,1H）,7.60
（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:240（MNH4 +） （ｄ）２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニ
ル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）酢酸エチル ジクロロメタン（10ml）中の６−メトキシカルボニル
−１−エチルインドール［段階（ｂ）の化合物、2.1g、
10.3ミリモル］およびベンゾ（1,3）ジオキソール−５
−イル−オキソ−酢酸エチルエステル［段階（ｃ）の小
見出し化合物、2.4g、10.9ミリモル］の混合物を、窒素
雰囲気下、−78℃のジクロロメタン（15ml）中のトリエ
チルシラン（6.4ml、51.5ミリモル）および三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテラート（3.28ml、20.6ミリモル）の
溶液に滴加した。１時間後に、濃く着色した混合物を−
40℃まで温めた。10時間後に混合物を室温まで温めて、
水酸化ナトリウム溶液（1M、200ml）中に注いだ。フラ
スコをジクロロメタン（150ml）で洗浄し、２相を激し
く振盪させた。有機層を分離してブラインで洗浄した
後、乾燥（MgSO4）および真空濃縮を行った。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサン、10％酢酸
エチルで溶離）により4.2gの標題化合物を透明な油とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.45（t,3H）,4.00（s,3
H）,4.25（q,2H）,5.15（s,1H）,5.90（s,2H）,6.70
（d,1H）,6.80（d,1H）,6.85（s,1H）,7.30（s,1H）,7.
40（d,1H）,7.70（d,1H）,8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:410.2（MH+） 実施例２ ２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニル）イ
ンドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
酢酸 水酸化ナトリウム溶液（2M、5ml）を、室温で撹拌し
たテトラヒドロフランおよびメタノールの2:1混合物（3
0ml）中の２−［３−（１−エチル−６−メトキシカル
ボニル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）酢酸エチル［実施例１の標題化合物、3.76
g、9.2ミリモル］の溶液に加えた。この混合物を６時間
還流温度に加熱し、すぐ続いてtlcを行った後、再冷却
しそして有機溶媒を真空除去した。残留物を水酸化ナト
リウム溶液（0.5M、200ml）中に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出してすべての未反応出発物質を回収した。次に水
性層を2M塩酸でpH1まで酸性化して、ジクロロメタン
（２×300ml）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥さ
せ、真空濃縮すると、粗生成物が油として得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（94％ジクロロメタ
ン、５％メタノール、１％アンモニアで溶離）により標
題化合物を透明な油として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.45（t,3H）,3.95（s,3
H）,4.20（q,2H）,5.20（s,1H）,5.95（s,2H）,6.80
（d,1H）,6.85（d,1H）,6.90（s,1H）,7.35（s,1H）,7.
40（d,1H）,7.85（d,1H）,8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:382.6（MH+） 実施例３ Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニル）インド
リル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセ
トアミド N,N−カルボニルジイミダゾール（0.99g、6.14ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン
（60ml）中の２−［３−（１−エチル−６−メトキシカ
ルボニル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）酢酸［実施例２の標題化合物、1.8g、4.7
ミリモル］の溶液に加えた。この溶液を12時間加熱して
還流させた。混合物を冷却して、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデス−７−エン（0.92ml、6.14ミリモ
ル）および４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
（1.03g、5.17ミリモル）を加えた。混合物をさらに12
時間還流させた。冷却後、混合物を塩化アンモニウム溶
液（200ml）中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した。
有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、黄色油を得
た。最初にジクロロメタンを、そして次にジクロロメタ
ン中の３％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより1.95gの標題化合物を淡黄色油とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,1.45（t,3
H）,3.00（m,1H）,3.95（s,3H）,4.20（q,2H）,5.00
（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（s,1H）,6.70（d,2H）,7.
05（s,1H）,7.10（d,1H）,7.35（d,2H）,7.65（d,1H）,
7.80（d,2H）,8.10（s,1H）,8.20（brs,1H） LRMS（サーモスプレイ）:580.4（MNH4 +） 実施例４ Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−カルボキシ）インドリル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド KOH水溶液（1M溶液14.2ml）を、撹拌したメタノール
（50ml）中のＮ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホ
ニル）−２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボ
ニル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）アセトアミド［実施例３の標題化合物、2g、3.
56ミリモル］の溶液に加えて、この溶液を８時間還流温
度に加熱した。冷却後にメタノールを真空除去して、得
られた溶液を1M塩酸（100ml）とジクロロメタン（３×1
00ml）との間に分配させた。有機画分を乾燥させ（MgSO
4）、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤として95％ジクロロメタン/5
％メタノールを使用）により標題化合物を白色固体とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,1.40（t,3
H）,3.00（m,1H）,4.15（q,2H）,5.00（s,1H）,5.90
（s,2H）,6.65（d,2H）,6.70（s,1H）,7.00（s,1H）,7.
15（m,1H）,7.30（d,2H）,7.60（m,1H）,7.85（d,2H）,
8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:566.3（MNH4 +） 分析：実測値C,63.29;H,5.21;N,4.95.C29H28N2O7S理論
値:C,63.49;H,5.14;N,5.11. 実施例５ Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−メチルアミド）インドリル］
−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ
ド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（56mg、0.294ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（7ml）中の
Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−カルボキシ）インドリル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
（実施例４の標題化合物、124mg、0.23ミリモル）、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（37mg、0.27ミリモル）、
トリエチルアミン（63μｌ、0.45ミリモル）およびメチ
ルアミン塩酸塩（23mg、0.34ミリモル）の溶液に加え
た。12時間後にこの反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出し
た。合わせた有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
て、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤として酢酸エチルを使用した）により標題
化合物を黄色固体として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,1.40（t,3
H）,3.00（m,1H）,3.05（d,3H）,4.05（q,2H）,5.00
（s,1H）,5.90（s,2H）,6.30（d,1H）,6.65（d,1H）,6.
70（s,1H）,6.90（d,1H）,6.95（s,1H）,7.10（d,1H）,
7.25（s,1H）,7.30（d,2H）,7.85（d,2H）,7.90（s,1
H）,9.40（brs,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:562（MH+）． 実施例６−10は、実施例４の生成物および適当な置換
アミン出発物質を使用し、実施例５の方法によって製造
した。これらのものの物理的データを表１に示す。
これらの実施例では下記の省略形を使用する： APCI 大気圧化学イオン化 DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド Et エチル ｈ 時間 iPr イソプロピル LRMS 低分解能質量分析 min 分 Me メチル NMR 核磁気共鳴 TFA トリフルオロ酢酸 Tlc 薄層クロマトグラフィー 実施例１ ２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニル）イ
ンドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
酢酸エチル （ａ）６−ブロモ−１−エチルインドール 水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散物480mg）を、
窒素雰囲気下、０℃で撹拌したジメチルホルムアミド
（20ml）中の６−ブロモインドール（1.8g、9.2ミリモ
ル）の溶液に加えた。１時間後にブロモエタン（1.1m
l、14.7ミリモル）を加えて、冷却浴を除去した。12時
間後に、ジメチルホルムアミドを真空除去した。残留物
をフラッシュ（flash）カラムクロマトグラフィー（溶
離剤として95％ヘキサン、５％酢酸エチルを使用した）
によって直接精製して、小見出し化合物2.1gを黄色油と
して得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.45（t,3H）,4.10（q,2
H）,6.45（d,1H）,7.10（d,1H）,7.20（d,1H）,7.45
（d,1H）,7.55（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:224（MH+） （ｂ）６−メトキシカルボニル−１−エチルインドール sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3M溶液
9.4ml）を、窒素雰囲気下、−78℃で撹拌したジエチル
エーテル（20ml）中の６−ブロモ−１−エチルインドー
ル［段階（ａ）の化合物、2.5g］の溶液に加えた。30分
後にこの溶液をカニューレによって、窒素雰囲気下、−
78℃で撹拌したジエチルエーテル（8ml）中のクロロギ
酸メチル（1.29ml、16.74ミリモル）の溶液に移した。
１時間後に冷却浴を除去して、混合物を室温まで温め
た。さらに１時間後に混合物をブライン中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮すると、黄色油が得られた。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（90％ヘキサン、10％酢酸エチルで溶
離）により、1.76gの小見出し化合物を淡黄色油として
得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.50（t,3H）,4.00（s,3
H）,4.25（q,2H）,6.50（d,1H）,7.25（d,1H）,7.60
（d,1H）,7.80（d,1H）,8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:204.2（MH+） （ｃ）ベンゾ（1,3）ジオキソール−５−イル−オキソ
−酢酸エチルエステル ジクロロメタン中（40ml）中のエチルオキサリルクロ
リド（50ml、0.45ミリモル）および1,3−ベンゾジオキ
ソール（50g、0.41ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気
下、０℃で撹拌したジクロロメタン（500ml）中の三塩
化アルミニウム（71g、0.53ミリモル）のスラリーに滴
加した。２時間後に、混合物を氷冷水中に注ぎ、有機層
を別の水（３×500ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（5
00ml）およびブライン（500ml）で洗浄した。有機層を
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、橙色油を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサ
ン、10％酢酸エチル）により、30gの小見出し化合物を
淡黄色油として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.40（t,3H）,4.40（q,2
H）,6.10（s,2H）,6.85（d,1H）,7.50（s,1H）,7.60
（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:240（MNH4 +） （ｄ）２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニ
ル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）酢酸エチル ジクロロメタン（10ml）中の６−メトキシカルボニル
−１−エチルインドール［段階（ｂ）の化合物、2.1g、
10.3ミリモル］およびベンゾ（1,3）ジオキソール−５
−イル−オキソ−酢酸エチルエステル［段階（ｃ）の小
見出し化合物、2.4g、10.9ミリモル］の混合物を、窒素
雰囲気下、−78℃のジクロロメタン（15ml）中のトリエ
チルシラン（6.4ml、51.5ミリモル）および三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテラート（3.28ml、20.6ミリモル）の
溶液に滴加した。１時間後に、濃く着色した混合物を−
40℃まで温めた。10時間後に混合物を室温まで温めて、
水酸化ナトリウム溶液（1M、200ml）中に注いだ。フラ
スコをジクロロメタン（150ml）で洗浄し、２相を激し
く振盪させた。有機層を分離してブラインで洗浄した
後、乾燥（MgSO4）および真空濃縮を行った。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（90％ヘキサン、10％酢酸
エチルで溶離）により4.2gの標題化合物を透明な油とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.45（t,3H）,4.00（s,3
H）,4.25（q,2H）,5.15（s,1H）,5.90（s,2H）,6.70
（d,1H）,6.80（d,1H）,6.85（s,1H）,7.30（s,1H）,7.
40（d,1H）,7.70（d,1H）,8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:410.2（MH+） 実施例２ ２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニル）イ
ンドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
酢酸 水酸化ナトリウム溶液（2M、5ml）を、室温で撹拌し
たテトラヒドロフランおよびメタノールの2:1混合物（3
0ml）中の２−［３−（１−エチル−６−メトキシカル
ボニル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）酢酸エチル［実施例１の標題化合物、3.76
g、9.2ミリモル］の溶液に加えた。この混合物を６時間
還流温度に加熱し、すぐ続いてtlcを行った後、再冷却
しそして有機溶媒を真空除去した。残留物を水酸化ナト
リウム溶液（0.5M、200ml）中に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出してすべての未反応出発物質を回収した。次に水
性層を2M塩酸でpH1まで酸性化して、ジクロロメタン
（２×300ml）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥さ
せ、真空濃縮すると、粗生成物が油として得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（94％ジクロロメタ
ン、５％メタノール、１％アンモニアで溶離）により標
題化合物を透明な油として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.45（t,3H）,3.95（s,3
H）,4.20（q,2H）,5.20（s,1H）,5.95（s,2H）,6.80
（d,1H）,6.85（d,1H）,6.90（s,1H）,7.35（s,1H）,7.
40（d,1H）,7.85（d,1H）,8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:382.6（MH+） 実施例３ Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−メトキシカルボニル）インド
リル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセ
トアミド N,N−カルボニルジイミダゾール（0.99g、6.14ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン
（60ml）中の２−［３−（１−エチル−６−メトキシカ
ルボニル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）酢酸［実施例２の標題化合物、1.8g、4.7
ミリモル］の溶液に加えた。この溶液を12時間加熱して
還流させた。混合物を冷却して、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデス−７−エン（0.92ml、6.14ミリモ
ル）および４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
（1.03g、5.17ミリモル）を加えた。混合物をさらに12
時間還流させた。冷却後、混合物を塩化アンモニウム溶
液（200ml）中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出した。
有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、黄色油を得
た。最初にジクロロメタンを、そして次にジクロロメタ
ン中の３％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより1.95gの標題化合物を淡黄色油とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,1.45（t,3
H）,3.00（m,1H）,3.95（s,3H）,4.20（q,2H）,5.00
（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（s,1H）,6.70（d,2H）,7.
05（s,1H）,7.10（d,1H）,7.35（d,2H）,7.65（d,1H）,
7.80（d,2H）,8.10（s,1H）,8.20（brs,1H） LRMS（サーモスプレイ）:580.4（MNH4 +） 実施例４ Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−カルボキシ）インドリル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド KOH水溶液（1M溶液14.2ml）を、撹拌したメタノール
（50ml）中のＮ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホ
ニル）−２−［３−（１−エチル−６−メトキシカルボ
ニル）インドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）アセトアミド［実施例３の標題化合物、2g、3.
56ミリモル］の溶液に加えて、この溶液を８時間還流温
度に加熱した。冷却後にメタノールを真空除去して、得
られた溶液を1M塩酸（100ml）とジクロロメタン（３×1
00ml）との間に分配させた。有機画分を乾燥させ（MgSO
4）、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤として95％ジクロロメタン/5
％メタノールを使用）により標題化合物を白色固体とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,1.40（t,3
H）,3.00（m,1H）,4.15（q,2H）,5.00（s,1H）,5.90
（s,2H）,6.65（d,2H）,6.70（s,1H）,7.00（s,1H）,7.
15（m,1H）,7.30（d,2H）,7.60（m,1H）,7.85（d,2H）,
8.10（s,1H） LRMS（サーモスプレイ）:566.3（MNH4 +） 分析：実測値C,63.29;H,5.21;N,4.95.C29H28N2O7S理論
値:C,63.49;H,5.14;N,5.11. 実施例５ Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−メチルアミド）インドリル］
−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミ
ド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（56mg、0.294ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（7ml）中の
Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−カルボキシ）インドリル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド
（実施例４の標題化合物、124mg、0.23ミリモル）、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（37mg、0.27ミリモル）、
トリエチルアミン（63μｌ、0.45ミリモル）およびメチ
ルアミン塩酸塩（23mg、0.34ミリモル）の溶液に加え
た。12時間後にこの反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出し
た。合わせた有機画分を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
て、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤として酢酸エチルを使用した）により標題
化合物を黄色固体として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,1.40（t,3
H）,3.00（m,1H）,3.05（d,3H）,4.05（q,2H）,5.00
（s,1H）,5.90（s,2H）,6.30（d,1H）,6.65（d,1H）,6.
70（s,1H）,6.90（d,1H）,6.95（s,1H）,7.10（d,1H）,
7.25（s,1H）,7.30（d,2H）,7.85（d,2H）,7.90（s,1
H）,9.40（brs,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:562（MH+）． 実施例６−10は、実施例４の生成物および適当な置換
アミン出発物質を使用し、実施例５の方法によって製造
した。これらのものの物理的データを表１に示す。
実施例11 Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−［１−エチル−６−（1,3,4−オキサジアゾール
−２（3H）−オン）］インドリル］−２−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）アセトアミド 塩化オキサリル（0.065ml、0.74ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌した乾燥テトラヒドロフラン（10
ml）中のＮ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニ
ル）−２−［３−（１−エチル−６−カルボキシ）イン
ドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）ア
セトアミド（実施例４の化合物、340mg、0.62ミリモ
ル）の溶液に加えた。ジメチルホルムアミド（３滴）を
加えて、室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を真空除去し
（トルエンと２回共沸させた）、残留物をテトラヒドロ
フラン（5ml）に再溶解させた。この溶液を、窒素雰囲
気下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（5ml）中のt
ert−ブチルカルバゼート（163mg、1.24ミリモル）の溶
液に加えた。18時間後に溶媒を真空除去して、残留物を
ジクロロメタン（3ml）に溶解させた。この溶液を、シ
リカの短栓を通過させて、ジクロロメタン／メタノール
の95/5混合物20mlで洗浄した。溶媒を再び真空除去し、
残留物をテトラヒドロフラン（8ml）に再溶解させた。
濃塩酸（1.9ml）および水（0.6ml）を加えて、混合物を
蒸気浴上で１時間加熱した。冷却した後、混合物を水
（100ml）中に注ぎ、pHをpH6に調整して、生成物をジク
ロロメタン（２×100ml）で抽出した。有機層を乾燥さ
せ（MgSO4）、そして濃縮した。黄色残留物をテトラヒ
ドロフラン（8ml）に再溶解させて、N,N−カルボニルジ
イミダゾリル（121mg、0.74ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.095ml、0.68ミリモル）を加えた。18時間
後に、この溶液を塩化アンモニウム水溶液（100ml）中
に注いで、ジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。
有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、黄色油
が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（97
％ジクロロメタン、３％メタノールで溶離）により標題
化合物を黄色泡沫として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,1.45（t,3
H）,3.00（m,1H）,4.10（q,2H）,5.00（s,1H）,5.90
（s,2H）,6.65（s,1H）,6.70（d,1H）,7.00（s,1H）,7.
20（d,1H）,7.40（d,1H）,7.40（d,2H）,7.45（d,1H）,
7.80（s,1H）,7.90（d,2H）,8.40（s,1H）,8.60（s,1
H） LRMS（サーモスプレイ）:606.4（MNH4 +） 実施例12 Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−アミド）インドリル］−２−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド N,N′−カルボニルジイミダゾール（98mg、0.60ミリ
モル）を、窒素下で撹拌した乾燥テトラヒドロフラン
（8ml）中のＮ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホ
ニル）−２−［３−（１−エチル−６−カルボキシ）イ
ンドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
アセトアミド（実施例４の標題化合物、300mg、0.55ミ
リモル）の溶液に加えた。この溶液を12時間加熱して還
流させた後、室温まで冷却した。アンモニア（ガス）
を、10分間この溶液を通して泡立たせ、このフラスコに
しっかり栓をして、さらに48時間撹拌を続けると、この
間に黄色沈殿が形成された。溶媒を真空除去して、残留
物をジクロロメタン（50ml）に溶解させ、有機層を塩化
アンモニウム水溶液そして次にブラインで洗浄した後、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。黄色残
留物を５％メタノールおよび95％ジクロロメタンで研和
すると、生成物が淡黄色固体として得られた。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝1.25（d,6H）,1.40（t,3
H）,3.00（sep,1H）,4.20（q,2H）,5.05（s,1H）,5.90
（s,1H）,6.65（s,1H）,6.70（s,2H）,7.00（s,1H）,7.
20（d,1H）,7.40（d,2H）,7.45（d,1H）,7.80（d,2H）,
8.00（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:548.0（MH+）． 実施例13 Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−メチル−６−カルボキシ）インドリル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド （ａ）６−ブロモ−１−メチルインドール 水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物
（4.10g）を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒ
ドロフラン（100ml）中の６−ブロモインドール（10g、
51.3ミリモル）の溶液に加えた。１時間後にヨードメタ
ン（6.38ml、102.6ミリモル）を加え、冷却浴を除去し
た。12時間後に、泡立ちが止まるまでメタノールを滴加
した後、溶媒を真空除去した。濃厚な残留物をジクロロ
メタンで希釈し、そして最初に水で、次にブラインで、
洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真
空濃縮すると、暗黄色油が得られた。シリカの栓を通し
溶離剤として90％ヘキサン/10％酢酸エチルを用いる濾
過によって、小見出し化合物を淡黄色油（10.5g）とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（d,3H）,6.40（d,1
H）,7.00（d,1H）,7.20（d,1H）,7.50（d,1H）,7.45
（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:209.7（MH+） （ｂ）Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）
−２−［３−（１−メチル−６−カルボキシ）インドリ
ル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセト
アミド ６−ブロモ−１−エチルインドールの代わりに段階
（ａ）の小見出し化合物から出発することを除き、実施
例１（ｂ）、１（ｄ）、２および３の方法によってＮ−
（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−［３
−（１−メチル−６−メトキシカルボニル）インドリ
ル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセト
アミドを製造した。次に、撹拌したメタノール（50ml）
中のこの生成物（2g、3.65ミリモル）の溶液にKOH水溶
液（1M溶液7.3ml）を加えて、この溶液を８時間還流温
度に加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、得ら
れた溶液を1M塩酸（100ml）とジクロロメタン（３×100
ml）との間に分配させた。有機画分を乾燥させ（MgS
O4）、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤として95％ジクロロメタン/5
％メタノールを使用）により標題化合物を白色固体（1.
44g）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,3.00（hep
t,1H）,3.30（s,3H）,5.05（s,1H）,5.95（s,2H）,6.65
（d,2H）,6.70（s,1H）,7.00（s,1H）,7.20（d,1H）,7.
