JP2000169445A - 光学活性４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体の製造法Info
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- JP2000169445A JP2000169445A JP34860698A JP34860698A JP2000169445A JP 2000169445 A JP2000169445 A JP 2000169445A JP 34860698 A JP34860698 A JP 34860698A JP 34860698 A JP34860698 A JP 34860698A JP 2000169445 A JP2000169445 A JP 2000169445A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】光学活性４−メルカプト−２−ピロリジノンの
工業的な製法を提供する。 【解決手段】一般式（１）を有する化合物と含水溶媒
中、化合物（２）と反応させ化合物（３）とし、塩基で
加水分解することを特徴とする化合物（４）の製造法。 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は炭素数1乃至６を有するアルキル
基、置換基を有していて模様フェニル基（該置換基は炭
素数1乃至６を有するアルキル基、炭素数1乃至６を有す
るアルコキシ基またはハロゲン原子を示す。）を示し、
Ｍはアルカリ金属を示す。］
工業的な製法を提供する。 【解決手段】一般式（１）を有する化合物と含水溶媒
中、化合物（２）と反応させ化合物（３）とし、塩基で
加水分解することを特徴とする化合物（４）の製造法。 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は炭素数1乃至６を有するアルキル
基、置換基を有していて模様フェニル基（該置換基は炭
素数1乃至６を有するアルキル基、炭素数1乃至６を有す
るアルコキシ基またはハロゲン原子を示す。）を示し、
Ｍはアルカリ金属を示す。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤の合成中間体
として有用な光学活性な４−メルカプト−２−ピロリジ
ノン誘導体の製造法に関する。
として有用な光学活性な４−メルカプト−２−ピロリジ
ノン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な（４Ｒ）−４−メルカプト−
２−ピロリジノンの製造法としては、例えば、アセトニ
トリル中、（４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２
−ピロリジノンをチオ酢酸カリウムと反応させ、（４
Ｒ）-４-アセチルチオ−２−ピロリジノンとし、さらに
これを加水分解して、目的物を得る方法が知られている
（特開平７−１６５７５９号公報）。しかしながら、こ
の方法では、第一段階の反応で、容易に分離されない不
純物が副成し、第一段階の反応の目的物である（４Ｒ）
−４−アセチルチオ−２−ピロリジノンを煩雑な方法、
例えば、シリカゲルクロマトグラフィー等により単離精
製しなければ、高純度の光学活性な（４Ｒ）−４−メル
カプト−２−ピロリジノンを得ることができず、高純度
の目的化合物を経済的に大量に合成するためには、この
方法は、必ずしも適したものとはいえない。
２−ピロリジノンの製造法としては、例えば、アセトニ
トリル中、（４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２
−ピロリジノンをチオ酢酸カリウムと反応させ、（４
Ｒ）-４-アセチルチオ−２−ピロリジノンとし、さらに
これを加水分解して、目的物を得る方法が知られている
（特開平７−１６５７５９号公報）。しかしながら、こ
の方法では、第一段階の反応で、容易に分離されない不
純物が副成し、第一段階の反応の目的物である（４Ｒ）
−４−アセチルチオ−２−ピロリジノンを煩雑な方法、
例えば、シリカゲルクロマトグラフィー等により単離精
製しなければ、高純度の光学活性な（４Ｒ）−４−メル
カプト−２−ピロリジノンを得ることができず、高純度
の目的化合物を経済的に大量に合成するためには、この
方法は、必ずしも適したものとはいえない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、高純度
の光学活性な４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体
の工業的製法を確立すべく鋭意検討した結果、特異な溶
剤中、光学活性な４−スルホニルオキシ−２−ピロリジ
ノン誘導体をアルカリチオ酢酸塩と反応させ、光学活性
な４-アシルチオ−２−ピロリジノン誘導体を製造し、
さらに得られたピロリジノン誘導体を塩基の存在下加水
分解することにより、簡易な精製操作のみを用いて、高
純度の目的化合物が得られることを見出し、本発明を完
成した。
の光学活性な４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体
の工業的製法を確立すべく鋭意検討した結果、特異な溶
剤中、光学活性な４−スルホニルオキシ−２−ピロリジ
ノン誘導体をアルカリチオ酢酸塩と反応させ、光学活性
な４-アシルチオ−２−ピロリジノン誘導体を製造し、
さらに得られたピロリジノン誘導体を塩基の存在下加水
分解することにより、簡易な精製操作のみを用いて、高
純度の目的化合物が得られることを見出し、本発明を完
成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の製造法は、Ｒ配
位もしくはＳ配位を有し、一般式
位もしくはＳ配位を有し、一般式
【０００５】
【化８】 ［式中、Ｒ1は炭素数1乃至６個を有するアルキル基また
は置換基を有していてもよいフェニル基（該置換基は炭
素数１乃至６個を有するアルキル基、炭素数１乃至６個
を有するアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群か
ら選択された１乃至３個の置換基を示す。）を示す。］
で示される化合物と、一般式
は置換基を有していてもよいフェニル基（該置換基は炭
素数１乃至６個を有するアルキル基、炭素数１乃至６個
を有するアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群か
ら選択された１乃至３個の置換基を示す。）を示す。］
で示される化合物と、一般式
【０００６】
【化９】 （式中、Ｒ2は前述したＲ1と同意義を示し、Ｍはアルカ
リ金属を示す。）で示される化合物を、アルコール類、
スルホキシド類または該有機溶媒と水との混合溶媒中反
応させ、配位が反転されたＲ配位もしくはＳ配位を有
し、一般式
リ金属を示す。）で示される化合物を、アルコール類、
スルホキシド類または該有機溶媒と水との混合溶媒中反
応させ、配位が反転されたＲ配位もしくはＳ配位を有
し、一般式
【０００７】
【化１０】 (式中、Ｒ2は前述したものと同意義を示す。)で示され
る化合物とし、塩基の存在下、加水分解することを特徴
とする、一般式
る化合物とし、塩基の存在下、加水分解することを特徴
とする、一般式
【０００８】
【化１１】 で示される光学活性な４−メルカプト−２−ピロリジノ
ンの製造法である。
ンの製造法である。
【０００９】一般式（１）、（２）および（３）で示さ
れる化合物において、Ｒ1およびＲ2の炭素数1乃至６個
