JP3212702B2 - 光学活性なω−ハロ−２−アミノアルカンカルボン酸誘導体、その製造方法および光学活性なリン含有α−アミノ酸の製造のためにそれを使用する方法 - Google Patents

光学活性なω−ハロ−２−アミノアルカンカルボン酸誘導体、その製造方法および光学活性なリン含有α−アミノ酸の製造のためにそれを使用する方法

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JP3212702B2 JP20574292A JP20574292A JP3212702B2 JP 3212702 B2 JP3212702 B2 JP 3212702B2 JP 20574292 A JP20574292 A JP 20574292A JP 20574292 A JP20574292 A JP 20574292A JP 3212702 B2 JP3212702 B2 JP 3212702B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、多数の生物学的に活性な物質の
製造に出発物質として適している、式Ｉ
【０００２】
【化８】
【０００３】〔式中Ｒ1 は置換されていないかまたは、
ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、［（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル］カルボニルおよび［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）ア
ルコキシ］カルボニルからなる群から選択される１つま
たはそれ以上の基によって置換されている（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキルである；あるいは（Ｃ2 〜Ｃ6 ）アルケ
ニル、（Ｃ 2 〜Ｃ6 ）アルキニルまたは式Ｒ2 −ＣＯ−
もしくはＲ3 −ＳＯ2 −で表される基であり、Ｒ2 は
（Ｃ1 〜Ｃ11）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールまた
は置換されている（Ｃ6 〜Ｃ13）アリール、（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルコキシ（それは置換されていないかまたは、
（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールおよび置換されている（Ｃ6 〜
Ｃ13）アリールからなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の基、好ましくは１つの基によって置換されてい
る）であり、Ｒ3 は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、フェニル
または置換されているフェニルであり、Ｘはハロゲン、
好ましくは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてｎは
０または１、特に１である。〕で表される光学活性な、
環状（２Ｓ）−および（２Ｒ）−ω−ハロ−２−アミノ
アルカンカルボン酸誘導体またはその混合物に関する。
【０００４】式（Ｉ）中、上記基中の炭素鎖、例えば、
置換されていないまたは置換されているアルキル、アル
コキシおよび別の基は、各々直鎖または分枝であり得
る。アルキル基は、アルコキシ、ハロアルキル等のよう
な結合された定義中のものを含めて、例えば、メチル、
エチル、ｎ−またはｉ─プロピル、ｎ−、ｉ−、ｔ−ま
たは２−ブチル等である。アルケニルおよびアルキニル
基はアルキル基に対応する可能な不飽和の基、例えば、
２−プロペニル、２−または３−ブテニル、２−プロピ
ニル、あるいは２−または３−ブチニルである。ハロゲ
ンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。アリール
は芳香族基、例えば、フェニル、ナフチルまたはフルオ
レニル、好ましくはフェニルである。置換されているア
リールまたはフェニルは、例えば、ハロゲン、（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）チオアルキル、［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル］カル
ボニル、［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ］カルボニル、
［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル］カルボニルオキシ、カルボ
キサミド、［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル］−カルボニルア
ミノ、［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル］アミノカルボニル、
ジ−［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル］アミノカルボニルおよ
びニトロからなる群から選択される１つまたはそれ以上
の、好ましくは１〜３つの基によって置換されているア
リールまたはフェニルである。置換されているアリール
は好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシおよびニトロからなる群から
選択される、１つまたはそれ以上の、好ましくは１〜３
つの基によって置換されているフェニルである。
【０００５】Ｒ1 下に記載のカルボニル基を有する基の
例は、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、フルオレニルメトキシカルボニルおよびナフチル
メトキシカルボニルである。
【０００６】式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物は、
示された不斉中心に加えて、１つまたはそれ以上の不斉
炭素原子または二重結合を有し得るが、それらは式
（Ｉ）に個々に示されていない。しかしながら、それら
の特定の空間的な形によって定義される可能な立体異性
体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｚ−
およびＥ−異性体は、全て一般式（Ｉ）によって包含さ
れそして、場合により、慣用の方法によって立体異性体
の混合物から得られ得あるいは立体化学的に純粋な出発
材料の使用と組み合わせた立体選択的反応によって製造
されることもできる。
【０００７】上記式Ｉで表される好ましい化合物は、Ｒ
1 が１−ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、メタンス
ルホニル、ベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
トルエンスルホニルあるいは式Ｒ2 −ＣＯ−で表される
基であり、Ｒ2 が（Ｃ1 〜Ｃ11）アルキル、（Ｃ6 〜Ｃ
12）アリールまたは置換されている（Ｃ6 〜Ｃ12）アリ
ール、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ（それは置換されてい
ないかあるいは、フェニルまたは置換されているフェニ
ルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の、好
ましくは１つの基によって置換されている）であり、Ｘ
が塩素、臭素またはヨウ素でありそしてｎが０または１
であるものである。
