JP2831952B2 - Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体の用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はシグマレセプターに
特異的に結合する活性を有する新規アゼピン誘導体の医
薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】シグマ（σ）レセプターは、元来、μ、
δ、κ、εレセプターと共にオピオイドレセプターの一
つとして定義されていた。しかし、オピオイド拮抗薬で
あるナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎ）がσレセプターに対
して親和性をもたないことから、最近では、オピオイド
レセプターではなく独立したレセプターとして分類され
ている。

【０００３】σレセプターを介する薬理作用は未だ解明
されていない。しかしながら、精神異常発現作用を有す
るフェンシクリジン（Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）が
ＮＭＤＡレセプター以外にσレセプターにも親和性を有
していることや抗精神***病薬であるハロペリドール
（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）がドパミンレセプター以外
にσレセプターにも強く結合することが明らかとなって
いる。これらのことから、σレセプターは精神機能に関
与している可能性が示唆されている。しかしながらσレ
セプターに対して特異的な薬物はほとんど報告されてい
ない。

【０００４】英国特許８５２９７１（１９５９）明細
書、Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｔ ｔｏｘｉｃ
ｏｌ．，１７，２７７〜２８７（１９６０）およびＡｃ
ｔａＣｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１
７，２０６９〜２０７８（１９６３）には、一般式

【０００５】

【化５】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ はＨ、Ｃｌ、−Ｎ
Ｏ₂ 、−ＮＨ₂ 、−ＣＨ ₃ 、−ＯＣＨ₃ または−ＯＨ基
を示し、ｍは１〜３の整数を示す。）で表されるＮ−置
換フェニルアルキルカンフィジン誘導体が開示され、中
枢神経系抑制薬（ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍ）およびトランキライザーとして有用で
あることが記載されている。また、薬学雑誌、８４（１
０），９１８〜９２９（１９６４）には、一般式

【０００６】

【化６】 （式中、Ｒ’はＨ、Ｃｌまたは−ＮＨ₂ 基を示し、ｍは
１または２を示す。）で表されるＮ−置換フェニルアル
キルカンフィジン誘導体が開示され、鎮痛作用について
検討されたが、あまり効果はなかったと報告されてい
る。しかしながら、上記のいずれの先行文献において
も、これらの公知化合物は、精神***病の動物モデルと
して汎用されているアポモルヒネ誘発クライミングモデ
ルでの有用性は全く記載はない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】σレセプターに対し特
異的な薬物が見出され、その薬効の発見が新しいタイプ
の薬物を開発する上で重要なことである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について広く検索して
いたところ、下記の一般式（１）で示されるアゼピン誘
導体が、σレセプターに対し高い親和性をもち、他のレ
セプターに対しては殆ど親和性を示さず、また抗精神分
裂病の評価に使用されているアポモルヒネ誘発クライミ
ングの抑制作用に対して有効性を示した。本発明は、上
記の知見に基づいて完成されたものである。

【０００９】すなわち、本発明は、一般式

【００１０】

【化７】 〔式中、Ｒは式

【００１１】

【化８】 （式中、ｎは０または１を示す）で表される基、低級ア
ルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロ
アルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．
１］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ^* は
不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体または
その無毒性塩を有効成分として含有することを特徴とす
るシグマレセプターに関与する疾患に対する治療剤を提
供するものである。

【００１２】さらに、本発明は、前記一般式（１）で表
されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩を有効成分と
して含有することを特徴とする精神***病治療剤を提供
するものである。

【００１３】前記一般式（１）において定義される基Ｒ
としては、アダマンチル基またはノルアダマンチル基が
挙げられる。アダマンチル基およびノルアダマンチル基
の基−（ＣＨ₂ ）ｍ−との結合位置は該環中のいずれの
位置の炭素原子と結合していてもよい。

【００１４】他の基Ｒとしては、低級アルキル基で置換
していてもよい炭素数５〜８個のシクロアルキル基、ノ
ルボルニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基が挙げ
られる。ノルボルニル基およびビシクロ［３．３．１］
ノニル基と−（ＣＨ₂ ）ｍ−との結合位置は該環中のい
ずれの位置の炭素原子と結合していてもよい。炭素数５
〜８個のシクロアルキル基の例としてはシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオク
チル基が挙げられ、低級アルキル基とは炭素数１〜４個
の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味する。

【００１５】本発明のアゼピン誘導体（１）およびその
無毒性塩は、次の方法により製造される。 Ａ）下記化合物（３）

【００１６】

【化９】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示し、ｐは０〜３の整数
を示し、Ｒは前記と同じ意味を有する）のカルボニル基
の還元による一般式（１）におけるｍが１〜４である目
的化合物（１）、すなわち一般式

【００１７】

【化１０】 （Ｃ^* は不斉炭素原子を示し、ｐは０〜３の整数を示
し、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される目的化合
物（１ａ）の製造

【００１８】前記化合物（３）は、一般式（４）

【００１９】

【化１１】 （式中、Ｃ^* は不斉炭素原子を示す）で表されるアミン
を一般式 Ｒ−（ＣＨ₂ ）ｐ−ＣＯＯＨ （６） （式中、ｐは０〜３の整数を示し、Ｒは前記と同じ意味
を有する）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導
体でアシル化することにより得られる。

【００２０】上記の出発原料のうち、一般式（４）で示
されるアミン、すなわち１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタンは一般式（４）で
示される如く不斉炭素原子を有するので、１Ｒ体または
１Ｓ体の光学活性体として使用される。１Ｒ体は文献記
載の公知化合物であって、例えば、Ａｃｔａ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｃａｎｄ．，１７，２０６９（１９６３）、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３
（１９８０）などの文献に記載されている。１Ｓ体は文
献未載の化合物であって、（１Ｓ）−１，８，８−トリ
メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２
−オンを不活性有機溶媒中水素化リチウムアルミニウム
などの還元剤で還元することにより得られる。