を有するアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓ−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１
−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチ
ルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジ
メチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基又は２−エ
チルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルキル基であり、好適には、炭素数1乃至４個を有
するアルキル基であり、更に好適には炭素数1乃至３個
を有するアルキル基であり、特に好適には、メチル基で
ある。
れる化合物において、Ｒ1およびＲ2の炭素数1乃至６個
を有するアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓ−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１
−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチ
ルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジ
メチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基又は２−エ
チルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルキル基であり、好適には、炭素数1乃至４個を有
するアルキル基であり、更に好適には炭素数1乃至３個
を有するアルキル基であり、特に好適には、メチル基で
ある。
【００１０】Ｒ1およびＲ2の置換基を有していてもよい
フェニル基の置換基の数は、好適には、１乃至２であ
り、更に好適には、１である。
フェニル基の置換基の数は、好適には、１乃至２であ
り、更に好適には、１である。
【００１１】フェニル基の置換分における、炭素数１乃
至６個を有するアルキル基は、例えば、前述したものと
同様の基であり得、好適には、炭素数1乃至４個を有す
るアルキル基であり、更に好適には、メチル基またはエ
チル基であり、特に好適には、メチル基である。
至６個を有するアルキル基は、例えば、前述したものと
同様の基であり得、好適には、炭素数1乃至４個を有す
るアルキル基であり、更に好適には、メチル基またはエ
チル基であり、特に好適には、メチル基である。
【００１２】炭素数１乃至６個を有するアルコキシ基
は、前記「炭素数１乃至６個を有するアルキル基」が酸
素原子に結合した基であり、好適には、炭素数1乃至４
個を有するアルコキシ基であり、更に好適には、メトキ
シ基またはエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ
基である。
は、前記「炭素数１乃至６個を有するアルキル基」が酸
素原子に結合した基であり、好適には、炭素数1乃至４
個を有するアルコキシ基であり、更に好適には、メトキ
シ基またはエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ
基である。
【００１３】ハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭
素原子または沃素原子であり、好適には、弗素原子、塩
素原子又は臭素原子であり、更に好適には、塩素原子又
は臭素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
素原子または沃素原子であり、好適には、弗素原子、塩
素原子又は臭素原子であり、更に好適には、塩素原子又
は臭素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
【００１４】置換基を有してもよいフェニル基は、好適
には、炭素数1乃至４個を有するアルキル基、炭素数1乃
至４個を有するアルコキシ基、弗素原子、塩素原子およ
び臭素原子からなる群から選択された１乃至２個の置換
基を有していてもよいフェニル基であり、更に好適に
は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩
素原子および臭素原子からなる群から選択された１乃至
２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、更
により好適には、メチル基、メトキシ基、塩素原子およ
び臭素原子からなる群から選択された１個の置換基を有
していてもよいフェニル基であり、更にまたより好適に
は、フェニル基、４−メチルフェニル基または４−クロ
ロフェニル基であり、特に好適には、フェニル基であ
る。
には、炭素数1乃至４個を有するアルキル基、炭素数1乃
至４個を有するアルコキシ基、弗素原子、塩素原子およ
び臭素原子からなる群から選択された１乃至２個の置換
基を有していてもよいフェニル基であり、更に好適に
は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩
素原子および臭素原子からなる群から選択された１乃至
２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、更
により好適には、メチル基、メトキシ基、塩素原子およ
び臭素原子からなる群から選択された１個の置換基を有
していてもよいフェニル基であり、更にまたより好適に
は、フェニル基、４−メチルフェニル基または４−クロ
ロフェニル基であり、特に好適には、フェニル基であ
る。
【００１５】Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、好適には、炭
素数1乃至４個を有するアルキル基または炭素数1乃至４
個を有するアルキル基、炭素数1乃至４個を有するアル
コキシ基、弗素原子、塩素原子および臭素原子からなる
群から選択された１乃至２個の置換基を有していてもよ
いフェニル基であり、さらに好適には、炭素数1乃至３
個を有するアルキル基またはメチル基、エチル基、メト
キシ基、エトキシ基、塩素原子および臭素原子からなる
群から選択された１乃至２個の置換基を有していてもよ
いフェニル基でありで、更に好適には、メチル基または
メチル基、メトキシ基、塩素原子および臭素原子からな
る群から選択された１個の置換基を有していてもよいフ
ェニル基であり、更により好適には、メチル基、フェニ
ル基、４−メチルフェニル基または４−クロロフェニル
基であり、特に好適には、メチル基またはフェニル基あ
る。
素数1乃至４個を有するアルキル基または炭素数1乃至４
個を有するアルキル基、炭素数1乃至４個を有するアル
コキシ基、弗素原子、塩素原子および臭素原子からなる
群から選択された１乃至２個の置換基を有していてもよ
いフェニル基であり、さらに好適には、炭素数1乃至３
個を有するアルキル基またはメチル基、エチル基、メト
キシ基、エトキシ基、塩素原子および臭素原子からなる
群から選択された１乃至２個の置換基を有していてもよ
いフェニル基でありで、更に好適には、メチル基または
メチル基、メトキシ基、塩素原子および臭素原子からな
る群から選択された１個の置換基を有していてもよいフ
ェニル基であり、更により好適には、メチル基、フェニ
ル基、４−メチルフェニル基または４−クロロフェニル