【０００８】特に好ましいものは、Ｒ1 が１−ヒドロキ
シ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、メタンスルホニル、ベンゼ
ンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルである、式Ｉで表され
る化合物である。
【０００９】特に好ましいものは、上記好適な特性の組
合せを有する式Ｉで表される化合物である。当該式で表
される光学活性な化合物は、式ＩS およびＩR
【００１０】
【化９】
【００１１】〔式中Ｒ1 、Ｘおよびｎは上記意味を有す
る。〕で表される（２Ｓ）または（２Ｒ）化合物を含
む。特に好ましいものは式ＩS で表される光学活性な
（２Ｓ）化合物または、８０％より高い、好ましくは９
０％より高い式ＩS で表される化合物の含有率を有する
異性体ＩS およびＩR の混合物である。
【００１２】主として非環式ω−ハロ−２−アミノアル
カンカルボン酸誘導体を介する生物学的に活性な物質の
多数の合成が既に公知である。このような化合物は、例
えばシスタチオニン含有ペプチドの合成に(Coll. Czec
h. Chem. Comm. 1967, 32, 2485) 、光学活性なアゼチ
ジンカルボン酸の合成に(Chem. Lett. 1973, 5) 、変性
されたｔ−ＲＮＡの製造に(Chem. Ber. 1976, 109, 8
2)、甘味料の合成に(J. Agric. Food Chem. 1982, 30,
676)および置換アミノ酸(Tetrahedron 1985, 41, 183
3)、例えば、Ｌ−カナリン(Lieb. Ann. Chem, 1986, 28
7)、Ｌ−セレノメチオニン(Tetrahedron 1986, 4983)ま
たはアミノシクロプロパンカルボン酸(Synthesis 1987,
298) の主として合成に使用される。さらに、当該化合
物は、微生物抑制剤ジスカデニンの合成に(Synthesis 1
988, 240) およびノカルジシン群の抗生物質の製造に
(J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760)使用されることも
できる。
【００１３】しかしながら、上記式Ｉで表されるω−ハ
ロ−２−アミノアルカンカルボン酸の環状誘導体はこれ
まで使用されたことがない。J. Chem. Soc. Chem. Com
m. 1984, 1298において、Ｒ1 がベンジルオキシカルボ
ニルであり、ＸがＢｒでありそしてｎが１である式Ｉで
表される化合物の製造が記載されており、その際、使用
される出発材料は容易に入手できないまたは高価なＮ−
ヒドロキシピリジン−２−チオンである。得られる旋光
性のため、記載されている化合物（式Ｉ、Ｒ1 ＝ベンジ
ルオキシカルボニル、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝１）の光学収率は
非常に低いと考えられる。理論量の７３％の、この場合
に得られる化学収率は工業上の開発のためには同様に低
すぎる。
【００１４】今や、式Ｉで表される環状化合物がさらに
貴重なシントン(Synthons)であり、そして特に、さらに
以下でより詳細に定義される、ある光学活性なリン含有
α−アミノ酸の製造に非常に適していることが見出され
た。
【００１５】それ故、本発明は、上記式Ｉ（式中Ｒ1 、
Ｘおよびｎは式Ｉ下で示される意味を有する）で表され
る光学活性な、環状のω−ハロ−２−アミノアルカンカ
ルボン酸誘導体またはそれらの混合物（但し、Ｒ1 がベ
ンジルオキシカルボニルであり、ＸがＢｒでありそして
ｎが１である式Ｉで表される公知の化合物を除く。）に
関する。
【００１６】式Ｉで表される、光学活性な、環状のω−
ハロ−２−アミノアルカンカルボン酸誘導体の合成可能
性を十分に開発するために、安価な、容易に入手できる
出発材料を用いて出発するそして式Ｉで表される所望の
化合物を高い化学および光学収率で与える方法が必要で
ある。
【００１７】本発明はさらに、Ｒ1 、Ｘおよびｎが式Ｉ
下に示された意味を有する上記式Ｉで表される新規のお
よび公知の光学活性なω−ハロ−２−アミノアルカンカ
ルボン酸誘導体のエナンチオ選択合成のためのこのタイ
プの方法であって、 ａ）上記式ＩS で表される化合物の場合、式ＩＩS （式
１を参照のこと）〔式中Ｒ1 およびＮは式Ｉ中と同一の
意味を有する。〕で表される光学活性なジアシルペルオ
キシドを式１
【００１８】
【化１０】
【００１９】、ニトリル基含有溶剤中で銅含有触媒の存
在下にハロゲン化剤ＤＸと反応させ、その結果生じる化
合物ＩS およびＩＩＩS （式１を参照のこと）の混合物
から式ＩS で表される化合物を単離するあるいは ｂ）上記式ＩR で表される化合物、または式ＩR および
ＩS で表される化合物の混合物の場合、ａ）下に記載の
式ＩＩS で表される化合物に相当するがしかし（Ｓ）立
体配置の代わりにそれぞれの不斉炭素原子で（Ｒ）立体
配置を有する光学活性なジアシルペルオキシドＩＩR 、
またはジアシルペルオキシドＩＩR およびＩＩS の対応
する混合物を用い、そしてそれらをａ）下でと同様に反
応させそして式ＩR で表される化合物または式ＩR およ
びＩS で表される化合物の混合物を単離することを特徴
とする方法に関する。
【００２０】変換の際に起こる反応は形式的にはフンス
ジーカー(Hunsdiecker) 分解に相当しそしてこれまで脱
官能基化された(defunctionalized)ジアシルペルオキシ
ドについてのみ記載されてきた(Lieb. Ann. Chem. 196
1, 649, 1; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1508) 。
【００２１】式ＩＩS またはＩＩR で表されるアシルペ
ルオキシドの反応は好ましくは−３０〜＋１００℃、特
に−５〜＋８０℃の温度範囲内で、しかしそれぞれの場
合において好ましくはそれぞれの化合物の分解温度以下
の温度で、行われる。接触反応で分解されない(uncatal
yzed) 、熱分解の温度は、公知の方法によって、例え
ば、示差熱分析によって決定され得る。自然分解の危険
を避けるために、さらに、使用される各出発材料の衝撃
に対する感度を試験するのが得策である。
【００２２】使用される主な溶剤は有機ニトリルであ
る。これらの例は、脂肪族モノ−またはジニトリル、例
えばアセトニトリル、プロピオニトリルおよび同様にオ
クタンジニトリル、あるいは芳香族ニトリル、例えばベ
ンゾニトリルおよび置換されているベンゾニトリルであ
る。
【００２３】それぞれの場合において使用される銅触媒
の溶解性を高めるために、ニトリルおよび別の溶剤、例
えばカルボン酸の混合物も使用することができる。使用
され得るカルボン酸の例は、酢酸、クロロ酢酸またはプ
ロピオン酸である。
【００２４】適当なハロゲン化剤ＤＸは例えば元素のハ
ロゲン、例えば塩素、臭素およびヨウ素、ハロゲン化リ
ン（Ｖ）またはハロゲン化銅である。適当な触媒は全て
の原子価状態にある銅化合物、例えば、酸化銅（Ｉ）お
よびハロゲン化銅、例えば臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ
Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）である。
【００２５】従ってＸがＢｒである場合、例えば元素の
臭素または臭化リン（Ｖ）がハロゲン化剤ＤＸとして作
用し、ＸがＣｌの場合、例えば塩化リン（Ｖ）がハロゲ
ン化剤ＤＸとして作用し、その際、これらの場合におい
て使用される触媒は好ましくは酸化銅（Ｉ）である。
【００２６】元素のハロゲンが使用される場合、使用さ
れる触媒は対応するハロゲン化銅、例えば、組合せＢｒ
