JP2740153B2 - 混合ミセル - Google Patents

混合ミセル

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JP2740153B2 JP8040969A JP4096996A JP2740153B2 JP 2740153 B2 JP2740153 B2 JP 2740153B2 JP 8040969 A JP8040969 A JP 8040969A JP 4096996 A JP4096996 A JP 4096996A JP 2740153 B2 JP2740153 B2 JP 2740153B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な混合ミセル
及び該ミセルを含有する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】コラン
酸の塩類、及び卵レシチン若しくは大豆レシチンのよう
な天然ホスファチドから得られる混合ミセル、並びにこ
のような混合ミセルを含有する組成物は、例えば特許刊
行物DE-A-27 30 570から知られている。このようなミセ
ル系は、例えば非経口投与処方中の薬理活性物質のよう
な、水に難溶若しくは不溶性の活性物質の水への可溶
化、水溶性活性物質の非経口投与適合性改善（EP-A-0 2
80 887参照）、又は薬理活性物質若しくは化粧料の皮膚
浸透性改善（EPA-0 439 042）のために用いることがで
きる。天然ホスファチド中に存在する不飽和脂肪酸は、
たとえ酸化防止剤やキレート化剤を添加していても、過
酸化物になることができ、この過酸化物は、これらの処
方中に含まれる酸化に敏感な活性物質の安定性に影響を
与えることができる。天然ホスファチドに相当し、かつ
飽和脂肪酸残基を有するホスファチドが、過酸化物を生
成する不都合を回避している。しかしながら、混合ミセ
ルは、臨界温度すなわち相転移温度以上でのみ存在し、
この温度は、飽和の長鎖脂肪酸残基を有するホスファチ
ドの場合には、例えば大豆レシチン又は卵レシチンの場
合より実質的に高い（例えば、水素非添加の大豆レシチ
ンの−１８℃に対して、完全水素添加したものは約５０
℃）。このために、室温又はそれ以下の貯蔵温度での混
合ミセルの生成のためには、例えば完全に水素添加した
大豆レシチンを使用することはできない。
【０００３】短鎖カルボン酸（炭素原子数が８未満）を
持つレシチンは、低い相転移温度を有するので、原理的
には室温で混合ミセルを生成させることができる。しか
しながら、これらのレシチンは、毒性又は溶血性が高く
て、非経口投与に使用することができない。しかし、ジ
ヘキサノイルレシチン及び卵レシチン又は大豆レシチン
から形成させた混合ミセルが、このような用途に提案さ
れている（EP-A-0 011745参照）。
【０００４】ジラウリルホスファチジルコリン（ＤＬＰ
Ｃ）は、約０℃の相転移温度を示し、それ自身では溶血
性を持たない。しかしながら、卵レシチンや大豆レシチ
ンが典型的に有していて、かつコラン酸塩混合ミセルに
使用する場合に重要である抗溶血効果を欠き、したがっ
て、ＤＬＰＣ−コラン酸塩混合ミセルは、同様に非経口
的に使用することはできない。
【０００５】驚くべきことに、脂肪酸残基が分岐してい
る場合、常温（室温）又はそれ以下の範囲で、飽和脂肪
酸残基を含むホスファチドの混合ミセルが形成されるこ
とを見い出した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
（ａ）飽和分岐脂肪酸残基を有するホスファチド及び
（ｂ）コラン酸塩又はジヘキサノイルレシチンから形成
される混合ミセルに関する。
【０００７】本発明は、また、例えば非経口的投与処方
中の薬理活性物質などでの、水に難溶若しくは不溶性活
性物質の水への可溶化、水溶性活性物質の非経口投与適
合性改善、又は薬理活性物質若しくは化粧料の皮膚浸透
性改善、さらに膜結合受容体のようなタンパク質の安定
化のための診断上で、このような混合ミセルを使用する
ことに関する。
【０００８】好ましくは、ホスファチドは、直鎖中に１
４〜２０個の炭素原子を有する分岐飽和脂肪酸残基を含
み、かつ２０℃、好ましくは１０℃より低い相転移温度
を有する。分岐は１個又は複数個であることができ、単
数分岐の飽和脂肪酸残基、例えば１個のメチル基若しく
はエチル基によって単数置換された脂肪酸残基が、好ま
しい。鎖の中央部分、例えば８、１０、又は１２の位置
で、置換又は分岐した脂肪酸残基が好ましい。さらに、
直鎖中に奇数個の炭素原子を有する脂肪酸残基を含むホ
スファチドが好ましい。１０−メチルノナデカノイル、
１０−メチルステアロイル、８−メチルヘプタデカノイ
ル、８−メチルパルミトイル及び１０−エチルステアロ
イル残基が、本発明の飽和分岐脂肪酸残基の例である。
したがって、本発明によって使用できるホスファチドの
例は、以下のものである。
【０００９】１，２−ジ（１０−メチルノナデカノイ
ル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジ
（１０−メチルステアロイル）−ｓｎ−グリセロ−３−
ホスホコリン、１，２−ジ（８−メチルヘプタデカノイ