基であり、特に好適には、メチル基またはフェニル基あ
る。
【００１６】一般式（２）で示される化合物において、
Ｍのアルカリ金属は、例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウムまたはセシウムであり、好適には、ナトリウム
またはカリウムである。
Ｍのアルカリ金属は、例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウムまたはセシウムであり、好適には、ナトリウム
またはカリウムである。
【００１７】
【発明の実施の形態】第一工程において、使用される化
合物（２）の量は、化合物（１）に対して１．０〜３．
０当量である。
合物（２）の量は、化合物（１）に対して１．０〜３．
０当量である。
【００１８】使用される有機溶媒のアルコール類は、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、２―プ
ロパノ−ル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペ
ンタノ−ル、２−ペンタノ−ルまたは３−ペンタノ−ル
のような炭素数1乃至５個を有するアルコールであり、
好適には、炭素数1乃至４個を有するアルコ−ルであ
り、更に好適には、炭素数２乃至４個を有するアルコー
ルであり、特に好適にはエタノールまたは２−ブタノー
ルである。
えば、メタノール、エタノール、プロパノ−ル、２―プ
ロパノ−ル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペ
ンタノ−ル、２−ペンタノ−ルまたは３−ペンタノ−ル
のような炭素数1乃至５個を有するアルコールであり、
好適には、炭素数1乃至４個を有するアルコ−ルであ
り、更に好適には、炭素数２乃至４個を有するアルコー
ルであり、特に好適にはエタノールまたは２−ブタノー
ルである。
【００１９】使用される有機溶媒のスルホキシド類は、
例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシ
ド、ジプロピルスルホキシドまたはジブチルスルホキシ
ドのようなジ−炭素数1乃至４個を有するアルキルスル
ホキシドであり、好適には、ジメチルスルホキシドまた
はジエチルスルホキシドであり、特に好適には、ジメチ
ルスルホキシドである。
例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシ
ド、ジプロピルスルホキシドまたはジブチルスルホキシ
ドのようなジ−炭素数1乃至４個を有するアルキルスル
ホキシドであり、好適には、ジメチルスルホキシドまた
はジエチルスルホキシドであり、特に好適には、ジメチ
ルスルホキシドである。
【００２０】使用される溶剤は、好適には、炭素数1乃
至４個を有するアルコ−ル、ジメチルスルホキシド、ジ
エチルスルホキシドまたはこれら有機溶剤と水との混合
溶剤であり、更に好適には、炭素数２乃至４個を有する
アルコ−ル、ジメチルスルホキシドまたはこれら有機溶
剤と水との混合溶剤であり、更により好適には、炭素数
２乃至４個を有するアルコ−ル、これらアルコールと水
との混合溶剤またはジメチルスルホキシドであり、更に
またより好適には、含水炭素数２乃至４個を有するアル
コ−ルまたはジメチルスルホキシドであり、特に好適に
は、含水エタノール、含水２−ブタノールまたはジメチ
ルスルホキシドである。
至４個を有するアルコ−ル、ジメチルスルホキシド、ジ
エチルスルホキシドまたはこれら有機溶剤と水との混合
溶剤であり、更に好適には、炭素数２乃至４個を有する
アルコ−ル、ジメチルスルホキシドまたはこれら有機溶
剤と水との混合溶剤であり、更により好適には、炭素数
２乃至４個を有するアルコ−ル、これらアルコールと水
との混合溶剤またはジメチルスルホキシドであり、更に
またより好適には、含水炭素数２乃至４個を有するアル
コ−ルまたはジメチルスルホキシドであり、特に好適に
は、含水エタノール、含水２−ブタノールまたはジメチ
ルスルホキシドである。
【００２１】反応温度は、使用される溶剤等により異な
るが、通常、−１０〜１２０℃であり、好適には、使用
される溶剤がアルコール類または含水アルコール類であ
る場合は、５０〜１００℃であり、使用される溶剤がス
ルホキシド類または含水スルホキシド類である場合は、
０〜５０℃である。反応時間は反応温度、使用する化合
物（２）の量、使用される溶剤等により異なるが、通
常、３０分間〜３０時間であり、好適には、使用される
溶剤がアルコール類または含水アルコール類である場合
は、１〜５時間であり、使用される溶剤がスルホキシド
類または含水スルホキシド類である場合は、５〜２２時
間である。
るが、通常、−１０〜１２０℃であり、好適には、使用
される溶剤がアルコール類または含水アルコール類であ
る場合は、５０〜１００℃であり、使用される溶剤がス
ルホキシド類または含水スルホキシド類である場合は、
０〜５０℃である。反応時間は反応温度、使用する化合
物（２）の量、使用される溶剤等により異なるが、通
常、３０分間〜３０時間であり、好適には、使用される
溶剤がアルコール類または含水アルコール類である場合
は、１〜５時間であり、使用される溶剤がスルホキシド
類または含水スルホキシド類である場合は、５〜２２時
間である。
【００２２】本工程において、（Ｒ）配位の化合物
（１）を用いることにより、配位が反転し、（Ｓ）配位
の化合物（２）が得られ、また、（Ｓ）配位の化合物
（１）を用いることにより、配位が反転し、（Ｒ）配位
の化合物（２）が得らる。
（１）を用いることにより、配位が反転し、（Ｓ）配位
の化合物（２）が得られ、また、（Ｓ）配位の化合物
（１）を用いることにより、配位が反転し、（Ｒ）配位
の化合物（２）が得らる。
【００２３】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に水または食塩水を加え、適宜中和し、ジクロロメタン
もしくは２−ブタノ−ルのような有機溶媒で抽出し、溶
媒を留去することにより目的化合物を得ることができ
る。また、反応混合物をそのまま、反応混合物から溶媒
を留去した残査を、或は目的化合物の抽出液を次工程に
使用することもできる。さらに必要に応じて、常法、例
えば、再結晶、蒸留等により更に精製することもでき
る。
従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に水または食塩水を加え、適宜中和し、ジクロロメタン
もしくは２−ブタノ−ルのような有機溶媒で抽出し、溶
媒を留去することにより目的化合物を得ることができ
る。また、反応混合物をそのまま、反応混合物から溶媒
を留去した残査を、或は目的化合物の抽出液を次工程に
使用することもできる。さらに必要に応じて、常法、例
えば、再結晶、蒸留等により更に精製することもでき
る。
【００２４】第二工程の加水分解工程は、好適には、水
または含水溶媒中で行われる。
または含水溶媒中で行われる。
【００２５】使用される塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウ
ムのようなアルカリ金属の水酸化物、水酸化バリウム、
水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属の炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属の重炭酸塩、アンモニア又はメチルアミ
ン、ジメチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンの
ような有機アミン類があげられ、好適には、アルカリ金
属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アンモニアまた
はメチルアミンであり、更に好適には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたはアンモニアである。第一工程
の反応において、アルコール類または含水アルコール類
を使用する場合は、第二工程において使用される好適な
塩基は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭
酸塩、アンモニアまたはメチルアミンであり、第一工程
の反応において、スルホキシド類または含水スルホキシ
ド類を使用する場合は、第二工程において使用される好
適な塩基は、アンモニア又は有機アミン類である。
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウ
ムのようなアルカリ金属の水酸化物、水酸化バリウム、
水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属の炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属の重炭酸塩、アンモニア又はメチルアミ
ン、ジメチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンの
ような有機アミン類があげられ、好適には、アルカリ金
属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アンモニアまた
はメチルアミンであり、更に好適には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムまたはアンモニアである。第一工程
の反応において、アルコール類または含水アルコール類
を使用する場合は、第二工程において使用される好適な
塩基は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭
酸塩、アンモニアまたはメチルアミンであり、第一工程
の反応において、スルホキシド類または含水スルホキシ
ド類を使用する場合は、第二工程において使用される好
適な塩基は、アンモニア又は有機アミン類である。
【００２６】塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ土
類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルカ
リ金属の重炭酸塩である場合、使用される塩基の量は、
化合物（１）に対して１．０〜２．２当量であり、好適
には１．０〜２．０当量であり、塩基がアンモニア又は
有機アミン類である場合、化合物（１）に対して１〜１
２当量であり、好適には１．５〜８当量である。
類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルカ
リ金属の重炭酸塩である場合、使用される塩基の量は、
化合物（１）に対して１．０〜２．２当量であり、好適
には１．０〜２．０当量であり、塩基がアンモニア又は
有機アミン類である場合、化合物（１）に対して１〜１
２当量であり、好適には１．５〜８当量である。
【００２７】使用される溶剤は、例えば、水或はメタノ
ール、エタノール、プロパノ−ル、２―プロパノ−ル、
１−ブタノール、２−ブタノールのようなアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭素類またはアセトニトリルのようなニトリル類な
どの有機溶剤もしくはこれらの有機溶剤の混合溶剤と水
との混合溶剤であり、好適には、水、含水アルコール類
または含水ジクロロメタンである。
ール、エタノール、プロパノ−ル、２―プロパノ−ル、
１−ブタノール、２−ブタノールのようなアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭素類またはアセトニトリルのようなニトリル類な
どの有機溶剤もしくはこれらの有機溶剤の混合溶剤と水
との混合溶剤であり、好適には、水、含水アルコール類
または含水ジクロロメタンである。
【００２８】反応温度は、通常、−３０〜５０℃であ
り、好適には、−２０〜２５℃である。
り、好適には、−２０〜２５℃である。
【００２９】反応時間は反応温度、使用する化合物
（２）の量等により異なるが、通常、３０分間〜５時間
であり、好適には、１〜５時間である。
（２）の量等により異なるが、通常、３０分間〜５時間
であり、好適には、１〜５時間である。
【００３０】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、適宜、反応
混合物に水または食塩水を加え、中和し、ジクロロメタ
ンもしくは２−ブタノ−ルのような有機溶媒で抽出し、
溶媒を留去することにより目的化合物を得ることができ
る。さらに必要に応じて、常法、例えば、再結晶、蒸留
等により更に精製することもできる。
従って反応混合物から採取される。例えば、適宜、反応
混合物に水または食塩水を加え、中和し、ジクロロメタ
ンもしくは２−ブタノ−ルのような有機溶媒で抽出し、
溶媒を留去することにより目的化合物を得ることができ
る。さらに必要に応じて、常法、例えば、再結晶、蒸留
等により更に精製することもできる。
【００３１】本発明の原料化合物（１）及び（２）は、
公知化合物であるか、公知の方法によって容易に製造さ
れる。（例えば、特開平７−１６５７５９号公報等） 本発明の方法により得られる光学活性なメルカプト−２
−ピロリジノン（４）は、公知の方法（例えば、特開平
７−１６５７５９号公報記載の方法等）を用いて、優れ
た抗菌活性物質、例えば、下記に示す化合物Ａに導くこ
とができるため、化合物（４）は優れた抗菌活性物質の
重要合成中間体として有用である。
公知化合物であるか、公知の方法によって容易に製造さ
れる。（例えば、特開平７−１６５７５９号公報等） 本発明の方法により得られる光学活性なメルカプト−２
−ピロリジノン（４）は、公知の方法（例えば、特開平
７−１６５７５９号公報記載の方法等）を用いて、優れ
た抗菌活性物質、例えば、下記に示す化合物Ａに導くこ
とができるため、化合物（４）は優れた抗菌活性物質の
重要合成中間体として有用である。
【００３２】
【化１２】 本発明をさらに具体的に説明するために以下に実施例を
示す。
示す。
【００３３】
【実施例】実施例１ （４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 窒素気流下、参考例１で得られた（４Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン ２１５．６ｇの
エタノール １９４０ｍＬおよび水 ２１６ｍＬ溶液に
チオ酢酸 カリウム １６５ｇを加え、ついで75〜80℃
で3時間加熱攪拌した。次に、35〜40℃に冷却し水 ２
１６ｍＬを加えた後、0〜１０℃に冷却して１０％苛性
ソーダ水溶液 ４８０ｇを滴下した。その後、0〜5℃に
１〜1.5時間保ち、さらに10℃以下にして4Ｎ塩酸で反応
液のｐＨを６に調製した。反応混合物を濃縮し、得られ
た濃縮液をジクロロメタンで5回抽出した。合わせた抽
出液を再び濃縮し、冷却してエチルシクロヘキサンを滴
下し結晶を析出させた。このようにして得られた結晶を
含む溶液を濃縮し、冷却し攪拌して結晶析出を完結させ
た。析出した結晶をろ取し、冷却したエチルシクロヘキ
サンで洗い乾燥して粗結晶１２２．１ｇを得た。粗結晶