2 ／ＣｕＢｒ2 である。ＸがＢｒでありそしてＸがヨウ
素である場合、本発明による方法の特に好ましい変形
は、ハロゲン化銅をハロゲン化剤としてそして同時に触
媒として使用することである。従って、式Ｉで表される
化合物の製造のために、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）
またはヨウ化銅（Ｉ）が有利に使用され得る。かわり
に、ＸがＣｌの場合、塩化銅（Ｉ）および塩化銅（Ｉ
Ｉ）が使用され得る。
【００２７】使用される触媒量は、広い範囲内で変えら
れ得るが、ハロゲン化銅が使用される場合、それは、少
なくとも化学量論的に必要とされる量のハロゲン化物が
当該系中に存在することを保証するべきである。
【００２８】反応時間は、反応温度によって決まりそし
て０．５〜３時間の間にある。全ての反応は、酸素を排
除して、すなわち保護ガス雰囲気下にまたは減圧中で行
われるのが好都合である。使用され得る保護ガスは例え
ば窒素またはアルゴンである。
【００２９】式Ｉで表される化合物を反応混合物から単
離することは、慣用の方法によって、例えば、酸／塩基
分離によってまたは、式Ｉ（ＩS またはＩR ）およびＩ
ＩＩ（ＩＩＩS またはＩＩＩR ）で表される化合物を含
む混合物のクロマトグラフィーによって行われ得る。
【００３０】式ＩS およびＩＩＩS （またはＩR および
ＩＩＩR ）で表される化合物を分離するために、反応に
おいて使用される溶剤を、例えば、完全に留去しそして
残留分を水と混和しない溶剤、例えば、トルエン、キシ
レン、ジクロロベンゼン、酢酸エチルまたはジクロロメ
タンあるいはこれらの溶剤の混合物中に溶解する。カル
ボン酸成分ＩＩＩを分離するために、次に、有機相を希
薄な水酸化ナトリウム水溶液、希薄な炭酸水素塩溶液、
リン酸水素塩緩衝液でまたは別の塩基性溶液で洗浄し、
その際ｐＨは好ましくは８．５を越えない。有機相中の
この方法で得られる式Ｉで表される粗製化合物は、溶剤
を一般に減圧下で留去することによって単離され得、そ
して、場合により、さらに公知の方法、例えば、再結晶
化またはクロマトグラフィーによって精製され得る。
【００３１】アルカリ性の水相の酸性化の後、式ＩＩＩ
で表されるカルボン酸成分は、これから有機溶剤を用い
て抽出されそして慣用の方法で単離され得る。所望なら
ば、回収したカルボン酸成分を出発材料として必要とさ
れる式ＩＩで表されるジアシルペルオキシドの製造のた
めに再利用され得る。
【００３２】式ＩＩで表されるジアシルペルオキシドは
新規でありそしてそれ故同様に本発明の内容の一つに含
まれる。出発物質として必要とされるジアシルペルオキ
シドＩＩ（ＩＩS またはＩＩR）は、過酸化水素との反
応により、式ＩＩＩａ（ＩＩＩａS またはＩＩＩａR ）
によって表されるカルボン酸塩化物から得ることができ
る（式２を参照のこと、Ｓ形についてのみ再現されるに
過ぎない）。式２
【００３３】
【化１１】
【００３４】過酸化水素との反応は、例えば有機または
水性／有機溶剤中で塩基の存在下に行われる。このため
の適当な溶剤は、脂肪族または芳香族の、ハロゲン化さ
れていないまたはハロゲン化された炭化水素、エーテ
ル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
およびエステル、例えば酢酸エチルからなる群から選択
される有機溶剤である。適当な塩基は無機および有機塩
基、例えば、第三有機アミン、例えばピリジン、トリエ
チルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エンからなる群から選択される有機
塩基である。反応温度は一般に−２０〜＋２０℃、好ま
しくは０〜１０℃である。
【００３５】式ＩＩＩで表される遊離カルボン酸から
の、式ＩＩＩａで表されるカルボン酸塩化物の製造およ
び同様に式ＩＩＩで表されるカルボン酸の製造は、公知
の方法に従って、または、と類似して、行われ得る(Syn
thesis 1989, 542; Tetrahedron 1986, 42, 6551; Rec.
Trav. Chim. 1975, 94, 182; Coll. Czech. Chem. Com
m. 1963, 28, 2941)。
【００３６】式ＩＩＩ、特にＩＩＩS で表される化合物
は、公知の方法で、アルパラギン酸およびグルタミン
酸、特にＬ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸か
ら得られ得る（参考文献：Chem. Pharm. Bull. 1969, 1
679; Synthesis 1989, 542; Tetrahedron 1986, 6551;
J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 423; Chemische Ber
ichte 95, 1009 (1962))。安価なそして大量に入手でき
るアミノ酸Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グルタミン酸
が光学活性なシントンおよび活性物質の製造のために出
発材料として使用できることは上記および下記の本発明
による製造方法の特別な利点である。
【００３７】本発明はさらに式Ｖで表される、光学活性
なリン含有α−アミノ酸の誘導体の合成のために、式Ｉ
で表されるこの方法で得られる化合物を使用することに
関する。式Ｖで表される化合物を製造するための本発明
による方法は、アルブゾフ(Arbusov) 反応の一種であり
そして式３中に、（２Ｓ）立体配置を有する式Ｉｓおよ
びＶS で表される化合物の例を用いて説明されている。式３
【００３８】
【化１２】
【００３９】式Ｉ、ＩＶおよびＶ（それぞれＩS 、
ＩR 、ＩＶS 、ＩＶR 、ＶS 、ＶR ）中、Ｒ4 はトリア
ルキルシリル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ3 〜
Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールまたは
置換されている（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールであり、Ｒ5 、
Ｒ6 は、互いに無関係に、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、
（Ｃ3 〜Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ6 〜Ｃ13）アリー
ルまたは置換されている（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールであ
り、ｋは０または１、好ましくは１でありそしてｌは０
または１、好ましくは０である；Ｒ1 、Ｘおよびｎはさ
らに上で既に記載された意味を有する。
【００４０】Ｒ4 の上記定義中のトリアルキルシリル
は、好ましくはトリ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）シリル、
特にトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【００４１】本発明による方法により得られ得る式Ｖで
表される光学活性な、リン含有α−アミノ酸の環状誘導
体のいくつか（式３を参照のこと）は、ドイツ国公開特
許公報第３，８１７，９５６号（ＺＡ ８９／４０１
２）に記載されておりそして式ＶＩで表される遊離アミ
ノ酸およびそれらのペプチドの製造のための中間体とし
て使用され得る（式４を参照のこと）。式ＶＩで表され
る化合物およびそれらの多数のペプチドは、除草、殺菌
および抗ウイルス特性を有している（Bull. Chem. Soc.