40（d,2H）,7.65（d,1H）,7.90（d,2H）,8.05（s,1
H）． LRMS（サーモスプレイ）:552.7（MNH4 +） 実施例14−18は、実施例３の方法における４−イソプ
ロピルベンゼンスルホンアミドの代わりに適当な芳香族
スルホンアミドを使用することを除き、実施例13（ｂ）
の方法を用いて製造した。
［３−［１−エチル−６−（1,3,4−オキサジアゾール
−２（3H）−オン）］インドリル］−２−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）アセトアミド 塩化オキサリル（0.065ml、0.74ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌した乾燥テトラヒドロフラン（10
ml）中のＮ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニ
ル）−２−［３−（１−エチル−６−カルボキシ）イン
ドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）ア
セトアミド（実施例４の化合物、340mg、0.62ミリモ
ル）の溶液に加えた。ジメチルホルムアミド（３滴）を
加えて、室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を真空除去し
（トルエンと２回共沸させた）、残留物をテトラヒドロ
フラン（5ml）に再溶解させた。この溶液を、窒素雰囲
気下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（5ml）中のt
ert−ブチルカルバゼート（163mg、1.24ミリモル）の溶
液に加えた。18時間後に溶媒を真空除去して、残留物を
ジクロロメタン（3ml）に溶解させた。この溶液を、シ
リカの短栓を通過させて、ジクロロメタン／メタノール
の95/5混合物20mlで洗浄した。溶媒を再び真空除去し、
残留物をテトラヒドロフラン（8ml）に再溶解させた。
濃塩酸（1.9ml）および水（0.6ml）を加えて、混合物を
蒸気浴上で１時間加熱した。冷却した後、混合物を水
（100ml）中に注ぎ、pHをpH6に調整して、生成物をジク
ロロメタン（２×100ml）で抽出した。有機層を乾燥さ
せ（MgSO4）、そして濃縮した。黄色残留物をテトラヒ
ドロフラン（8ml）に再溶解させて、N,N−カルボニルジ
イミダゾリル（121mg、0.74ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.095ml、0.68ミリモル）を加えた。18時間
後に、この溶液を塩化アンモニウム水溶液（100ml）中
に注いで、ジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。
有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、黄色油
が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（97
％ジクロロメタン、３％メタノールで溶離）により標題
化合物を黄色泡沫として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,1.45（t,3
H）,3.00（m,1H）,4.10（q,2H）,5.00（s,1H）,5.90
（s,2H）,6.65（s,1H）,6.70（d,1H）,7.00（s,1H）,7.
20（d,1H）,7.40（d,1H）,7.40（d,2H）,7.45（d,1H）,
7.80（s,1H）,7.90（d,2H）,8.40（s,1H）,8.60（s,1
H） LRMS（サーモスプレイ）:606.4（MNH4 +） 実施例12 Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−エチル−６−アミド）インドリル］−２−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド N,N′−カルボニルジイミダゾール（98mg、0.60ミリ
モル）を、窒素下で撹拌した乾燥テトラヒドロフラン
（8ml）中のＮ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホ
ニル）−２−［３−（１−エチル−６−カルボキシ）イ
ンドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
アセトアミド（実施例４の標題化合物、300mg、0.55ミ
リモル）の溶液に加えた。この溶液を12時間加熱して還
流させた後、室温まで冷却した。アンモニア（ガス）
を、10分間この溶液を通して泡立たせ、このフラスコに
しっかり栓をして、さらに48時間撹拌を続けると、この
間に黄色沈殿が形成された。溶媒を真空除去して、残留
物をジクロロメタン（50ml）に溶解させ、有機層を塩化
アンモニウム水溶液そして次にブラインで洗浄した後、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。黄色残
留物を５％メタノールおよび95％ジクロロメタンで研和
すると、生成物が淡黄色固体として得られた。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝1.25（d,6H）,1.40（t,3
H）,3.00（sep,1H）,4.20（q,2H）,5.05（s,1H）,5.90
（s,1H）,6.65（s,1H）,6.70（s,2H）,7.00（s,1H）,7.
20（d,1H）,7.40（d,2H）,7.45（d,1H）,7.80（d,2H）,
8.00（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:548.0（MH+）． 実施例13 Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−
［３−（１−メチル−６−カルボキシ）インドリル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド （ａ）６−ブロモ−１−メチルインドール 水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物
（4.10g）を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒ
ドロフラン（100ml）中の６−ブロモインドール（10g、
51.3ミリモル）の溶液に加えた。１時間後にヨードメタ
ン（6.38ml、102.6ミリモル）を加え、冷却浴を除去し
た。12時間後に、泡立ちが止まるまでメタノールを滴加
した後、溶媒を真空除去した。濃厚な残留物をジクロロ
メタンで希釈し、そして最初に水で、次にブラインで、
洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真
空濃縮すると、暗黄色油が得られた。シリカの栓を通し
溶離剤として90％ヘキサン/10％酢酸エチルを用いる濾
過によって、小見出し化合物を淡黄色油（10.5g）とし
て得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（d,3H）,6.40（d,1
H）,7.00（d,1H）,7.20（d,1H）,7.50（d,1H）,7.45
（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:209.7（MH+） （ｂ）Ｎ−（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）
−２−［３−（１−メチル−６−カルボキシ）インドリ
ル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセト
アミド ６−ブロモ−１−エチルインドールの代わりに段階
（ａ）の小見出し化合物から出発することを除き、実施
例１（ｂ）、１（ｄ）、２および３の方法によってＮ−
（４−イソ−プロピルベンゼンスルホニル）−２−［３
−（１−メチル−６−メトキシカルボニル）インドリ
ル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）アセト
アミドを製造した。次に、撹拌したメタノール（50ml）
中のこの生成物（2g、3.65ミリモル）の溶液にKOH水溶
液（1M溶液7.3ml）を加えて、この溶液を８時間還流温
度に加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、得ら
れた溶液を1M塩酸（100ml）とジクロロメタン（３×100
ml）との間に分配させた。有機画分を乾燥させ（MgS
O4）、濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤として95％ジクロロメタン/5
％メタノールを使用）により標題化合物を白色固体（1.
44g）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,3.00（hep
t,1H）,3.30（s,3H）,5.05（s,1H）,5.95（s,2H）,6.65
（d,2H）,6.70（s,1H）,7.00（s,1H）,7.20（d,1H）,7.
40（d,2H）,7.65（d,1H）,7.90（d,2H）,8.05（s,1
H）． LRMS（サーモスプレイ）:552.7（MNH4 +） 実施例14−18は、実施例３の方法における４−イソプ
ロピルベンゼンスルホンアミドの代わりに適当な芳香族
スルホンアミドを使用することを除き、実施例13（ｂ）
の方法を用いて製造した。
実施例21−24は、各々実施例14、15、16および20の化
合物から実施例12の方法によって製造した。
合物から実施例12の方法によって製造した。
実施例25−26は、実施例17の化合物および適当なアミ
ンから実施例５の方法によって製造した。
ンから実施例５の方法によって製造した。
実施例27 ３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル］−１−メチル−1H−６−
インドールカルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（128mg、0.67ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌したCH2Cl2（9ml）およびDMF（0.
5ml）の混合物中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−
メチル−1H−６−インドールカルボン酸（実施例17の生
成物、300mg、0.56ミリモル）、N,N−ジメチルアミノピ
リジン（75mg、0.61ミリモル）およびジメチルアミノエ
タノール（0.17ml、1.67ミリモル）の溶液に加えた。12
h後に、微細な白色沈殿が形成された。この生成物を濾
過によって取り除いて、冷メタノールで洗浄した。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.40（s,9H）,2.70
（t,2H）,3.60（s,3H）,3.75（s,3H）,4.30（t,2H）,5.
05（s,1H）,5.90（s,2H）,6.65（d,1H）,6.70（s,1H）,
6.75（d,1H）,6.80（d,1H）,6.85（s,1H）,7.20（s,1
H）,7.30（d,1H）,7.50（d,1H）,7.60（d,1H）,8.00
（s,1H）． LRMS（APCI）:608.9（MH+）． 実施例28 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−インドールカル
ボキサミド （ａ）３−ニトロ−４−メチル安息香酸tert−ブチルエ
ステル 窒素下、０℃のジクロロメタン（250ml）およびtert
−ブタノール（35.8g、470ミリモル）中の３−ニトロ−
４−メチル安息香酸（17.3g 96ミリモル）の溶液に、４
−ジメチルアミノピリジン（6g 50ミリモル）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（25.8g 140ミリモル）を加え、この溶
液を１時間かけて室温にした後、一晩撹拌した。この溶
液を1:1酢酸エチル：水（各々800ml）中に注ぎ、有機層
を重炭酸塩水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、生成物を
透明な油（22.6g）として得た。1 H NMR（300MHz CDCl3）:1.60（s,9H）,2.65（s,3H）,
7.40（d,1H）,8.10（d,1H）,8.55（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:238.4（MH+） （ｂ）インドール６−tert−ブチルエステル ジメチルホルムアミド（100ml）中の段階（ａ）から
のエステル（23g 97ミリモル）の溶液に、ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（50ml）およびピロリジン
（20滴）を加えた。この溶液を窒素下、80℃で一晩撹拌
すると、暗赤色溶液が得られた。これを蒸発乾固させる
と暗赤色油が得られ、このものは放置すると結晶化した
ので、これをさらに精製することなく使用した。
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル］−１−メチル−1H−６−
インドールカルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（128mg、0.67ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌したCH2Cl2（9ml）およびDMF（0.
5ml）の混合物中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−
メチル−1H−６−インドールカルボン酸（実施例17の生
成物、300mg、0.56ミリモル）、N,N−ジメチルアミノピ
リジン（75mg、0.61ミリモル）およびジメチルアミノエ
タノール（0.17ml、1.67ミリモル）の溶液に加えた。12
h後に、微細な白色沈殿が形成された。この生成物を濾
過によって取り除いて、冷メタノールで洗浄した。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.40（s,9H）,2.70
（t,2H）,3.60（s,3H）,3.75（s,3H）,4.30（t,2H）,5.
05（s,1H）,5.90（s,2H）,6.65（d,1H）,6.70（s,1H）,
6.75（d,1H）,6.80（d,1H）,6.85（s,1H）,7.20（s,1
H）,7.30（d,1H）,7.50（d,1H）,7.60（d,1H）,8.00
（s,1H）． LRMS（APCI）:608.9（MH+）． 実施例28 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−インドールカル
ボキサミド （ａ）３−ニトロ−４−メチル安息香酸tert−ブチルエ
ステル 窒素下、０℃のジクロロメタン（250ml）およびtert
−ブタノール（35.8g、470ミリモル）中の３−ニトロ−
４−メチル安息香酸（17.3g 96ミリモル）の溶液に、４
−ジメチルアミノピリジン（6g 50ミリモル）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（25.8g 140ミリモル）を加え、この溶
液を１時間かけて室温にした後、一晩撹拌した。この溶
液を1:1酢酸エチル：水（各々800ml）中に注ぎ、有機層
を重炭酸塩水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させて、生成物を
透明な油（22.6g）として得た。1 H NMR（300MHz CDCl3）:1.60（s,9H）,2.65（s,3H）,
7.40（d,1H）,8.10（d,1H）,8.55（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:238.4（MH+） （ｂ）インドール６−tert−ブチルエステル ジメチルホルムアミド（100ml）中の段階（ａ）から
のエステル（23g 97ミリモル）の溶液に、ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（50ml）およびピロリジン
（20滴）を加えた。この溶液を窒素下、80℃で一晩撹拌
すると、暗赤色溶液が得られた。これを蒸発乾固させる
と暗赤色油が得られ、このものは放置すると結晶化した
ので、これをさらに精製することなく使用した。
粗製のジメチルエナミン（仮量97ミリモル）をトルエ
ン（850ml）に溶解させ、10％木炭上パラジウム（5g）
の存在において圧力345kPa（50psi）で一晩水素化し
た。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残
留物をジクロロメタン溶離剤を用いるフラッシュ（flas
h）シリカ上のクロマトグラフにかけると、生成物が結
晶質固体（12.6g）として得られた。1 H NMR（400MHz CDCl3）:1.65（s,9H）,6.60（s,1H）,
7.40（t,1H）,7.65（d,1H）,7.80（d,1H）,8.15（s,1
H）,8.50（s,1H）． （ｃ）１−メチルインドール６−tert−ブチルエステル 窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（150ml）中の段
階（ｂ）からのインドール（12.5g 57ミリモル）の溶液
に、水素化ナトリウムを油中の60％懸濁液（2.28g 57ミ
リモル）として加えた。泡立ちが止まったときヨウ化メ
チル（3.6ml 57ミリモル）を加え、溶液を室温にした。
混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（500ml）中に注
ぎ、水および飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ（Mg
SO4）、蒸発させると、油が得られた（14.1g）。この油
は、水素化物の油で汚染されていたが工程を続けるのに
は十分な純度であった。1 H NMR（300MHz CDCl3）:1.65（s,9H）,3.85（s,3H）,
6.50（d,1H）,7.20（s,1H）,7.60（d,1H）,7.75（d,1
H）,8.05（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:232.2（MH+） （ｄ）２−［３−（１−メチル−６−カルボキシ）イン
ドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）酢
酸エチル 窒素下、−78℃のジクロロメタン（60ml）中の三フッ
化ホウ素ジエチルエーテラート（14ml 132ミリモル）お
よびトリエチルシラン（40ml 240ミリモル）の溶液に、
ジクロロメタン（80ml）中の（ｃ）からのインドール
（14g 60ミリモル）およびベンゾジオキソールエチルピ
ルベート（14g、66ミリモル）の溶液を滴加した。この
溶液を、−78℃で30分間撹拌した後、塩酸水溶液で反応
停止させ、有機層を分離して乾燥させ（MgSO4）、蒸発
させた。ヒドロキシ中間体を、ヘキサン中の30％酢酸エ
チル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーに
より淡黄色固体（19.38g）として単離した。この中間体
（15g）を，窒素下、０℃でジクロロメタン（50ml）お
よびトリエチルシラン（15g）に溶解させ、トリフルオ
ロ酢酸（50ml）を10分かけて滴加した。室温で１時間後
に反応を水で停止させ、そして有機層を分離して、乾燥
させ（MgSO4）、蒸発させた。酢酸エチル溶離剤を使用
するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーにより標
題酸エステルを青白色泡沫（9.53g）として得た。1 H NMR（400MHz CDCl3）:1.25（t,3H）,3.85（s,3H）,
4.20（m,2H）,5.20（s,1H）,5.95（s,2H）,6.70−8.20
（m,7H）． （ｅ）２−（1,3−ベンゾオキサソール−５−イル）−
２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−インド
リル）酢酸エチル テトラヒドロフラン（125ml）中の上記酸（9.43g 25
ミリモル）の溶液にカルボニルジイミダゾール（4.0g 2
5ミリモル）を加え、この溶液を４時間還流させた。こ
の溶液を０℃に冷却して、ガス状アンモニアで飽和させ
た後、一晩撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル
と水との間に分配させた。有機層を水およびブラインで
２回洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。生
成物を、ジクロロメタン中の２％メタノール溶離剤を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離し
て、上記アミドエステルを青白色泡沫（5.6g）として得
た。1 H NMR（300MHz d6−DMSO）:1.20（t,3H）,3.80（s,3
H）,4.15（q,2H）,5.20（s,1H）,5.95（d,2H）,6.80−
8.00（m,9H）． LRMS（サーモスプレイ）:381.1（MH+） （ｆ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−インド
リル）酢酸 テトラヒドロフラン（60ml）およびメタノール（30m
l）中の段階（ｅ）からのアミドエステル（5.6g 14.7ミ
リモル）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（5Mのもの10
ml、50ミリモル）を滴加して、混合物を９時間還流温度
に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解させて、ジクロロメタンで洗浄した。
水性層を塩酸水溶液で酸性化して、生成物を濾過によっ
て単離した。酢酸エチルで研和すると、生成物が白色固
体（5.1g）として得られた。1 H NMR（300MHz d6−DMSO）:3.80（s,3H）,5.15（s,1
H）,6.00（d,2H）,6.80−8.00（m,9H）． LRMS（サーモスプレイ）:353.5（MH+） （ｇ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−インドー
ルカルボキサミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（65mg、0.34ミリモル）を、窒素雰
囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（5ml）および
ジメチルホルムアミド（1ml）中の２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−２−（６−カルバモイル−１
−メチル−1H−３−インドリル）酢酸［段階（ｆ）か
ら、100mg、0.28ミリモル］、ジメチルアミノピリジン
（45mg、0.37ミリモル）およびｐ−トルエンスルホンア
ミド（53mg、0.31ミリモル）の溶液に加えた。14h後に
溶媒を真空除去し、生成物を1N塩酸（50ml）から酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮
すると、淡黄茶色泡沫が得られた。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノール
で溶離）により生成物（95mg）を白色固体として得た。1 H NMR（300MHz,CD3OD）：δ＝2.40（s,3H）,3.75（s,3
H）,5.05（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（m,3H）,6.90
（s,1H）,7.20（d,1H）,7.30（d,2H）,7.40（d,1H）,7.
80（d,2H）,7.95（s,1H）． LRMS（APCI）:506（MH+）． 実施例29−45は、実施例28（ｇ）の方法を用いて実施
例28（ｆ）の化合物を適当な芳香族スルホンアミドと反
応させることによって製造した。
ン（850ml）に溶解させ、10％木炭上パラジウム（5g）
の存在において圧力345kPa（50psi）で一晩水素化し
た。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残
留物をジクロロメタン溶離剤を用いるフラッシュ（flas
h）シリカ上のクロマトグラフにかけると、生成物が結
晶質固体（12.6g）として得られた。1 H NMR（400MHz CDCl3）:1.65（s,9H）,6.60（s,1H）,
7.40（t,1H）,7.65（d,1H）,7.80（d,1H）,8.15（s,1
H）,8.50（s,1H）． （ｃ）１−メチルインドール６−tert−ブチルエステル 窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（150ml）中の段
階（ｂ）からのインドール（12.5g 57ミリモル）の溶液
に、水素化ナトリウムを油中の60％懸濁液（2.28g 57ミ
リモル）として加えた。泡立ちが止まったときヨウ化メ
チル（3.6ml 57ミリモル）を加え、溶液を室温にした。
混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（500ml）中に注
ぎ、水および飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ（Mg
SO4）、蒸発させると、油が得られた（14.1g）。この油
は、水素化物の油で汚染されていたが工程を続けるのに
は十分な純度であった。1 H NMR（300MHz CDCl3）:1.65（s,9H）,3.85（s,3H）,
6.50（d,1H）,7.20（s,1H）,7.60（d,1H）,7.75（d,1
H）,8.05（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:232.2（MH+） （ｄ）２−［３−（１−メチル−６−カルボキシ）イン
ドリル］−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）酢
酸エチル 窒素下、−78℃のジクロロメタン（60ml）中の三フッ
化ホウ素ジエチルエーテラート（14ml 132ミリモル）お
よびトリエチルシラン（40ml 240ミリモル）の溶液に、
ジクロロメタン（80ml）中の（ｃ）からのインドール
（14g 60ミリモル）およびベンゾジオキソールエチルピ
ルベート（14g、66ミリモル）の溶液を滴加した。この
溶液を、−78℃で30分間撹拌した後、塩酸水溶液で反応
停止させ、有機層を分離して乾燥させ（MgSO4）、蒸発
させた。ヒドロキシ中間体を、ヘキサン中の30％酢酸エ
チル溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーに
より淡黄色固体（19.38g）として単離した。この中間体
（15g）を，窒素下、０℃でジクロロメタン（50ml）お
よびトリエチルシラン（15g）に溶解させ、トリフルオ
ロ酢酸（50ml）を10分かけて滴加した。室温で１時間後
に反応を水で停止させ、そして有機層を分離して、乾燥
させ（MgSO4）、蒸発させた。酢酸エチル溶離剤を使用
するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーにより標
題酸エステルを青白色泡沫（9.53g）として得た。1 H NMR（400MHz CDCl3）:1.25（t,3H）,3.85（s,3H）,
4.20（m,2H）,5.20（s,1H）,5.95（s,2H）,6.70−8.20
（m,7H）． （ｅ）２−（1,3−ベンゾオキサソール−５−イル）−
２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−インド
リル）酢酸エチル テトラヒドロフラン（125ml）中の上記酸（9.43g 25
ミリモル）の溶液にカルボニルジイミダゾール（4.0g 2
5ミリモル）を加え、この溶液を４時間還流させた。こ
の溶液を０℃に冷却して、ガス状アンモニアで飽和させ
た後、一晩撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル
と水との間に分配させた。有機層を水およびブラインで
２回洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。生
成物を、ジクロロメタン中の２％メタノール溶離剤を使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離し
て、上記アミドエステルを青白色泡沫（5.6g）として得
た。1 H NMR（300MHz d6−DMSO）:1.20（t,3H）,3.80（s,3
H）,4.15（q,2H）,5.20（s,1H）,5.95（d,2H）,6.80−
8.00（m,9H）． LRMS（サーモスプレイ）:381.1（MH+） （ｆ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−インド
リル）酢酸 テトラヒドロフラン（60ml）およびメタノール（30m
l）中の段階（ｅ）からのアミドエステル（5.6g 14.7ミ
リモル）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（5Mのもの10
ml、50ミリモル）を滴加して、混合物を９時間還流温度
に加熱した。溶媒を真空除去し、残留物を水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解させて、ジクロロメタンで洗浄した。
水性層を塩酸水溶液で酸性化して、生成物を濾過によっ
て単離した。酢酸エチルで研和すると、生成物が白色固
体（5.1g）として得られた。1 H NMR（300MHz d6−DMSO）:3.80（s,3H）,5.15（s,1
H）,6.00（d,2H）,6.80−8.00（m,9H）． LRMS（サーモスプレイ）:353.5（MH+） （ｇ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−インドー
ルカルボキサミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（65mg、0.34ミリモル）を、窒素雰
囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（5ml）および
ジメチルホルムアミド（1ml）中の２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−２−（６−カルバモイル−１
−メチル−1H−３−インドリル）酢酸［段階（ｆ）か
ら、100mg、0.28ミリモル］、ジメチルアミノピリジン
（45mg、0.37ミリモル）およびｐ−トルエンスルホンア
ミド（53mg、0.31ミリモル）の溶液に加えた。14h後に
溶媒を真空除去し、生成物を1N塩酸（50ml）から酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮
すると、淡黄茶色泡沫が得られた。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノール
で溶離）により生成物（95mg）を白色固体として得た。1 H NMR（300MHz,CD3OD）：δ＝2.40（s,3H）,3.75（s,3
H）,5.05（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（m,3H）,6.90
（s,1H）,7.20（d,1H）,7.30（d,2H）,7.40（d,1H）,7.
80（d,2H）,7.95（s,1H）． LRMS（APCI）:506（MH+）． 実施例29−45は、実施例28（ｇ）の方法を用いて実施
例28（ｆ）の化合物を適当な芳香族スルホンアミドと反
応させることによって製造した。
実施例46 ３−（４−［２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H
−３−インドリル）−２−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）アセチル］スルファモイルフェニル）プロ
パン酸エチル （Ｅ）−３−（４−［２−（６−カルバモイル−１−
メチル−1H−３−インドリル）−２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）アセチル］スルファモイルフェ
ニル）−２−プロペン酸エチル（実施例41の化合物、0.