【００２１】一方、一般式（６）で示されるカルボン酸
の好適な例としては、１−アダマンチル酢酸、２−アダ
マンチル酢酸、１−アダマンタンカルボン酸、２−アダ
マンチル−３−プロピオン酸、２−アダマンチル−４−
酪酸、３−ノルアダマンタンカルボン酸、２−ノルボル
ニル酢酸、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸、シ
クロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、
シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロへプ
チル酢酸、シクロオクチル酢酸、３−シクロヘキシルプ
ロピオン酸、４−シクロヘキシル酪酸、４−メチルシク
ロヘキシル酢酸などが挙げられる。これらの多くは公知
の化合物であり、それぞれ市販品または合成により容易
に入手可能である。

【００２２】上記のアシル化反応は、公知のアミド化反
応に準じて実施することができる。カルボン酸（６）を
遊離の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を
行わせる。その縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３
−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（ＷＳＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボ
ジイミド化合物、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾ
トリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、カルボニ
ルジイミダゾールなどの試薬、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド化合物
を塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンなどのハロ
ゲン化物との反応によって生成する試薬（いわゆるビル
スマイヤー試薬）などが挙げられる。その他の公知の縮
合剤も使用できる。

【００２３】カルボン酸（６）の反応性誘導体として
は、その酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性エステ
ル、活性アミドなどが挙げられ、その好ましい例として
は、酸クロライド、酸ブロマイド、酢酸、ピバリン酸、
イソ吉草酸、トリクロロ酢酸、炭酸モノアルキルエステ
ルなどとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル
などの活性エステル、ピラゾール、イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどの活性アミド
などが挙げられる。

【００２４】上記アシル化反応における反応性誘導体の
中で、酸ハロゲン化物または酸無水物を用いる反応は脱
酸剤の存在下で行うのが好ましい。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジンなどの第３級有機塩基や公知の無機塩基が使用さ
れる。

【００２５】アミン（４）とカルボン酸（６）またはそ
の反応性誘導体との量的割合は、理論的には等モルでよ
いが、通常はカルボン酸（６）またはその反応性誘導体
が過剰に用いられる。

【００２６】上記アシル化反応は、反応に悪影響を及ぼ
さないような有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトンまたはこれら
の混合溶媒などが使用される。反応温度は特に限定され
ないが、通常は室温で充分に進行する。反応時間は、反
応温度、カルボン酸（６）またはその反応性誘導体の種
類により左右され、一般には特定できないが、精々４８
時間程度迄である。

【００２７】上記アシル化反応によって得られた化合物
（３）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水性
有機溶媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液、
酸性水溶液または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層
を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、
該溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した
後、前記と同様に処理することにより化合物（３）を得
ることができる。該化合物（３）を、さらに、例えば、
カラムクロマトグラフィー、再結晶などの公知の精製法
により精製することができる。

【００２８】本発明においては、化合物（３）のカルボ
ニル基を還元して本発明化合物（１ａ）を得るのである
が、上記の反応は化合物（３）を不活性有機溶媒中、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素などの還元剤で還元することにより
行われる。不活性有機溶媒の例としてはテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ピリジ
ンなどが挙げられる。

【００２９】反応温度は通常、加熱下、できれば還流下
で行われる。反応時間は、反応温度、還元剤の種類によ
り左右されるが、薄層クロマトグラフィー、高速液体ク
ロマトグラフィーなどにより反応の経過を追跡すること
ができるので、化合物（３）の消失を待って反応を終了
させればよい。一般には特定できないが、１〜１０時間
程度である。

【００３０】上記還元反応によって得られた目的化合物
（１ａ）を反応液から採取するには、反応溶媒が非親水
性有機溶媒である場合には、反応液を酸性水溶液、アル
カリ性水溶液、または飽和食塩水で洗浄した後、有機溶
媒層を濃縮し、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合に
は、該溶媒を留去し、更に必要に応じて残渣を非親水性
有機溶媒に溶解した後、前記と同様に処理することによ
り化合物（１ａ）を得ることができる。該化合物（１
ａ）を、さらに、例えば、カラムクロマトグラフィー、
再結晶などの公知の精製法により精製することができ
る。

【００３１】Ｂ）アミン（４）のＮ−アルキル化による
目的化合物（１）の製造 目的化合物（１）は、アミン（４）と一般式 Ｘ−（ＣＨ₂ ）ｍ−Ｒ （５） （式中、Ｘは反応性有機スルホニルオキシ基またはハロ
ゲン原子を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒは前記と
同じ意味を有する）で表される反応性誘導体を不活性有
機溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得られ
る。

【００３２】上記反応性誘導体（５）のうちスルホニル
オキシ誘導体は、一般式 ＨＯ−（ＣＨ₂ ）ｍ−Ｒ （７） （ｍは０〜４の整数を示す）で表されるアルコールを塩
化メチレンのような乾燥不活性反応溶媒中、メタンスル
ホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド
などでスルホニル化することにより得られる。上記のア
ルコール（７）の例としては、１−アダマンチルエタノ
−ル、１−アダマンチルメタノール、２−アダマンチル
エタノ−ル、２−ノルボルニルエタノール、３−ノルア
ダマンチルメタノール、９−ビシクロ［３．３．１］ノ
ニルエタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘ
キシルアルコール、シクロペンチルメタノール、シクロ
ヘキシルメタノール、シクロヘプチルメタノール、シク
ロオクチルメタノール、シクロペンチルエタノール、シ
クロヘキシルエタノール、シクロペンチルエタノ−ル、
３−シクロヘキシル−１−プロパノ−ル、４−シクロヘ
キシル−１−ブタノールなどが挙げられる。これらは公
知の化合物であり、それぞれ市販品または合成により容
易に入手可能である。