Japan 1987, 60, 1761; ドイツ国公開特許公報第２，
８５６，２６０号（ＧＢ−Ａ−２，０１１，４１６）；
Sci. Rep. Meiji Seika Kaisha 1973, 13,34; Biochem.
1964, 3, 991) 。式４
【００４２】
【化１３】
【００４３】式ＶＩ（それぞれＶＩS またはＶＩR ）
中、Ｒ7 はＲ5 あるいは、ｌ＝１かつｋ＝１の場合、Ｒ
5 または水素でありそしてＲ8 はＲ6 あるいは、ｌ＝１
かつｋ＝１の場合、Ｒ6 または水素であり、そして
Ｒ1 、ｎ、ｋおよびｌは、式Ｉおよび式ＩＶ下に既に記
載された意味を有する。
【００４４】式（ＶＩ）または（ＶＩS ）で表される化
合物の場合、それぞれ、特に重要なことは、それぞれ、
アミノ酸４−［ヒドロキシ（メチル）ホスフィノイル］
ホモアラニン（ＶＩ）または（２Ｓ）−４−［ヒドロキ
シ（メチル）ホスフィノイル］ホモアラニン（ＶＩS ）
に結合されることである─後者を今後簡単にＬ−ホスフ
ィノトリシンまたは略してＬ−ＰＴＣと呼ぶ（以下の式
を参照のこと）、それは遊離形でまたはその塩の形で除
草剤グルホシネート(glufosinate)(Ｄ，Ｌ−ＰＴＣ）の
活性物質である（"The Pesticide Manual", 第９版 199
1, 458を参照のこと）：
【００４５】
【化１４】
【００４６】本発明による方法は従って、容易に入手で
きるアミノ酸Ｌ−グルタミン酸またはＬ−アスパラギン
酸から出発するＬ−ホスフィノトリシンおよび別のリン
含有Ｌ−アミノ酸の製造を可能にする。
【００４７】式Ｉで表される化合物と式IVの亜リン酸、
亜ホスホン酸または亜ホスフィン酸(phoshinous acid)
誘導体との反応は、式３中で説明されているように、ア
ルブゾフ反応において(Chem. Rev. 1981, 81, 415)、光
学活性な、リン含有α−アミノ酸の環状誘導体Ｖに導
き、それは、ドイツ国公開特許公報第３，８１７，９５
６号（ＺＡ ８９／４０１２）に記載されているよう
に、さらに誘導体化され得る。使用されるリン成分が例
えばメタン亜ホスホン酸のジエステルである場合、式Ｖ
ａS で表される化合物は式ＩS で表される化合物との反
応により得られ、式ＶａS で表される化合物は公知の方
法でＬ−ＰＴＣに変換され得る（ドイツ国公開特許公報
第３，８１７，９５６号（ＺＡ ８９／４０１２））。
【００４８】
【化１５】
【００４９】Ｌ−グルタミン酸から出発すると、Ｌ−ホ
スフィノトリシンはこの方法で９４% eeより高いエナン
チオマー純度で得られ得る。本発明を以下の実施例でよ
り詳細に説明する；しかしながら、本発明は例として説
明される手順には限定されない。例中、百分率の数は特
記なき限り重量に関連している。
【００５０】例１ビス−｛３−［（４Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−オキソ−１，３−オキサゾリ
ジン−４−イル］プロピオニル｝ペルオキシドピリジン
１５．９ｍｌ（１５．６ｇ，０．１９７モル）をジエチ
ルエーテル２５０ｍｌ中に溶解しそして０℃に冷却しそ
して過酸化水素−尿素複合体（過酸化水素３５％を含
む，０．０５４モル）を添加する。３−［（４Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−１，３−オ
キサゾリジン−４−イル］プロピオニルクロリド（Rec.