24g、0.40ミリモル）をエタノール（5ml）に溶解させ、
５％炭素上パラジウム（24mg）を加えた。混合物を圧力
容器内に入れ、水素圧345kPa（50psi）を48h保持した。
この反応混合物を、アーボセル［Arbocel（登録商
標）］を通して濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール/90％ジクロロ
メタンで溶離）により生成物（70mg）を得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝1.20（t,3H）,2.60（t,2
H）,3.00（t,2H）,3.75（s,3H）,4.05（q,2H）,5.05
（s,1H）,5.85（s,2H）,6.60（s,1H）,6.70（s,2H）,6.
90（s,1H）,7.20（d,1H）,7.30（d,2H）,7.40（d,1H）,
7.80（d,2H）,7.90（s,1H）． LRMS（APCI）:591.9（MH+）． 実施例47 ２−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−
インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）酢酸 1M水酸化ナトリウム溶液（0.57ml）を、室温で撹拌し
たジオキサン水溶液（8mlジオキサン:2ml H2O）中の２
−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−
インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）酢酸
エチル（実施例37の生成物、110mg、0.19ミリモル）の
溶液に加えた。1h後に溶媒を真空除去した。この反応混
合物を酢酸エチルで希釈して、0.5M塩酸（50ml）中に注
ぎ、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮すると、黄色泡沫
が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（95
％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）により生成物
を白色固体（90mg）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.40（s,2H）,3.90（s,3
H）,5.20（s,1H）,6.00（s,2H）,6.80（m,3H）,7.00
（s,1H）,7.30（d,1H）,7.60（d,2H）,7.65（s,1H）,8.
00（s,1H）,8.10（d,2H）． LRMS（APCI）:549.9（MH+）． 実施例48−50は、各々実施例45,43および46の化合物
から出発して実施例47の方法を用いて製造した。
−３−インドリル）−２−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）アセチル］スルファモイルフェニル）プロ
パン酸エチル （Ｅ）−３−（４−［２−（６−カルバモイル−１−
メチル−1H−３−インドリル）−２−（1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）アセチル］スルファモイルフェ
ニル）−２−プロペン酸エチル（実施例41の化合物、0.
24g、0.40ミリモル）をエタノール（5ml）に溶解させ、
５％炭素上パラジウム（24mg）を加えた。混合物を圧力
容器内に入れ、水素圧345kPa（50psi）を48h保持した。
この反応混合物を、アーボセル［Arbocel（登録商
標）］を通して濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール/90％ジクロロ
メタンで溶離）により生成物（70mg）を得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝1.20（t,3H）,2.60（t,2
H）,3.00（t,2H）,3.75（s,3H）,4.05（q,2H）,5.05
（s,1H）,5.85（s,2H）,6.60（s,1H）,6.70（s,2H）,6.
90（s,1H）,7.20（d,1H）,7.30（d,2H）,7.40（d,1H）,
7.80（d,2H）,7.90（s,1H）． LRMS（APCI）:591.9（MH+）． 実施例47 ２−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−
インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）酢酸 1M水酸化ナトリウム溶液（0.57ml）を、室温で撹拌し
たジオキサン水溶液（8mlジオキサン:2ml H2O）中の２
−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（６−カルバモイル−１−メチル−1H−３−
インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）酢酸
エチル（実施例37の生成物、110mg、0.19ミリモル）の
溶液に加えた。1h後に溶媒を真空除去した。この反応混
合物を酢酸エチルで希釈して、0.5M塩酸（50ml）中に注
ぎ、酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮すると、黄色泡沫
が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（95
％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）により生成物
を白色固体（90mg）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.40（s,2H）,3.90（s,3
H）,5.20（s,1H）,6.00（s,2H）,6.80（m,3H）,7.00
（s,1H）,7.30（d,1H）,7.60（d,2H）,7.65（s,1H）,8.
00（s,1H）,8.10（d,2H）． LRMS（APCI）:549.9（MH+）． 実施例48−50は、各々実施例45,43および46の化合物
から出発して実施例47の方法を用いて製造した。
実施例51 ３−１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２
−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−
２−オキソエチル−６−シアノ−１−メチル−1H−イン
ドール （ａ）６−シアノ−１−メチルインドール シアン化第一銅（12.8g、143ミリモル）を、窒素雰囲
気下で撹拌したＮ−メチルピロリジノン（60ml）中の６
−ブロモ−１−メチルインドール（10g、47ミリモル）
の溶液に加えた。この反応混合物を、48h150℃に加熱し
た。反応混合物を冷却して、酢酸エチル（200ml）とア
ンモニア水（0.88Mのもの200ml）との間に分配させた。
有機層をブライン（３×200ml）で洗浄し、乾燥させ（M
gSO4）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（70％ヘキサン/30％酢酸エチルで溶離）によ
り生成物を結晶質白色固体（5.3g）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.80（s,3H）,6.60（s,1
H）,7.25（d,1H）,7.35（d,1H）,7.70（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:174.1（MNH4 +）． （ｂ）３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル］−６−シアノ−１−メチル
−1H−インドール 標題化合物は、６−メトキシカルボニル−１−エチル
インドールの代わりに段階（ａ）の化合物から出発する
ことを除き、実施例１（ｄ）、２および３の方法を用い
て製造した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,3.00（m,1
H）,3.80（s,3H）,5.00（s,1H）,6.00（s,2H）,6.60
（s,1H）,6.65（d,1H）,6.70（d,1H）,7.00（s,1H）,7.
20（s,2H）,7.40（d,2H）,7.60（s,1H）,7.85（d,2H）,
8.20（s,1H）． LRMS（APCI）:516.2（MH+）． 実施例52 ３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル］−１−メチル−６−（2H−1,2,3,
4−テトラゾール−５−イル）−1H−インドール トリメチルシリルアジド（0.23ml、1.74ミリモル）お
よびジブチルスズオキシド（52mg、0.2ミリモル）を、
トルエン（10ml）中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−シア
ノ−１−メチル−1H−インドール（実施例51の生成物、
300mg、0.58ミリモル）の溶液に加えて、この溶液を、
窒素の雰囲気下で14h還流温度に加熱した。Tlc分析は、
不完全な反応を示した。別のトリメチルシリルアジド
（0.23ml、1.74ミリモル）およびジブチルスズオキシド
（52mg、0.2ミリモル）のアリコートを加えて、加熱
を、還流温度でさらに24h続けた。反応物を冷却して、
濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールから90％ジク
ロロメタン/10％メタノールまでの勾配溶離）によって
精製すると、淡桃色固体（100mg）が得られた。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.20（d,6H）,3.00
（m,1H）,3.80（s,3H）,5.10（s,1H）,5.95（s,2H）,6.
70（d,1H）,6.75（s,1H）,6.80（d,1H）,7.10（s,1H）,
7.25（d,1H）,7.40（d,2H）,7.60（d,1H）,7.75（d,2
H）,8.00（s,1H）． LRMS（APCI）:559（MH+）． 実施例53 ６−（アミノメチル）−３−１−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル−１−メチル
−1H−インドール 水素化ホウ素ナトリウム（213mg、5.6ミリモル）を、
窒素雰囲気下、室温で激しく撹拌したメタノール（12m
l）中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−シアノ−１−メチル
−1H−インドール（実施例51の生成物、290mg、0.56ミ
リモル）およびCoCl2.6H2O（200mg、0.84ミリモル）の
溶液にゆっくり加えた。2h後に反応が完了し、2N塩酸
（4ml）を滴加した。黒色の沈殿が溶解するまで撹拌を
続けた。メタノールを真空除去し、生成物を、水からジ
クロロメタン（50ml）および酢酸エチル（50ml）で抽出
した。有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、そして濃
縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（90％ジクロロメタン/10％メタノール/2％酢酸で溶
離）によって精製すると、褐色ガム状物が得られた。こ
の残留物をメタノール（10ml）に溶解させ、木炭ととも
に30分間撹拌した。濾過および濃縮を行って、生成物を
黄色油として得た。1 H NMR（300MHz,CD3OD）：δ＝1.20（d,6H）,2.95（m,1
H）,3.65（s,3H）,4.20（s,2H）,5.00（s,1H）,5.80
（d,2H）,6.60（d,1H）,6.70（d,1H）,6.75（s,1H）,6.
80（s,1H）,7.00（d,1H）,7.25（d,3H）,7.40（s,1H）,
7.80（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:520.4（MH+）． 実施例54 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−６−（4,5−ジヒドロ−1H−２
−イミダゾリル）−１−メチル−1H−インドール ジエチルジチオホスフェート（1.3ml、7.7ミリモル）
を、エタノール（10ml）および水（５滴）の混合物中の
３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−６−シアノ−１−メチル−1H−
インドール（実施例51の生成物、800mg、1.5ミリモル）
に加えた。反応物を、14h撹拌しながら還流温度に加熱
した。冷却後に溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメタン/2％メ
タノールで溶離）によって精製すると、褐色油が得られ
た。この残留物をエチレンジアミンに溶解させ、反応混
合物を3h還流温度に加熱した。冷却した後エチレンジア
ミンを真空除去した。塩酸（10ml）を加え、得られた沈
殿を濾過して、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄
した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（80％ジク
ロロメタン/20％メタノール/5％NH3で溶離）により生成
物を白色固体として得た。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.20（d,6H）,2.80
（m,1H）,3.80（s,3H）,3.95（s,4H）,4.80（s,1H）,5.
85（s,2H）,6.70（d,1H）,6.75（d,1H）,6.80（s,1H）,
7.20（d,2H）,7.35（s,1H）,7.40（d,1H）,7.55（d,1
H）,7.60（d,2H）,8.05（s,1H）． LRMS（エレクトロスプレイ）:559.1（MH+）． 実施例55 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−インド
ール 標題化合物は、実施例13（ａ）の化合物から実施例１
（ｄ）、２および３の方法を使用し、そして最終段階に
おいて４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの代わ
りに４−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して、製
造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.70（s,3
H）,4.90（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（s,1H）,6.65
（d,1H）,6.70（d,1H）,6.75（s,1H）,6.90（d,1H）,7.
05（d,1H）,7.20（d,2H）,7.40（s,1H）,7.80（d,2H）,
8.20（brs,1H）． 実施例56 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−
インドール 標題化合物は、実施例13（ａ）の化合物から実施例１
（ｄ）、２および３の方法を使用して、製造した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.20（d,6H）,3.00
（m,1H）,3.60（s,3H）,5.00（s,1H）,5.90（s,2H）,6.
70（m,3H）,6.85（s,1H）,6.95（d,1H）,7.00（d,1H）,
7.40（d,2H）,7.60（s,1H）,7.75（d,2H）． LRMS（APCI）:568.9,571.2（MH+）． 分析：実測値C,54.82;H,4.39;N,4.53;C27H25N2O5SBr.H2
O 理論値C,55.20;H,4.63;N,4.77. 実施例57 （Ｅ）−３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H
−６−インドリル］−２−プロペン酸エチル 酢酸パラジウム（9.5mg、0.042ミリモル）を、窒素雰
囲気下、室温で撹拌したアセトニトリル（10ml）中の３
−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２
−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−
２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−イ
ンドール（実施例56の生成物、200mg、0.35ミリモ
ル）、アクリル酸エチル（0.048ml、0.44ミリモル）、
トリエチルアミン（0.146ml、１ミリモル）およびトリ
−ｏ−トリルホスフィン（32mg、0.1ミリモル）の溶液
に加えた。この溶液を2h還流温度に加熱した。冷却後、
混合物をブライン（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×
50ml）で抽出した。有機層を水（50ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、濃縮すると、灰色泡沫が得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタ
ン/5％メタノールで溶離）によって精製すると、生成物
が淡黄色泡沫として得られた。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,1.35（t,3
H）,3.00（m,1H）,3.75（s,3H）,4.30（q,2H）,5.00
（s,1H）,5.95（s,2H）,6.40（d,1H）,6.70（m,3H）,6.
90（s,1H）,7.10（d,1H）,7.20（d,1H）,7.35（d,2H）,
7.40（s,1H）,7.80（d,1H）,7.85（d,2H）,8.20（brs,1
H）． LRMS（サーモスプレイ）:589.5（MH+）． 実施例58 （Ｅ）−３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H
−６−インドリル］−２−プロペン酸 （Ｅ）−３−（３−１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル−１−メチル−1H−
６−インドリル）−２−プロペン酸エチル（実施例57の
生成物、120mg、0.2ミリモル）を、テトラヒドロフラン
およびメタノールの1:1混合物（5ml）に溶解させた。水
酸化ナトリウム溶液（1N NaOH、0.6ml）を加えて、混合
物を撹拌しながら加熱して還流させた。3h後に溶媒を真
空除去し、生成物を1N塩酸（50ml）から酢酸エチル（２
×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃
縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（100％
ジクロロメタンから90％ジクロロメタン/10％メタノー
ル/1％酢酸までで勾配溶離）によって精製すると、生成
物が淡緑色泡沫（90mg）として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,3.00（m,1
H）,3.80（s,3H）,5.00（s,1H）,5.95（s,2H）,6.40
（d,1H）,6.65（m,3H）,6.90（s,1H）,7.20（m,3H）,7.
35（d,2H）,7.40（s,1H）,7.80（d,1H）,7.90（d,2
H）． LRMS（サーモスプレイ）:578.0（MNH4 +）． 実施例59 ３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−イ
ンドリル］プロパン酸 10％炭素上パラジウム（10mg）を、撹拌したテトラヒ
ドロフランおよびエタノールの1:1混合物（全体で10m
l）中の（Ｅ）−３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチ
ル−1H−６−インドリル］−２−プロペン酸（実施例58
の化合物、80mg、0.14ミリモル）およびギ酸アンモニウ
ム（64mg、0.5ミリモル）の溶液に加えた。この混合物
を48h還流温度で撹拌し、冷却し、アーボセル［Arbocel
（登録商標）］を通して濾過し、そして濃縮した。灰色
泡沫をフラッシュカラムクロマトグラフィー（98％ジク
ロロメタン/2％メタノールで溶離）によって精製する
と、生成物が白色泡沫として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,2.70（t,2
H）,3.00（m,3H）,3.60（s,3H）,4.95（s,1H）,5.90
（s,2H）,6.60（m,4H）,6.80（d,1H）,7.00（d,1H）,7.
10（s,1H）,7.40（d,2H）,7.80（d,2H）,8.20（brs,1
H）． LRMS（サーモスプレイ）:563.6（MH+）． 実施例60 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−１−メチル−６−（4H−1,2,4
−トリアゾール−３−イル）−1H−インドール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（10ml）を
３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−インドー
ルカルボキサミド（実施例28の化合物、180mg、0.36ミ
リモル）に加えて、スラリーを48h還流温度に加熱し
た。溶媒を真空除去し、残留物を氷酢酸（8ml）に再溶
解させた。ヒドラジン水和物（12mg、4.68ミリモル）を
加えて、溶液を24h還流温度に加熱した。冷却後に粗生
成物をブライン（50ml）から酢酸エチル（２×50ml）で
抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（96％ジクロロメタ
ン/4％メタノールで溶離）によって所望の生成物を淡黄
色固体として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,2.55（s,3
H）,5.00（s,1H）,5.80（s,2H）,5.90（brs,1H）,6.60
（s,3H）,6.80（s,1H）,7.00（d,1H）,7.20（d,2H）,7.
45（d,1H）,7.80（d,2H）,7.90（s,1H）,8.20（s,1
H）． LRMS（APCI）:530.0（MH+）． 実施例61 ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［１−メチル−６−（トリイソプロピルシリルオキシメ
チル）−1H−３−インドリル］酢酸 （ａ）６−ヒドロキシメチル−１−メチルインドール 窒素雰囲気下、−70℃のテトラヒドロフラン（30ml）
中の６−メトキシカルボニル−１−メチルインドール
［６−ブロモ−１−エチルインドールの代わりに６−ブ
ロモ−１−メチルインドールを使用することを除き、実
施例１（ｂ）の方法によって製造した、5g］の溶液に、
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラ
ン中の1.0M溶液66ml）を撹拌しながら滴加した。この溶
液を−70℃で15分間撹拌した後、２時間室温に温めた。
この混合物を水（100ml）で希釈して、酢酸エチルと水
酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。水性層を酢
酸エチルで再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、80
％酢酸エチル/20％ヘキサン溶離剤を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、小見
出し化合物が透明な油として得られ、このものは放置す
ると凝固した（4.1g）。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.60（s,1H）,3.80（s,3
H）,4.80（d,2H）,6.45（s,1H）,7.00（s,1H）,7.05
（d,1H）,7.35（s,1H）,7.60（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:162.3（MH+）． （ｂ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸メチル 塩化リチウム（11.8g）、水酸化カリウム（31.4g）お
よび臭化テトラブチルアンモニウム（4.5g）を、1,4−
ジオキサン（120ml）および水（120ml）の混合物に溶解
させた。この激しく撹拌した氷冷混合物にピペロナール
（21g、140ミリモル）を加え、10分後にブロモホルム
（12.2ml、140ミリモル）を〜30分かけて滴加した。周
囲温度で20時間撹拌を続けた。水（500ml）を加え、混
合物を温めて沈殿を溶解させた。ジエチルエーテルで洗
浄した後、この水溶液を濃塩酸で酸性化した。粗製カル
ボン酸中間体を、ジエチルエーテルで抽出して真空蒸発
させることによって単離した。残留物をメタノール（50
0ml）に溶解させ、20滴の濃硫酸で酸性化した。この溶
液を２時間加熱して還流させた後、冷却し、真空蒸発さ
せた。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、水で洗浄
した。有機画分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空
濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィー、そして次にジイソプロピル
エーテルからの再結晶、を行うと、小見出し化合物13.2
gが得られた（融点93−95℃）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.35（d,1H交換可能）,
3.77（s,3H）,5.07（d,1H）,5.95（s,2H）,6.80（d,1
H）,6.90（s,1H）,6.92（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:228.5（MNH4 +） （ｃ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−ブロモ酢酸メチル 臭化水素酸（水中の62％w/v溶液20ml）を、トルエン
（200ml）中の２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル［段階（ｂ）から、11
g、52ミリモル］に加えた。３時間撹拌した後、水性層
を除去し、有機層を真空蒸発させた。残留物を、ジクロ
ロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフにかけ、
次にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで結晶化さ
せた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.76（s,3H）,5.26（s,1
H）,5.95（s,2H）,6.70（d,1H）,6.92（d,1H）,7.09
（s,1H）． m.p.:39−41℃ （ｄ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−1H−３
−インドリル］酢酸メチル 2,6−ジメチルピリジン（0.12ml）を、窒素雰囲気
下、周囲温度で撹拌した無水ジメチルホルムアミド（2m
l）中の２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−ブロモ酢酸メチル［段階（ｃ）から、273mg、１ミ
リモル］および６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル
インドール［段階（ａ）から、161mg、１ミリモル）の
溶液に加えた。この溶液を３時間80℃に加熱した。反応
混合物を冷却して、ジエチルエーテルと水との間に分配
させ、分離して、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、そして真空蒸発させた。残留物をフラッシュクロ
マトグラフ（溶離剤としてジエチルエーテルを使用し
た）にかけると、小見出し化合物が無色泡沫（273mg）
として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.64（t,1H交換可能）,
3.72（s,3H）,3.76（s,3H）,4.79（d,2H）,5.16（s,1
H）,5.90（s,2H）,6.73（d,1H）,6.85（d,1H）,6.90
（s,1H）,7.03（d,1H）,7.08（s,1H）,7.31（s,1H）,7.
40（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:353.9（MH+） （ｅ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［１−メチル−６−（トリイソプロピルシリルオキ
シメチル）−1H−３−インドリル］酢酸メチル クロロトリイソプロピルシラン（0.19ml、0.88ミリモ
ル）を、無水ジメチルホルムアミド（3ml）中の２−
（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［６−
（ヒドロキシメチル）−１−メチル−1H−３−インドリ
ル］酢酸メチル［段階（ｄ）から、260mg、0.74ミリモ
ル］およびイミダゾール（100mg、1.47ミリモル）の溶
液に加えた。３時間後にこの混合物をジエチルエーテル
と水との間に分配させ、有機層を分離して水で洗浄し
た。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真
空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（溶離
剤として50％ジクロロメタン、50％ヘキサンを使用し
た）にかけると、小見出し化合物（305mg）が油として
得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.00−1.20（m,21H）,3.
74（s,3H）,3.75（s,3H）,4.95（s,2H）,5.15（s,1H）,
5.90（d,2H）,6.72（d,1H）,6.88（d,1H）,6.91（s,1
H）,7.00（d,1H）,7.03（s,1H）,7.34（s,1H）,7.36
（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:510.4（MH+）． （ｆ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［１−メチル−６−（トリイソプロピルシリルオキ
シメチル）−1H−３−インドリル］酢酸 小見出し化合物は、段階（ｅ）の化合物から実施例２
の方法によって製造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.03−1.22（m,21H）,3.
72（s,3H）,4.96（s,2H）,5.18（s,1H）,5.91（s,2H）,
6.72（d,1H）,6.88（d,1H）,6.90（s,1H）,7.00（d,1
H）,7.06（s,1H）,7.36（s,1H）,7.37（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:497.1（MH+） （ｇ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−エチル−４−メチルフェニル）スル
ホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（トリイソプ
ロピルシリルオキシメチル）−１−メチル−1H−インド
ール １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（113mg、0.59ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（6ml）中の
２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［６−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−１−
メチル−1H−３−インドリル］酢酸［段階（ｆ）から、
250mg、0.49ミリモル）、N,N−ジメチルアミノピリジン
（78mg、0.64ミリモル）および製造例１からのスルホン
アミド（107mg、0.54ミリモル）の溶液に加えた。12h後
に反応混合物を1N塩酸（50ml）中に注ぎ、ジクロロメタ
ン（２×50ml）で抽出した。有機画分を乾燥させ（MgSO
4）、濃縮すると、黄色泡沫が得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメタン/2％メタ
ノールで溶離）によって小見出し化合物（95mg）を白色
泡沫として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.00（t,3H）,1.10（d,1
8H）,1.15（m,3H）,2.35（s,3H）,2.50（q,2H）,3.60
（s,3H）,4.90（s,2H）,4.95（s,1H）,5.80（s,2H）,6.
