JP3240330B2 - コラン酸の塩を含有する医薬調合剤および化粧品調合剤 - Google Patents

コラン酸の塩を含有する医薬調合剤および化粧品調合剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はコール酸の塩、脂質および場合に
より薬剤もしくは化粧品活性物質を含有する局所投与用
の薬剤調合剤または化粧品調合剤に関する。
【０００２】本件調合剤中のコール酸塩として考慮に入
れられるものには、コール酸またはＤＥ‐ＯＳ 2 730 5
70 に言及されているコール酸誘導体の塩、特にコール
酸塩、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩およびタ
ウロコール酸塩、特にアルカリ塩たとえばナトリウム塩
がある。グリココール酸 Ｎa が特に好ましい。
【０００３】脂質として考慮に入るものには、特にホス
ファチジルコリン、たとえば天然レシチンまたは改質さ
れた側鎖を有する合成レシチン（たとえばヨーロッパ特
許出願 Ａ2‐0154977 に記載されているもの）がある。
天然レシチン、たとえば卵レシチンまたは大豆レシチン
が好ましい。
【０００４】脂質とコール酸塩とのモル比は有利には
0.1：1 ないし 2：1 の程度である。0.1：1 ないし 1.
5：1 の混合比が好ましい。
【０００５】本発明記載の調合剤用の活性物質として考
慮に入るものには、目を含む皮膚および粘膜への適用に
適した全ての治療的に、または化粧品として活性な物質
がある。
【０００６】この種の活性物質の例は：コルチコステロ
イドたとえばハイドロコーチゾン、酢酸ハイドロコーチ
ゾン、プレドニソロン、フルオロコルトロン、酢酸トリ
アムシノロン；性ホルモン類、たとえばエストリオー
ル、エストラジオール、安息香酸エストラジオール；抗
炎症剤、たとえばインドメタシン、ブフェキサマック、
サリチル酸、サリチルアミド；免疫抑制剤、たとえばシ
クロスポリン Ａ、ＦＫ506；および免疫抑制性レチノイ
ド、たとえば (全 Ｅ)‐3,7‐ジメチル‐9‐(2‐トリフ
ルオロメチル)‐6‐ノニルオキシフェニル‐2,4,6,8‐
ノナン四酸；抗生物質たとえばネオマイシン、ゲンタマ
イシン、ポリミキシン Ｂ、バシトラシン、グラミジシ
ン、チロトリシン、エリスロマイシン、クリンダマイシ
ン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、フシジ
ン酸、ニトロフラール；抗菌剤、たとえばトルナフテー
ト、イミダゾール誘導体（たとえばミコナゾール、エコ
ナゾール）、アモロルフィン、ニスタチン、アンフォテ
リシン Ｂ、フルシトシン、グリセオフルビン；ウィル
ス増殖抑制剤および細胞増殖抑制剤たとえばイドキスリ
ジン、トロマンタジン、アシロビル、ポドフィリン、5
‐フルオロウラシル；抗乾癬剤たとえばアントラリンお
よびプソラレン；レチノイド類、たとえばトレチノイ
ン、イソトレチノイン、アロチノイド；日焼け止め剤、
たとえば ｐ-アミノ安息香酸誘導体、ベンズイミダゾー
ル誘導体、桂皮酸誘導体；皮膚保護剤、たとえばパンテ
ノール；ビタミン類、たとえばトコフェロール；湿潤化
剤、たとえばピロリドンカルボン酸およびその Ｎa
塩、乳酸およびその Ｎa 塩；灌流促進剤、たとえばニ
コチン酸誘導体およびカプシサイドである。活性物質の
その他の例はヘパリン、ＰＡＦ拮抗剤、ロイコトリエン
拮抗剤、抗ヒスタミン剤、肥満細胞遮蔽剤、局所麻酔
剤、ペプチドならびにタンパク質、特にシトカイン類、
たとえばインターフェロンおよびインターロイキンであ
る。
【０００７】溶液、乳液、スプレー、クリーム、ゲル、
膏薬および発泡体が局所適用形状の例である。
【０００８】本発明による調合剤の製造は、本草医学に
おいてそれ自体公知の技術を使用して、コール酸塩−脂
質混合ミセルの水溶液の形態で使用する１種または２種
以上の活性物質を用いて行なうことができる。
【０００９】ゲルはこれらの溶液から、１種または 2
種以上のアニオン性化学種（たとえばカルボマー、カル
ボキシメチルセルローズおよびその塩、キサンタン、ベ
ントナイト、モンモリロナイト）、カチオン性化学種