Trav. Chim. 1975, 94, 182に従って製造される）３
０．７ｇ（０．０９８モル）を分けて０〜５℃で添加す
る。この混合物を氷冷しながら５時間攪拌し、次いで酢
酸エチル３５０ｍｌを添加する。この反応混合物を２５
０ｍｌの１０％濃度の硫酸で１回、各１５０ｍｌの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で２回そして水で１回洗浄す
る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして
３０℃以下の温度で減圧下に濃縮する（高い減圧下に置
く）。残留分をシリカゲル上でクロマトグラフィーによ
り精製する（流動相：トルエン／酢酸エチル）。ビス−
｛３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５
−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］プロピ
オニル｝ペルオキシド１３．９ｇ（理論量の４８．５
％）が白色の固体として得られる。分析データ：ヨード
メトリーによる過酸化物含有率：１００％； 1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.37(s, 10, C6H5), 5.54 (d, 2, J=5 Hz, NCH2O), 5.23 (d, 2, J=5 Hz, NCH2O), 5.19 (s, 4, OCH 2-C6H5), 4.38 (t, 2, J= 5.5 Hz, CH(NCO)COO), 2.72-2.08 (m, 8 OCCH 2 CH 2CH);13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 171.240, 167.712, 153.074, 135.178, 128.735, 128.718, 128.434, 77.877, 68.333, 53.815, 25.868, 25.504; Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ12（５８４．５４）： 計算値 C, 57.53; H, 4.83; N, 4.79 実測値 C, 57.80; H, 4.90; N, 4.80 。
【００５１】例２ ビス−｛３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］
アセチル｝ペルオキシド ３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５−
オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセチル
クロリド（Tetrahedron 1986, 42, 6551に従って製造さ
れる）から出発して、例１と同様の方法で、ビス−｛３
−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５−オ
キソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセチル｝
ペルオキシドが理論量の５６．８％の収率で得られる。
分析データ：1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.35(s, 1
0, C6H5), 5.45 (d,2, J=4.5 Hz, NCH2O), 5.28(d, 2,
J=4.5 Hz, NCH2O),5.18 (s, 4, OCH 2C6H5), 4.45(t,
2, J=4.5 Hz,CH(NCO)COO), 3.49-2.85 (m,4, OCCH 2
CH)。
【００５２】例３ ビス−｛３−［（４Ｓ）−３−トルエンスルホニル−５
−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］プロピ
オニル｝ペルオキシド ３−［（４Ｓ）−３−ｐ−トルエンスルホニル−５−オ
キソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］プロピオニ
ルクロリド（Coll. Czech. Chem. Comm. 1963,28, 2941
に従って製造される) から出発して、ビス−｛３−
［（４Ｓ）−３−トルエンスルホニル−５−オキソ−
１，３−オキサゾリジン−４−イル］プロピオニル｝ペ
ルオキシドが例１と同様の方法で理論的収率の３０．２
％で得られる。分析データ：1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.71 (d,
4, J=7.75 Hz, C6H5),7.35 (d, 4, J=7.75 Hz, C6H5),
5.49 (d, 2, J=7.25 Hz,NCH2O), 5.24 (d, 2, J=7.25H
Z, NCH2O), 4.12 (m, 2,CH(NCO)COO), 2.92-2.57 (m,4,
OCCH 2CH2CH), 2.53-1.92 (m,4, OCCH 2CH 2CH), 2.43
(s, 6,C6H5CH3); Ｃ26Ｈ28Ｎ2 Ｏ12Ｓ2 （６２４．６５）： 計算値
C, 49.99; H,4.52; N, 4.48 実測値 C, 49.80; H,4.80; N, 4.50 。
【００５３】例４ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
クロロエチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 酸化銅（Ｉ）３．３６ｇ（２３．５ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気下にアセトニトリルおよび酢酸の１：１混合物
２８０ｍｌ中で懸濁しそして１０分間室温で攪拌する。
得られる透明な溶液を５０℃に加熱し、そして塩化リン
（Ｖ）４．８９ｇ（２３．５ミリモル）の滴加後、ビス
−｛３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］プロ
ピオニルペルオキシド（例１から得られる）１３．６０
ｇ（２３．３ミリモル）をアセトニトリル７５ｍｌ中に
溶解した溶液を添加する。この混合物をさらに５．５時
間５０℃でそして室温で１８時間攪拌し、次いで溶剤を
完全に減圧下に留去し（高い減圧下に置き）そして残留
分を酢酸エチル６００ｍｌ中に溶解する。有機相を４０
０ｍｌの０．２５Ｎ塩酸で１回そして各４００ｍｌの水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして乾燥す
るまで蒸発させる。赤みがかった油状物１２．７ｇが得
られ、これは、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、（４
Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロ
ロエチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン４７％
および３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］プ
ロピオン酸５３％からなる。この油状物をトルエン１５
０ｍｌ中に溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液７５ｍｌで１回そして４０ｍｌで１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして濃縮する。シリカゲル上のク
ロマトグラフィー後（移動相：トルエン／酢酸エチル）
４．９ｇ（理論量の７４．１％）の（４Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロエチル）−
１，３−オキサゾリジン−５−オンが白色固体として得
られる。分析データ： 融点 ７５〜７７℃ ［α］D 23＝１０７．３０°（c=0.481 CHCl3);1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.36 (s,
5, C6H5), 5.54 (d,1, J=5 Hz, NCH2O), 5.27 (dd,1, J
=5 Hz, 2 Hz, NCH2O),5.19 (m, 2, OCH2C6H5), 4.44(t
d, 1, J=5.5 Hz, 2 Hz,CH(NCO)COO), 3.63 (t, 2, J=7
Hz, ClCH 2CH2), 2.53-2.25(m, 2, ClCH 2CH 2CH);13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 171.671,
152.977, 135.231,128.758, 128.408, 77.924,68.23
0, 52.467, 39.685,33.209; Ｃ13Ｈ14ＮＯ4 Ｃｌ（２８３．７１）： 計算値
C, 55.04; H,4.97; N, 4.94;Cl, 12.50 実測値 C, 55.50; H,5.10; N, 4.80 。例５ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
ブロモエチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 臭化銅（ＩＩ）４．３０ｇ（１９．３ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下にアセトニトリル３２０ｍｌ中に溶解しそ
してビス−｛３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イ
ル］プロピオニル｝ペルオキシド（例１から得られる）
２０．４３ｇ（３５ミリモル）をアセトニトリル９０ｍ
ｌ中に溶解した溶液を滴加する。この混合物を５．５時
間５０℃でそして室温で１８時間攪拌する。溶剤を減圧