ル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジ
（８−メチルパルミトイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホ
スホコリン及び１，２−ジ（１０−エチルステアロイ
ル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、並びにこれ
らのエナンチオマーである。
【００１０】さらに本発明のホスファチドの例は、分岐
飽和脂肪酸残基を有するホスファチヂルエタノールアミ
ンであり、例えば１，２−ジ（１０−メチルノナデカノ
イル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミ
ン、１，２−ジ（１０−メチルステアロイル）−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジ
（８−メチルヘプタデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３
−ホスホエタノールアミン、１，２−ジ（８−メチルパ
ルミトイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール
アミン及び１，２−ジ（１０−エチルステアロイル）−
ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである。
【００１１】特に興味深いのは、１，２−ジ（１０−メ
チルノナデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコ
リンで、これを用いれば冷凍条件下でも混合ミセルを形
成することができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の混合ミセルは、その構成
成分、すなわちコラン酸塩又はジヘキサノイルレシチ
ン、及び飽和分岐脂肪酸残基又はペンタデカノイル残基
を有するホスファチドから、水溶液中で、例えばDE-A-2
7 30 570及びWO 90/08534 に記載されている方法、例え
ば、個々の成分を混合するか、又はミセル形成体と活性
物質（場合によりに添加）を、有機溶媒、例えば塩化メ
チレン、エタノール及び／又はメタノールなどの有機溶
媒に溶解し、次いで好都合にはロータリーエバポレータ
ーで溶媒を留去し、残留物を、水又は緩衝剤若しくは等
張化剤のような製薬学的添加剤の水溶液に溶解するか、
あるいは遊離のコラン酸を水中に懸濁し、場合により製
薬学的添加剤及び／又は水溶性活性物質を添加し、ホス
ファチド及び場合による薬理活性物質又は化粧料を懸濁
液中に分散させ、次いで塩基、例えば水酸化アルカリで
中和することによる方法により製造することができる。
【００１３】コラン酸塩を含有する混合ミセルが、好ま
しい。
【００１４】本発明の混合ミセルのために考慮されるコ
ラン酸塩の例は、コール酸、グリココール酸、タウロコ
ール酸、デオキシコール酸、グリコ若しくはタウロデオ
キシコール酸、ケノデオキシコール酸及びグリコ−若し
くはタウロケノデオキシコール酸のナトリウム塩のよう
なアルカリ塩である。グリココール酸ナトリウムが好ま
しい。ホスファチド対コラン酸塩のモル比は、好都合に
は約０．１：１〜２：１、好ましくは０．８：１〜１．
５：１である。しかしながら、コラン酸塩の濃度は、常
にそのコラン酸塩の固有臨界ミセル形成濃度（ＣＭＣ）
以上でなければならない。
【００１５】１，２−ジ（１０−メチルノナデカノイ
ル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン及びグリココ
ール酸ナトリウムからの混合ミセルが特に好ましい。
【００１６】所望ならば、本発明の混合ミセルは、非経
口、局所若しくは経口投与のための薬理活性物質、特に
水に不溶若しくは難溶性活性物質、又は化粧料、及び例
えばリン酸塩、クエン酸塩若しくはトリス緩衝液のよう
な緩衝剤のような添加剤、又は等張剤、例えば塩化ナト
リウム、マンニトール、ソルビトール若しくはグルコー
ス、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
若しくはプロピル、ベンジルアルコール若しくはフェノ
ールを含有することができる。本発明による混合ミセル
中に存在することができる薬理活性物質の例は、トラン
ス、１３−シス及び９−シスレチノイン酸、及びエトレ
チナートのような芳香族化合物を包含するそれらの誘導
体、ビタミンＫ、ビタミンＤ及びそれらの誘導体、アル
テミシニン、アルテフレン及び過酸化ベンゾイルのよう
な過酸化物含有活性物質；例えばピリミジン類似体（５
−フルオロウラシル）のような水溶性の低分子及び高分
子の活性物質；ヘパリン及びタンパク質である。そのよ
うなタンパク質の例は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦ
Ｎ−γのようなインターフェロン類（ＩＦＮ）；混合イ
ンターフェロン類；ＩＬ−１（ＥＴＡＦ、ＬＡＦ）、Ｉ
Ｌ−２（ＴＣＧＦ）、ＩＬ−３（多重ＣＳＦ、ＭＣＧ
Ｆ）、ＩＬ−４（ＢＳＦ−１、ＢＣＧＦ−２）、ＩＬ−