65（m,3H）,6.70（s,1H）,6.90（d,1H）,7.05（s,1H）,
7.10（m,2H）,7.35（s,1H）,8.00（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:677.4（MH+）． （ｈ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−エチル−４−メチルフェニル）スル
ホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキシ
メチル）−１−メチル−1H−インドール フッ化テトラエチルアンモニウム（312mg、2.18ミリ
モル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したアセトニトリ
ル（6ml）中の段階（ｇ）の化合物（380mg、0.55ミリモ
ル）の溶液に加えた。12h後に混合物を1M塩酸（50ml）
中に注いで、酢酸エチル（２×50ml）中に抽出した。有
機画分を合わせて乾燥さ４せ（MgSO4）、真空濃縮する
と、黄色泡沫が得られた。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（98％ジクロロメタン/2％メタノールで溶離し
た）によって生成物を白色固体（242mg）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.15（t,2H）,2.30（s,3
H）,2.60（q,2H）,3.60（s,3H）,4.75（s,2H）,5.25
（s,1H）,5.80（s,2H）,6.60（m,3H）,6.80（s,1H）,6.
95（d,1H）,7.05（s,1H）,7.10（d,2H）,7.20（s,1H）,
8.00（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:538.2（MNH4 +）． 実施例62−64は、最後から２番目の段階において適当
なスルホンアミドを使用することを除き、実施例61の方
法によって製造した。
−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−
２−オキソエチル−６−シアノ−１−メチル−1H−イン
ドール （ａ）６−シアノ−１−メチルインドール シアン化第一銅（12.8g、143ミリモル）を、窒素雰囲
気下で撹拌したＮ−メチルピロリジノン（60ml）中の６
−ブロモ−１−メチルインドール（10g、47ミリモル）
の溶液に加えた。この反応混合物を、48h150℃に加熱し
た。反応混合物を冷却して、酢酸エチル（200ml）とア
ンモニア水（0.88Mのもの200ml）との間に分配させた。
有機層をブライン（３×200ml）で洗浄し、乾燥させ（M
gSO4）、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（70％ヘキサン/30％酢酸エチルで溶離）によ
り生成物を結晶質白色固体（5.3g）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.80（s,3H）,6.60（s,1
H）,7.25（d,1H）,7.35（d,1H）,7.70（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:174.1（MNH4 +）． （ｂ）３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル］−６−シアノ−１−メチル
−1H−インドール 標題化合物は、６−メトキシカルボニル−１−エチル
インドールの代わりに段階（ａ）の化合物から出発する
ことを除き、実施例１（ｄ）、２および３の方法を用い
て製造した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,3.00（m,1
H）,3.80（s,3H）,5.00（s,1H）,6.00（s,2H）,6.60
（s,1H）,6.65（d,1H）,6.70（d,1H）,7.00（s,1H）,7.
20（s,2H）,7.40（d,2H）,7.60（s,1H）,7.85（d,2H）,
8.20（s,1H）． LRMS（APCI）:516.2（MH+）． 実施例52 ３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル］−１−メチル−６−（2H−1,2,3,
4−テトラゾール−５−イル）−1H−インドール トリメチルシリルアジド（0.23ml、1.74ミリモル）お
よびジブチルスズオキシド（52mg、0.2ミリモル）を、
トルエン（10ml）中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−シア
ノ−１−メチル−1H−インドール（実施例51の生成物、
300mg、0.58ミリモル）の溶液に加えて、この溶液を、
窒素の雰囲気下で14h還流温度に加熱した。Tlc分析は、
不完全な反応を示した。別のトリメチルシリルアジド
（0.23ml、1.74ミリモル）およびジブチルスズオキシド
（52mg、0.2ミリモル）のアリコートを加えて、加熱
を、還流温度でさらに24h続けた。反応物を冷却して、
濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールから90％ジク
ロロメタン/10％メタノールまでの勾配溶離）によって
精製すると、淡桃色固体（100mg）が得られた。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.20（d,6H）,3.00
（m,1H）,3.80（s,3H）,5.10（s,1H）,5.95（s,2H）,6.
70（d,1H）,6.75（s,1H）,6.80（d,1H）,7.10（s,1H）,
7.25（d,1H）,7.40（d,2H）,7.60（d,1H）,7.75（d,2
H）,8.00（s,1H）． LRMS（APCI）:559（MH+）． 実施例53 ６−（アミノメチル）−３−１−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル−１−メチル
−1H−インドール 水素化ホウ素ナトリウム（213mg、5.6ミリモル）を、
窒素雰囲気下、室温で激しく撹拌したメタノール（12m
l）中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−シアノ−１−メチル
−1H−インドール（実施例51の生成物、290mg、0.56ミ
リモル）およびCoCl2.6H2O（200mg、0.84ミリモル）の
溶液にゆっくり加えた。2h後に反応が完了し、2N塩酸
（4ml）を滴加した。黒色の沈殿が溶解するまで撹拌を
続けた。メタノールを真空除去し、生成物を、水からジ
クロロメタン（50ml）および酢酸エチル（50ml）で抽出
した。有機層を合わせて乾燥させ（MgSO4）、そして濃
縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（90％ジクロロメタン/10％メタノール/2％酢酸で溶
離）によって精製すると、褐色ガム状物が得られた。こ
の残留物をメタノール（10ml）に溶解させ、木炭ととも
に30分間撹拌した。濾過および濃縮を行って、生成物を
黄色油として得た。1 H NMR（300MHz,CD3OD）：δ＝1.20（d,6H）,2.95（m,1
H）,3.65（s,3H）,4.20（s,2H）,5.00（s,1H）,5.80
（d,2H）,6.60（d,1H）,6.70（d,1H）,6.75（s,1H）,6.
80（s,1H）,7.00（d,1H）,7.25（d,3H）,7.40（s,1H）,
7.80（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:520.4（MH+）． 実施例54 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−６−（4,5−ジヒドロ−1H−２
−イミダゾリル）−１−メチル−1H−インドール ジエチルジチオホスフェート（1.3ml、7.7ミリモル）
を、エタノール（10ml）および水（５滴）の混合物中の
３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−６−シアノ−１−メチル−1H−
インドール（実施例51の生成物、800mg、1.5ミリモル）
に加えた。反応物を、14h撹拌しながら還流温度に加熱
した。冷却後に溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメタン/2％メ
タノールで溶離）によって精製すると、褐色油が得られ
た。この残留物をエチレンジアミンに溶解させ、反応混
合物を3h還流温度に加熱した。冷却した後エチレンジア
ミンを真空除去した。塩酸（10ml）を加え、得られた沈
殿を濾過して、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄
した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（80％ジク
ロロメタン/20％メタノール/5％NH3で溶離）により生成
物を白色固体として得た。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.20（d,6H）,2.80
（m,1H）,3.80（s,3H）,3.95（s,4H）,4.80（s,1H）,5.
85（s,2H）,6.70（d,1H）,6.75（d,1H）,6.80（s,1H）,
7.20（d,2H）,7.35（s,1H）,7.40（d,1H）,7.55（d,1
H）,7.60（d,2H）,8.05（s,1H）． LRMS（エレクトロスプレイ）:559.1（MH+）． 実施例55 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−インド
ール 標題化合物は、実施例13（ａ）の化合物から実施例１
（ｄ）、２および３の方法を使用し、そして最終段階に
おいて４−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの代わ
りに４−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して、製
造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.70（s,3
H）,4.90（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（s,1H）,6.65
（d,1H）,6.70（d,1H）,6.75（s,1H）,6.90（d,1H）,7.
05（d,1H）,7.20（d,2H）,7.40（s,1H）,7.80（d,2H）,
8.20（brs,1H）． 実施例56 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−
インドール 標題化合物は、実施例13（ａ）の化合物から実施例１
（ｄ）、２および３の方法を使用して、製造した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.20（d,6H）,3.00
（m,1H）,3.60（s,3H）,5.00（s,1H）,5.90（s,2H）,6.
70（m,3H）,6.85（s,1H）,6.95（d,1H）,7.00（d,1H）,
7.40（d,2H）,7.60（s,1H）,7.75（d,2H）． LRMS（APCI）:568.9,571.2（MH+）． 分析：実測値C,54.82;H,4.39;N,4.53;C27H25N2O5SBr.H2
O 理論値C,55.20;H,4.63;N,4.77. 実施例57 （Ｅ）−３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H
−６−インドリル］−２−プロペン酸エチル 酢酸パラジウム（9.5mg、0.042ミリモル）を、窒素雰
囲気下、室温で撹拌したアセトニトリル（10ml）中の３
−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２
−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］−
２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−イ
ンドール（実施例56の生成物、200mg、0.35ミリモ
ル）、アクリル酸エチル（0.048ml、0.44ミリモル）、
トリエチルアミン（0.146ml、１ミリモル）およびトリ
−ｏ−トリルホスフィン（32mg、0.1ミリモル）の溶液
に加えた。この溶液を2h還流温度に加熱した。冷却後、
混合物をブライン（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×
50ml）で抽出した。有機層を水（50ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、濃縮すると、灰色泡沫が得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタ
ン/5％メタノールで溶離）によって精製すると、生成物
が淡黄色泡沫として得られた。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,1.35（t,3
H）,3.00（m,1H）,3.75（s,3H）,4.30（q,2H）,5.00
（s,1H）,5.95（s,2H）,6.40（d,1H）,6.70（m,3H）,6.
90（s,1H）,7.10（d,1H）,7.20（d,1H）,7.35（d,2H）,
7.40（s,1H）,7.80（d,1H）,7.85（d,2H）,8.20（brs,1
H）． LRMS（サーモスプレイ）:589.5（MH+）． 実施例58 （Ｅ）−３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H
−６−インドリル］−２−プロペン酸 （Ｅ）−３−（３−１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル−１−メチル−1H−
６−インドリル）−２−プロペン酸エチル（実施例57の
生成物、120mg、0.2ミリモル）を、テトラヒドロフラン
およびメタノールの1:1混合物（5ml）に溶解させた。水
酸化ナトリウム溶液（1N NaOH、0.6ml）を加えて、混合
物を撹拌しながら加熱して還流させた。3h後に溶媒を真
空除去し、生成物を1N塩酸（50ml）から酢酸エチル（２
×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃
縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（100％
ジクロロメタンから90％ジクロロメタン/10％メタノー
ル/1％酢酸までで勾配溶離）によって精製すると、生成
物が淡緑色泡沫（90mg）として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.30（d,6H）,3.00（m,1
H）,3.80（s,3H）,5.00（s,1H）,5.95（s,2H）,6.40
（d,1H）,6.65（m,3H）,6.90（s,1H）,7.20（m,3H）,7.
35（d,2H）,7.40（s,1H）,7.80（d,1H）,7.90（d,2
H）． LRMS（サーモスプレイ）:578.0（MNH4 +）． 実施例59 ３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−イ
ンドリル］プロパン酸 10％炭素上パラジウム（10mg）を、撹拌したテトラヒ
ドロフランおよびエタノールの1:1混合物（全体で10m
l）中の（Ｅ）−３−［３−｛１−（1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［（４−イソプロピルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチ
ル−1H−６−インドリル］−２−プロペン酸（実施例58
の化合物、80mg、0.14ミリモル）およびギ酸アンモニウ
ム（64mg、0.5ミリモル）の溶液に加えた。この混合物
を48h還流温度で撹拌し、冷却し、アーボセル［Arbocel
（登録商標）］を通して濾過し、そして濃縮した。灰色
泡沫をフラッシュカラムクロマトグラフィー（98％ジク
ロロメタン/2％メタノールで溶離）によって精製する
と、生成物が白色泡沫として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.25（d,6H）,2.70（t,2
H）,3.00（m,3H）,3.60（s,3H）,4.95（s,1H）,5.90
（s,2H）,6.60（m,4H）,6.80（d,1H）,7.00（d,1H）,7.
10（s,1H）,7.40（d,2H）,7.80（d,2H）,8.20（brs,1
H）． LRMS（サーモスプレイ）:563.6（MH+）． 実施例60 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−１−メチル−６−（4H−1,2,4
−トリアゾール−３−イル）−1H−インドール ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（10ml）を
３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−イソプロピルフェニル）スルホンアミド］
−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−６−インドー
ルカルボキサミド（実施例28の化合物、180mg、0.36ミ
リモル）に加えて、スラリーを48h還流温度に加熱し
た。溶媒を真空除去し、残留物を氷酢酸（8ml）に再溶
解させた。ヒドラジン水和物（12mg、4.68ミリモル）を
加えて、溶液を24h還流温度に加熱した。冷却後に粗生
成物をブライン（50ml）から酢酸エチル（２×50ml）で
抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（96％ジクロロメタ
ン/4％メタノールで溶離）によって所望の生成物を淡黄
色固体として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,2.55（s,3
H）,5.00（s,1H）,5.80（s,2H）,5.90（brs,1H）,6.60
（s,3H）,6.80（s,1H）,7.00（d,1H）,7.20（d,2H）,7.
45（d,1H）,7.80（d,2H）,7.90（s,1H）,8.20（s,1
H）． LRMS（APCI）:530.0（MH+）． 実施例61 ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［１−メチル−６−（トリイソプロピルシリルオキシメ
チル）−1H−３−インドリル］酢酸 （ａ）６−ヒドロキシメチル−１−メチルインドール 窒素雰囲気下、−70℃のテトラヒドロフラン（30ml）
中の６−メトキシカルボニル−１−メチルインドール
［６−ブロモ−１−エチルインドールの代わりに６−ブ
ロモ−１−メチルインドールを使用することを除き、実
施例１（ｂ）の方法によって製造した、5g］の溶液に、
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラ
ン中の1.0M溶液66ml）を撹拌しながら滴加した。この溶
液を−70℃で15分間撹拌した後、２時間室温に温めた。
この混合物を水（100ml）で希釈して、酢酸エチルと水
酸化ナトリウム水溶液との間に分配させた。水性層を酢
酸エチルで再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、80
％酢酸エチル/20％ヘキサン溶離剤を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、小見
出し化合物が透明な油として得られ、このものは放置す
ると凝固した（4.1g）。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.60（s,1H）,3.80（s,3
H）,4.80（d,2H）,6.45（s,1H）,7.00（s,1H）,7.05
（d,1H）,7.35（s,1H）,7.60（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:162.3（MH+）． （ｂ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸メチル 塩化リチウム（11.8g）、水酸化カリウム（31.4g）お
よび臭化テトラブチルアンモニウム（4.5g）を、1,4−
ジオキサン（120ml）および水（120ml）の混合物に溶解
させた。この激しく撹拌した氷冷混合物にピペロナール
（21g、140ミリモル）を加え、10分後にブロモホルム
（12.2ml、140ミリモル）を〜30分かけて滴加した。周
囲温度で20時間撹拌を続けた。水（500ml）を加え、混
合物を温めて沈殿を溶解させた。ジエチルエーテルで洗
浄した後、この水溶液を濃塩酸で酸性化した。粗製カル
ボン酸中間体を、ジエチルエーテルで抽出して真空蒸発
させることによって単離した。残留物をメタノール（50
0ml）に溶解させ、20滴の濃硫酸で酸性化した。この溶
液を２時間加熱して還流させた後、冷却し、真空蒸発さ
せた。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、水で洗浄
した。有機画分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空
濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィー、そして次にジイソプロピル
エーテルからの再結晶、を行うと、小見出し化合物13.2
gが得られた（融点93−95℃）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.35（d,1H交換可能）,
3.77（s,3H）,5.07（d,1H）,5.95（s,2H）,6.80（d,1
H）,6.90（s,1H）,6.92（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:228.5（MNH4 +） （ｃ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−ブロモ酢酸メチル 臭化水素酸（水中の62％w/v溶液20ml）を、トルエン
（200ml）中の２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル［段階（ｂ）から、11
g、52ミリモル］に加えた。３時間撹拌した後、水性層
を除去し、有機層を真空蒸発させた。残留物を、ジクロ
ロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフにかけ、
次にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで結晶化さ
せた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.76（s,3H）,5.26（s,1
H）,5.95（s,2H）,6.70（d,1H）,6.92（d,1H）,7.09
（s,1H）． m.p.:39−41℃ （ｄ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−1H−３
−インドリル］酢酸メチル 2,6−ジメチルピリジン（0.12ml）を、窒素雰囲気
下、周囲温度で撹拌した無水ジメチルホルムアミド（2m
l）中の２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−ブロモ酢酸メチル［段階（ｃ）から、273mg、１ミ
リモル］および６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル
インドール［段階（ａ）から、161mg、１ミリモル）の
溶液に加えた。この溶液を３時間80℃に加熱した。反応
混合物を冷却して、ジエチルエーテルと水との間に分配
させ、分離して、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、そして真空蒸発させた。残留物をフラッシュクロ
マトグラフ（溶離剤としてジエチルエーテルを使用し
た）にかけると、小見出し化合物が無色泡沫（273mg）
として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.64（t,1H交換可能）,
3.72（s,3H）,3.76（s,3H）,4.79（d,2H）,5.16（s,1
H）,5.90（s,2H）,6.73（d,1H）,6.85（d,1H）,6.90
（s,1H）,7.03（d,1H）,7.08（s,1H）,7.31（s,1H）,7.
40（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:353.9（MH+） （ｅ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［１−メチル−６−（トリイソプロピルシリルオキ
シメチル）−1H−３−インドリル］酢酸メチル クロロトリイソプロピルシラン（0.19ml、0.88ミリモ
ル）を、無水ジメチルホルムアミド（3ml）中の２−
（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［６−
（ヒドロキシメチル）−１−メチル−1H−３−インドリ
ル］酢酸メチル［段階（ｄ）から、260mg、0.74ミリモ
ル］およびイミダゾール（100mg、1.47ミリモル）の溶
液に加えた。３時間後にこの混合物をジエチルエーテル
と水との間に分配させ、有機層を分離して水で洗浄し
た。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真
空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（溶離
剤として50％ジクロロメタン、50％ヘキサンを使用し
た）にかけると、小見出し化合物（305mg）が油として
得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.00−1.20（m,21H）,3.
74（s,3H）,3.75（s,3H）,4.95（s,2H）,5.15（s,1H）,
5.90（d,2H）,6.72（d,1H）,6.88（d,1H）,6.91（s,1
H）,7.00（d,1H）,7.03（s,1H）,7.34（s,1H）,7.36
（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:510.4（MH+）． （ｆ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［１−メチル−６−（トリイソプロピルシリルオキ
シメチル）−1H−３−インドリル］酢酸 小見出し化合物は、段階（ｅ）の化合物から実施例２
の方法によって製造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝1.03−1.22（m,21H）,3.
72（s,3H）,4.96（s,2H）,5.18（s,1H）,5.91（s,2H）,
6.72（d,1H）,6.88（d,1H）,6.90（s,1H）,7.00（d,1
H）,7.06（s,1H）,7.36（s,1H）,7.37（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:497.1（MH+） （ｇ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−エチル−４−メチルフェニル）スル
ホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（トリイソプ
ロピルシリルオキシメチル）−１−メチル−1H−インド
ール １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（113mg、0.59ミリモル）を、窒素
雰囲気下、室温で撹拌したジクロロメタン（6ml）中の
２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［６−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）−１−
メチル−1H−３−インドリル］酢酸［段階（ｆ）から、
250mg、0.49ミリモル）、N,N−ジメチルアミノピリジン
（78mg、0.64ミリモル）および製造例１からのスルホン
アミド（107mg、0.54ミリモル）の溶液に加えた。12h後
に反応混合物を1N塩酸（50ml）中に注ぎ、ジクロロメタ
ン（２×50ml）で抽出した。有機画分を乾燥させ（MgSO
4）、濃縮すると、黄色泡沫が得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（98％ジクロロメタン/2％メタ
ノールで溶離）によって小見出し化合物（95mg）を白色
泡沫として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.00（t,3H）,1.10（d,1
8H）,1.15（m,3H）,2.35（s,3H）,2.50（q,2H）,3.60
（s,3H）,4.90（s,2H）,4.95（s,1H）,5.80（s,2H）,6.
65（m,3H）,6.70（s,1H）,6.90（d,1H）,7.05（s,1H）,
7.10（m,2H）,7.35（s,1H）,8.00（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:677.4（MH+）． （ｈ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−エチル−４−メチルフェニル）スル
ホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキシ
メチル）−１−メチル−1H−インドール フッ化テトラエチルアンモニウム（312mg、2.18ミリ
モル）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌したアセトニトリ
ル（6ml）中の段階（ｇ）の化合物（380mg、0.55ミリモ
ル）の溶液に加えた。12h後に混合物を1M塩酸（50ml）
中に注いで、酢酸エチル（２×50ml）中に抽出した。有
機画分を合わせて乾燥さ４せ（MgSO4）、真空濃縮する
と、黄色泡沫が得られた。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（98％ジクロロメタン/2％メタノールで溶離し
た）によって生成物を白色固体（242mg）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.15（t,2H）,2.30（s,3
H）,2.60（q,2H）,3.60（s,3H）,4.75（s,2H）,5.25
（s,1H）,5.80（s,2H）,6.60（m,3H）,6.80（s,1H）,6.