下に完全に留去し（高い減圧下に置き）、残留分を酢酸
エチル５００ｍｌ中に溶解しそして５００ｍｌの０．２
５Ｎ塩酸で１回そして各５０ｍｌの水で２回洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。半
結晶性固体２３．９ｇが得られ、これは 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルによれば、（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−４−（２−ブロモエチル）−１，３−オキサゾ
リジン−５−オン４８％および３−［（４Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−オキソ−１，３−オキサ
ゾリジン−４−イル］−プロピオン酸５２％からなる。
この固体をトルエン３５０ｍｌ中に溶解しそしてこの溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍｌで１回そして２
００ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て減圧下に濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ー後（移動相：トルエン／酢酸エチル）、１０．３ｇ
（理論量の８９．６％）の（４Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（２−ブロモエチル）−１，３−オ
キサゾリジン−５−オンが白色固体として得られる。分
析データ： 融点 ８５℃［J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1984, 1298
からの文献値：６６．５℃］； ［α］D 23＝８６°(c=0.929, CH3OH) ［J. Chem. So
c. Chem. Comm. 1984, 1298からの文献値： ［α］D 23＝５４°(c=0.9, CH3OH)］；1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.37 (s,
5, C6H5), 5.55 (d,1, J=5 Hz, NCH2O), 5.26 (d,1, J=
5 Hz, NCH2O), 5.18 (s,2, OCH 2C6H5), 4.43 (t, 1,J=
5.5 Hz, CH(NCO)COO), 3.46(t, 2, J=7 Hz, BrCH 2C
H2),2.60-2.31 (m, 2, BrCH 2CH 2CH); 13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 171.466,
152.976, 135.190,128.760, 128.453, 77.960,68.26
2, 53.577, 33.568,26.972; Ｃ13Ｈ14ＮＯ4 Ｂｒ（３２８．１７）： 計算値
C, 47.58; H,4.30; N, 4.27;Br, 24.35 実測値 C, 47.80; H,4.30; N, 4.10;Br, 25.20 。
【００５４】ビス−｛３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオ
キシカルボニル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン
−４−イル］プロピオニル｝ペルオキシド（例１から
の）から出発し、ハロゲン供与体／触媒の種々の組合せ
を用いて、（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−（２−ブロモエチル）−１，３−オキサゾリジン−
５−オンが次の収率（理論量％）で得られる： ハロゲン供与体 触媒 溶剤 収率例６ ＣｕＢｒ2 ＣｕＢｒ2 ベンゾニトリル ６７．１％例７ ＣｕＢｒ ＣｕＢｒ アセトニトリル ６０．０％例８ ＰＢｒ5 Ｃｕ2 Ｏ アセトニトリル／ 酢酸 ７５．０％例９ Ｂｒ2 ＣｕＢｒ2 アセトニトリル ７８．２％例１０ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
ヨードエチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン ヨウ化銅（Ｉ）１．０５ｇ（５．５ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気下にアセトニトリル５０ｍｌ中に溶解しそして
５０℃に加熱しそしてビス−｛３−［（４Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−オキソ−１，３−オキサ
ゾリジン−４−イル］−プロピオニル｝ペルオキシド
（例１からの）２．９２ｇ（５ミリモル）をアセトニト
リル１４ｍｌに溶解した溶液を滴加する。この混合物を
５．５時間５０℃でそして室温で１８時間攪拌する。溶
剤を高い減圧下に完全に留去し、残留分を酢酸エチル１
００ｍｌ中に溶解しそして７５ｍｌの０．２５Ｎ塩酸で
１回そして各７５ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。茶色の油状物
３．１ｇが得られ、これは、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
よれば、（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ヨードエチル）−１，３−オキサゾリジン−５
−オン３４％および３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−
４−イル］プロピオン酸６６％からなる。この油状物を
トルエン３５ｍｌ中に溶解し、２０ｍｌの飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
しそし減圧下に濃縮する。メタノールからの再結晶化
は、薄茶色の固体として、０．９５ｇ（理論量の５０．
６％）の（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ヨードエチル）−１，３−オキサゾリジン−５
−オンに導く。分析データ： 融点 ７９〜８０℃ ［α］D 23＝８０．５°(c=0.539, CHCl3);1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.37 (s,
5, C6H5), 5.55 (d, 1,J=5 Hz, NCH2O), 5.24(d, 1, J=
5Hz, NCH2O), 5.18 (s, 2,OCH 2C6H5), 4.37(t, 1, J=5.
5 Hz,CH(NCO)COO), 3.21 (t, 2, J=7Hz, ICH 2CH2), 2.4
4 (q, 2,ICH 2CH 2CH)。
【００５５】例１１ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
ブロモメチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン 臭化銅（ＩＩ）１．４０ｇ（６．２３ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下にアセトニトリル１００ｍｌ中に溶解しそ
して５０℃に加熱しそしてビス−｛３−［（４Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−１，３−オ
キサゾリジン−４−イル］アセチル｝ペルオキシド（例
２からの）６．４０ｇ（１１．５ミリモル）をアセトニ
トリル３５ｍｌ中に溶解した溶液を滴加する。この混合
物を５０℃で４．５時間そして室温で１８時間攪拌す
る。溶剤を高い減圧下に完全に留去しそして残留分を酢
酸エチル２５０ｍｌ中に溶解し、１７５ｍｌの０．２５
Ｎ塩酸で１回そして１７５ｍｌの水で１回洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。油状
物１５．５ｇが得られ、これは、 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルによれば、（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
−４−（２−ブロモメチル）−１，３−オキサゾリジン
−５−オンおよび３−［（４Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４
−イル］酢酸の混合物である。この油状物をトルエン１
７０ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２
０ｍｌで１回そして６０ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして減圧下に濃縮する。２．８５ｇ
（理論量の７８．９％）の（４Ｓ）−３−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（２−ブロモメチル）−１，３−オ
キサゾリジン−５−オンが薄茶色の固体として得られ
る。分析データ：1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) 7.37(m,
5, C6H5), 5.44(d, 1,J=3.75Hz, NCH2O), 5.32(d, 1,J=
3.75Hz, NCH2O), 5.20(s, 2,OCH 2C6H5), 4.88 (m, 1,CH
(NCO)COO), 3.91(m, 2,BrCH 2CH)。
【００５６】例１２ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−｛２−
［エトキシ（メチル）ホスフィニル］−エチル｝−１，
３−オキサゾリジン−５−オン （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
ブロモメチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン
（例５からの）５．３０ｇ（１６．１ミリモル）をジエ
チルメタンホスホニト(phosphonite) ４．４０ｇ（３
２．３ミリモル）と混合しそしてこの混合物をアルゴン
下に１２０℃で６時間加熱する。過剰のジエチルメタン
ホスホニトを高い減圧下に留去しそして残留分をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（移動相：
ジクロロメタン／アセトニトリル）。４．６４ｇ（理論
量の８１．１％）の（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−４−｛２−［エトキシ（メチル）ホスフィニ
ル］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−５−オンが無
色の油状物として得られる。分析データ： ［α］D 23＝９１．６１°(c=0.560, CHCl3)1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.37 (s,
5, C6H5), 5.53 (d,1, J=5 Hz, NCH2O), 5.23(d, 1, J=
5 Hz, NCH2O),5.18 (s, 2, OCH 2C6H5), 4.37(t, 1, J=
5.5 Hz,CH(NCO)COO), 4.01 (quin d,2, J=7 Hz, 1.2 H
z,POCH 2CH3), 2.47-1.55 (m,4,PCH 2CH2CH), 1.42 (d,
3,J=14 Hz, H3CP(O)), 1.28(td, 3, J=7 Hz, 1.2 Hz,PO
CH 2CH 3);31 Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 52.863。
【００５７】こうして得られる物質は、ドイツ国公開特
許公報第３，８１７，９５６号に記載の化合物と同一で
ある。例１３ （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−［（２
−（ジエトキシホスフィニル）エチル］−１，３−オキ
サゾリジン−５−オン （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
ブロモメチル）−１，３−オキサゾリジン−５−オン
（例５からの）３．２８ｇ（１０ミリモル）を亜リン酸
トリエチル３．３９ｇ（２０ミリモル）と混合しそして
この混合物をアルゴン下に１２０℃で１８時間加熱す
る。過剰の亜リン酸トリエチルを高い減圧下に留去しそ
して残留分をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製する（移動相：ジクロロメタン／アセトニトリ
ル）。１．３４ｇ（理論量の３４．８％）の（４Ｓ）−
３−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（ジエトキ
シホスフィニル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−
５−オンが無色の油状物として得られる。分析データ： ［α］D 23＝８２．１０°(c=0.402, CHCl3)1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 7.37 (s,
5, C6H5), 5.53 (d,1, J=5 Hz, NCH2O), 5.23(d, 1, J=
5 Hz, NCH2O),5.18 (s, 2, OCH 2C6H5), 4.35(t, 1, J=
5.5 Hz,CH(NCO)COO), 4.07 (quin,4, J=7 Hz, POCH2C
H3), 2.45-1.43 (m, 4, PCH 2CH2CH),1.28 (t, 3, J=7 H
z,POCH 2CH 3);13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 171.395,
152.906, 135.230,128.706, 128.469, 128.351,77.936,
68.146, 61.881, 61.797,54.895, 54.636, 24.304, 2
4.071,24.029, 21.923, 20.016, 16.422; 31 Ｐ ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） 29.853 Ｃ17Ｈ24ＮＯ7 Ｐ（３８５．３６）： 計算値
C, 52.99; H,6.28; N, 3.63;P, 8.04 実測値 C, 52.90; H,6.40; N, 3.70;P, 7.70 。
【００５８】例１４ Ｌ−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸塩
酸塩（Ｌ−ＰＴＣ−塩酸塩） （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−｛２−
［エトキシ（メチル）ホスフィニル］エチル｝−１，３
−オキサゾリジン−５−オン（例１２からの）０．５０
ｇ（１．４ミリモル）を、ドイツ国公開特許公報第３，
８１７，９５６号に記載されているように、６Ｎ塩酸中
で加熱することによって加水分解する。０．２５ｇ（理
論量の８２．１％）のＬ−ホモアラニン−４−イル（メ
チル）ホスフィン酸塩酸塩が融点Ｍｐ２０２℃（分解）
を有する白色固体として得られる。
【００５９】エナンチオマー過剰─これは、ＨＰＬＣ法
を用いて測定された(J. Chromatogr, 1986, 368, 413）
─は９４．６% eeである。例１５ Ｌ−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸塩酸塩 （４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−
ジエトキシホスフィニル）エチル］−１，３−オキサゾ
リジン−５−オン（例１３からの）１．００ｇ（２．６
ミリモル）を、ドイツ国公開特許公報第３，８１７，９
５６号に記載されているように、６Ｎ塩酸中で加熱する
ことによって加水分解する。０．５７ｇ（理論量の１０
０％）のＬ−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸塩酸塩が薄
茶色の固体として得られる。分析データ： ［α］D 23＝１７．３°(c=0.548, 1N HCl); 1 Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ= 4.12 (t, 1, J=5.5 Hz, CH(NH2)COOH), 2.37-1.55 (m, 4, PCH 2 CH 2CH) 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，（1984）Ｎｏ．19, ｐ．1298−ｐ．1299 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ. 44，Ｎｏ．17（1988）ｐ．5479−ｐ. 5486 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒ1 は置換されていないかまたは、ヒドロキシ
    ル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アル
    キル］カルボニルおよび［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ］
    カルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以
    上の基によって置換されている（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    である；あるいは（Ｃ2 〜Ｃ6 ）アルケニル、（Ｃ 2 〜
    Ｃ6 ）アルキニルまたは式Ｒ2 −ＣＯ−もしくはＲ3 −
    ＳＯ2 −で表される基であり、Ｒ2 は（Ｃ1 〜Ｃ11）ア
    ルキル、（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールまたは置換されている
    （Ｃ6 〜Ｃ13）アリール、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ
    （それは置換されていないかまたは、（Ｃ6 〜Ｃ13）ア
    リールおよび置換されている（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールか
    らなる群から選択される１つまたはそれ以上の基、好ま
    しくは１つの基によって置換されている）であり、Ｒ3
    は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、フェニルまたは置換されて
    いるフェニルであり、Ｘはハロゲンであり、そしてｎは
    ０または１である。〕で表される光学活性な、環状（２
    Ｓ）−または（２Ｒ）−ω−ハロ−２−アミノアルカン
    カルボン酸誘導体（但し、Ｒ1 がベンジルオキシカルボ
    ニルであり、ＸがＢｒでありそしてｎが１である式Ｉで
    表される化合物を除く）。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が１−ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｏ
    −、ｍ−またはｐ−トルエンスルホニルあるいは式Ｒ2
    −ＣＯ−で表される基であり、Ｒ2 が（Ｃ1 〜Ｃ11）ア
    ルキル、（Ｃ6 〜Ｃ12）アリールまたは置換されている