（たとえばポリカテルニウム）または非イオン性ゲル形
成剤を添加することにより得られるが、非イオン性ゲル
形成剤、たとえば：メチルセルローズ、ヒドロキシエチ
ルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、ヒドロ
キシプロピルメチルセルローズ、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコールおよびその、たとえば酢酸ビ
ニルとの共重合体が好適に使用される。
【００１０】発泡体は、加圧容器内において、約 10 重
量％の推進剤、たとえば ＦＫＷ 12／114（40：60）を
含有するエタノール含有水性混合ミセル溶液として存在
することができるか、または、この種の加圧容器からス
プレーして製造することができる。スプレーは、上記の
溶液から通常のスプレーノズルを用いて製造することが
できる。
【００１１】クリームおよび軟膏の製造には、たとえば
ＤＥ−ＯＳ 2730570 に記載されているものと同様にし
て、ミセル状活性物質の水溶液を製造する。この溶液を
通常のクリームまたは軟膏基剤に混入する。任意の通常
のクリームまたは軟膏基剤がこの目的に適している。こ
の種の基剤は、公知の補助薬、たとえばポリエチレング
リコール、パラフィン類、ワックス類、脂肪および脂肪
様物質をベースとして製造することができ、水中油型ま
たは油中水型として存在することができる。
【００１２】本発明による調合剤は補助薬および添加
剤、特に浸透増強剤、たとえば不飽和脂肪酸、たとえば
オレイン酸；さらには通常の保存剤（たとえば ｐ‐ヒ
ドロキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコール、フェ
ノキシエタノール、クロルヘキシジン塩）；酸化防止剤
（ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロール、アスコルビン
酸）；錯化剤（ＥＤＴＡ Ｎa2）；緩衝剤（クエン酸、
リン酸）；湿潤化剤 （プロピレングリコール、グリセ
ロール、糖類および糖アルコール、たとえばソルビトー
ル）、ならびに水および他の溶媒、たとえばエタノー
ル、ＤＭＳＯ または有機アミド類を含有することがで
きる。
【００１３】本発明記載の調合剤はゲル、溶液咀嚼可能
なカブセルまたは頬内錠剤として皮膚に、粘膜、たとえ
ば頬部または鼻部に；クリーム、膏薬、ゲルまたは溶液
として目に；また、スプレーとして呼吸管に適用するこ
とができる。
【００１４】薬剤活性物質の混合ミセル溶液はまた経皮
適用系に使用することもできる。したがって、本発明に
よる調合剤はまた、活性物質、コール酸（塩）および脂
質の組合わせが溶液としてまたは乾燥状態、たとえば親
油化された形態で存在する経皮調合剤を包含する。
【００１５】通常の調合剤と比較して本発明記載の調合
剤は、たとえば、親水性活性物質に関してのみならず、
親油性活性物質に関しても、活性物質の改良された透過
性およびその皮膚内における改良された分布のような有
利な性質を有する。後者の場合には、相溶性の乏しい有
機溶媒の使用が不要になり得るという付加的な利点も存
在する。本発明記載の調合剤は、たとえばリポソーム配
合剤と比較して、改良された物理的安定性および工業的
に経費のより少ない製造を特色としている。
【００１６】本件調合剤は皮膚、粘膜および目に良好に
許容される。
【００１７】ＯＥＣＤ 指針に従って、活性物質非含有
混合ミセル配合剤を用いる目および皮膚の一次刺激試験
を行った。通常の可溶化物（たとえばラウリル硫酸ナト
リウムを用いたもの）とは対照的に、本発明記載の調合
剤は全て“非刺激性”であることが見いだされた。
【００１８】コール酸塩／脂質混合ミセル以外に薬剤活
性物質を含有しない局所配合剤も抗菌活性を有すること
が見いだされた。したがって、本発明はまた、コール酸
塩／脂質混合ミセル以外に薬剤活性物質を含有しない局
所投与用の調製物に関するものでもある。
【００１９】本発明を、以下の実施例によりさらに説明
する： 全ての操作は不活性気体中で実施する。溶媒は不活性気
体を導入して酸素を除去してある。
【００２０】
【実施例１】グリココール酸 1.75 g、大豆レシチン 1.