【００３３】また、上記反応性誘導体（５）のうちハロ
ゲン化物としては、シクロヘキシルブロマイド、シクロ
ヘキシルメチルブロマイド、１−アダマンチルブロマイ
ド、２−アダマンチルブロマイドなどが挙げられる。こ
れらは公知の化合物であり、試薬メーカーのカタログに
掲載されている化合物であって、容易に入手可能であ
る。

【００３４】アミン（４）と反応性誘導体（５）との反
応で使用される塩基の例としては、例えば、トリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンなどの第３級有機塩基やアル
カリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水
酸化物または水素化物などの無機塩基が挙げられる。

【００３５】上記反応において使用される不活性有機溶
媒の例としては、アセトニトリル、ベンゼン、アセト
ン、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、アセトニ
トリルが特に好ましい。上記反応は通常、使用する反応
溶媒の還流温度で適宜行われる。反応時間は、反応温
度、塩基の種類により左右されるが、薄層クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の
経過を追跡することができるので、化合物（４）の消失
を待って適宜反応を終了させればよい。一般には特定で
きないが、通常は２〜７２時間程度である。

【００３６】上記反応液から目的化合物（１）を得るに
は、不溶性物を濾去し、溶媒を濃縮した後、残渣を例え
ば、クロロホルムとアセトンやメタノールとの混合物を
溶離剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーなど
の公知の精製法により精製することができる。本発明に
おいては、本発明化合物（１）が開示されれば、上記で
示した製造法に限らず、公知の反応を組み合わせること
により製造することは容易である。

【００３７】このようにして得られた本発明化合物
（１）は、必要に応じてその医薬上許容される無毒性塩
とすることも可能である。このような塩の例としては、
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピ
オン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン
酸、メタンスルホン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、マレイン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げる
ことができる。

【００３８】本発明化合物（１）またはその無毒性塩の
いずれの化合物もラットに３０ｍｇ／ｋｇ静脈投与して
も、死亡例は認められなかったことから明かなように、
医薬として使用しても安全な化合物ということができ
る。

【００３９】本発明化合物（１）またはその無毒性塩を
医薬として使用するには、これを製剤化し、通常、経口
投与もしくは点滴を含む注射などの非経口投与すればよ
く、その投与量は、投与形態、被投与者の年齢、体重、
症状などによって異なるが、一般には、成人１日当り
０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度である。

【００４０】上記製剤化のための剤形としては、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などが挙げら
れるが、その製造のためには、これら製剤に応じた各種
担体、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤
は、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、
澱粉、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒド
ロキシプロピルスターチ、カルボキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウム、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添加
植物油、蔗糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料などを使用することができ
る。

【００４１】また、本発明化合物（１）またはその非毒
性塩は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキ
シル剤としても使用できる。非経口剤は、希釈剤として
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コールなどを使用することができる。さらに必要に応
じ、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤など
を加えてもよい。

【００４２】

【発明の効果】本目的化合物（１）またはその無毒性塩
のシグマレセプターへの結合能の測定は以下の方法によ
り行い、その結果は表１に示す通りであった。 （Ａ）文献（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ，ｖｏｌ．８３，８７８４〜８７８８（１９８
６），Ｅ．Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ）に記載の方法に準
じて本発明の化合物のシグマレセプターへの結合能を測
定した。

【００４３】スプレードーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ）系雄性ラット（７週令、チャールスリバー）
を断頭後、速やかに脳を取り出し小脳を除いた全脳を５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０、ＴＨ緩
衝液）でホモジネート後、７００ｘｇで１０分間遠心し
た。その上清を４８，０００ｘｇで１５分間遠心し、得
られた沈渣をＴＨ緩衝液に再懸濁して３７℃、２０分間
インキュベートした。これを４８，０００ｘｇで１５分
間遠心し得られた沈渣をＴＨ緩衝液に懸濁して膜標品と
した。

【００４４】この膜標品（約６００μｇ蛋白量）と〔³
Ｈ〕１，３−ジ（２−トリル）グアニジン（ＤＴＧ，Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製）（最終濃
度３ｎＭ）を２５℃で６０分間反応させ、反応液をワツ
トマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾過することにより反
応を停止させ、フイルターに吸着した放射活性をシンチ
レーションカウンターで測定し、得られた値を総結合量
とした。また１０μＭのハロペリドールを加えて同様に
測定したものを非特異的結合量（ＮＢ）とした。検体の
結合量を測定するには、ハロペリドールの代わりに適宜
の濃度の検体を加えて同様に測定し、検体における測定
値（ＤＴＢ）を得た。

【００４５】（Ｂ）Ｋｉ値（薬物の受容体に対する親和
性）計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算法で
算出した。 結合阻害率（％）＝〔１−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ−
ＮＢ）〕×１００ 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線形最小二乗法にて曲線を引
き、ＩＣ５０値を求めた。

【００４６】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。 Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕 但し式中、（Ｌ）は実験に用いた放射性リガンド濃度
（３ｎＭ）、Ｋｄは放射性リガンドの受容体に対する親
和性を表す濃度（１０．６ｎＭ）、ＩＣ５０は受容体と
放射性リガンドとの結合を５０％阻害する薬物濃度であ
る。シグマレセプターに対する結合能を表１に示す。

【００４７】

【表１】

【００４８】前記試験例から明らかなように、本発明化
合物（１）またはその無毒性塩はシグマレセプターに高
い親和性を有し、他のレセプターに対しては殆ど親和性
を示さなかった。