５（ＴＲＦ、ＢＣＧＦ−II）、ＩＬ−７（リンホポイエ
チン１）のようなインターロイキン類（ＩＬ）；リンホ
トキシン（ＴＮＦ−β）；マクロファージ遊走阻止因子
（ＭＩＦ）；サイモポイエチン（ＴＰＯ）；形質転換成
長因子−α（ＴＧＦ−α）；形質転換成長因子−β（Ｔ
ＧＦ−β）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α、カケクチン、
ＤＩＦ）；ウロモジュリン（Tamm-Horsfall タンパク
質）；ニューロロイキン；ＣＤ４；顆粒球コロニー刺激
因子（Ｇ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ−２）、マクロファー
ジコロニー刺激因子（ＣＳＦ−１、Ｍ−ＣＳＦ）；抗体
若しくは抗体−薬物接合体；ＩＬ−２ジフテリアトキシ
ンのような混合タンパク質、エイズ、マラリア、肝炎、
ヘルペス、インフルエンザ、ポリオ及び他の伝染性疾患
に対するワクチンを製造するためのタンパク質である。
【００１７】本発明の混合ミセル中に存在できる化粧料
の例は、ビタミンＥ、パンテノール、並びに乳酸及びピ
ロリドンカルボン酸及びそれらの塩のような保湿剤であ
る。
【００１８】本発明の混合ミセルは、水若しくは有機物
−水の溶液中、又は該溶液の凍結乾燥物として存在する
ことができる。水溶液中では、該混合ミセルの水溶液
は、約２００mg/ml までのホスファチド濃度で存在する
ことができる。該混合ミセル溶液は、薬理活性物質又は
化粧料を、好ましくは約２０mg/ml の量まで含有するこ
とができる。
【００１９】分岐脂肪酸残基を有するホスファチド類
は、一般的に知られている。それらは、例えば母乳及び
皮膚脂質中に存在している。例えば、グリセロールを相
当する飽和分岐脂肪酸で部分エステル化してジエステル
にし、そのジエステルをリン酸化し、次いで後述の方法
若しくは類似の方法で、トシル酸コリンのような適切な
コリン塩と反応させることによって調製することができ
る。
【００２０】
【実施例】本発明を、以下の実施例によって詳細に説明
する。
【００２１】実施例１ １，２−ジ（１０−メチルノナデカノイル）−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホコリンの調製 （ａ）ジシクロヘキシルカルボジイミド５９．８g 及び
４−ジメチルアミノピリジン３５．４g を、塩化メチレ
ン（２リットル）中の１０−メチルノナデカン酸（７０
％）９０．２g 及び（Ｒ）−ベンジルオキシ−１，２−
プロパンジオール２１．０g の溶液中に、かきまぜなが
ら加えた。次いでその混合液を、室温で２４時間かきま
ぜた。分離した尿素をろ別して、それぞれｎ−ヘキサン
２００mlで３回すすぎ、ろ液を合わせて水流ポンプでの
減圧下に、３５℃で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン
５００mlで処理し、かきまぜながら４０℃に加温、その
後で、同様にかきまぜながら０〜５℃に冷却した。
【００２２】分離した尿素をろ別して、ｎ−ヘキサン２
５０mlですすぎ、ろ液を水流ポンプでの減圧下に、３５
℃で溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン２１０ml
に溶解し、シリカゲル２．５kg上でｎ−ヘキサン１０．
５リットル、そのあとｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９
５：５）約２３リットルを溶出液として、クロマトを実
施した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、トル
エン１００mlに溶解して、シリカゲル４kg上で、始めに
トルエン約３５リットルで、次いでｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（９５：５）約１５リットルで溶出して精製し
た。クロマトグラフィで均一とみなされる画分を合わ
せ、水流ポンプでの減圧下に、ロータリーエバポレータ
ーによって、４０℃で濃縮した。
【００２３】（ｂ）（ａ）で得られたジエステル５６．
５g を酢酸エチル２リットルに溶解し、炭素担持パラジ
ウム（５％）５．６g で処理し、一夜室温で水素添加を
行った。反応混合物を硫酸ナトリウム３００g 上でろ過
し、酢酸エチル１．５リットルですすいだ。酢酸エチル
相を合わせ、水流ポンプでの減圧下に、４０℃で濃縮し
た。淡黄色油状物を得た。
【００２４】（ｃ）（ｂ）で得られた油状物２０g を、
クロロホルム２８０mlに、室温でアルゴン雰囲気下、か
きまぜながら溶解した。そのあと、この温度でかきまぜ
ながら、オキシ塩化リン４ml（４３．６mmol）を添加
し、２分後にキノリン５．２ml（４３．６mmol）を添加
した。反応混合物を３０℃で２時間かきまぜ、そのあ
と、室温に冷却してまずトシル酸キノリン１７．８g で
処理し、次いでピリジン１６．８mlで処理した。反応混
合物を、室温で一夜（１６〜１８時間）かきまぜた。次
いで、脱イオン水４４mlを、反応混合物中にかきまぜな
がら５分以内に滴下し、続いてその混合物を、炭酸水素