95（d,1H）,7.05（s,1H）,7.10（d,2H）,7.20（s,1H）,
8.00（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:538.2（MNH4 +）． 実施例62−64は、最後から２番目の段階において適当
なスルホンアミドを使用することを除き、実施例61の方
法によって製造した。
実施例65 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール （ａ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（メトキシ
カルボニル）−１−メチル−1H−インドール 小見出し化合物は、６−ブロモ−１−エチルインドー
ルの代わりに６−ブロモ−１−メチルインドールから出
発することおよび実施例３の方法において製造例11のス
ルホンアミドと反応させることを除き、実施例１
（ｂ）,1（ｄ）,2および３の方法を使用して製造した。
２［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール （ａ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（メトキシ
カルボニル）−１−メチル−1H−インドール 小見出し化合物は、６−ブロモ−１−エチルインドー
ルの代わりに６−ブロモ−１−メチルインドールから出
発することおよび実施例３の方法において製造例11のス
ルホンアミドと反応させることを除き、実施例１
（ｂ）,1（ｄ）,2および３の方法を使用して製造した。
（ｂ）３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキ
シメチル）−１−メチル−1H−インドール 水素化アルミニウムリチウム（15mg、0.2ミリモル）
を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン
中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H
−６−インドールカルボン酸メチル［段階（ａ）から、
220mg、0.4ミリモル］の溶液にゆっくり加えた。2h後に
さらに１当量（30mg）の水素化アルミニウムリチウムを
加えて、混合物を室温まで温めた。1h後に酢酸エチル
（10ml）を注意深く加え、生成物を1N塩酸から酢酸エチ
ル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（MgSO4）、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶
離）によって生成物を白色固体（130mg）として得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝2.45（s,3H）,3.55（s,3
H）,3.75（s,3H）,4.75（s,2H）,5.15（s,1H）,5.95
（d,2H）,6.70（s,1H）,6.75（m,3H）,6.85（s,1H）,6.
95（d,1H）,7.00（d,1H）,7.25（d,1H）,7.35（s,1H）,
7.85（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:523.7（MH+）． 分析：実測値:C,61.00;H,5.12;N,5.19. C27H26N2O7S,0.5H2O;理論値:C,61.00;H,5.12;N,5.27. m.p.＝184−186℃ この標題化合物を、0.6％トリフルオロ酢酸および0.4
％ジエチルアミンを加えたヘキサン：イソプロピルアル
コールの70:30混合物を使って、流量10ml/分でキラルパ
ック［Chiralpak（登録商標）］ADカラム（25×2cm）を
使用して、個々のエナンチオマーに分離した。これらの
生成物は220nmで検出され、保持時間32分および39分を
有していた。
ル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキ
シメチル）−１−メチル−1H−インドール 水素化アルミニウムリチウム（15mg、0.2ミリモル）
を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン
中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ス
ルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H
−６−インドールカルボン酸メチル［段階（ａ）から、
220mg、0.4ミリモル］の溶液にゆっくり加えた。2h後に
さらに１当量（30mg）の水素化アルミニウムリチウムを
加えて、混合物を室温まで温めた。1h後に酢酸エチル
（10ml）を注意深く加え、生成物を1N塩酸から酢酸エチ
ル（２×50ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（MgSO4）、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶
離）によって生成物を白色固体（130mg）として得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝2.45（s,3H）,3.55（s,3
H）,3.75（s,3H）,4.75（s,2H）,5.15（s,1H）,5.95
（d,2H）,6.70（s,1H）,6.75（m,3H）,6.85（s,1H）,6.
95（d,1H）,7.00（d,1H）,7.25（d,1H）,7.35（s,1H）,
7.85（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:523.7（MH+）． 分析：実測値:C,61.00;H,5.12;N,5.19. C27H26N2O7S,0.5H2O;理論値:C,61.00;H,5.12;N,5.27. m.p.＝184−186℃ この標題化合物を、0.6％トリフルオロ酢酸および0.4
％ジエチルアミンを加えたヘキサン：イソプロピルアル
コールの70:30混合物を使って、流量10ml/分でキラルパ
ック［Chiralpak（登録商標）］ADカラム（25×2cm）を
使用して、個々のエナンチオマーに分離した。これらの
生成物は220nmで検出され、保持時間32分および39分を
有していた。
キラルパック［Chiralpak（登録商標）］ADカラム（2
5×0.46cm）、流量1ml/分、および溶離剤として0.3％ト
リフルオロ酢酸および0.2％ジエチルアミンを加えたヘ
キサン：イソプロピルアルコールの70:30混合物、を使
用して、上記分離からの溶離液（eluent）100μｌをク
ロマトグラフにかけることによって、エナンチオマー純
度を検定した。これらの生成物は、220nmで検出され、
保持時間15.5分および18分を有していた。
5×0.46cm）、流量1ml/分、および溶離剤として0.3％ト
リフルオロ酢酸および0.2％ジエチルアミンを加えたヘ
キサン：イソプロピルアルコールの70:30混合物、を使
用して、上記分離からの溶離液（eluent）100μｌをク
ロマトグラフにかけることによって、エナンチオマー純
度を検定した。これらの生成物は、220nmで検出され、
保持時間15.5分および18分を有していた。
実施例66及び67は、各々製造例10および９のスルホン
アミドを使用することを除き、実施例65の方法によって
製造した。
アミドを使用することを除き、実施例65の方法によって
製造した。
実施例68 ２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インドリル］酢酸 （ａ）５−ブロモ−１−メチルインドール 水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物44
0mg）を、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌したジメチル
ホルムアミド（20ml）中の５−ブロモインドール（1.96
g、10ミリモル）の溶液に加えた。30分後にｐ−トルエ
ンスルホン酸メチル（2.05g 11ミリモル）を加えた。20
時間後に混合物を、ジエチルエーテルと水との間に分配
させた。有機層を分離して、水で２回洗浄した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤として50％ヘキサン、50％ジクロロメタンを使用し
た）によって精製すると、2.07gの生成物がろう質固体
として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（s,3H）,6.42（d,1
H）,7.05（d,1H）,7.17（d,1H）,7.28（d,1H）,7.75
（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:212（MH+） （ｂ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インドリル］
酢酸メチル 2,6−ジメチルピリジン（0.75ml）を、窒素雰囲気
下、周囲温度で撹拌した無水ジメチルホルムアミド（10
ml）中の２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
−２−ブロモ酢酸メチル［実施例61（ｃ）から、1.75
g、6.43ミリモル］および５−ブロモ−１−メチルイン
ドール［段階（ａ）から、1.35g］の溶液に加えた。こ
の溶液を８時間80℃に加熱した。反応混合物を、ジエチ
ルエーテルと水との間に分配させ、分離して、有機層を
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させた。残留
物をフラッシュクロマトグラフにかけて（溶離剤として
50％ジクロロメタンおよび50％ヘキサンを使用した）、
小見出し化合物を無色油（1.98g）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,3.74（s,3
H）,5.09（s,1H）,5.92（s,2H）,6.75（d,1H）,6.85
（d,1H）,6.88（s,1H）,7.10（s,1H）,7.15（d,1H）,7.
28（d,1H）,7.55（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:402.0,404.0（MH+）． （ｃ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インドリル］
酢酸 水酸化ナトリウム水溶液（1Mのもの14.7ml）を、周囲
温度のメタノールと1,4−ジオキサンとの3:1混合物中の
（ｂ）からの２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インド
リル］酢酸メチル（1.97g、4.9ミリモル）の溶液に加え
た。この混合物を１時間加熱して還流させた後、再冷却
し、そして有機溶媒を真空除去した。残留物を水に再溶
解させ、濃塩酸を滴加して酸性化した。その結果得られ
た沈殿をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物をジイソプ
ロピルエーテルから結晶させると、小見出し化合物（1.
59g）が得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.74（s,3H）,5.09（s,1
H）,5.92（s,2H）,6.75（d,1H）,6.85（d,1H）,6.88
（s,1H）,7.10（s,1H）,7.15（d,1H）,7.28（d,1H）,7.
55（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:388.4、390.4（MH+） 分析：実測値C,55.61;H,3.66;N,3.51. C18H14BrNO4理論値:C,55.69;H,3.64;N,3.60. m.p.:191−193℃ 実施例69−78は、適当に置換されたインドールから出
発して実施例68の方法によって製造した。
（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インドリル］酢酸 （ａ）５−ブロモ−１−メチルインドール 水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物44
0mg）を、窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌したジメチル
ホルムアミド（20ml）中の５−ブロモインドール（1.96
g、10ミリモル）の溶液に加えた。30分後にｐ−トルエ
ンスルホン酸メチル（2.05g 11ミリモル）を加えた。20
時間後に混合物を、ジエチルエーテルと水との間に分配
させた。有機層を分離して、水で２回洗浄した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去し
た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
離剤として50％ヘキサン、50％ジクロロメタンを使用し
た）によって精製すると、2.07gの生成物がろう質固体
として得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（s,3H）,6.42（d,1
H）,7.05（d,1H）,7.17（d,1H）,7.28（d,1H）,7.75
（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:212（MH+） （ｂ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インドリル］
酢酸メチル 2,6−ジメチルピリジン（0.75ml）を、窒素雰囲気
下、周囲温度で撹拌した無水ジメチルホルムアミド（10
ml）中の２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
−２−ブロモ酢酸メチル［実施例61（ｃ）から、1.75
g、6.43ミリモル］および５−ブロモ−１−メチルイン
ドール［段階（ａ）から、1.35g］の溶液に加えた。こ
の溶液を８時間80℃に加熱した。反応混合物を、ジエチ
ルエーテルと水との間に分配させ、分離して、有機層を
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させた。残留
物をフラッシュクロマトグラフにかけて（溶離剤として
50％ジクロロメタンおよび50％ヘキサンを使用した）、
小見出し化合物を無色油（1.98g）として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,3.74（s,3
H）,5.09（s,1H）,5.92（s,2H）,6.75（d,1H）,6.85
（d,1H）,6.88（s,1H）,7.10（s,1H）,7.15（d,1H）,7.
28（d,1H）,7.55（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:402.0,404.0（MH+）． （ｃ）２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インドリル］
酢酸 水酸化ナトリウム水溶液（1Mのもの14.7ml）を、周囲
温度のメタノールと1,4−ジオキサンとの3:1混合物中の
（ｂ）からの２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（５−ブロモ−１−メチル−1H−３−インド
リル］酢酸メチル（1.97g、4.9ミリモル）の溶液に加え
た。この混合物を１時間加熱して還流させた後、再冷却
し、そして有機溶媒を真空除去した。残留物を水に再溶
解させ、濃塩酸を滴加して酸性化した。その結果得られ
た沈殿をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物をジイソプ
ロピルエーテルから結晶させると、小見出し化合物（1.
59g）が得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.74（s,3H）,5.09（s,1
H）,5.92（s,2H）,6.75（d,1H）,6.85（d,1H）,6.88
（s,1H）,7.10（s,1H）,7.15（d,1H）,7.28（d,1H）,7.
55（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:388.4、390.4（MH+） 分析：実測値C,55.61;H,3.66;N,3.51. C18H14BrNO4理論値:C,55.69;H,3.64;N,3.60. m.p.:191−193℃ 実施例69−78は、適当に置換されたインドールから出
発して実施例68の方法によって製造した。
実施例79 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−５−ブロモ−１−メチ
ル−1H−インドール ４−ジメチルアミノピリジン（151mg）を、周囲温度
の無水ジクロロメタン（10ml）中の２−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−（５−ブロモ−１−メ
チル−1H−３−インドリル）酢酸（実施例68の生成物、
480mg、1.24ミリモル）の溶液に加えた。この溶液に２
−メトキシ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド
（製造例11から、300mg、1.48ミリモル）を加え、続い
て１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（355mg、1.85ミリモル）を加え
て、撹拌を20時間続けた。この溶液を2N塩酸で２回洗浄
し、そして乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空
除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の
１％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフに
かけ、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル混合物か
ら結晶させて、小見出し化合物（535mg）を得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.30（s,3H）,3.55
（s,3H）,3.64（s,3H）,5.10（s,1H）,5.90（d,2H）,6.
63（d,1H）,6.66（s,1H）,6.72−7.00（m,4H）,7.19
（d,1H）,7.32（d,1H）,7.34（s,1H）,7.62（d,1H）,1
1.70（s,1H交換可能）． LRMS（サーモスプレイ）:588.2（MNH4 +） 分析：実測値C,53.79;H,4.29;N,4.62. C26H23BrN2O6S;0.5H2O理論値C,53.80;H,4.17;N,4.83. m.p.:145−150℃． 実施例80−88は、各々実施例69−76および78のカルボ
ン酸を使用して実施例79の方法によって製造した。
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−５−ブロモ−１−メチ
ル−1H−インドール ４−ジメチルアミノピリジン（151mg）を、周囲温度
の無水ジクロロメタン（10ml）中の２−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−（５−ブロモ−１−メ
チル−1H−３−インドリル）酢酸（実施例68の生成物、
480mg、1.24ミリモル）の溶液に加えた。この溶液に２
−メトキシ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド
（製造例11から、300mg、1.48ミリモル）を加え、続い
て１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（355mg、1.85ミリモル）を加え
て、撹拌を20時間続けた。この溶液を2N塩酸で２回洗浄
し、そして乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空
除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の
１％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフに
かけ、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル混合物か
ら結晶させて、小見出し化合物（535mg）を得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.30（s,3H）,3.55
（s,3H）,3.64（s,3H）,5.10（s,1H）,5.90（d,2H）,6.
63（d,1H）,6.66（s,1H）,6.72−7.00（m,4H）,7.19
（d,1H）,7.32（d,1H）,7.34（s,1H）,7.62（d,1H）,1
1.70（s,1H交換可能）． LRMS（サーモスプレイ）:588.2（MNH4 +） 分析：実測値C,53.79;H,4.29;N,4.62. C26H23BrN2O6S;0.5H2O理論値C,53.80;H,4.17;N,4.83. m.p.:145−150℃． 実施例80−88は、各々実施例69−76および78のカルボ
ン酸を使用して実施例79の方法によって製造した。
実施例89 ２−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（６−クロロ−１−メチル−1H−３−インド
リル）アセチル］−スルファモイルフェニル）酢酸エチ
ル 標題化合物は、実施例73の化合物および適当なスルホ
ンアミドから実施例79の方法によって製造した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.15（t,3H）,3.60（s,3
H）,3.80（s,2H）,4.00（q,2H）,5.00（s,1H）,5.85
（s,2H）,6.60（m,2H）,6.75（d,1H）,6.85（s,1H）,6.
90（d,1H）,7.05（d,1H）,7.40（d,2H）,7.45（s,1H）,
7.80（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:585.9,588.6（MNH4 +）． 実施例90 ３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホ
ンアミド−２−オキソエチル］−６−クロロ−１−メチ
ル−1H−インドール 水素化アルミニウムリチウム（6mg、0.16ミリモル）
を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン
（6ml）中の２−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−（６−クロロ−１−メチル−1H−
３−インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）
酢酸エチル（実施例89の生成物、80mg、0.14ミリモルの
溶液に加えた。40分後に酢酸エチル（1ml）をゆっくり
加え、反応混合物を塩酸（50ml）中に注いだ。生成物を
酢酸エチル（２×50ml）中に抽出し、乾燥させ（MgS
O4）、濃縮した。再結晶（メタノール／エーテル）によ
って生成物を白色結晶質固体（50mg）として得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.80（t,2H）,3.60
（t,2H）,3.65（s,3H）,4.60（brs,1H）,5.00（s,1H）,
5.95（s,2H）,6.65（d,1H）,6.70（s,1H）,6.80（d,1
H）,6.90（s,1H）,6.95（d,1H）,7.10（d,1H）,7.40
（d,2H）,7.45（s,1H）,7.75（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:544.0,545.7（MNH4 +）． 実施例91 ３−（１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］スル
ホンアミド−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシメチ
ル−１−メチル−1H−インドール 標題化合物は、実施例64（ｂ）の化合物から実施例90
の方法によって製造した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.50（s,3H）,3.60（t,1
H）,3.80（m,2H）,3.90（t,1H）,3.95（m,2H）,4.55
（d,2H）,4.95（s,1H）,5.70（s,2H）,6.50（d,1H）,5.
95（s,1H）,6.60（d,1H）,6.65（d,1H）,6.80（d,3H）,
6.90（d,1H）,7.10（s,1H）,7.70（d,2H）． LRMS（APCI）:540.0（MH+）． 実施例92 ６−ブロモ−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４
−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチ
ル｝−１−メチル−1H−インドール （ａ）２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチル 小見出し化合物は、７−メトキシ−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−カルバルデヒド（12.6g）から実施例61
（ｂ）の方法を用いて、ろう質固体（4.5g）として製造
した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.40（d,1H交換可能）,
3.76（s,3H）,3.90（s,3H）,5.06（d,1H）,5.97（s,2
H）,6.59（s,1H）,6.61（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:258（MNH4 -） （ｂ）２−ブロモ−２−（７−メトキシ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）酢酸メチル 小見出し化合物は、２−ヒドロキシ−２−（７−メト
キシ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチ
ル［段階（ａ）の生成物、4.45g、19ミリモル］から実
施例61（ｃ）の方法によって製造した（収量2.25g）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.80（s,3H）,3.92（s,3
H）,5.25（s,1H）,5.98（s,2H）,6.73（s,1H）,6.78
（s,1H）． （ｃ）２−（６−ブロモ−1H−３−インドリル）−２−
（７−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）酢酸メチル 臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶
液3.6ml）を、窒素雰囲気下で撹拌したトルエン（20m
l）中の６−ブロモ−インドール（2.13g、10.9ミリモ
ル）の溶液に滴加した。20分後にこの反応混合物をカニ
ューレによって、周囲温度で撹拌したトルエン（20ml）
中の２−ブロモ−２−（７−メトキシ−1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）酢酸メチル［段階（ｂ）から、
2.2g、7.26ミリモル］の溶液に〜10分かけて移動させ
た。さらに２時間後に混合物を、ジエチルエーテルと塩
化アンモニウム水溶液との混合物中に注いだ。有機層を
分離して乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除
去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用
するフラッシュクロマトグラフにかけて、小見出し化合
物（2.7g）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,3.83（s,3
H）,5.08（s,1H）,5.92（s,2H）,6.58（s,2H）,7.10−
7.30（m,3H）,7.50（s,1H）,8.1（br,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:420.1（MH-） （ｄ）２−（６−ブロモ−１−メチル−1H−３−インド
リル）−２−（７−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）酢酸メチル 水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物28
9mg）を数部に分けて、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した
無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の２−（６−ブロ
モ−1H−３−インドリル）−２−（７−メトキシ−1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチル［段階
（ｃ）から、2.7g、6.5ミリモル］の溶液に加えた。30
分後にｐ−トルエンスルホン酸メチル（1.34g、7.2ミリ
モル）を加えた。さらに１時間後に混合物を、ジエチル
エーテルと水との間に分配させた。有機層を分離して、
水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離剤として30％ヘキサン、70％
ジクロロメタンを使用した）によって精製すると、1.49
gの小見出し化合物が得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,3.75（s,3
H）,3.85（s,3H）,5.08（s,1H）,5.92（s,2H）,3.78
（s,2H）,7.04（s,1H）,7.17（d,1H）,7.28（s,1H）,7.
43（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:432.2（MH+） （ｅ）６−ブロモ−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキ
シ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキ
ソエチル｝−１−メチル−1H−インドール 表題化合物は、段階（ｄ）の生成物から実施例68
（ｃ）および79の方法を用いて製造した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.36（s,3H）,3.60
（s,3H）,3.69（s,3H）,3.72（s,3H）,5.12（s,1H）,5.
95（s,2H）,6.39（s,1H）,6.45（s,1H）,6.88（d,1H）,
6.95（s,2H）,7.07（d,1H）,7.17（d,1H）,7.62（s,1
H）,7.64（d,1H）,12.20（s,1H交換可能）． LRMS（APCI）:602.9（MH+） 分析：実測値:C,53.47;H,4.11;N,4.62. C27H25BrN2O7S:理論値:C,53.91;H,4.19;N,4.66. m.p.:235℃（分解）メタノールから 実施例93 ６−ブロモ−３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチ
ル−1H−インドール （ａ）２−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル 小見出し化合物は、６−クロロ−1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−カルバルデヒド（12.9g）から出発するこ
とを除き、実施例61（ｂ）の方法によって製造した。
ル）−２−（６−クロロ−１−メチル−1H−３−インド
リル）アセチル］−スルファモイルフェニル）酢酸エチ
ル 標題化合物は、実施例73の化合物および適当なスルホ
ンアミドから実施例79の方法によって製造した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.15（t,3H）,3.60（s,3
H）,3.80（s,2H）,4.00（q,2H）,5.00（s,1H）,5.85
（s,2H）,6.60（m,2H）,6.75（d,1H）,6.85（s,1H）,6.
90（d,1H）,7.05（d,1H）,7.40（d,2H）,7.45（s,1H）,
7.80（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:585.9,588.6（MNH4 +）． 実施例90 ３−［１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］スルホ
ンアミド−２−オキソエチル］−６−クロロ−１−メチ
ル−1H−インドール 水素化アルミニウムリチウム（6mg、0.16ミリモル）
を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン
（6ml）中の２−（４−［２−（1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−（６−クロロ−１−メチル−1H−
３−インドリル）アセチル］スルファモイルフェニル）
酢酸エチル（実施例89の生成物、80mg、0.14ミリモルの
溶液に加えた。40分後に酢酸エチル（1ml）をゆっくり
加え、反応混合物を塩酸（50ml）中に注いだ。生成物を
酢酸エチル（２×50ml）中に抽出し、乾燥させ（MgS
O4）、濃縮した。再結晶（メタノール／エーテル）によ
って生成物を白色結晶質固体（50mg）として得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.80（t,2H）,3.60
（t,2H）,3.65（s,3H）,4.60（brs,1H）,5.00（s,1H）,
5.95（s,2H）,6.65（d,1H）,6.70（s,1H）,6.80（d,1
H）,6.90（s,1H）,6.95（d,1H）,7.10（d,1H）,7.40
（d,2H）,7.45（s,1H）,7.75（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:544.0,545.7（MNH4 +）． 実施例91 ３−（１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］スル
ホンアミド−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシメチ
ル−１−メチル−1H−インドール 標題化合物は、実施例64（ｂ）の化合物から実施例90
の方法によって製造した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.50（s,3H）,3.60（t,1
H）,3.80（m,2H）,3.90（t,1H）,3.95（m,2H）,4.55
（d,2H）,4.95（s,1H）,5.70（s,2H）,6.50（d,1H）,5.