50 g、アモロルフィン ＨＣl 0.278g およびベンジルア
ルコール 1.0 g を約 45 − 50℃ で、10.0g のエタノ
ール（または他の適当な有機溶媒）に透明に溶解させる
（溶液Ａ）。1Ｎ ＮaＯＨ 溶液 3.75 ml を 80 ml の脱
イオン水に添加する。この溶液を溶液 Ａ に撹拌しなが
ら添加し、この混合物を水で 100.0 g に調製する。
【００２１】
【実施例２】グリココール酸 1.75 g を約 50 g の脱イ
オン水に懸濁させ、ＮaＯＨ を添加して溶解させる。p
Ｈ 値を 6.0 に調整したのち、大豆レシチン 1.50 g、
アモロルフィン ＨＣl 0.278 g およびベンジルアルコ
ール 1.0 g を順次に溶解させる（溶液 Ａ）。この溶解
操作は超音波および／または加温により加速することが
できる。メチルセルローズ 4000 cＰ 1.60 g を 5.0 g
のプロピレングリコールに懸濁させ、溶液 Ａ に撹拌し
ながら添加する。この混合物を水で 100.0 g に調製
し、このゲルを 5℃ で、メチルセルローズが完全に膨
潤するまで徐々に撹拌する。
【００２２】
【実施例３】以下の組成を有するアモロルフィンの局所
投与用のゲルは、上記の各実施例と同様にして製造する
ことができる：
【００２３】
【表１】 3ａ 3ｂ 3ｃ アモロルフィン ＨＣl 0.278 0.278 0.278 g ベンジルアルコール 1.00 1.00 1.00 g プロピレングリコール 5.00 5.00 5.00 g レシチン 1.50 1.5 7.45 g グリココール酸 1.75 1.75 5.38 g ＮaＯＨ pＨ 6.0 − 6.2 にする量 十分量 十分量 十分量 メチルセルローズ 1.6 − − g ヒドロキシエチルセルローズ − 1.80 1.80 g エタノール − 10.0 − g 水 右の全量に対する残量 100.0 100.0 100.0 g 浸透データは、コール酸塩／レシチン系を用いれば、古
典的なクリームによる投与と比較して、角質のみならず
皮膚の下層においてもはるかに高い活性物質濃度が達成
されることを示している。
【００２４】
【表２】 配合剤 投与量 時間 皮膚 角質 残余の 体腔液 （時） 表面 皮膚 実施例 3ａ 0.25 ％ 16 9.99 1.74 3.22 0.05（μg／cm2） のゲル 66.6 11.6 21.5 0.3 （％） 実施例 3ｂ 0.25 ％ 16 5.04 3.71 6.21 0.04（μg／cm2） のゲル 33.6 24.7 41.4 0.3 （％） 実施例 3ｃ 0.25 ％ 16 11.92 1.41 1.65 0.02（μg／cm2） のゲル 79.4 9.4 11.0 0.1 （％） クリーム 0.25 ％ 16 14.19 0.32 0.48 0.01（μg／cm2） 94.6 2.1 3.2 0.1 （％）
【００２５】
【実施例４】イソトレチノインの混合ミセル溶液は以下
の組成を有するものが可能である：
【００２６】
【表３】 イソトレチノイン 50 mg dl-α-トコフェロール 10 mg ＥＤＴＡ Ｎa2 30 mg レシチン 16.9 g グリココール酸 8.85 g ベンジルアルコール 1.0 g ＮaＯＨ pＨ 6.0 にする量 十分量 水 右の全量に対する残量 100.0 g この混合ミセル溶液は実施例２と同様にしてゲルに加工
することができる。
【００２７】このゲルは、たとえばにきびの局所的処置
に使用することができる。
【００２８】
【実施例５】トレチノインの混合ミセル溶液には以下の
組成を有するものが可能である：
【００２９】
【表４】 トレチノイン 20 mg dl‐α‐トコフェロール 10.0 mg レシチン 16.9 g グリココール酸 8.85 g ＮaＯＨ pＨ 6.0 にする量 十分量 ベンジルアルコール 1.0 g 水 右の全量に対する残量 100.0 g この混合ミセル溶液は、実施例２に記載したものと同様