ナトリウム１１．５g で処理し、３０分かきまぜた。こ
の反応混合物をクロロホルム２５０mlとメタノール１０
０mlで処理して、激しく振とうした後、有機相を分離
し、脱イオン水／メタノール（８：５）２６０ml、１N
塩酸／メタノール（１６：１３）２９０ml、脱イオン水
／メタノール（１：１）３２０ml及び脱イオン水／メタ
ノール（１：１）３２０mlで、順次洗浄した。続いて、
水相をクロロホルム１００mlで逆洗浄した。クロロホル
ム相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、水流ポンプ
での減圧下に、４０℃で濃縮した。残留油状物をメタノ
ール３００mlにとり、３０〜３５℃で１０分間かきまぜ
てから、０℃に冷却し、この温度で１時間かきまぜた。
氷浴中に２０分間置いた後、析出した油状物を分離し
た。透明なろ液を−５℃に冷却、この温度で１０分間保
った後、析出した油状物を再び分離した。上澄液を、水
流ポンプの減圧下に、４０℃で濃縮した。残留物をジエ
チルエーテル１００mlに溶解し、かきまぜながらアセト
ン１５０mlで処理し、次いで３５℃でエーテルを留去、
油状物をジエチルエーテル１３０mlに溶解し、アセトン
１２０mlで処理した。エーテルを３５℃で留去後、残留
物をアセトン５０mlで処理、１８℃に冷却して、析出油
状物から傾斜で除いた。このようにして得られた油状の
１，２−ジ（１０−メチルノナデカノイル）−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホコリンを、１mbarの減圧下に、室温
で乾燥した。
【００２５】実施例２ 混合ミセル溶液の製造 混合ミセル溶液は、１，２−ジ（１０−メチルノナデカ
ノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンの０．１
M 塩化メチレン溶液２０ml、及びグリココール酸ナトリ
ウムの０．１M メタノール溶液２０mlの原料溶液から、
溶剤を蒸発させて製造し、フィルム状に残った残留物
を、脱イオン水２mlにとった。
【００２６】実施例３ 第１表の組成の混合ミセル溶液（従来技術及び本発明に
よる）
【００２７】
【表１】
【００２８】＊：１，２−ジ（１０−メチルノナデカノ
イル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン
【００２９】この溶液の製造のために、エタノール及び
水は脱ガスし、すべての操作は赤色光及び窒素雰囲気下
で実施した。水溶性の賦形剤を水に溶解し、ｐＨを６．
０に調整した。９−シス−レチノイン酸及びトコフェロ
ールをエタノールに溶解した。水溶性物質の溶液をエタ
ノール性レシチン溶液に加え、透明溶液になるまで（１
８時間）かきまぜた。そのあと、エタノール性９−シス
−レチノイン酸溶液を加え、容積を調整した。このよう
にして得られた混合ミセル溶液を、テフロン栓を有する
フラスコ中に満たし、１２０℃で２０分間殺菌した。
【００３０】種々の温度で３か月間貯蔵した後の、これ
らの溶液中の９−シス−レチノイン酸の化学安定性を、
第２表に示した。その結果は、本発明の溶液では、従来
技術の溶液とは対照的に、９−シス−レチノイン酸の酸
化分解が生じなかったことを示している。本発明の溶液
中での殺菌後の９−シス−レチノイン酸の減少は、酸化
分解によるのではなく、異性化の増加によるものであ
る。
【００３１】さらに、例えば実施例３に記載の処方／０
２のような、本発明による混合ミセルは、実施例３中の
処方０５（比較例）のような従来技術による混合ミセル
と比較すると、溶血活性、抗溶血活性とも同程度である
ことが示されている。
【００３２】
【表２】
【００３３】ｔｏｃ：トコフェロール ａｓｃ：アスコルビン酸 ｓｔｅｒ：殺菌
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−210927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−215693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−201133（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−310552（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9365（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−170639（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ，ＶＯＬ．104，要約番号64665

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）飽和の分岐脂肪酸残基を含有する
    ホスファチド及び（ｂ）コラン酸塩又はジヘキサノイル
    レシチンから形成される混合ミセルを含む、薬理活性物
    質又は化粧料としての非経口投与処方剤。
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