【００４９】次に、本発明の化合物（１）の薬理学的作
用について述べる。 アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用 ドーパミン作動薬であるアポモルヒネをマウスに投与す
ると種々の異常行動が観察され、なかでもケージをよじ
登る行動（クライミング）はヒトでの精神***病と密接
な関係があることが知られている。すなわち、ある薬物
がマウスでのアポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用
を有していれば、その薬物はヒトにおいて抗精神***病
作用を有すると予測することができる。

【００５０】ＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバ
ー）に本発明化合物を経口投与し、その３０分後にアポ
モルヒネ２ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。アポモルヒネ投
与後２０分から２３分までの３分間のクライミング行動
を観察した。クライミング行動はステンレススチール製
金網ケージにマウスを入れ、観察時間中にケージの１／
２以上上部へ留まっている時間を測定した。アポモルヒ
ネ単独群のクライミング時間を１００％として被験薬物
による時間短縮を抑制率で示した。アポモルヒネ誘発ク
ライミングの抑制作用を表２に示す。

【００５１】

【表２】

【００５２】本発明化合物（１）はアポモルヒネ誘発ク
ライミング行動を抑制した。これらの成績より、本発明
化合物（１）は、非常に強い抗精神***病作用を有する
ことが認められた。

【００５３】前記試験例から明らかなように、本発明化
合物（１）またはその無毒性塩はシグマレセプターに高
い親和性を有し、他のレセプターに対しては殆ど親和性
を示さず、また、抗精神***病の評価に使用されている
アポモルヒネ誘発クライミングの抑制作用に対して有効
性を示したことから、シグマレセプターに関与する疾
病、例えば精神***病の治療に有利に使用することがで
きる。

【００５４】

【実施例】次に、参考例および実施例を挙げ、本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明は、これに限定される
ものではない。尚、各参考例および各実施例で得られた
目的物の質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル
（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）は表３〜４に示す。

【００５５】参考例 １ （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−２−オン （１Ｓ）−樟脳８．３１ｇとヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸９．２５ｇを酢酸２００ｍｌ中７時間加熱還
流した。反応後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホ
ルム溶液として飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製
し、表題の目的物を得た。収量５．５７ｇ（収率５６
％） 〔α〕_D ²⁵＝＋２５．０゜（ｃ １，メタノール）

【００５６】参考例 ２ （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン 水素化リチウムアルミニウム０．８８ｇのテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ溶液に（１Ｓ）−１，８，８
−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−２−オン１．９３ｇを加え２２時間加熱還流した。
反応後冷却し、６Ｎ塩酸続いて５Ｎ水酸化ナトリウムを
加え、アルカリ性とした。不溶物を濾別し、濾液をジエ
チルエーテル（エーテル）抽出して無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目
的物を得た。収量１．７０ｇ（収率９７％） 〔α〕_D ²⁵＝−１７．２°（ｃ １，メタノール）

【００５７】実施例 １ （１Ｓ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩４９０ｍｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加
え、０℃で１時間攪拌した。そこへ、１−アダマンチル
酢酸５５２ｍｇ、続いて１−エチル−３−（３’−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）
５９５ｍｇを加え、徐々に室温に戻し２３時間攪拌し
た。反応後、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃
縮して粗（１Ｓ）−３−（１−アダマンチルアセチル）
−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．
２．１］オクタンを得た。

【００５８】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム１９６ｍｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液へ加え、
１時間加熱還流した。反応後、冷却し、エーテル、水そ
して１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾別
し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（メルク、シ
リカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホル
ム）で精製し、表題の目的物を得た。収量７３７ｍｇ
（収率９１％） 得られた表題化合物に２倍モル量の塩化水素メタノール
溶液を加え、濃縮してジエチルエーテルで結晶化し、塩
酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−８．６°（ｃ＝０．５、メタノール）

【００５９】実施例 ２ （１Ｓ）−３−〔２−（２−ノルボルニル）エチル〕−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩４８５ｍｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加
え、０℃で４０分攪拌した。そこへ、２−ノルボニル酢
酸０．４１ｍ１、続いてＷＳＣ５８８ｍｇを加え、徐々
に室温に戻し２３時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、
エーテル溶液にして５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減
圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−ノルボルニルアセチ
ル）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンを得た。

【００６０】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム１９４ｍｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ加え、
１時間加熱還流した。反応後、冷却し、エーテル、水そ
して１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾別
し、濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー（メルク、シ
リカゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム
〜クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題
の目的物を得た。収量６１８ｍｇ（収率８８％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１１．３°（ｃ＝０．５、メタノール）

【００６１】実施例３ （１Ｓ）−３−（２−シクロペンチルエチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４９ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加
え、０℃で４５分撹拌した。そこへ、シクロペンチル酢
酸０．３６ｍｌ、続いてＷＳＣ０．５９ｇを加え、徐々
に室温に戻し２４時間撹拌した。反応液を、１０％水酸
化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３
−シクロペンチルアセチル−１，８，８−トリメチル−
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。

【００６２】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．１９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１
時間半加熱還流した。反応液を冷却し、エーテル、水そ
して１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別し、濾
液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカ
ゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜ク
ロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の目
的物を得た。収量０．５８ｇ（収率９１％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１１．８°（ｃ ０．５，メタノール）

【００６３】実施例４ （１Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロヘキシル酢酸
０．７２ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室
温に戻し２５時間撹拌した。反応液を、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、
濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロヘキシルア
セチル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンを得た。