    （Ｃ6 〜Ｃ12）アリール、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ
    （それは置換されていないかまたはフェニルまたは置換
    されているフェニルからなる群から選択される１つまた
    はそれ以上の基によって置換されている）であり、Ｘが
    塩素、臭素またはヨウ素でありそしてｎが０または１で
    ある、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が１−ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）ア
    ルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−
    トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカ
    ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキ
    シカルボニルである、請求項１または２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 式ＩS 【化２】 〔式中Ｒ1 、Ｘおよびｎは請求項１、２または３に記載
    の式Ｉ中と同様に定義される。〕で表される光学活性な
    （２Ｓ）化合物である、あるいは８０％より高い式ＩS
    で表される化合物の含有率を有する異性体ＩS およびＩ
    R の混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 式Ｉ 【化３】 〔式中Ｒ1 は置換されていないかまたは、ヒドロキシ
    ル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アル
    キル］カルボニルおよび［（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ］
    カルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以
    上の基によって置換されている（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    である；あるいは（Ｃ2 〜Ｃ6 ）アルケニル、（Ｃ 2 〜
    Ｃ6 ）アルキニルまたは式Ｒ2 −ＣＯ−もしくはＲ3 −
    ＳＯ2 −で表される基であり、Ｒ2 は（Ｃ1 〜Ｃ11）ア
    ルキル、（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールまたは置換されている
    （Ｃ6 〜Ｃ13）アリール、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ
    （それは置換されていないかまたは、（Ｃ6 〜Ｃ13）ア
    リールおよび置換されている（Ｃ6 〜Ｃ13）アリールか
    らなる群から選択される１つまたはそれ以上の基によっ
    て置換されている）であり、Ｒ3 は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アル
    キル、フェニルまたは置換されているフェニルであり、
    Ｘはハロゲンであり、そしてｎは０または１である。〕
    で表される新規および公知の光学活性なω−ハロ−２−
    アミノアルカンカルボン酸誘導体のエナンチオ選択合成
    のための方法であって、 ａ）上記式ＩS で表される化合物の場合、式ＩＩS 〔式
    中Ｒ1 およびｎは式Ｉ中と同一の意味を有する。〕で表
    される光学活性なジアシルペルオキシドを、ニトリル基
    含有溶剤中で銅含有触媒の存在下にハロゲン化剤ＤＸと
    反応させ、その結果生じる化合物ＩS およびＩＩＩS の
    混合物から式ＩS で表される化合物を単離する 【化４】 あるいは ｂ）ａ）下に記載の式ＩS に対応するがしかし（Ｓ）立
    体配置の代わりに不斉炭素原子で（Ｒ）立体配置を有す
    る式ＩR で表される化合物、または式ＩR および／また
    はＩS で表される化合物の混合物の場合、ａ）下に記載
    の式ＩＩS で表される化合物に対応するがしかし（Ｓ）
    立体配置の代わりにそれぞれの不斉炭素原子で（Ｒ）立
    体配置を有する光学活性なジアシルペルオキシドＩ
    ＩR 、またはジアシルペルオキシドＩＩR およびＩＩS
    の対応する混合物を用い、そしてそれらをａ）下でと同
    様に反応させそして式ＩR で表される化合物または式Ｉ
    R およびＩS で表される化合物の混合物を単離すること
    を特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が１−ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｏ
    −、ｍ−またはｐ−トルエンスルホニルあるいは式Ｒ2
    −ＣＯ−で表される基であり、Ｒ2 が（Ｃ1 〜Ｃ11）ア
    ルキル、（Ｃ6 〜Ｃ12）アリールまたは置換されている
    （Ｃ6 〜Ｃ12）アリール、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ
    （それは置換されていないかまたはフェニルまたは置換
    されているフェニルからなる群から選択される１つまた
    はそれ以上の基によって置換されている）であり、Ｘが
    塩素、臭素またはヨウ素でありそしてｎが０または１で
    ある、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が１−ヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）ア
    ルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−
    トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカ
    ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキ
    シカルボニルである、請求項５または６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 式ＩＩS またはＩＩR で表されるアシル
    ペルオキシドの反応が、−３０〜１００℃の温度範囲内
    でかつそれぞれのペルオキシドの分解温度以下で行われ
    る請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 アシルペルオキシドの反応が、有機脂肪
    族モノ−およびジニトリルならびに芳香族ニトリルから
    なる群から選択される溶剤の存在下に行われる、請求項
    ５〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 使用されるハロゲン化剤ＤＸが元素の
    ハロゲン、ハロゲン化リン（Ｖ）またはハロゲン化銅で
    ありそして使用される触媒が銅化合物の酸化銅（Ｉ）ま
    たはハロゲン化銅である、請求項５〜９のいずれか１項
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式ＩＩ 【化５】 〔式中Ｒ1 およびｎは請求項１中と同様に定義され
    る。〕で表されるジアシルペルオキシド。
  12. 【請求項１２】 ジアシルペルオキシドに対応するアシ
    ルクロリドを過酸化水素と反応させる、請求項１１に記
    載の式ＩＩで表される化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｖ 【化６】 〔式中Ｒ5 、Ｒ6 は、互いに無関係に、置換されていな
    いかまたは、ハロゲン群からの１つまたはそれ以上の基
    によって置換されている（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−アルキルであ
    るか、あるいは（Ｃ3 〜Ｃ8 ）−シクロアルキル、（Ｃ
    6 〜Ｃ13）アリールまたは置換されている（Ｃ6 〜
    Ｃ13）アリールであり、ｋは０または１でありそしてｌ
    は０または１であり、そしてＲ1 およびｎは請求項１に
    記載の式Ｉ下に示されている意味を有する。〕で表され
    る光学活性なリン含有α−アミノ酸の誘導体の製造方法
    であって、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を、
    式ＩＶ 【化７】 〔式中Ｒ4 はトリアルキルシリル、置換されていないか
    またはハロゲン群からの１つまたはそれ以上の基によっ
    て置換されている（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであるか、あ
    るいは（Ｃ3 〜Ｃ8 ）シクロアルキル、（Ｃ6 〜Ｃ13）
    アリールまたは置換されている（Ｃ6 〜Ｃ13）アリール
    であり、そしてＲ1 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｌ、ｋおよびｎは式
    Ｖ下と同様に定義される。〕で表される化合物と、アル
    ブソフ反応の公知の条件に類似して反応させることを特
    徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 Ｌ−ホスフィノトリシンの製造のため
    に、ｎが１である請求項４に記載の式ＩS で表される化
    合物を使用する方法。
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