95（s,1H）,6.60（d,1H）,6.65（d,1H）,6.80（d,3H）,
6.90（d,1H）,7.10（s,1H）,7.70（d,2H）． LRMS（APCI）:540.0（MH+）． 実施例92 ６−ブロモ−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４
−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチ
ル｝−１−メチル−1H−インドール （ａ）２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチル 小見出し化合物は、７−メトキシ−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−カルバルデヒド（12.6g）から実施例61
（ｂ）の方法を用いて、ろう質固体（4.5g）として製造
した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.40（d,1H交換可能）,
3.76（s,3H）,3.90（s,3H）,5.06（d,1H）,5.97（s,2
H）,6.59（s,1H）,6.61（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:258（MNH4 -） （ｂ）２−ブロモ−２−（７−メトキシ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）酢酸メチル 小見出し化合物は、２−ヒドロキシ−２−（７−メト
キシ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチ
ル［段階（ａ）の生成物、4.45g、19ミリモル］から実
施例61（ｃ）の方法によって製造した（収量2.25g）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.80（s,3H）,3.92（s,3
H）,5.25（s,1H）,5.98（s,2H）,6.73（s,1H）,6.78
（s,1H）． （ｃ）２−（６−ブロモ−1H−３−インドリル）−２−
（７−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）酢酸メチル 臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶
液3.6ml）を、窒素雰囲気下で撹拌したトルエン（20m
l）中の６−ブロモ−インドール（2.13g、10.9ミリモ
ル）の溶液に滴加した。20分後にこの反応混合物をカニ
ューレによって、周囲温度で撹拌したトルエン（20ml）
中の２−ブロモ−２−（７−メトキシ−1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）酢酸メチル［段階（ｂ）から、
2.2g、7.26ミリモル］の溶液に〜10分かけて移動させ
た。さらに２時間後に混合物を、ジエチルエーテルと塩
化アンモニウム水溶液との混合物中に注いだ。有機層を
分離して乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除
去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用
するフラッシュクロマトグラフにかけて、小見出し化合
物（2.7g）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,3.83（s,3
H）,5.08（s,1H）,5.92（s,2H）,6.58（s,2H）,7.10−
7.30（m,3H）,7.50（s,1H）,8.1（br,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:420.1（MH-） （ｄ）２−（６−ブロモ−１−メチル−1H−３−インド
リル）−２−（７−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）酢酸メチル 水素化ナトリウム（パラフィンろう中の60％分散物28
9mg）を数部に分けて、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した
無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の２−（６−ブロ
モ−1H−３−インドリル）−２−（７−メトキシ−1,3
−ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチル［段階
（ｃ）から、2.7g、6.5ミリモル］の溶液に加えた。30
分後にｐ−トルエンスルホン酸メチル（1.34g、7.2ミリ
モル）を加えた。さらに１時間後に混合物を、ジエチル
エーテルと水との間に分配させた。有機層を分離して、
水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離剤として30％ヘキサン、70％
ジクロロメタンを使用した）によって精製すると、1.49
gの小見出し化合物が得られた。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,3.75（s,3
H）,3.85（s,3H）,5.08（s,1H）,5.92（s,2H）,3.78
（s,2H）,7.04（s,1H）,7.17（d,1H）,7.28（s,1H）,7.
43（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:432.2（MH+） （ｅ）６−ブロモ−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキ
シ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキ
ソエチル｝−１−メチル−1H−インドール 表題化合物は、段階（ｄ）の生成物から実施例68
（ｃ）および79の方法を用いて製造した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.36（s,3H）,3.60
（s,3H）,3.69（s,3H）,3.72（s,3H）,5.12（s,1H）,5.
95（s,2H）,6.39（s,1H）,6.45（s,1H）,6.88（d,1H）,
6.95（s,2H）,7.07（d,1H）,7.17（d,1H）,7.62（s,1
H）,7.64（d,1H）,12.20（s,1H交換可能）． LRMS（APCI）:602.9（MH+） 分析：実測値:C,53.47;H,4.11;N,4.62. C27H25BrN2O7S:理論値:C,53.91;H,4.19;N,4.66. m.p.:235℃（分解）メタノールから 実施例93 ６−ブロモ−３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチ
ル−1H−インドール （ａ）２−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル 小見出し化合物は、６−クロロ−1,3−ベンゾジオキ
ソール−５−カルバルデヒド（12.9g）から出発するこ
とを除き、実施例61（ｂ）の方法によって製造した。
収量9.4g、融点:66−68℃。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.42（d,1H交換可能）、
3.77（s,3H）,5.48（d,1H）,5.98（s,2H）,6.82（s,1
H）,6.83（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:262（MNH4 +） （ｂ）２−ブロモ−２−（６−クロロ−1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）酢酸メチル 臭化チオニル（3.7ml）を、周囲温度で撹拌したトル
エン（50ml）中の段階（ａ）からの２−（６−クロロ−
1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸メチル（7.8g、32ミリモル）の溶液に加えた。６
時間後に反応混合物を真空蒸発させ、そして残留物を、
溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラッシュクロ
マトグラフにかけ、続いてジイソプロピルエーテルから
結晶させて、小見出し化合物（7.6g）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.80（s,3H）,5.87（s,1
H）,6.00（d,2H）,6.80（s,1H）,7.26（s,1H）． （ｃ）２−（６−ブロモ−1H−３−インドリル）−２−
（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
酢酸メチル 小見出し化合物は、段階（ｂ）からの２−ブロモ−２
−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）酢酸メチルを使用して、実施例92（ｃ）の手順に従
って製造した、融点172−174℃、ジエチルエーテルおよ
びヘキサンから。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,5.58（s,1
H）,5.86（d,2H）,6.70（s,1H）,6.83（s,1H）,7.10−
7.30（m,3H）,7.50（s,1H）,8.10（br,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:441.2（MH+） （ｄ）２−（６−ブロモ−１−メチル−1H−３−インド
リル）−２−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）酢酸メチル 小見出し化合物は、段階（ｃ）からの２−（６−ブロ
モ−1H−３−インドリル）−２−（６−クロロ−1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチルを使用し
て、実施例92（ｄ）の手順に従って製造した、融点183
−185℃、ジイソプロピルエーテルから。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（s,3H）,3.76（s,3
H）,5.60（s,1H）,5.90（d,2H）,6.77（s,1H）,6.87
（s,1H）,7.06（s,1H）,7.17（d,1H）,7.30（d,1H）,7.
45（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:437.9（MH-） （ｅ）６−ブロモ−３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−
メチル−1H−インドール 小見出し化合物は、段階（ｄ）の化合物から、実施例
68（ｃ）および79の方法に従い、最終段階において適当
なスルホンアミドを使用して製造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.46（s,3H）,3.71（s,3
H）,5.36（s,1H）,5.90（s,2H）,6.48（s,1H）,6.82
（s,1H）,6.85（s,1H）,7.00（d,1H）,7.07（d,1H）,7.
28（d,2H）,7.45（s,1H）,7.83（d,2H）,8.25（s,1H交
換可能）． LRMS（APCI）:575.0（MH-） 実施例94 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−ホルミル−１−メチル−1H−イン
ドール 一酸化炭素を、110℃で4h、撹拌したジメチルホルム
アミド（6ml）中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホ
ンアミド］−２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メ
チル−1H−インドール（実施例55から、400mg、0.79ミ
リモル）、ギ酸ナトリウム（107mg、1.57ミリモル）お
よびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム（II）（11mg、0.016ミリモル）の溶液を通して泡
立たせた。この反応混合物を冷却し、1N塩酸から酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO
4）、凝縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）によって
生成物（320mg）を淡黄茶色固体として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.80（s,3
H）,5.05（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（m,3H）,7.05
（s,1H）,7.2−7.6（m,4H）,7.80（m,3H）,9.20（brs,1
H）,10.00（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:491.4（MH+）． 実施例95 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチ
ル−1H−インドール 水素化ホウ素ナトリウム（51mg、1.33ミリモル）を、
窒素雰囲気下、室温で撹拌したエタノール（10ml）中の
３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−インド
ール（実施例94から、305mg、0.66ミリモル）の溶液に
加えた。1h後にエタノールを真空除去し、生成物を0.5N
塩酸（50ml）からジクロロメタン（２×50ml）で抽出し
た。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％
メタノールで溶離）によって生成物（230mg）を白色泡
沫として得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.35（s,3H）,3.60
（s,3H）,4.50（s,2H）,4.95（brs,1H）,5.05（s,1H）,
5.90（s,2H）,6.60（s,1H）,6.65（d,1H）,6.70（d,2
H）,6.80（d,1H）,7.00（d,1H）,7.20（s,1H）,7.35
（d,2H）,7.70（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:493:2（MH+）． 分析：実測値:C,60.40;H,5.29;N,5.79. C26H24BrN2O6S,1.5H2O:理論値:C,60.10;H,5.24;N,5.39. 実施例96 ６−ホルミル−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキシ−
４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキソエ
チル｝−１−メチル−1H−インドール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液0.8ml）
を、窒素雰囲気下、−75℃で撹拌した無水テトラヒドロ
フラン中の６−ブロモ−３−｛１−（７−メトキシ−1,
3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メ
トキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−1H−インドール（実施例
92から、400mg、0.67ミリモル）の溶液に加えた。30分
後にこの橙色の溶液にジメチルホルムアミド（0.15ml）
を加え、さらに30分後に混合物を０℃まで温めて、その
後過剰の1N塩酸で反応停止させた。酢酸エチルを加え、
有機層を分離して、水で洗浄した。有機層を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物
を、溶離剤としてジクロロメタン中の１％メタノールを
使用するフラッシュクロマトグラフにかけて、生成物を
ジクロロメタンおよびジエチルエーテル混合物から結晶
させると、標題化合物（187mg）が得られた。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.33（s,3H）,3.61
（s,3H）,3.72（s,3H）,3.80（s,3H）,5.20（s,1H）,5.
94（s,2H）,6.42（s,1H）,6.50（s,1H）,6.87（d,1H）,
6.95（s,1H）,7.28（s,1H）,7.40（d,1H）,7.50（d,1
H）,7.66（d,1H）,8.02（s,1H）,10.00（s,1H）,12.28
（brs,1H交換可能）． LRMS（APCI）:550.3（MH+） 分析：実測値:C,61.24;H,5.17;N,4.61. C28H26N2O3S:理論値:C,61.08;H,4.76;N,5.09. m.p.:233℃−dec. 実施例97 ３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−ホルミル−１−メチ
ル−1H−インドール ６−ブロモ−３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチ
ル−1H−インドール（実施例93から）を使用して、標題
化合物を実施例96と同様にして製造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.44（s,3H）,3.82（s,3
H）,5.41（s,1H）,5.90（d,2H）,6.48（s,1H）,6.83
（s,1H）,7.16（s,1H）,7.20−7.33（m,3H）,7.50（d,1
H）,7.82（s,1H）,7.85（d,2H）,8.40（brs,1H交換可
能）,10.02（s,1H）． LRMS（APCI）:524.9（MH+） 実施例98 ６−（ヒドロキシメチル）−３−｛１−（７−メトキシ
−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２
−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−
２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−インドール 水素化ホウ素ナトリウム（9mg）を、周囲温度のエタ
ノール（3ml）および1,4−ジオキサン（3ml）の混合物
中の６−ホルミル−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキ
シ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキ
ソエチル｝−１−メチル−1H−インドール（実施例96か
ら、130mg、0.24ミリモル）の懸濁液に加えた。1.5時間
撹拌を続けた後、溶液になるまで水を滴加した。濃塩酸
の滴加によって注意深く酸性化した後、溶媒を真空蒸発
させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、そ
して有機層を分離して、水で再洗浄した。有機層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留
物を、メタノールおよびジエチルエーテルの混合物から
結晶させると、標題化合物（105mg）が得られた。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.35（s,3H）,3.60
（s,3H）,3.68（s,3H）,3.74（s,3H）,4.56（d,2H）,5.
02（t,1H交換可能）,5.16（s,1H）,5.92（s,2H）,6.39
（s,1H）,6.48（s,1H）,6.82−6.98（m,4H）,7.16（d,1
H）,7.30（s,1H）,7.66（d,1H）,12.20（s,1H交換機
能）． LRMS（サーモスプレイ）:553.6（MH+） 分析：実測値:C,60.34;H,5.43;N,4.71. C28H28N2O3S:理論値:C,60.86;H,5.11;N,5.07. m.p.:145−147℃ 実施例99 ３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール 実施例97からの３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフェ
ニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−ホ
ルミル−１−メチル−1H−インドールを使用して、標題
化合物を実施例98の方法によって製造した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.40（s,3H）,3.70
（s,3H）,4.56（d,2H）,5.05（t,1H交換可能）,5.42
（s,1H）,5.92（s,1H）,5.96（s,1H）,6.32（s,1H）,6.
66（s,1H）,6.90（d,1H）,7.03（s,1H）,7.09（d,1H）,
7.36（s,1H）,7.40（d,2H）,7.73（d,2H）,12.22（s,1H
交換可能）． LRMS（APCI）:527.3（MH+） （サーモスプレイ）:544.3（MNH4 +） m.p.:207−209℃ 実施例100 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−５−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール 窒素雰囲気下の1,4−ジオキサン（1.5ml）中の３−
｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］−２−オキソエチル｝−５−ブロモ−１−メチル−
1H−インドール（実施例79から、300mg、0.53ミリモ
ル）の溶液に、ヒドロキシメチルトリブチルスタンナン
（253mg、0.79ミリモル）、続いてテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（30mg）を加え
た。この混合物を８時間加熱して還流させた後、冷却し
た。水酸化ナトリウム溶液（1M）を加え、混合物を沸騰
させて生成物を溶解させた。この溶液をデカントして、
不溶性のタール残留物と分離して、ジエチルエーテルで
洗浄した。濃塩酸で酸性化した後、水性混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
てジクロロメタン中の２％メタノールを使用するフラッ
シュクロマトグラフにかけて標題化合物（35mg）を得
た。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.35（s,3H）,3.58
（s,3H）,3.68（s,3H）,4.47（d,2H）,4.95（t,1H交換
可能）,5.20（s,1H）,5.92（d,2H）,6.65−7.00（m,6
H）,7.08（d,1H）,7.22（s,1H）,7.30（d,1H）,7.65
（d,1H）,12.40（s,1H交換可能）． LRMS（サーモスプレイ）:540.0（MNH4 +） 実施例101 ６−アセチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェ
ニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メ
チル−1H−インドール アセトニトリル（5ml）中の３−｛１−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４
−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチ
ル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−インドール（実施
例85から、300mg、0.53ミリモル）、エチルビニルエー
テル（0.063ml）、酢酸パラジウム（II）（6mg）、トリ
−ｏ−トリルホスフィン（13mg）およびトリエチルアミ
ン（0.1ml）の混合物を、窒素雰囲気下で18時間還流温
度に加熱した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残留物を
2N塩酸（〜6ml）とともに45分間撹拌した。混合物を酢
酸エチルで２回抽出してから、水、およびブラインで洗
浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒
を真空蒸発させた。残留物を、90％ヘキサンおよび10％
酢酸エチルから40％ヘキサンおよび60％酢酸エチルまで
の混合物の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラ
フにかけて、標題化合物（80mg）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.38（s,3H）,2.60（s,3
H）,3.42（s,3H）,3.70（s,3H）,5.00（s,1H）,5.89
（s,2H）,6.55（s,1H）,6.60−6.70（m,3H）,6.83（d,1
H）,7.03（s,1H）,7.21（d,1H）,7.55（d,1H）,7.90
（m,2H）,8.80（s,1H,交換可能）． LRMS（APCI）:534.7（MH-） 分析：実測値:C,60.20;H,4.84;N,4.83. C28H26N2O7S;0.4CH2Cl2理論値:C,60.00;H,4.75;N,4.93. 実施例102 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−６−（メトキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール 窒素雰囲気下の1,4−ジオキサン（1.5ml）中の３−
｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］−２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−
1H−インドール（実施例85から、300mg、0.53ミリモ
ル）の溶液に、メトキシメチルトリブチルスタンナン
（220mg、0.66ミリモル）、続いてテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（35mg）を加え
た。この混合物を16時間加熱して還流させた後、冷却し
た。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（Ｏ）（30mg）を加えて、還流をさらに８時間続
けた。溶媒を真空除去して、残留物を、１％メタノール
および99％ジクロロメタンから５％メタノールおよび95
％ジクロロメタンまでの混合物の勾配溶離を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（33mg）
を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.37（s,3H）,3.38（s,3
H）,3.40（s,3H）,3.65（3,sH）,4.53（s,2H）,4.99
（s,1H）,5.88（s,2H）,6.57（s,1H）,6.62−6.71（m,3
H）,6.83（s,1H）,6.84（d,1H）,6.92（d,1H）,7.15
（d,1H）,7.25（s,1H）,7.90（d,1H）,8.77（s,1H,交換
可能）． LRMS（APCI）:536.9（MH-） 実施例103 N6−メトキシ−N6,1−ジメチル−３−｛１−（1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−1H−
６−インドールカルボキサミド 製造例11のスルホンアミドの代わりに（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミドを使用することを除き、実施例
65（ａ）の方法に従って６−ブロモ−１−メチルインド
ールを処理してメチルエステルを得て、これを次に実施
例４の方法によって処理して相当する酸とし、次にこの
酸を、（CH3O）CH3NHを使用して実施例５の方法により
標題化合物に変えた。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.47（s,3H）,3.42（s,3
H）,3.59（s,3H）,3.75（s,3H）,4.98（s,1H）,5.93
（s,2H）,6.65−6.77（m,3H）,6.89（s,1H）,7.02（d,1
H）,7.22−7.34（m,3H）,7.72（s,1H）,7.82（d,2H）,
8.55（brs,1H交換可能）． 分析：実測値:C,59.14;H,4.84;N,7.35. C28H27N2O7S;0.6CH2Cl2:理論値:C,59.11;H,4.84;N,7.3
1. 実施例104 ６−アセチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−イン
ドール 臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶
液0.23ml）を、窒素雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テ
トラヒドロフラン（5ml）中のN6−メトキシ−N6,1−ジ
メチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドールカルボ
キサミド（実施例103から、174mg、0.32ミリモル）の溶
液に滴加した。この混合物を−70℃でさらに２時間撹拌
した後、室温まで温めた。塩酸水溶液（1M溶液5ml）を
この混合物にゆっくり加えた後、これを酢酸エチル（10
0ml）で抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去し
た。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチルから
100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（18mg）
を得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.30（s,3H）,2.56
（s,3H）,3.73（s,3H）,4.90（s,1H）,5.87（d,2H）,6.
65−6.77（m,3H）,7.12（s,1H）,7.17−7.23（m,3H）,
7.44（d,1H）,7.60（d,2H）,7.97（s,1H）,12.40（brs,
1H交換可能）． LRMS（サーモスプレイ）:506.0（MH-）,522.6（MNH4 +） 実施例105 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−６−（２−ピリジルカル
ボニル）−1H−インドール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液0.32ml）
を、窒素雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テトラヒドロ
フラン（5ml）中の２−ブロモピリジン（0.08ml、0.8ミ
リモル）の溶液に加えた。30分後に−70℃でこの混合物
に、無水テトラヒドロフラン（2ml）中のN6−メトキシ
−N6,1−ジメチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スル
ホンアミド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドー
ルカルボキサミド（実施例103の化合物、200mg、0.36ミ
リモル）の溶液を加えた。混合物を−70℃でさらに４時
間撹拌した後、０℃まで温めて、その後水（5ml）を加
えて反応停止させた。混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エ
チル（100ml）で抽出した。有機相を分離して、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真
空除去した。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エ
チルから100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使
用するフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物
（42mg）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.42（s,3H）,3.73（s,3
H）,4.98（s,1H）,5.91（s,2H）,6.60−6.70（m,3H）,
6.98（s,1H）,7.10（d,1H）,7.27（d,2H）,7.48（dd,1
H）,7.62（d,1H）,7.81（d,2H）,7.90（dd,1H）,8.00
（d,1H）,8.10（s,1H）,8.72（d,1H）． LRMS（APCI）:568.3（MH-） 実施例106 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−６−［２−（２−ピリジ
ル）アセチル］−1H−インドール リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフ
ラン）（シクロヘキサン中の1.5M溶液0.53ml）を、窒素
雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テトラヒドロフラン
（3ml）中の２−メチルピリジン（0.08ml、0.8ミリモ
ル）の溶液に加えた。20分後に−70℃でこの混合物に、
無水テトラヒドロフラン（2ml）中のN6−メトキシ−N6,
1−ジメチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドールカル
ボキサミド（実施例103の化合物、200mg、0.36ミリモ
ル）の溶液を加えた。混合物を−70℃でさらに２時間撹
拌した後、０℃まで温めて、その後、水（5ml）を加え
て反応停止させた。混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エチ
ル（100ml）で抽出した。有機相を分離して、ブライン
で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空
除去した。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチ
ルから100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用
するフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物
（95mg）を得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：この化合物の（２−ピリ
ジル）アセチル基のケトおよびエノール形による複合体1 H NMR（300MHz,TFA−ｄ）：δ＝2.43（s,3H）,3.79
（s,3H）,5.21（s,1H）,5.90（s,2H）,6.62（s,1H）,6.
66（d,1H）,6.75（d,1H）,7.02（s,1H）,7.30−7.40
（m,3H）,7.70（d,1H）,7.81（d,2H）,7.96−8.08（m,2
H）,8.13（s,1H）,8.59（dd,1H）,8.78（d,1H）,11.5
（交換したNH、および（２−ピリジル）アセチル基のCH
2）． LRMS（APCI）:582.7（MH-） 実施例107 １−アリル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドールカル
ボキサミド 標題化合物は、６−ブロモ−１−エチルインドールか
ら実施例１（ａ）（但し臭化エチルの代わりに臭化アリ
ルを使用した）、１（ｂ）、１（ｄ）、２、３［但し
（４−メチルフェニル）スルホンアミドを使用した］、
４および12の方法を用いて製造した。1 H NMR（300MHz,CD3OD）：δ＝2.40（s,3H）,4.65（d,2
H）,4.95（d,1H）,5.00（s,1H）,5.10（d,1H）,5.80
（d,2H）,5.95（m,1H）,6.70（m,3H）,6.95（s,1H）,7.