【００６４】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．３８ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加えて
１時間加熱還流した。反応液を冷却し、６Ｎ塩酸、続い
て１Ｎ水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別し、濾液を
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：
アセトン：メタノール＝１０：１：０．１）で精製し、
表題の目的物を得た。収量１．０１ｇ（収率７７％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１１．５°（ｃ ０．５，メタノール）

【００６５】実施例５ （１Ｒ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロヘキシル酢酸
０．７２ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、徐々に室
温に戻し２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾
液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製し、表題の目的物を
得た。収量０．５２ｇ（収率３７％）

【００６６】実施例６ （１Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン 水素化リチウムアルミニウム０．１５ｇのＴＨＦ２０ｍ
ｌ溶液へ（１Ｒ）−３−シクロヘキシルアセチル−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン０．５２ｇを加え１時間加熱還流した。反応液
を冷却し、水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン：
メタノール＝５：１：０．１）で精製し、表題の目的物
を得た。収量０．３０ｇ（収率６１％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋１１．６°（ｃ ０．５，メタノール）

【００６７】参考例３ メチルシクロヘプチリデンアセテート シクロヘプタノン１．１８ｍｌとメチルジエチルホスホ
ノアセテート２．２１ｍｌをベンゼン１０ｍｌに溶解
し、水素化ナトリウム（６０％、油分散体）０．０８ｇ
を加え、室温で１５時間、その後、６時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製
し、表題の目的物を得た。収量１．２０ｇ（収率７１
％）

【００６８】参考例４ シクロヘプチルエチルアルコール 水素化リチウムアルミニウム０．８１ｇのＴＨＦ３５ｍ
ｌ溶液にメチルシクロヘプチリデンアセテート１．２０
ｇを加え４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水と１
０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別した。濾液を
エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。これをメタノール５
０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１２ｇを加え水素
気流下、常温常圧にて４時間接触還元を行った。反応
後、Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の目的
物を得た。収量０．４５ｇ（収率４５％）

【００６９】実施例７ （１Ｓ）−３−（２−シクロヘプチルエチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン シクロヘプチルエチルアルコール０．４５ｇを塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してメタンスルホニ
ルクロライド０．３０ｍｌ、続いてトリエチルアミン
０．６２ｍｌを加え、徐々に室温に戻し２２時間半撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。これに
（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５１ｇと炭酸カリウ
ム１．１０ｇを加え、アセトニトリル２０ｍｌ溶液とし
て２４時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０
−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題の目
的物を得た。収量０．６１ｇ（収率８２％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１１．７°（ｃ ０．５，メタノール）

【００７０】参考例５ メチルシクロオクチリデンアセテート シクロオクタノン２．００ｇとメチルジエチルホスホノ
アセテート３．５０ｍｌをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、０
℃に冷却してカリウムターシャリブトキシド２．６７ｇ
のターシャリーブタノール１０ｍｌ溶液を２０分かけて
滴下した。徐々に室温に戻し、１２時間撹拌した。反応
液に水を加え、ＴＨＦのみを減圧濃縮した。得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ
２００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得
た。収量１．３３ｇ（収率４６％）

【００７１】参考例６ シクロオクチル酢酸メチルエステル メチルシクロオクチリデンアセテート０．５０ｇをメタ
ノール５ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１０ｇを加
え水素気流下、常温常圧にて３時間接触還元を行った。
反応後、Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の
目的物を得た。収量０．４５ｇ（収率８８％）

【００７２】参考例７ シクロオクチル酢酸 シクロオクチル酢酸メチルエステル０．４５ｇをメタノ
ール１０ｍｌに溶解し、そこへ、１Ｎ水酸化ナトリウム
４．０ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えエーテルで洗浄した。
水層を冷却し、６Ｎ塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、
濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．２８
ｇ（収率６７％）

【００７３】実施例８ （１Ｓ）−３−（２−シクロオクチルエチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．２８ｇの塩化メチレ
ン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２４ｍｌを加
え、０℃で３０分撹拌した。そこへシクロオクチル酢酸
０．２５ｇ、続いてＷＳＣ０．４０ｇを加え、徐々に室
温に戻し２１時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾
液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−シクロオクチルアセ
チル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンを得た。

【００７４】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．１２ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液へ加え１
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の
目的物を得た。収量０．２６ｇ（収率６１％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１２．９°（ｃ ０．５，メタノール）

【００７５】実施例９ （１Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１−ブチル）−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン ４−シクロヘキシル−１−ブタノール０．５２ｍｌを塩
化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却してメタンス
ルホニルクロライド０．２８ｍｌ、続いてトリエチルア
ミン０．５０ｍｌを加え、徐々に室温に戻し６時間半撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。これ
に（１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４７ｇと炭酸カリ
ウム１．０４ｇを加え、アセトニトリル２０ｍｌ溶液と
して１５時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２
３０−６００メッシュ、クロロホルム）で精製し、表題
の目的物を得た。収量０．５５ｇ（収率７５％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１３．１°（ｃ ０．５，メタノール）

【００７６】実施例１０ （１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．４９ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４３ｍｌを加
え、０℃で４０分撹拌した。そこへ、３−シクロヘキシ
ルプロピオン酸０．４４ｍｌ、続いてＷＳＣ０．５９ｇ
を加え、徐々に室温に戻し４５時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をエーテル溶液にして１０％水酸化ナ
トリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３
−シクロヘキシルプロピオニル）−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得
た。

【００７７】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．１９ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液へ加え１
時間半加熱還流した。反応液を冷却し、エーテル、水そ
して１０％水酸化ナトリウムを加え不溶物を濾別した。
濾液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メルク、シリ
カゲル６０：２３０−６００メッシュ、クロロホルム〜
クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、表題の
目的物を得た。収量０．５６ｇ（収率７９％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１１．３°（ｃ ０．５，メタノール）