にしてゲルに加工することができる。このゲルも、たと
えばにきびの局所的処置に使用することができる。
【００３０】
【実施例６】乾癬における局所的使用のための混合ミセ
ル溶液には以下の組成を有するものが可能である：
【００３１】
【表５】 メチル ｐ-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ- 5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)- プロピル]-フェニルスルホン 0.05 g レシチン 16.90 g グリココール酸 8.85 g ＮaＯＨ pＨ 6.0 にする量 十分量 ベンジルアルコール 1.00 g 水 右の全量に対する残量 100.00 g この溶液は実施例２と同様にしてゲルに転化させること
ができる。
【００３２】
【実施例７】ハイドロコーチゾンスプレー製造用の混合
ミセル溶液には以下の組成を有するものが可能である：
【００３３】
【表６】 （ａ） （ｂ） ハイドロコーチゾン 0.25 0.50 g レシチン 8.00 10.58 g グリココール酸 5.00 8.06 g ＮaＯＨ pＨ 6.0 にする量 十分量 十分量 ベンジルアルコール 1.00 1.00 g 水 右の全量に対する残量 100.00 100.00 g スプレーとして使用し得る混合ミセル溶液を用いれ
ば、リポソーム担体を適用する場合に比して、皮膚内の
ハイドロコーチゾンの改良された組織レベルを達成する
ことができる。
【００３４】
【表７】 配合剤 投与量 時間 皮膚 角質 残余の 体腔液 （時） 表面 皮膚 実施例７の 0.25 ％ 6 12.39 1.48 1.04 0.09（μg／cm2） 混合ミセル 82.6 9.9 6.9 0.6 （％） 溶液（ａ） リポソーム 0.25 ％ 6 13.46 0.68 0.84 0.02（μg／cm2） 溶液 89.7 4.5 5.6 0.1 （％） ハイドロコーチゾンリポソームは、ウォールラブ（Whol
rab）およびラッシュ（Lasch）の方法（皮膚科学（Derm
atologica）174，18（1987））と同様にして製造した。
【００３５】溶液 7ａ および 7ｂ は、炎症性の皮膚疾
患の場合に局所適用用のスプレーとして使用することが
できる。
【００３６】
【実施例８】パンテノールの混合ミセル溶液には以下の
組成を有するものが可能である：
【００３７】
【表８】 ｄ-パンテノール 0.50 g レシチン 8.00 g グリココール酸 5.00 g ＮaＯＨ pＨ 6.0 にする量 十分量 ベンジルアルコール 1.00 g 水 右の全量に対する残量 100.00 g この溶液は、損傷を受けた皮膚の処置用のスプレーと
して使用することができる。
【００３８】生体内透過データの比較が示すように、通
常の膏薬によるものより明らかに高いパンテノールの皮
膚内濃度が得られる：
【００３９】
【表９】 配合剤 パンテノール 時間 皮膚 角質 残余の 体腔液 含有量 （時） 表面 皮膚 実施例８の 0.50 ％ 6 222.6 51.99 22.44 2.9 （μg／cm2） 溶液 74.2 17.3 7.5 1.9 （％） 通常の膏薬 0.50 ％ 6 300.9 7.70 2.98 0.43（μg／cm2） 96.4 2.5 1.0 0.1 （％）
【００４０】
【実施例９】シクロスポリン Ａ の混合ミセル溶液には
以下の組成を有するものが可能である：
【００４１】
【表１０】 シクロスポリン Ａ 1.7 − 3.7 mg レシチン 30.8 − 92.4 mg グリココール酸 Ｎa 19.5 − 58.5 mg 水 右の全量に対する残量 1.0 ml レシチン（脂質 Ｅ ＰＧ、脂質 ＫＧ）、グリココー
ル酸ナトリウムおよびシクロスポリンを、丸底フラスコ