の酢酸エチル溶液に活性炭を加え攪拌した後、活性炭を
ろ過して除き、活性炭を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と
洗液を合わせた溶液を濃縮し、エチルシクロヘキサンを
滴下した。このようにして得られた結晶を含む溶液を冷
却し攪拌した後、結晶をろ取した。冷却したエチルシク
ロヘキサン−酢酸エチル（９：３）混合溶媒で結晶を洗
浄した後、乾燥して目的化合物１００ｇ（参考例１の化
合物からの収率７０．７％）を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９８％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：９９．８ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を高速液体クロマトグラフィー
を用いて、次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 実施例２ （４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 窒素気流下、参考例２で得られた（４Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン ７５．２６ｇ
（乾品換算重量）の２−ブタノール ５２７ｍＬおよび
水 ７５ｍＬ溶液にチオ酢酸 カリウム ５２．７６ｇ
を加え、ついで７０〜７５℃で４時間加熱攪拌した。次
に、室温に戻し水 ３０ｍＬついで飽和食塩水 １５ｍ
Ｌを加え攪拌し分液した。得られた水層に２−ブタノー
ル ２２６ｍＬおよび飽和食塩水 ７．５ｍｌを加え再
び攪拌し分液した。有機層を取り、先の有機層と合わせ
た後、−１０℃〜−5℃に冷却して４８％苛性ソーダ水
溶液５９．５ｇおよび水 ７５ｍＬの混合物を滴下し
た。その後、−１０〜−５℃に1.5時間保ち、さらに濃
塩酸で反応液のｐＨを４に調製した。反応液に水 ２９
４ｍＬを加えた後、濃縮し、ジクロロメタンで４回抽出
した。合わせた抽出液に酢酸エチルを加え、再び濃縮し
た。濃縮液に先の合成で得られた（４Ｒ）−４−メルカ
プト−２−ピロリジノン 二次結晶５．３６ｇ（乾品換
算重量）、酢酸エチルおよび活性炭を加え攪拌した。活
性炭をろ過して除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗
液を合わせた溶液を濃縮し、冷却して結晶析出を完結さ
せた。ろ過して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、乾
燥して３５．６８ｇ（参考例２の化合物からの収率７
２．５％）の目的化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９８．５％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：９９．８ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて、次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 一次結晶を得た際の洗液とろ液を合わせた溶液を濃縮
し、冷却して結晶を析出させた。結晶をろ取し、酢酸エ
チル洗浄し、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジ
ノン 二次結晶５．６６ｇ（乾品換算重量）を得た。こ
こに得られた二次結晶は次の（４Ｒ）−４−メルカプト
−２−ピロリジノン合成時に使用した。
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン ２１５．６ｇの
エタノール １９４０ｍＬおよび水 ２１６ｍＬ溶液に
チオ酢酸 カリウム １６５ｇを加え、ついで75〜80℃
で3時間加熱攪拌した。次に、35〜40℃に冷却し水 ２
１６ｍＬを加えた後、0〜１０℃に冷却して１０％苛性
ソーダ水溶液 ４８０ｇを滴下した。その後、0〜5℃に
１〜1.5時間保ち、さらに10℃以下にして4Ｎ塩酸で反応
液のｐＨを６に調製した。反応混合物を濃縮し、得られ
た濃縮液をジクロロメタンで5回抽出した。合わせた抽
出液を再び濃縮し、冷却してエチルシクロヘキサンを滴
下し結晶を析出させた。このようにして得られた結晶を
含む溶液を濃縮し、冷却し攪拌して結晶析出を完結させ
た。析出した結晶をろ取し、冷却したエチルシクロヘキ
サンで洗い乾燥して粗結晶１２２．１ｇを得た。粗結晶
の酢酸エチル溶液に活性炭を加え攪拌した後、活性炭を
ろ過して除き、活性炭を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と
洗液を合わせた溶液を濃縮し、エチルシクロヘキサンを
滴下した。このようにして得られた結晶を含む溶液を冷
却し攪拌した後、結晶をろ取した。冷却したエチルシク
ロヘキサン−酢酸エチル（９：３）混合溶媒で結晶を洗
浄した後、乾燥して目的化合物１００ｇ（参考例１の化
合物からの収率７０．７％）を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９８％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：９９．８ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を高速液体クロマトグラフィー
を用いて、次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 実施例２ （４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 窒素気流下、参考例２で得られた（４Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン ７５．２６ｇ
（乾品換算重量）の２−ブタノール ５２７ｍＬおよび
水 ７５ｍＬ溶液にチオ酢酸 カリウム ５２．７６ｇ
を加え、ついで７０〜７５℃で４時間加熱攪拌した。次
に、室温に戻し水 ３０ｍＬついで飽和食塩水 １５ｍ
Ｌを加え攪拌し分液した。得られた水層に２−ブタノー
ル ２２６ｍＬおよび飽和食塩水 ７．５ｍｌを加え再
び攪拌し分液した。有機層を取り、先の有機層と合わせ
た後、−１０℃〜−5℃に冷却して４８％苛性ソーダ水
溶液５９．５ｇおよび水 ７５ｍＬの混合物を滴下し
た。その後、−１０〜−５℃に1.5時間保ち、さらに濃
塩酸で反応液のｐＨを４に調製した。反応液に水 ２９
４ｍＬを加えた後、濃縮し、ジクロロメタンで４回抽出
した。合わせた抽出液に酢酸エチルを加え、再び濃縮し
た。濃縮液に先の合成で得られた（４Ｒ）−４−メルカ
プト−２−ピロリジノン 二次結晶５．３６ｇ（乾品換
算重量）、酢酸エチルおよび活性炭を加え攪拌した。活
性炭をろ過して除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗
液を合わせた溶液を濃縮し、冷却して結晶析出を完結さ
せた。ろ過して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、乾
燥して３５．６８ｇ（参考例２の化合物からの収率７