10（s,1H）,7.20（d,2H）,7.40（d,1H）,7.70（d,2H）,
7.80（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:549.3（MNH4 +）． 実施例110 実施例17、50、65、83および101の化合物を上記の試
験Ａで試験して、IC50（ETA）＜500nMであること、およ
びETA受容体に対してETB受容体に比べて100倍を超える
選択性を有することがわかった。
3.77（s,3H）,5.48（d,1H）,5.98（s,2H）,6.82（s,1
H）,6.83（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:262（MNH4 +） （ｂ）２−ブロモ−２−（６−クロロ−1,3−ベンゾジ
オキソール−５−イル）酢酸メチル 臭化チオニル（3.7ml）を、周囲温度で撹拌したトル
エン（50ml）中の段階（ａ）からの２−（６−クロロ−
1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸メチル（7.8g、32ミリモル）の溶液に加えた。６
時間後に反応混合物を真空蒸発させ、そして残留物を、
溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラッシュクロ
マトグラフにかけ、続いてジイソプロピルエーテルから
結晶させて、小見出し化合物（7.6g）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.80（s,3H）,5.87（s,1
H）,6.00（d,2H）,6.80（s,1H）,7.26（s,1H）． （ｃ）２−（６−ブロモ−1H−３−インドリル）−２−
（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
酢酸メチル 小見出し化合物は、段階（ｂ）からの２−ブロモ−２
−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）酢酸メチルを使用して、実施例92（ｃ）の手順に従
って製造した、融点172−174℃、ジエチルエーテルおよ
びヘキサンから。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.72（s,3H）,5.58（s,1
H）,5.86（d,2H）,6.70（s,1H）,6.83（s,1H）,7.10−
7.30（m,3H）,7.50（s,1H）,8.10（br,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:441.2（MH+） （ｄ）２−（６−ブロモ−１−メチル−1H−３−インド
リル）−２−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）酢酸メチル 小見出し化合物は、段階（ｃ）からの２−（６−ブロ
モ−1H−３−インドリル）−２−（６−クロロ−1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）酢酸メチルを使用し
て、実施例92（ｄ）の手順に従って製造した、融点183
−185℃、ジイソプロピルエーテルから。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝3.75（s,3H）,3.76（s,3
H）,5.60（s,1H）,5.90（d,2H）,6.77（s,1H）,6.87
（s,1H）,7.06（s,1H）,7.17（d,1H）,7.30（d,1H）,7.
45（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:437.9（MH-） （ｅ）６−ブロモ−３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−
メチル−1H−インドール 小見出し化合物は、段階（ｄ）の化合物から、実施例
68（ｃ）および79の方法に従い、最終段階において適当
なスルホンアミドを使用して製造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.46（s,3H）,3.71（s,3
H）,5.36（s,1H）,5.90（s,2H）,6.48（s,1H）,6.82
（s,1H）,6.85（s,1H）,7.00（d,1H）,7.07（d,1H）,7.
28（d,2H）,7.45（s,1H）,7.83（d,2H）,8.25（s,1H交
換可能）． LRMS（APCI）:575.0（MH-） 実施例94 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−ホルミル−１−メチル−1H−イン
ドール 一酸化炭素を、110℃で4h、撹拌したジメチルホルム
アミド（6ml）中の３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホ
ンアミド］−２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メ
チル−1H−インドール（実施例55から、400mg、0.79ミ
リモル）、ギ酸ナトリウム（107mg、1.57ミリモル）お
よびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム（II）（11mg、0.016ミリモル）の溶液を通して泡
立たせた。この反応混合物を冷却し、1N塩酸から酢酸エ
チル（２×50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO
4）、凝縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）によって
生成物（320mg）を淡黄茶色固体として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.80（s,3
H）,5.05（s,1H）,5.90（s,2H）,6.60（m,3H）,7.05
（s,1H）,7.2−7.6（m,4H）,7.80（m,3H）,9.20（brs,1
H）,10.00（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:491.4（MH+）． 実施例95 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−（ヒドロキシメチル）−１−メチ
ル−1H−インドール 水素化ホウ素ナトリウム（51mg、1.33ミリモル）を、
窒素雰囲気下、室温で撹拌したエタノール（10ml）中の
３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−インド
ール（実施例94から、305mg、0.66ミリモル）の溶液に
加えた。1h後にエタノールを真空除去し、生成物を0.5N
塩酸（50ml）からジクロロメタン（２×50ml）で抽出し
た。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％
メタノールで溶離）によって生成物（230mg）を白色泡
沫として得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.35（s,3H）,3.60
（s,3H）,4.50（s,2H）,4.95（brs,1H）,5.05（s,1H）,
5.90（s,2H）,6.60（s,1H）,6.65（d,1H）,6.70（d,2
H）,6.80（d,1H）,7.00（d,1H）,7.20（s,1H）,7.35
（d,2H）,7.70（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:493:2（MH+）． 分析：実測値:C,60.40;H,5.29;N,5.79. C26H24BrN2O6S,1.5H2O:理論値:C,60.10;H,5.24;N,5.39. 実施例96 ６−ホルミル−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキシ−
４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキソエ
チル｝−１−メチル−1H−インドール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液0.8ml）
を、窒素雰囲気下、−75℃で撹拌した無水テトラヒドロ
フラン中の６−ブロモ−３−｛１−（７−メトキシ−1,
3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メ
トキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−1H−インドール（実施例
92から、400mg、0.67ミリモル）の溶液に加えた。30分
後にこの橙色の溶液にジメチルホルムアミド（0.15ml）
を加え、さらに30分後に混合物を０℃まで温めて、その
後過剰の1N塩酸で反応停止させた。酢酸エチルを加え、
有機層を分離して、水で洗浄した。有機層を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留物
を、溶離剤としてジクロロメタン中の１％メタノールを
使用するフラッシュクロマトグラフにかけて、生成物を
ジクロロメタンおよびジエチルエーテル混合物から結晶
させると、標題化合物（187mg）が得られた。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.33（s,3H）,3.61
（s,3H）,3.72（s,3H）,3.80（s,3H）,5.20（s,1H）,5.
94（s,2H）,6.42（s,1H）,6.50（s,1H）,6.87（d,1H）,
6.95（s,1H）,7.28（s,1H）,7.40（d,1H）,7.50（d,1
H）,7.66（d,1H）,8.02（s,1H）,10.00（s,1H）,12.28
（brs,1H交換可能）． LRMS（APCI）:550.3（MH+） 分析：実測値:C,61.24;H,5.17;N,4.61. C28H26N2O3S:理論値:C,61.08;H,4.76;N,5.09. m.p.:233℃−dec. 実施例97 ３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−ホルミル−１−メチ
ル−1H−インドール ６−ブロモ−３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフェニ
ル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メチ
ル−1H−インドール（実施例93から）を使用して、標題
化合物を実施例96と同様にして製造した。1 H NMR（300MHz,CDCl3）：δ＝2.44（s,3H）,3.82（s,3
H）,5.41（s,1H）,5.90（d,2H）,6.48（s,1H）,6.83
（s,1H）,7.16（s,1H）,7.20−7.33（m,3H）,7.50（d,1
H）,7.82（s,1H）,7.85（d,2H）,8.40（brs,1H交換可
能）,10.02（s,1H）． LRMS（APCI）:524.9（MH+） 実施例98 ６−（ヒドロキシメチル）−３−｛１−（７−メトキシ
−1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２
−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−
２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−インドール 水素化ホウ素ナトリウム（9mg）を、周囲温度のエタ
ノール（3ml）および1,4−ジオキサン（3ml）の混合物
中の６−ホルミル−３−｛１−（７−メトキシ−1,3−
ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキ
シ−４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキ
ソエチル｝−１−メチル−1H−インドール（実施例96か
ら、130mg、0.24ミリモル）の懸濁液に加えた。1.5時間
撹拌を続けた後、溶液になるまで水を滴加した。濃塩酸
の滴加によって注意深く酸性化した後、溶媒を真空蒸発
させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、そ
して有機層を分離して、水で再洗浄した。有機層を乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去した。残留
物を、メタノールおよびジエチルエーテルの混合物から
結晶させると、標題化合物（105mg）が得られた。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.35（s,3H）,3.60
（s,3H）,3.68（s,3H）,3.74（s,3H）,4.56（d,2H）,5.
02（t,1H交換可能）,5.16（s,1H）,5.92（s,2H）,6.39
（s,1H）,6.48（s,1H）,6.82−6.98（m,4H）,7.16（d,1
H）,7.30（s,1H）,7.66（d,1H）,12.20（s,1H交換機
能）． LRMS（サーモスプレイ）:553.6（MH+） 分析：実測値:C,60.34;H,5.43;N,4.71. C28H28N2O3S:理論値:C,60.86;H,5.11;N,5.07. m.p.:145−147℃ 実施例99 ３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−６−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール 実施例97からの３−｛１−（６−クロロ−1,3−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフェ
ニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−６−ホ
ルミル−１−メチル−1H−インドールを使用して、標題
化合物を実施例98の方法によって製造した。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.40（s,3H）,3.70
（s,3H）,4.56（d,2H）,5.05（t,1H交換可能）,5.42
（s,1H）,5.92（s,1H）,5.96（s,1H）,6.32（s,1H）,6.
66（s,1H）,6.90（d,1H）,7.03（s,1H）,7.09（d,1H）,
7.36（s,1H）,7.40（d,2H）,7.73（d,2H）,12.22（s,1H
交換可能）． LRMS（APCI）:527.3（MH+） （サーモスプレイ）:544.3（MNH4 +） m.p.:207−209℃ 実施例100 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−５−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール 窒素雰囲気下の1,4−ジオキサン（1.5ml）中の３−
｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］−２−オキソエチル｝−５−ブロモ−１−メチル−
1H−インドール（実施例79から、300mg、0.53ミリモ
ル）の溶液に、ヒドロキシメチルトリブチルスタンナン
（253mg、0.79ミリモル）、続いてテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（30mg）を加え
た。この混合物を８時間加熱して還流させた後、冷却し
た。水酸化ナトリウム溶液（1M）を加え、混合物を沸騰
させて生成物を溶解させた。この溶液をデカントして、
不溶性のタール残留物と分離して、ジエチルエーテルで
洗浄した。濃塩酸で酸性化した後、水性混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
てジクロロメタン中の２％メタノールを使用するフラッ
シュクロマトグラフにかけて標題化合物（35mg）を得
た。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝2.35（s,3H）,3.58
（s,3H）,3.68（s,3H）,4.47（d,2H）,4.95（t,1H交換
可能）,5.20（s,1H）,5.92（d,2H）,6.65−7.00（m,6
H）,7.08（d,1H）,7.22（s,1H）,7.30（d,1H）,7.65
（d,1H）,12.40（s,1H交換可能）． LRMS（サーモスプレイ）:540.0（MNH4 +） 実施例101 ６−アセチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４−メチルフェ
ニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−１−メ
チル−1H−インドール アセトニトリル（5ml）中の３−｛１−（1,3−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−［（２−メトキシ−４
−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチ
ル｝−６−ブロモ−１−メチル−1H−インドール（実施
例85から、300mg、0.53ミリモル）、エチルビニルエー
テル（0.063ml）、酢酸パラジウム（II）（6mg）、トリ
−ｏ−トリルホスフィン（13mg）およびトリエチルアミ
ン（0.1ml）の混合物を、窒素雰囲気下で18時間還流温
度に加熱した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残留物を
2N塩酸（〜6ml）とともに45分間撹拌した。混合物を酢
酸エチルで２回抽出してから、水、およびブラインで洗
浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒
を真空蒸発させた。残留物を、90％ヘキサンおよび10％
酢酸エチルから40％ヘキサンおよび60％酢酸エチルまで
の混合物の勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラ
フにかけて、標題化合物（80mg）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.38（s,3H）,2.60（s,3
H）,3.42（s,3H）,3.70（s,3H）,5.00（s,1H）,5.89
（s,2H）,6.55（s,1H）,6.60−6.70（m,3H）,6.83（d,1
H）,7.03（s,1H）,7.21（d,1H）,7.55（d,1H）,7.90
（m,2H）,8.80（s,1H,交換可能）． LRMS（APCI）:534.7（MH-） 分析：実測値:C,60.20;H,4.84;N,4.83. C28H26N2O7S;0.4CH2Cl2理論値:C,60.00;H,4.75;N,4.93. 実施例102 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−６−（メトキシメチ
ル）−１−メチル−1H−インドール 窒素雰囲気下の1,4−ジオキサン（1.5ml）中の３−
｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］−２−オキソエチル｝−６−ブロモ−１−メチル−
1H−インドール（実施例85から、300mg、0.53ミリモ
ル）の溶液に、メトキシメチルトリブチルスタンナン
（220mg、0.66ミリモル）、続いてテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（35mg）を加え
た。この混合物を16時間加熱して還流させた後、冷却し
た。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（Ｏ）（30mg）を加えて、還流をさらに８時間続
けた。溶媒を真空除去して、残留物を、１％メタノール
および99％ジクロロメタンから５％メタノールおよび95
％ジクロロメタンまでの混合物の勾配溶離を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（33mg）
を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.37（s,3H）,3.38（s,3
H）,3.40（s,3H）,3.65（3,sH）,4.53（s,2H）,4.99
（s,1H）,5.88（s,2H）,6.57（s,1H）,6.62−6.71（m,3
H）,6.83（s,1H）,6.84（d,1H）,6.92（d,1H）,7.15
（d,1H）,7.25（s,1H）,7.90（d,1H）,8.77（s,1H,交換
可能）． LRMS（APCI）:536.9（MH-） 実施例103 N6−メトキシ−N6,1−ジメチル−３−｛１−（1,3−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−［（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド］−２−オキソエチル｝−1H−
６−インドールカルボキサミド 製造例11のスルホンアミドの代わりに（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミドを使用することを除き、実施例
65（ａ）の方法に従って６−ブロモ−１−メチルインド
ールを処理してメチルエステルを得て、これを次に実施
例４の方法によって処理して相当する酸とし、次にこの
酸を、（CH3O）CH3NHを使用して実施例５の方法により
標題化合物に変えた。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.47（s,3H）,3.42（s,3
H）,3.59（s,3H）,3.75（s,3H）,4.98（s,1H）,5.93
（s,2H）,6.65−6.77（m,3H）,6.89（s,1H）,7.02（d,1
H）,7.22−7.34（m,3H）,7.72（s,1H）,7.82（d,2H）,
8.55（brs,1H交換可能）． 分析：実測値:C,59.14;H,4.84;N,7.35. C28H27N2O7S;0.6CH2Cl2:理論値:C,59.11;H,4.84;N,7.3
1. 実施例104 ６−アセチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホン
アミド］−２−オキソエチル｝−１−メチル−1H−イン
ドール 臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶
液0.23ml）を、窒素雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テ
トラヒドロフラン（5ml）中のN6−メトキシ−N6,1−ジ
メチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−
イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミ
ド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドールカルボ
キサミド（実施例103から、174mg、0.32ミリモル）の溶
液に滴加した。この混合物を−70℃でさらに２時間撹拌
した後、室温まで温めた。塩酸水溶液（1M溶液5ml）を
この混合物にゆっくり加えた後、これを酢酸エチル（10
0ml）で抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去し
た。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチルから
100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（18mg）
を得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：δ＝2.30（s,3H）,2.56
（s,3H）,3.73（s,3H）,4.90（s,1H）,5.87（d,2H）,6.
65−6.77（m,3H）,7.12（s,1H）,7.17−7.23（m,3H）,
7.44（d,1H）,7.60（d,2H）,7.97（s,1H）,12.40（brs,
1H交換可能）． LRMS（サーモスプレイ）:506.0（MH-）,522.6（MNH4 +） 実施例105 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−６−（２−ピリジルカル
ボニル）−1H−インドール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液0.32ml）
を、窒素雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テトラヒドロ
フラン（5ml）中の２−ブロモピリジン（0.08ml、0.8ミ
リモル）の溶液に加えた。30分後に−70℃でこの混合物
に、無水テトラヒドロフラン（2ml）中のN6−メトキシ
−N6,1−ジメチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スル
ホンアミド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドー
ルカルボキサミド（実施例103の化合物、200mg、0.36ミ
リモル）の溶液を加えた。混合物を−70℃でさらに４時
間撹拌した後、０℃まで温めて、その後水（5ml）を加
えて反応停止させた。混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エ
チル（100ml）で抽出した。有機相を分離して、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真
空除去した。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エ
チルから100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使
用するフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物
（42mg）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.42（s,3H）,3.73（s,3
H）,4.98（s,1H）,5.91（s,2H）,6.60−6.70（m,3H）,
6.98（s,1H）,7.10（d,1H）,7.27（d,2H）,7.48（dd,1
H）,7.62（d,1H）,7.81（d,2H）,7.90（dd,1H）,8.00
（d,1H）,8.10（s,1H）,8.72（d,1H）． LRMS（APCI）:568.3（MH-） 実施例106 ３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−［（４−メチルフェニル）スルホンアミド］−２−
オキソエチル｝−１−メチル−６−［２−（２−ピリジ
ル）アセチル］−1H−インドール リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフ
ラン）（シクロヘキサン中の1.5M溶液0.53ml）を、窒素
雰囲気下、−70℃で撹拌した無水テトラヒドロフラン
（3ml）中の２−メチルピリジン（0.08ml、0.8ミリモ
ル）の溶液に加えた。20分後に−70℃でこの混合物に、
無水テトラヒドロフラン（2ml）中のN6−メトキシ−N6,
1−ジメチル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドールカル
ボキサミド（実施例103の化合物、200mg、0.36ミリモ
ル）の溶液を加えた。混合物を−70℃でさらに２時間撹
拌した後、０℃まで温めて、その後、水（5ml）を加え
て反応停止させた。混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エチ
ル（100ml）で抽出した。有機相を分離して、ブライン
で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空
除去した。残留物を、90％ヘキサンおよび10％酢酸エチ
ルから100％酢酸エチルまでの混合物の勾配溶離を使用
するフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物
（95mg）を得た。1 H NMR（400MHz,d6−DMSO）：この化合物の（２−ピリ
ジル）アセチル基のケトおよびエノール形による複合体1 H NMR（300MHz,TFA−ｄ）：δ＝2.43（s,3H）,3.79
（s,3H）,5.21（s,1H）,5.90（s,2H）,6.62（s,1H）,6.
66（d,1H）,6.75（d,1H）,7.02（s,1H）,7.30−7.40
（m,3H）,7.70（d,1H）,7.81（d,2H）,7.96−8.08（m,2
H）,8.13（s,1H）,8.59（dd,1H）,8.78（d,1H）,11.5
（交換したNH、および（２−ピリジル）アセチル基のCH
2）． LRMS（APCI）:582.7（MH-） 実施例107 １−アリル−３−｛１−（1,3−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−［（４−メチルフェニル）スルホンア
ミド］−２−オキソエチル｝−1H−６−インドールカル
ボキサミド 標題化合物は、６−ブロモ−１−エチルインドールか
ら実施例１（ａ）（但し臭化エチルの代わりに臭化アリ
ルを使用した）、１（ｂ）、１（ｄ）、２、３［但し
（４−メチルフェニル）スルホンアミドを使用した］、
４および12の方法を用いて製造した。1 H NMR（300MHz,CD3OD）：δ＝2.40（s,3H）,4.65（d,2
H）,4.95（d,1H）,5.00（s,1H）,5.10（d,1H）,5.80
（d,2H）,5.95（m,1H）,6.70（m,3H）,6.95（s,1H）,7.