中で 5 ml のクロロホルム／メタノール（1：1、体積／
体積）に溶解させる。有機溶媒の蒸発（40℃）後に得ら
れるフィルムを１ml の水に分散させ、1Ｎ ＨＣl を用
いて pＨ 6.0 ± 0.1 に調整する。リン酸緩衝液のよう
な緩衝溶液またはポリアルコール溶液、たとえばマンニ
トール溶液も、フィルムの水和に使用することができ
る。
【００４２】
【実施例１０】ビタミン Ａ パルミチン酸塩の混合ミセ
ル溶液には以下の組成を有するものが可能である：
【００４３】
【表１１】 ビタミン Ａ パルミチン酸塩 5000 ＩＵ グリココール酸 23.6 mg レシチン 35.0 mg プロピレングリコール 50.0 mg エタノール 50.0 mg ＮaＯＨ pＨ 6.0 にする量 十分量 ベンジルアルコール 10.0 mg 水 右の全量に対する残量 1000.0 mg トコフェロールを用いて安定化したグリココール酸、レ
シチンおよびビタミンＡ パルミチン酸塩をプロピレン
グリコール、エタノールおよびベンジルアルコールの混
合物に溶解させて透明な溶液を得る。ＮaＯＨ を用いて
この溶液の pＨを 6.0 ± 0.1 に調整する。
【００４４】
【実施例１１】局所的使用用の酢酸トコフェロールの混
合ミセル溶液には以下の組成を有するものが可能であ
る：
【００４５】
【表１２】 ａ1 ａ2 酢酸 dl-α-トコフェロール 2.0 5.0 g dl-α-トコフェロール 0.05 0.05 g グリココール酸 Ｎa 2.0 − 3.39 5.0 g レシチン 3.0 − 5.0 10.0 g プロピレングリコール 5.0 5.0 g エタノール 5.0 5.0 g ベンジルアルコール 1.0 1.0 g 水 右の全量に対する残量 100.0 100.0 g エタノール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、
プロピレングリコール、ベンジルアルコール、レシチン
およびグリココール酸 Ｎa を順次に添加し、若干加温
しながら溶解させて透明な溶液を得る。その後、この溶
液を水で処理してpＨ 値を 6.0 に調整する。
【００４６】レシチン−コール酸塩混合ミセルを基剤と
する酢酸トコフェロール（2 ％）の配合剤は、通常の酢
酸トコフェロール可溶化物と比較して、生理学的な可溶
化剤のみを使用している点で区別される。その上、この
混合ミセル溶液からのin vitro皮膚浸透は、10 ％ ＰＥ
Ｇ‐36 ヒマシ油を用いる同様な通常の可溶化物からの
ものより若干良好である。
【００４７】6 時間の透過時間ののちに、豚皮内で以下
の分布が測定された：
【００４８】
【表１３】 2 ％酢酸トコフェロールを 皮膚 角質 残余の 有する配合剤 表面 皮膚 混合ミセル溶液1) 88.8 ％ 8.9 ％ 2.3 ％ 通常の可溶化物 90.4 ％ 7.8 ％ 1.8 ％ 1) 3.5 ％レシチンおよび 2.47 ％グリココール酸 Ｎa11ｂ 界面活性剤としてコール酸 Ｎa を用いる配合剤
【００４９】
【表１４】 酢酸 dl-α-トコフェロール 2.0 g dl-α-トコフェロール 0.05 g コール酸 Ｎa 2.5 g レシチン 3.0 g プロピレングリコール 5.0 g エタノール 5.0 g 水 右の全量に対する残量 100.0 g 酢酸トコフェロールおよびトコフェロール（2.0 ＋ 0.0
5 g）のエタノール溶液とクロロホルム／メタノール
（1：1）に溶解させたレシチン（3.0 g）とを混合し、
真空中で乾燥させてフィルムにする。このフィルムを
5.0 g のエタノールと 5.0 g のプロピレングリコール
とに加温しながら溶解させる。続いて、この溶液をコー
ル酸 Ｎa 2.0 g の水溶液で処理し、振とうし、加温す
る。1ＮＨＣl を用いて pＨ 値を 6.0 ± 0.1 に調整
し、水で 100 g に調製する。ついでこれを、透明な溶