【００７８】実施例１１ （１Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．５０ｇとシクロヘキ
シルメチルブロマイド０．４４ｍｌをアセトニトリル２
５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．１０ｇを加え
２６時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾
液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−
６００メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセト
ン＝２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量
０．６６ｇ（収率１００％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝−１１．０°（ｃ ０．５，メタノール）

【００７９】実施例１２ （１Ｒ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン３．００ｇとシクロヘキシルメ
チルブロマイド５．４８ｍｌをアセトニトリル５０ｍｌ
に溶解し、これに炭酸カリウム６．７８ｇを加え、３９
時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）
で精製し、表題の目的物を得た。収量４．６２ｇ（収率
９５％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 〔α〕_D ²⁵＝＋１３．０°（ｃ ０．５，メタノー
ル）．

【００８０】実施例１３ （１Ｓ）−３−シクロヘキシル−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．１２ｇとシクロヘキ
シルブロマイド０．０９２ｍｌをアセトニトリル５ｍｌ
に溶解し、これに炭酸カリウム０．２６ｇを加えて５１
時間加熱還流した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を
減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（メルク、シリカゲル６０：２３０−６０
０メッシュ、クロロホルム〜クロロホルム：アセトン＝
２０：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量３２．
０ｍｇ（収率２２％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００８１】実施例１４ （１Ｒ）−３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇ（５．０ミリ
モル）と１ーアダマンチル酢酸１．１７ｇ（６．０ミリ
モル）から実施例１の化合物の合成と同様に反応し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２
００、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製し、
表題の目的物を得た。収量１．２１ｇ（収率７７％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝＋９．２°（ｃ ０．５，メタノール）．

【００８２】参考例８ メチル ２−アダマンチリデンアセテ−ト ２−アダマンタノン１１５．００ｇ（０．７７モル）と
メチルジエチルホスホノアセテ−ト２１０．７８ｍｌ
（１．１５モル）のメタノ−ル５００ｍｌ溶液を０℃に
冷却し、ナトリウムメチラ−トの２８％メタノ−ル溶液
３７１．７ｇを滴下して徐々に室温に戻し４時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸
エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−ゲル、Ｃ２０
０、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製
し、表題の目的物を得た。収量１５７．７０ｇ（収率１
００％）

【００８３】参考例９ ２−アダマンチル酢酸メチルエステル メチル ２−アダマンチリデンアセテ−ト１４５ｇ
（０．７４モル）のメタノ−ル１１５０ｍｌ溶液に１０
％パラジウム炭素２．９０ｇと蟻酸アンモニウム１７８
ｇ（２．８モル）を加え室温で３時間撹拌した。反応液
からパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得
られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃
縮し、表題の目的物を得た。収量１４６．４１ｇ（収率
１００％）

【００８４】参考例１０ ２−アダマンチル酢酸 ２−アダマンチル酢酸メチルエステル１５０ｇ（０．７
２モル）のメタノ−ル１１２５ｍｌ溶液に２．５Ｎ水酸
化ナトリウム４３３ｍｌを加え室温で６時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣に重曹水を加えエ−テルで洗
浄した。水層を１２Ｎ塩酸を加えｐＨ１にし、酢酸エチ
ルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤濾別後、濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を得た。収
量１２９．３９ｇ（収率９３％）

【００８５】実施例１５ （１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．７８ｇ（４．１ミリ
モル）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン
０．６９ｍｌ（５．０ミリモル）を加え、０℃で３０分
撹拌した。そこへ、２−アダマンチル酢酸０．８０ｇ
（４．１ミリモル）、続いてＷＳＣ１．１１ｇ（５．７
９ミリモル）を加え、徐々に室温に戻し２３時間撹拌し
た。反応液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗
（１Ｓ）−３−（２−アダマンチルアセチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタンを得た。

【００８６】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．４７ｇ（１２ミリモル）のＴＨＦ５０
ｍｌ溶液へ加え２時間加熱還流した。反応液を冷却し、
水を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ−
ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１〜
５：１）で精製し、表題の目的物を得た。収量１．２６
ｇ（収率９７％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−１０．２°（ｃ ０．５，メタノール）

【００８７】実施例１６ （１Ｒ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．３８ｇ（２．０ミリ
モル）と２−アダマンチル酢酸０．４３ｇ（２．２ミリ
モル）から実施例１５の化合物の合成と同様に反応し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ
２００、クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製
し、表題の目的物を得た。収量０．５７ｇ（収率９１
％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝＋１０．５°（ｃ ０．５，メタノール）

【００８８】参考例１１ ２−アダマンチルエタノ−ル 水素化リチウムアルミニウム０．１６ｇ（４．２ミリモ
ル）のジエチルエ−テル２０ｍｌ溶液に２−アダマンチ
ル酢酸メチルエステル０．５７ｇ（２．７ミリモル）を
加えて２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え
不溶物を濾別した。濾液をエ−テル抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮
し、表題の目的物を得た。収量０．２３ｇ（収率４７
％）

【００８９】実施例１７ （１Ｓ）−３−［２−（２−アダマンチル）エチル］−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン ２−アダマンチルエタノ−ル０．６４ｇ（３．６ミリモ
ル）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、メタ
ンスルホニルクロライド０．４２ｍｌ（５．４ミリモ
ル）、続いてトリエチルアミン１．００ｍｌ（７．１７
ミリモル）を加え徐々に室温に戻し１５時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、粗メシル体を得た。これに、（１
Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．６８ｇ（３．６ミリ
モル）と炭酸カリウム１．４９ｇ（１０．８ミリモル）
を加え、アセトニトリル３０ｍｌ溶液とし、１８時間加
熱還流した。反応液の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホルム：アセトン
＝２０：１〜５：１）で精製し、表題の目的物を得た。
収量０．５９ｇ（収率５３％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。