２．５％）の目的化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９８．５％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：９９．８ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて、次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 一次結晶を得た際の洗液とろ液を合わせた溶液を濃縮
し、冷却して結晶を析出させた。結晶をろ取し、酢酸エ
チル洗浄し、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジ
ノン 二次結晶５．６６ｇ（乾品換算重量）を得た。こ
こに得られた二次結晶は次の（４Ｒ）−４−メルカプト
−２−ピロリジノン合成時に使用した。
【００３４】実施例３ （４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 窒素気流下、参考例２で得られた（４Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン ８２．４３ｇ
（乾品換算重量）の２−ブタノール ５７７ｍＬおよび
水 ８２ｍＬ溶液にチオ酢酸 カリウム ５７．７９ｇ
を加え、ついで７０〜７５℃で４時間加熱攪拌した。次
に、反応混合物の温度を３５〜４０℃に戻し飽和食塩水
１７ｍＬを加え攪拌し分液した。得られた水層に２−
ブタノール２４７ｍＬおよび飽和食塩水 ８ｍＬを加え
再び攪拌し分液した。有機層を取り、先の有機層と合わ
せた後、−１０〜−５℃に冷却して４８％苛性ソーダ水
溶液６５．１７ｇおよび水 ８２ｍＬの混合物を滴下し
た。その後、−１０〜−５℃に1.5時間保ち、濃塩酸で
反応液のｐＨを４に調製し分液した。水層を取り２−ブ
タノールで２回抽出した。先の有機層および抽出液を合
わせ濃縮し、さらに酢酸エチルを加え再び減圧濃縮し
た。濃縮液に先の合成で得られた（４Ｒ）−４−メルカ
プト−２−ピロリジノン 二次結晶６．５２ｇ（乾品換
算重量）、酢酸エチルおよび活性炭を加え攪拌した。活
性炭をろ過して除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗
液を合わせた溶液を濃縮し、冷却して結晶を析出させ
た。ろ過して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、乾燥
して３９．３５ｇ（参考例２の化合物からの収率７３．
０％）の目的化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９４．３％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：１００％ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 一次結晶を得た際の洗液とろ液を合わせ濃縮し、冷却し
て結晶を析出させた。結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄
し、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 二
次結晶６．４１ｇ（乾品換算重量）を得た。ここに得ら
れた二次結晶は次の（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピ
ロリジノン合成時に使用した。
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン ８２．４３ｇ
（乾品換算重量）の２−ブタノール ５７７ｍＬおよび
水 ８２ｍＬ溶液にチオ酢酸 カリウム ５７．７９ｇ
を加え、ついで７０〜７５℃で４時間加熱攪拌した。次
に、反応混合物の温度を３５〜４０℃に戻し飽和食塩水
１７ｍＬを加え攪拌し分液した。得られた水層に２−
ブタノール２４７ｍＬおよび飽和食塩水 ８ｍＬを加え
再び攪拌し分液した。有機層を取り、先の有機層と合わ
せた後、−１０〜−５℃に冷却して４８％苛性ソーダ水
溶液６５．１７ｇおよび水 ８２ｍＬの混合物を滴下し
た。その後、−１０〜−５℃に1.5時間保ち、濃塩酸で
反応液のｐＨを４に調製し分液した。水層を取り２−ブ
タノールで２回抽出した。先の有機層および抽出液を合
わせ濃縮し、さらに酢酸エチルを加え再び減圧濃縮し
た。濃縮液に先の合成で得られた（４Ｒ）−４−メルカ
プト−２−ピロリジノン 二次結晶６．５２ｇ（乾品換
算重量）、酢酸エチルおよび活性炭を加え攪拌した。活
性炭をろ過して除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗
液を合わせた溶液を濃縮し、冷却して結晶を析出させ
た。ろ過して得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、乾燥
して３９．３５ｇ（参考例２の化合物からの収率７３．
０％）の目的化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９４．３％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：１００％ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 一次結晶を得た際の洗液とろ液を合わせ濃縮し、冷却し
て結晶を析出させた。結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄
し、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 二
次結晶６．４１ｇ（乾品換算重量）を得た。ここに得ら
れた二次結晶は次の（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピ
ロリジノン合成時に使用した。
【００３５】実施例４ （４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロリジノン 窒素気流下、参考例１で得られた（４Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン １０ｇのジメチ
ルスルホキシド ６ｍＬ溶液にチオ酢酸 カリウム
９．５３ｇを加え、２０〜２５℃で１７時間攪拌した。
ついで、水 ４０ｍＬを加え、ジクロロメタン １００
ｍＬで抽出し、水層をジクロロメタン １００ｍＬでさ
らに2度抽出した。得られた3つのジクロロメタン抽出液
のうち、１番目のジクロロメタン抽出液を２５％食塩水
４０ｍＬで2度洗浄しジクロロメタン溶液−１を得
た。得られた２つの洗液（最初の洗液：洗液−１；後の
洗液：洗液−２）のうちの、洗液−１を2番目のジクロ
ロメタン抽出液で抽出した。このようにして得られた有
機層で洗液−２を抽出し、ジクロロメタン溶液−２を得
た。これまでの操作で得られた水層を集め、３番目のジ
クロロメタン抽出液で抽出し、ジクロロメタン溶液−３
を得た。ジクロロメタン溶液１〜３を集めて得られた溶
液を、窒素気流下、−５〜０℃に冷却し水 １０ｍＬお
よび２８％アンモニア水 １４ｍＬを加え、同温度で３
時間攪拌した。分液し得られた有機層を２５％食塩水
１０ｍＬで２回抽出し、先に得られた水層と合わせた。
このようにして得られた水溶液のｐＨを、濃塩酸を加え
てｐＨ４にし、ジクロロメタン １００ｍＬで３回抽出
した。抽出液を合わせ濃縮し、濃縮液にエチルシクロヘ
キサンを加え冷却して、結晶を析出させた。ろ過して得
られる結晶をジクロロメタン−エチルシクロヘキサン混
合溶媒で洗浄し乾燥して４．８７ｇ（参考例１の化合物