液が得られるまで（約 18 時間）ＲＴ で撹拌する。
【００５０】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとう
りである。
【００５１】１．コール酸の塩、脂質および場合により
薬剤活性物質もしくは化粧品活性物質を含有する局所投
与用の薬剤調合剤または化粧品調合剤。
【００５２】２．上記のコール酸塩がグリココール酸
Ｎa であることを特徴とする実施態様項１記載の調合
剤。
【００５３】 ３．ホスファチジルコリン、特に天然レシチンが上記の
脂質であることを特徴とする実施態様項２記載の調合
剤。
【００５４】 ４．上記の活性物質としてレチノイドを含有することを
特徴とする実施態様項１−３記載の調合剤。
【００５５】 ５．上記の活性物質として抗菌剤を含有することを特徴
とする実施態様項１−３記載の調合剤。
【００５６】 ６．上記の活性物質としてパンテノールを含有すること
を特徴とする実施態様項１−３記載の調合剤。
【００５７】 ７．溶液の形状またはゲルの形状の実施態様項１−６記
載の調合剤。
【００５８】８．コール酸塩と脂質とからの混合ミセル
の、局所投与用の薬剤調合剤または化粧品調合剤中にお
ける使用。
【００５９】９．活性物質としてのコール酸塩と脂質と
からの混合ミセルの、真菌症の局所処理用の調合剤の製
造における活性物質としての使用。
【００６０】 １０．上記の、特に各実施例に関する医薬調合剤または
化粧品調合剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス・スーパーサクソ アメリカ合衆国カリフオルニア州95014 クパーチノ・ホームステツドロード104 21230 (56)参考文献 特開 昭63−305930（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−201133（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−8339（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−197513（ＪＰ，Ａ) 米国特許4115313（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/107,47/24 A61K 47/28,7/00

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 局所投与用の薬剤又は化粧品調合物に使
    用するための、脂質：コール酸又はコール酸誘導体の塩
    のモル比が０.１：１〜２：１のコール酸又はコール酸
    誘導体の塩及び脂質からの混合ミセル。
  2. 【請求項２】 コール酸又はコール酸誘導体の塩がグリ
    ココール酸ナトリウムであり、脂質がホスフアチジルコ
    リン、特に天然レシチンであることを特徴とする請求項
    １に記載の混合ミセル。
  3. 【請求項３】 レチノイドの局所投与のための請求項１
    又は２に記載の混合ミセル。
  4. 【請求項４】 抗真菌剤の局所投与のための請求項１又
    は２に記載の混合ミセル。
  5. 【請求項５】 パンテノールの局所投与のための請求項
    １又は２に記載の混合ミセル。
  6. 【請求項６】 溶液又はゲルの形態にある請求項１〜５
    のいずれかに記載の混合ミセル。
  7. 【請求項７】 真菌症の局所処置のための調合物の製造
    における活性成分として使用するための、脂質：コール
    酸又はコール酸誘導体の塩のモル比が０.１：１〜２：
    １のコール酸又はコール酸誘導体の塩及び脂質からの混
    合ミセル。
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