【００９０】実施例１８ （１Ｓ）−３−［２−（４−メチルシクロヘキシル）エ
チル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩０．９５ｇの塩化メチレ
ン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８４ｍｌを加え
０℃で３０分攪拌した。そこへ、４−メチルシクロヘキ
シル酢酸０．９４ｇ、続いてＷＳＣ１．３５ｇを加え、
徐々に室温に戻し２４時間攪拌した。反応後、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾
別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（４−メチ
ルシクロヘキシルアセチル）−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。

【００９１】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム０．３９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液へ加え１
時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、
クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、表題の
目的物を得た。収量１．３７ｇ（収率１００％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−１１．０゜（ｃ ０．５、メタノール）

【００９２】実施例１９ （１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルメチル）−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレ
ン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え
０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．１３２ｇ、
続いて３−ノルアダマンタンカルボン酸９６．５ｍｇを
加え、徐々に室温に戻し１５．５時間攪拌した。反応液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３
−（３−ノルアダマンチルカルボニル）−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
を得た。

【００９３】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え
１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不
溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２
００、クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。
収量１１８．２ｍｇ（収率７８％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−９．４゜（ｃ ０．５，メタノール）

【００９４】参考例１２ メチル ９−ビシクロ［３．３．１］ノニリデンアセテ
ート ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン０．５０ｇと
メチルジエチルホスホノアセテート１．００ｍｌの１，
２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１０ｍｌ溶液に水素化
ナトリウム（６０％、油分散体）０．３０ｇを加え室温
で３時間撹拌した。反応液に水を加え未反応の水素化ナ
トリウムを分解した後、ＤＭＥを減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ
２００、ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で
精製し、表題の目的物得た。収量 ０．７０ｇ（収率１
００％）

【００９５】参考例１３ ９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸メチルエステル メチル ９−ビシクロ［３．３．１］ノニリデンアセテ
ート０．７０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ
−Ｃ０．０７ｇを加え水素気流下、常温常圧にて２時間
接触還元を行った。反応液からＰｄ−Ｃを濾別し、濾液
を減圧濃縮して表題の目的物を得た。収量０．６７ｇ
（収率９４％）

【００９６】参考例１４ ９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸 ９−ビシクロ［３．３．１］ノニル酢酸メチルエステル
０．６７ｇのメタノール１５ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．２ｍｌを加え室温で５時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え
エーテル洗浄した。水層を１２Ｎ塩酸でｐＨ１とし、酢
酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して表題の目的物を得た。
収量０．４４ｇ（収率７１％）

【００９７】実施例２０ （１Ｓ）−３−〔２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン
−９−イル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレ
ン１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．１２ｍｌを加え
０℃で３０分攪拌した。そこへ、９−ビシクロ［３．
３．１］ノニル酢酸９７．０ｍｇ、続いてＷＳＣ０．１
５ｇを加え、徐々に室温に戻し１９時間攪拌した。反応
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３
−（ビシクロ［３．３．１］ノナンー９ーイル）アセチ
ル−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．
２．１］オクタンを得た。

【００９８】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム４１ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え１時
間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を濾
別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、ク
ロロホルム：アセトン＝１０：１〜５：１）で精製して
表題の目的物を得た。収量１１０ｍｇ（収率６９％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−１７．９゜（ｃ ０．５，メタノール）

【００９９】実施例２１ （１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレ
ン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え
０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ０．１３ｇ、続
いて１−アダマンタンカルボン酸０．１１ｇを加え、徐
々に室温に戻し１５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別
後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（１−アダマ
ンチルカルボニル）−１，８，８−トリメチル−３−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。

【０１００】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え
１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不
溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２
００、クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。
収量７１．２ｍｇ（収率４５％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−１０．５゜（ｃ ０．５，メタノール）

【０１０１】実施例２２ （１Ｓ）−３−［３−（２−アダマンチル）−１−プロ
ピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇの塩化メチ
レン３ｍｌ溶液にトリエチルアミン４４．１μｌを加え
０℃で３０分攪拌した。そこへ、３−（２−アダマンチ
ル）プロピオン酸６０．４ｍｇ、続いてＷＳＣ６５．７
ｍｇを加え、徐々に室温に戻し１３時間攪拌した。反応
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３
−〔３−（２−アダマンチル）プロピオニル〕−１，
８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
オクタンを得た。

【０１０２】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム１２．０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液へ加え３
時間加熱還流した。反応後、冷却し、水を加え不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、
クロロホルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量６
１．６ｍｇ（収率７１％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−９．８゜（ｃ ０．５、メタノール）

【０１０３】実施例２３ （１Ｒ）−３−［３−（２−アダマンチル）−１−プロ
ピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇと３−（２
−アダマンチル）プロピオン酸６０．４ｍｇから実施例
２２の化合物の合成と同様に反応し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（ワコ−ゲル、Ｃ２００、クロロホ
ルム）で精製し、表題の目的物を得た。収量５９．０ｍ
ｇ（収率６８％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝＋９．６゜（ｃ ０．５、メタノール）

【０１０４】実施例２４ （１Ｓ）−３−［２−（３−ノルアダマンチル）エチ
ル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩５０．０ｍｇの塩化メチ
レン３ｍｌ溶液にトリエチルアミン４４．１μｌを加え
０℃で３０分攪拌した。そこへ、ＷＳＣ６５．７ｍｇ、
続いて３−ノルアダマンチル酢酸５２．２ｍｇを加え、
徐々に室温に戻し１８時間攪拌した。反応液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾
別後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（３−ノル
アダマンチルアセチル）−１，８，８−トリメチル−３
−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。