からの収率７２％）の目的化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９６．６％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：１００％ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて、次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 参考例１ （４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジ
ノン （４S）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン １３
０．５ｇのアセトニトリル ６５３ｍL溶液を0〜5℃に
冷却し、Ｎ−メチルイミダゾール １３７．８ｇを加
え、さらに10℃以下にしてメタンスルホニル クロリド
１６２．６ｇを滴下した。滴下終了後、内温を34〜36
℃に1時間保ち、ついで１−ブタノールを加えて濃縮し
た。その後濃縮液を冷却し、析出した結晶をろ取した。
結晶を冷却した１−ブタノールで洗浄し、乾燥して（４
Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジノン
２１５．６ｇ（収率９３．２％）を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．１分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９９．３％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８ＯＴＭ(4.6ｍｍφ
ｘ２５０ｍｍ)（東ソー社製） 移動層：アセトニトリル−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウ
ム水溶液（１０：９０） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:1719,1697,1659,
1305,1177,1171,1159,963 参考例2 （４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジ
ノン （４S）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン １８
２．００ｇのアセトニトリル ９１０ｍL溶液を０〜５
℃に冷却し、Ｎ−メチルイミダゾール １８４．７５ｇ
を加え、さらに10℃以下にしてでメタンスルフォニル
クロリド ２２６．８１ｇを滴下した。滴下終了後、3
０〜3５℃に1時間保ち、ついで２−ブタノールを加えさ
らに濃縮した。その後濃縮液を冷却し、析出した結晶を
ろ取し、結晶を２−ブタノールで洗浄した（収率９１．
５％、乾品としての値）。得られた（４Ｓ）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−ピロリジノン結晶は乾燥せず
そのまま次工程で使用した。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．１分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９８．１％（乾品換算） 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８ＯＴＭ(4.6ｍｍφ
ｘ２５０ｍｍ)（東ソー社製） 移動層：アセトニトリル−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウ
ム水溶液（１０：９０） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:1719,1697,1659,
1305,1177,1171,1159,963
スルホニルオキシ−２−ピロリジノン １０ｇのジメチ
ルスルホキシド ６ｍＬ溶液にチオ酢酸 カリウム
９．５３ｇを加え、２０〜２５℃で１７時間攪拌した。
ついで、水 ４０ｍＬを加え、ジクロロメタン １００
ｍＬで抽出し、水層をジクロロメタン １００ｍＬでさ
らに2度抽出した。得られた3つのジクロロメタン抽出液
のうち、１番目のジクロロメタン抽出液を２５％食塩水
４０ｍＬで2度洗浄しジクロロメタン溶液−１を得
た。得られた２つの洗液（最初の洗液：洗液−１；後の
洗液：洗液−２）のうちの、洗液−１を2番目のジクロ
ロメタン抽出液で抽出した。このようにして得られた有
機層で洗液−２を抽出し、ジクロロメタン溶液−２を得
た。これまでの操作で得られた水層を集め、３番目のジ
クロロメタン抽出液で抽出し、ジクロロメタン溶液−３
を得た。ジクロロメタン溶液１〜３を集めて得られた溶
液を、窒素気流下、−５〜０℃に冷却し水 １０ｍＬお
よび２８％アンモニア水 １４ｍＬを加え、同温度で３
時間攪拌した。分液し得られた有機層を２５％食塩水
１０ｍＬで２回抽出し、先に得られた水層と合わせた。
このようにして得られた水溶液のｐＨを、濃塩酸を加え
てｐＨ４にし、ジクロロメタン １００ｍＬで３回抽出
した。抽出液を合わせ濃縮し、濃縮液にエチルシクロヘ
キサンを加え冷却して、結晶を析出させた。ろ過して得
られる結晶をジクロロメタン−エチルシクロヘキサン混
合溶媒で洗浄し乾燥して４．８７ｇ（参考例１の化合物
からの収率７２％）の目的化合物を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．５分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９６．６％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ(4.6ｍｍφｘ２５０
ｍｍ)（化学品検査協会製） 移動層：水−メタノール−酢酸（８５０：１５０：０．
５） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 光学純度：１００％ｅｅ 上記光学純度は、（４Ｒ）−４−メルカプト−２−ピロ
リジノンとイソシアン酸フェニルとを反応させて得られ
た（４Ｒ）−４−フェニルアミノカルボニルチオ−２−
ピロリジノンの光学純度を、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて、次の条件で測定した。 カラム：キラルセル OB-H(4.6ｍｍφｘ２５０ｍｍ)
（ダイセル化学工業社製） 移動層：ｎ−ヘキサン−イソプロパノール−エタノール
（５０：７：３） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 保持時間：２５分 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:2539,1699,1683 参考例１ （４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジ
ノン （４S）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン １３
０．５ｇのアセトニトリル ６５３ｍL溶液を0〜5℃に
冷却し、Ｎ−メチルイミダゾール １３７．８ｇを加
え、さらに10℃以下にしてメタンスルホニル クロリド
１６２．６ｇを滴下した。滴下終了後、内温を34〜36
℃に1時間保ち、ついで１−ブタノールを加えて濃縮し
た。その後濃縮液を冷却し、析出した結晶をろ取した。