10（s,1H）,7.20（d,2H）,7.40（d,1H）,7.70（d,2H）,
7.80（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:549.3（MNH4 +）． 実施例110 実施例17、50、65、83および101の化合物を上記の試
験Ａで試験して、IC50（ETA）＜500nMであること、およ
びETA受容体に対してETB受容体に比べて100倍を超える
選択性を有することがわかった。
いくつかの芳香族スルホンアミドの製法を以下に記載
する。
する。
製造例１ ２−エチル−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液5.3ml）
を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン
（30ml）中のN1−（tert−ブチル）−２−エチル−４−
メチル−１−ベンゼンスルホンアミド（1g、4.45ミリモ
ル）の溶液に加えた。2h後にブロモエタンを滴加した。
4h後に反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注い
で、生成物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。合
わせた有機画分をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥さ
せ（MgSO4）、真空濃縮した。酢酸エチル（8ml）および
ヘキサン（2ml）の混合物を加えると、白色固体が結晶
した（450mg）。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.20（s,9H）,1.30（t,3
H）,2.40（s,3H）,3.00（q,2H）,4.40（s,1H）,7.00
（d,1H）,7.10（s,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:256.4（MH+）． ポリリン酸（ほぼ10ml）をこの白色固体に加え、スラ
リーを30分間100℃に加熱した。次に黄色溶液を注意深
く氷冷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンまで勾配
溶離）によって精製すると、所望のスルホンアミドが白
色固体として得られた。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）,2.40（s,3
H）,3.00（q,2H）,4.80（brs,2H）,7.05（d,1H）,7.20
（s,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:216.5（MNH4 +）． 製造例２ ２−フルオロ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミ
ド ２−フルオロ−４−メチルアニリン（3g、24ミリモ
ル）を氷酢酸（45ml）および濃塩酸（15ml）に溶解さ
せ、溶液を頭上撹拌しながら−10℃まで冷却した。水
（3ml）中の亜硝酸ナトリウム（1.82g、26.4ミリモル）
を、−５℃より低い温度に保ちながら0.5hかけて滴加し
た。最後に添加後、さらに0.5h撹拌を続けた。この混合
物を少量づつ何回かに分けて、０℃で撹拌した酢酸中の
二酸化硫黄の飽和溶液（30ml）に加えた。添加後、混合
物を室温まで温めて1h撹拌してから、氷冷水中に注い
だ。0.5h撹拌した後、生成物をエーテル中に抽出し、水
性層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わ
せてブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した
（トルエンと共沸させてすべての残留酢酸を除去し
た）。1,4−ジオキサン（30ml）およびアンモニア水
（0.88Mのもの30ml）の混合物をこの残留物に加えて、
一晩撹拌した。1,4−ジオキサンを真空除去し、水性層
を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有機層を合わ
せてブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（99％
ジクロロメタン/1％メタノールで溶離）によって生成物
を淡黄色固体（1.62g）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）,2.40（s,3
H）,3.00（q,2H）,4.80（brs,2H）,7.05（d,1H）,7.20
（s,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（APCI）:216.5（MNH4 +）． 製造例３ （Ｅ）−３−（４−スルファモイルフェニル）−２−プ
ロペン酸エチル 標題化合物は、示された出発物質から実施例57の方法
によって製造した。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝1.40（t,3H）,4.25（q,2
H）,6.60（d,1H）,7.70（d,1H）,7.75（d,2H）,7.90
（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:272.9（MNH4 +）． 製造例４ ５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3M溶液
9.8ml）およびN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジア
ミン（1.8ml、12.2ミリモル）を、窒素雰囲気下、−78
℃で撹拌した２−ブロモ−５−メチルピリジン（2g、1
1.6ミリモル）の溶液に加えた。90分後に二酸化硫黄
（ほぼ30ml）を、この反応混合物中に冷フィンガー（fi
nger）を用いて凝縮させて入れ、反応混合物を12hにわ
たってゆっくり室温まで温めた。反応混合物を濃縮して
乾燥させ、残留物を氷水に溶解させた。これに、水（20
ml）中の水酸化ナトリウム（1.39g、35ミリモル）およ
びヒドロキシルアミンスルホン酸（3.9g、35ミリモル）
の混合物を加えた。24h後にこの溶液を酢酸エチルで抽
出し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノ
ール）によって生成物（250mg）が透明な油として得ら
れ、このものは放置すると結晶化した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,5.20（br
s,2H）,7.80（d,1H）,7.90（d,1H）,8.50（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:172.8（MH+）． 製造例５ ６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジンスルホンアミド クロロスルホンアミド（500mg）を、エタノール（5m
l）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の2M
溶液15ml）に溶解させた。この反応混合物を、圧力ボン
ベ内に密閉して、12h100℃に加熱した。混合物を冷却
し、溶媒を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）
によって生成物（550mg）を淡橙色固体として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.20（s,6H）,4.80（br
s,2H）,6.50（d,1H）,7.80（d,1H）,8.65（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:202.2（MH+）． 製造例６ ５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−１−ベンゼン
スルホンアミド （ａ）１−クロロ−４−エトキシ−２−メチルベンゼン テトラヒドロフラン（250ml）中の１−クロロ−４−
ヒドロキシメチルベンゼン（14.2g、0.1モル）の溶液
に、窒素下で、油中の40％懸濁液としての水素化ナトリ
ウム（4g、0.1モル）を数回に分けて加えた。泡立ちが
止まったとき、ヨードエタン（15.6g、0.1モル）を加え
て、溶液を８時間還流温度に加熱した。反応を水で停止
させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリ
ウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（Mg
SO4）、蒸発乾固させた。小見出し化合物が透明な油（1
7.3g）として得られた。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝1.40（t,3H）,2.35（s,3
H）,4.00（q,2H）,6.65（dt,1H）,6.75（d,1H）,7.20
（d,1H）． （ｂ）５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−１−ベ
ンゼンスルホンアミド １−クロロ−４−エトキシ−２−メチルベンゼン［段
階（ａ）から、17g］に、撹拌し、氷冷しながらクロロ
スルホン酸（25ml）を滴加した。この溶液を30分間撹拌
した後、氷（200ml）上に注ぎ、粗製中間体スルホニル
クロリドを濾過してとった。この物質を炭酸アンモニウ
ム固体（35g）と完全に混合して、30分間100℃に加熱し
た。混合物を冷却して氷水中に注いだ後、濾過してと
り、熱酢酸エチルから結晶させた（15.2g）、融点153−
５℃。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.40（t,3H）,2.40
（s,3H）,4.20（q,2H）,7.00（s,2H）,7.25（s,1H）,7.
60（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:267.5（MNH4 +）． 製造例７ ５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチ
ル−１−ベンゼンスルホンアミド （ａ）１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２
−メチルベンゼン 小見出し化合物は、ヨードエタンの代わりにCH3OCH2C
H2Brを使用することを除き、製造例６（ａ）の方法を用
いて製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.35（s,3H）,3.45（s,3
H）,3.75（t,2H）,4.05（t,2H）,6.70（dd,1H）,6.80
（d,1H）,7.20（d,1H）． （ｂ）５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４
−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド 標題化合物は、段階（ａ）の生成物から製造例６
（ｂ）の方法によって製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.45（s,3
H）,3.80（t,2H）,4.25（t,2H）,5.45（s,2H）,6.85
（s,1H）,7.90（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:297.1（MNH4 +）． 製造例８ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−１−ベンゼン
スルホンアミド 標題化合物は、ヨードエタンの代わりにヨードメタン
を使用することを除き、製造例６の方法によって製造し
た。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,4.00（s,3
H）,5.00（s,2H）,6.90（s,1H）,7.85（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:252.9（MNH4 +）． 製造例９ ２−エトキシ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミ
ド エタノール（25ml）および水（25ml）中の製造例６か
らのクロロスルホンアミド（5.0g）の溶液に、ラネーニ
ッケル（水中の50％懸濁液4g）を加え、混合物を24時間
還流温度に加熱した。熱メタノール（100ml）を加え
て、還元剤を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、
残留物を熱エタノールから結晶させた（2.42g）、融点1
36−７℃。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.40（t,3H）,2.35
（s,3H）,4.20（q,2H）,6.75（s,2H）,6.80（d,1H）,7.
00（s,1H）,7.60（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:233.5（MNH4 +）． 製造例10 ２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−ベン
ゼンスルホンアミド 標題化合物は、製造例７の生成物から製造例９の方法
によって製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.45（s,3
H）,3.80（t,2H）,4.25（t,2H）,5.20（s,2H）,6.80
（s,1H）,6.90（d,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:246（MH+）． 製造例11 ２−メトキシ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミ
ド 標題化合物は、製造例８の生成物から製造例９の方法
によって製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,4.00（s,3
H）,5.00（brs,2H）,6.80（m,2H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:219.0（MNH4 +）
を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン
（30ml）中のN1−（tert−ブチル）−２−エチル−４−
メチル−１−ベンゼンスルホンアミド（1g、4.45ミリモ
ル）の溶液に加えた。2h後にブロモエタンを滴加した。
4h後に反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注い
で、生成物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。合
わせた有機画分をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥さ
せ（MgSO4）、真空濃縮した。酢酸エチル（8ml）および
ヘキサン（2ml）の混合物を加えると、白色固体が結晶
した（450mg）。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.20（s,9H）,1.30（t,3
H）,2.40（s,3H）,3.00（q,2H）,4.40（s,1H）,7.00
（d,1H）,7.10（s,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:256.4（MH+）． ポリリン酸（ほぼ10ml）をこの白色固体に加え、スラ
リーを30分間100℃に加熱した。次に黄色溶液を注意深
く氷冷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンまで勾配
溶離）によって精製すると、所望のスルホンアミドが白
色固体として得られた。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）,2.40（s,3
H）,3.00（q,2H）,4.80（brs,2H）,7.05（d,1H）,7.20
（s,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:216.5（MNH4 +）． 製造例２ ２−フルオロ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミ
ド ２−フルオロ−４−メチルアニリン（3g、24ミリモ
ル）を氷酢酸（45ml）および濃塩酸（15ml）に溶解さ
せ、溶液を頭上撹拌しながら−10℃まで冷却した。水
（3ml）中の亜硝酸ナトリウム（1.82g、26.4ミリモル）
を、−５℃より低い温度に保ちながら0.5hかけて滴加し
た。最後に添加後、さらに0.5h撹拌を続けた。この混合
物を少量づつ何回かに分けて、０℃で撹拌した酢酸中の
二酸化硫黄の飽和溶液（30ml）に加えた。添加後、混合
物を室温まで温めて1h撹拌してから、氷冷水中に注い
だ。0.5h撹拌した後、生成物をエーテル中に抽出し、水
性層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わ
せてブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した
（トルエンと共沸させてすべての残留酢酸を除去し
た）。1,4−ジオキサン（30ml）およびアンモニア水
（0.88Mのもの30ml）の混合物をこの残留物に加えて、
一晩撹拌した。1,4−ジオキサンを真空除去し、水性層
を酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。有機層を合わ
せてブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、
濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（99％
ジクロロメタン/1％メタノールで溶離）によって生成物
を淡黄色固体（1.62g）として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）,2.40（s,3
H）,3.00（q,2H）,4.80（brs,2H）,7.05（d,1H）,7.20
（s,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（APCI）:216.5（MNH4 +）． 製造例３ （Ｅ）−３−（４−スルファモイルフェニル）−２−プ
ロペン酸エチル 標題化合物は、示された出発物質から実施例57の方法
によって製造した。1 H NMR（400MHz,CD3OD）：δ＝1.40（t,3H）,4.25（q,2
H）,6.60（d,1H）,7.70（d,1H）,7.75（d,2H）,7.90
（d,2H）． LRMS（サーモスプレイ）:272.9（MNH4 +）． 製造例４ ５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3M溶液
9.8ml）およびN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジア
ミン（1.8ml、12.2ミリモル）を、窒素雰囲気下、−78
℃で撹拌した２−ブロモ−５−メチルピリジン（2g、1
1.6ミリモル）の溶液に加えた。90分後に二酸化硫黄
（ほぼ30ml）を、この反応混合物中に冷フィンガー（fi
nger）を用いて凝縮させて入れ、反応混合物を12hにわ
たってゆっくり室温まで温めた。反応混合物を濃縮して
乾燥させ、残留物を氷水に溶解させた。これに、水（20
ml）中の水酸化ナトリウム（1.39g、35ミリモル）およ
びヒドロキシルアミンスルホン酸（3.9g、35ミリモル）
の混合物を加えた。24h後にこの溶液を酢酸エチルで抽
出し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノ
ール）によって生成物（250mg）が透明な油として得ら
れ、このものは放置すると結晶化した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,5.20（br
s,2H）,7.80（d,1H）,7.90（d,1H）,8.50（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:172.8（MH+）． 製造例５ ６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジンスルホンアミド クロロスルホンアミド（500mg）を、エタノール（5m
l）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の2M
溶液15ml）に溶解させた。この反応混合物を、圧力ボン
ベ内に密閉して、12h100℃に加熱した。混合物を冷却
し、溶媒を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（95％ジクロロメタン/5％メタノールで溶離）
によって生成物（550mg）を淡橙色固体として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）：δ＝3.20（s,6H）,4.80（br
s,2H）,6.50（d,1H）,7.80（d,1H）,8.65（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:202.2（MH+）． 製造例６ ５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−１−ベンゼン
スルホンアミド （ａ）１−クロロ−４−エトキシ−２−メチルベンゼン テトラヒドロフラン（250ml）中の１−クロロ−４−
ヒドロキシメチルベンゼン（14.2g、0.1モル）の溶液
に、窒素下で、油中の40％懸濁液としての水素化ナトリ
ウム（4g、0.1モル）を数回に分けて加えた。泡立ちが
止まったとき、ヨードエタン（15.6g、0.1モル）を加え
て、溶液を８時間還流温度に加熱した。反応を水で停止
させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリ
ウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（Mg
SO4）、蒸発乾固させた。小見出し化合物が透明な油（1
7.3g）として得られた。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝1.40（t,3H）,2.35（s,3
H）,4.00（q,2H）,6.65（dt,1H）,6.75（d,1H）,7.20
（d,1H）． （ｂ）５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−１−ベ
ンゼンスルホンアミド １−クロロ−４−エトキシ−２−メチルベンゼン［段
階（ａ）から、17g］に、撹拌し、氷冷しながらクロロ
スルホン酸（25ml）を滴加した。この溶液を30分間撹拌
した後、氷（200ml）上に注ぎ、粗製中間体スルホニル
クロリドを濾過してとった。この物質を炭酸アンモニウ
ム固体（35g）と完全に混合して、30分間100℃に加熱し
た。混合物を冷却して氷水中に注いだ後、濾過してと
り、熱酢酸エチルから結晶させた（15.2g）、融点153−
５℃。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.40（t,3H）,2.40
（s,3H）,4.20（q,2H）,7.00（s,2H）,7.25（s,1H）,7.
60（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:267.5（MNH4 +）． 製造例７ ５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチ
ル−１−ベンゼンスルホンアミド （ａ）１−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２
−メチルベンゼン 小見出し化合物は、ヨードエタンの代わりにCH3OCH2C
H2Brを使用することを除き、製造例６（ａ）の方法を用
いて製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.35（s,3H）,3.45（s,3
H）,3.75（t,2H）,4.05（t,2H）,6.70（dd,1H）,6.80
（d,1H）,7.20（d,1H）． （ｂ）５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４
−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド 標題化合物は、段階（ａ）の生成物から製造例６
（ｂ）の方法によって製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.45（s,3
H）,3.80（t,2H）,4.25（t,2H）,5.45（s,2H）,6.85
（s,1H）,7.90（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:297.1（MNH4 +）． 製造例８ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−１−ベンゼン
スルホンアミド 標題化合物は、ヨードエタンの代わりにヨードメタン
を使用することを除き、製造例６の方法によって製造し
た。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,4.00（s,3
H）,5.00（s,2H）,6.90（s,1H）,7.85（s,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:252.9（MNH4 +）． 製造例９ ２−エトキシ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミ
ド エタノール（25ml）および水（25ml）中の製造例６か
らのクロロスルホンアミド（5.0g）の溶液に、ラネーニ
ッケル（水中の50％懸濁液4g）を加え、混合物を24時間
還流温度に加熱した。熱メタノール（100ml）を加え
て、還元剤を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、
残留物を熱エタノールから結晶させた（2.42g）、融点1
36−７℃。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）：δ＝1.40（t,3H）,2.35
（s,3H）,4.20（q,2H）,6.75（s,2H）,6.80（d,1H）,7.
00（s,1H）,7.60（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:233.5（MNH4 +）． 製造例10 ２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−ベン
ゼンスルホンアミド 標題化合物は、製造例７の生成物から製造例９の方法
によって製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,3.45（s,3
H）,3.80（t,2H）,4.25（t,2H）,5.20（s,2H）,6.80
（s,1H）,6.90（d,1H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:246（MH+）． 製造例11 ２−メトキシ−４−メチル−１−ベンゼンスルホンアミ
ド 標題化合物は、製造例８の生成物から製造例９の方法
によって製造した。1 H NMR（300MHz CDCl3）：δ＝2.40（s,3H）,4.00（s,3
H）,5.00（brs,2H）,6.80（m,2H）,7.80（d,1H）． LRMS（サーモスプレイ）:219.0（MNH4 +）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4245 Ａ６１Ｋ 31/4245 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/08 13/08 13/12 13/12 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 (72)発明者 ダック，ケヴィン・ネイル イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 ディッキンソン，ロジャー・ピーター イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 ジェームズ，キム イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (56)参考文献 特表 平６−504520（ＪＰ，Ａ) 米国特許5468898（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/06 C07D 405/14 C07D 409/14 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式Ｉ、 ｛式中、 R1は、Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル［場合により
CO2HまたはCO2（C1-6アルキル）によって置換されてい
てもよい］、C2-6アルキニル、ハロゲン、C1-3ペルフル
オロアルキル、（CH2）mAr1、（CH2）mHet1、（CH2）mC
ONR7R8、（CH2）mCO2R8、Ｏ（CH2）qCO2R8、（CH2）mCO
R8、（CH2）mOR8、Ｏ（CH2）pOR8、（CH2）mNR7R8、CO2
（CH2）qNR7R8、（CH2）mCN、Ｓ（Ｏ）nR8、SO2NR7R8、
CONH（CH2）mAr1またはCONH（CH2）mHet1を表し； R2は、Ｈを表し； R3は、Ｈ、C1-6アルキル、SO2NR9R10、C2-6アルケニル
またはC2-6アルキニルを表し； R4およびR9は、別個にＨまたはC1-6アルキルを表し； R7は、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシを表し； R5は、ＨまたはOHを表し； R6は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ
原子１または２個を含む飽和または不飽和５−または６
−員複素環に縮合していてもよいフェニルを表し、この
基は全体として場合によりC1-6アルキル、C1-6アルコキ
シおよびハロゲンから選択される１個以上の基によって
置換されていてもよく、しかもここでＳである複素環の
構成員はいずれも１または２個の酸素原子によって置換
されていてもよく； R8およびR10は、別個にＨ、C1-6アルキル、Ar2、Het2ま
たは、Ar2またはHet2によって置換されたC1-6アルキ
ル、を表し； Ｚは、CO2H、CONH（テトラゾール−５−イル）、CONHSO
2O（C1-4アルキル）、CO2Ar3、CO2（C1-6アルキル）、
テトラゾール−５−イル、CONHSO2Ar3、CONHSO2（CH2）
qAr3またはCONHSO2（C1-6アルキル）を表し； ｍは、０、１、２または３を表し； ｎは、０、１または２を表し； ｐは、２、３または４を表し； ｑは、１、２または３を表し； Ar1-3は、別個にフェニル、ナフチル、または、５また
は６個の環構成員を有しそのうちの４個までがＮ、Ｓお
よびＯから選択される複素芳香環、を表し、この複素芳
香環は場合によりベンゼン環に縮合していてもよく、そ
してこのフェニル基は場合によりすぐ上に定義した通り
の複素芳香環に縮合していてもよくて、この基は全体と
して場合により１個以上の上記R1の定義の中に含まれる
基によって置換されていてもよく；そして Het1およびHet2は、別個に５または６個の環構成員を有
しそのうちの４個までがＮ、ＳおよびＯから選択される
複素非芳香環を表し、この基は場合により１個以上の上
記のR1の定義の中に含まれる基によって置換されていて
もよく、さらに場合により＝Ｏまたは＝Ｓによって置換
されていてもよい；が 但し： （ｉ） R1がメトキシを表すかまたは存在せず、R3がＨ
を表し、R4がＨ、メチルまたはエチルを表し、そしてR6
が未置換フェニルを表すときは、ＺはCO2HまたはCO2（C
1-6アルキル）を表さない｝ の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項２】R1がハロゲン、（CH2）mCONR7R8、（CH2）
mCO2R8、（CH2）mCOR8、（CH2）mOR8または（CH2）mCN
を表す、請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】R4がＨを表す、前記請求の範囲のいずれか
１項に記載の化合物。 - 【請求項４】R5がＨを表す、前記請求の範囲のいずれか
１項に記載の化合物。 - 【請求項５】R6が飽和５−員複素環に縮合したフェニル
を表す、前記請求の範囲のいずれか１項に記載の化合
物。 - 【請求項６】ＺがCO2HまたはCONHSO2Ar3を表す、前記請
求の範囲のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】医薬として使用するための、但し書き
（ｉ）がないことを除き請求の範囲第１項に定義した通
りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項８】再狭窄、腎不全、肺高血圧、良性前立腺肥
大、鬱血性心不全、発作、アンギナ、アテローム性動脈
硬化症、大脳および心臓虚血またはサイクロスポリン誘
発性腎毒性の治療のための、但し書き（ｉ）がないこと
を除き請求の範囲第１項に定義した通りの式Ｉの化合物
または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容
できるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーより成る
医薬製剤。 - 【請求項９】（ａ） R5がＨを表すとき、ルイス酸また
はトリフルオロ酢酸、およびトリ（C1-6アルキル）シラ
ンの存在において式II A、 （式中、R1-4は、請求の範囲第１項に定義した通りであ
る）の化合物を式III、 （式中、R6およびＺは、請求の範囲第１項に定義した通
りである）の化合物と反応させること； （ｂ） R5がOHを表すとき、ルイス酸の存在において、
上に定義した通りの式II Aの化合物を上に定義した通り
の式IIIの化合物と反応させること； （ｃ） R3がＨを表し、そしてR5がＨを表すとき、式II
B、 （式中、R1、R2およびR4は、請求の範囲第１項に定義し
た通りである）の化合物をグリニヤール試薬で処理し、
続いて上に定義した通りの式IIIの化合物と反応させ、
続いてルイス酸またはトリフルオロ酢酸、およびトリ
（C1-6アルキル）シランで処理すること； （ｄ） R3がＨを表し、そしてR5がＨを表すとき、上に
定義した通りの式II Bの化合物をグリニヤール試薬で処
理し、続いて式IV、 （式中、R6およびＺは、請求の範囲第１項に定義した通
りであり、そしてHalは、ハロゲンを表す）の化合物と
反応させること； （ｅ） R5がＨを表すとき、立体障害された非求核性塩
基の存在において、上に定義した通りの式II Aの化合物
を上に定義した通りの式IVの化合物と反応させること； （ｆ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒
および還元剤の存在においてCOガスと反応させて、R1が
CHOを表す相当する式Ｉの化合物を得ること； （ｇ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、パラジウム触媒
およびC1-6アルカノールの存在においてCOガスと反応さ
せて、R1がCO2（C1-6アルキル）を表す相当する式Ｉの
化合物を得ること； （ｈ） ＺがCO2Hを表す式Ｉの化合物を、式VI、 H2NSO2Ar3 VI （式中、Ar3は、請求の範囲第１項に定義した通りであ
る）の化合物と結合させて、ＺがCONHSO2Ar3を表す相当
する式Ｉの化合物を得ること；または （ｉ） R1がBrを表す式Ｉの化合物を、アルキルリチウ
ム試薬と反応させ、ジメチルホルムアミドまたは二酸化
炭素で反応停止させて、R1が各々CHOまたはCO2Hを表す
相当する化合物を得ること；および 所望または必要な場合には得られる式Ｉの化合物を薬学
的に許容できるその塩に変換するかまたはその逆をおこ
なうこと； より成る、請求の範囲第１項に定義した通りの式Ｉの化
合物または薬学的に許容できるその塩の製造方法。
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