【０１０５】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム１２．０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液へ加え３
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物を
濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量６
５．９ｍｇ（収率８３％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−９．８゜（ｃ ０．５，メタノール）

【０１０６】実施例２５ （１Ｓ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇの塩化メチレ
ン５ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０９６ｍｌを加え
０℃で３０分撹拌した。そこへ、２−アダマンタンカル
ボン酸０．１１ｇ、続いてＷＳＣ０．１３ｇを加え、徐
々に室温に戻し１７時間撹拌した。反応液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾別
後、濾液を減圧濃縮して粗（１Ｓ）−３−（２−アダマ
ンチルカルボニル）−１，８，８−トリメチル−３−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。

【０１０７】これを単離することなく、水素化リチウム
アルミニウム２４．０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液へ加え
２時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え不溶物
濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル、Ｃ２００、
クロロホルム）で精製して表題の目的物を得た。収量５
３．０ｍｇ（収率３３％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝−９．７゜（ｃ ０．５，メタノール）

【０１０８】実施例２６ （１Ｒ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩１００ｍｇと２−アダマ
ンタンカルボン酸０．１１ｇから実施例２５の化合物の
合成と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲル、Ｃ２００、クロロホルム）で精製し
て表題の目的物を得た。収量５５．２ｍｇ（収率３４
％） 実施例１と同様の方法で処理し、塩酸塩を得た。 ［α］_D ²⁵＝＋１０．３゜（ｃ ０．５，メタノール）

【０１０９】実施例２７ 注射剤の製造 （１Ｓ）−３−〔２−（２−アダマンチル）エチル〕−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン塩酸塩１．０ｇを注射用蒸留水１Ｌに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６−７に調節し
た後、滅菌し、これをアンプルに５ｍｌずつ充填して注
射剤を得た。

【０１１０】実施例２８ 錠剤の製造 （１Ｓ）−３−〔２−（２−アダマンチル）エチル〕−１，８，８−トリメチ ル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩 ５０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ８０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク ２９．５ｍｇ の組成からなる１錠２００ｍｇの錠剤を乾式打錠により
得た。

【０１１１】

【表３】

【０１１２】

【表４】

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒは式 【化２】 （式中、ｎは０または１を示す）で表される基、低級ア
   ルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロ
   アルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．
   １］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ^* は
   不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体または
   その無毒性塩を有効成分として含有することを特徴とす
   るシグマレセプター親和剤。
2. 【請求項２】 一般式 【化３】 〔式中、Ｒは式 【化４】 （式中、ｎは０または１を示す）で表される基、低級ア
   ルキル基で置換していてもよい炭素数５〜８個のシクロ
   アルキル基、ノルボルニル基またはビシクロ［３．３．
   １］ノニル基を示し、ｍは０〜４の整数を示し、Ｃ^* は
   不斉炭素原子を示す〕で表されるアゼピン誘導体または
   その無毒性塩を有効成分として含有することを特徴とす
   る精神***病治療剤。
3. 【請求項３】 アゼピン誘導体が、 （１Ｓ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（２−ノルボルニル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−シクロペンチルエチル〕−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−シクロヘプチルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−シクロオクチルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１−ブチル）−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−ト
   リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｒ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−ト
   リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−シクロヘキシル−１，８，８−トリメチ
   ル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｒ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｒ）−３−〔２−（２−アダマンチル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（４−メチルシクロヘキシル）エ
   チル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルメチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン
   −９−イル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−
   アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、 （１Ｓ）−３−〔３−（２−アダマンチル）−１−プロ
   ピル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、 （１Ｓ）−３−〔３−（２−アダマンチル）−１−プロ
   ピル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｒ）−３−〔３−（２−アダマンチル）−１−プロ
   ピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（３−ノルアダマンチル）エチ
   ル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、 （１Ｒ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、よりなる群から選ばれた化合物またはその無毒性
   塩であることを特徴とする請求項１記載の親和剤。
4. 【請求項４】 （１Ｓ）−３−〔２−（２−アダマンチ
   ル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
   クロ［３．２．１］オクタンである化合物またはその無
   毒性塩であることを特徴とする請求項１記載のシグマレ
   セプター親和剤。
5. 【請求項５】 アゼピン誘導体が、 （１Ｓ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（２−ノルボルニル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−シクロペンチルエチル〕−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−シクロヘプチルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−シクロオクチルエチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１−ブチル）−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−ト
   リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｒ）−３−シクロヘキシルメチル−１，８，８−ト
   リメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−シクロヘキシル−１，８，８−トリメチ
   ル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｒ）−３−〔２−（１−アダマンチル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｒ）−３−〔２−（２−アダマンチル）エチル〕−
   １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．
   １］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（４−メチルシクロヘキシル）エ
   チル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチルメチル）−１，
   ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン
   −９−イル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−
   アザビシクロ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、 （１Ｓ）−３−〔３−（２−アダマンチル）−１−プロ
   ピル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（１−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、 （１Ｓ）−３−〔３−（２−アダマンチル）−１−プロ
   ピル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｒ）−３−〔３−（２−アダマンチル）−１−プロ
   ピル］−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−〔２−（３−ノルアダマンチル）エチ
   ル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクタン、 （１Ｓ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、 （１Ｒ）−３−（２−アダマンチルメチル）−１，８，
   ８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オク
   タン、よりなる群から選ばれた化合物またはその無毒性
   塩であることを特徴とする請求項２記載の治療剤。
6. 【請求項６】 （１Ｓ）−３−〔２−（２−アダマンチ
   ル）エチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
   クロ［３．２．１］オクタンである化合物またはその無
   毒性塩であることを特徴とする請求項２記載の治療剤。