結晶を冷却した１−ブタノールで洗浄し、乾燥して（４
Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジノン
２１５．６ｇ（収率９３．２％）を得た。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．１分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９９．３％ 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８ＯＴＭ(4.6ｍｍφ
ｘ２５０ｍｍ)（東ソー社製） 移動層：アセトニトリル−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウ
ム水溶液（１０：９０） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:1719,1697,1659,
1305,1177,1171,1159,963 参考例2 （４Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジ
ノン （４S）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン １８
２．００ｇのアセトニトリル ９１０ｍL溶液を０〜５
℃に冷却し、Ｎ−メチルイミダゾール １８４．７５ｇ
を加え、さらに10℃以下にしてでメタンスルフォニル
クロリド ２２６．８１ｇを滴下した。滴下終了後、3
０〜3５℃に1時間保ち、ついで２−ブタノールを加えさ
らに濃縮した。その後濃縮液を冷却し、析出した結晶を
ろ取し、結晶を２−ブタノールで洗浄した（収率９１．
５％、乾品としての値）。得られた（４Ｓ）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−ピロリジノン結晶は乾燥せず
そのまま次工程で使用した。 高速液体クロマトグラフィーの保持時間：５．１分 高速液体クロマトグラフィーを用いた内部標準法による
含量：９８．１％（乾品換算） 上記保持時間及び含量は次の条件で測定した。 カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８ＯＴＭ(4.6ｍｍφ
ｘ２５０ｍｍ)（東ソー社製） 移動層：アセトニトリル−０．０１Ｍ 酢酸アンモニウ
ム水溶液（１０：９０） 流速：1.0 ml/分 カラム温度：３５℃ 赤外線吸収スペクトル νmax KBrcm-1:1719,1697,1659,
1305,1177,1171,1159,963
【００３６】
【発明の効果】本発明は、抗生物質の重要合成中間体で
ある光学活性なメルカプト−２−ピロリジノンを、簡易
な精製操作のみを用いて、高純度に得ることができる製
造法であり、経済的に大量に合成できるため、工業的に
優れた方法である。
ある光学活性なメルカプト−２−ピロリジノンを、簡易
な精製操作のみを用いて、高純度に得ることができる製
造法であり、経済的に大量に合成できるため、工業的に
優れた方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田辺 亜矢子 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 小島 俊氏 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 副島 正 神奈川県平塚市札場町11−15−303 (72)発明者 依田 譲介 神奈川県平塚市横内4255 三共化成富士見 寮 Ｆターム(参考） 4C069 AB15 BC12 BC14 BC16 CC20
Claims (16)
- 【請求項１】Ｒ配位もしくはＳ配位を有し、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は炭素数1乃至６個を有するアルキル基また
は置換基を有していてもよいフェニル基（該置換基は炭
素数１乃至６個を有するアルキル基、炭素数１乃至６個
を有するアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群か
ら選択された１乃至３個の置換基を示す。）を示す。］
で示される化合物と、一般式 【化２】 （式中、Ｒ2は前述したＲ1と同意義を示し、Ｍはアルカ
リ金属を示す。）で示される化合物を、アルコール類、
スルホキシド類または該有機溶媒と水との混合溶媒中反
応させることを特徴とする、配位が反転されたＲ配位も
しくはＳ配位を有し、一般式 【化３】 (式中、Ｒ2は前述したものと同意義を示す。)で示され
る化合物の製造法。 - 【請求項２】Ｒ配位もしくはＳ配位を有し、一般式 【化４】 式中、Ｒ1は炭素数1乃至６個を有するアルキル基または
置換基を有していてもよいフェニル基（該置換基は炭素
数１乃至６個を有するアルキル基、炭素数１乃至６個を
有するアルコキシ基およびハロゲン原子からなる群から
選択された１乃至３個の置換基を示す。）を示す。］で
示される化合物と、一般式 【化５】 （式中、Ｒ2は前述したＲ1と同意義を示し、Ｍはアルカ
リ金属を示す。）で示される化合物を、アルコール類、
スルホキシド類または該有機溶媒と水との混合溶媒中反
応させ、配位が反転されたＲ配位もしくはＳ配位を有
し、一般式 【化６】 (式中、Ｒ2は前述したものと同意義を示す。)で示され
る化合物とし、塩基の存在下、加水分解することを特徴
とする一般式 【化７】 で示される光学活性な４−メルカプト−２−ピロリジノ
ンの製造法。 - 【請求項３】請求項１または請求項２において、Ｒ1お
よびＲ2が、同一または異なって、炭素数1乃至４個を有
するアルキル基または炭素数1乃至４個を有するアルキ
ル基、炭素数1乃至４個を有するアルコキシ基、弗素原
子、塩素原子および臭素原子からなる群から選択された
１乃至２個の置換基を有していてもよいフェニル基であ
る製造法。 - 【請求項４】請求項１または請求項２において、Ｒ1お
よびＲ2が、同一または異なって、炭素数1乃至３個を有
するアルキル基またはメチル基、エチル基、メトキシ
基、エトキシ基、塩素原子および臭素原子からなる群か
ら選択された１乃至２個の置換基を有していてもよいフ
ェニル基である製造法。 - 【請求項５】請求項１または請求項２において、Ｒ1お
よびＲ2が、同一または異なって、メチル基またはメチ
ル基、メトキシ基、塩素原子および臭素原子からなる群
から選択された１個の置換基を有していてもよいフェニ
ル基である製造法。 - 【請求項６】請求項１または請求項２において、Ｒ1お
よびＲ2が、同一または異なって、メチル基、フェニル
基、４−メチルフェニル基または４−クロロフェニル基
である製造法。 - 【請求項７】請求項１または請求項２において、Ｒ1お
よびＲ2が、同一または異なって、メチル基またはフェ
ニル基である製造法。 - 【請求項８】請求項１乃至請求項７において、Ｍがカリ
ウムまたはナトリウムである製造法。 - 【請求項９】請求項１乃至請求項８において、化合物
（１）と化合物（２）との反応に用いる溶剤が、炭素数
1乃至４個を有するアルコ−ル、ジメチルスルホキシ
ド、ジエチルスルホキシドまたはこれら有機溶剤と水と
の混合溶剤である製造法。 - 【請求項１０】請求項１乃至請求項８において、化合物
（１）と化合物（２）との反応に用いる溶剤が、炭素数
２乃至４個を有するアルコ−ル、ジメチルスルホキシド
またはこれら有機溶剤と水との混合溶剤である製造法。 - 【請求項１１】請求項１乃至請求項８において、化合物
（１）と化合物（２）との反応に用いる溶剤が、炭素数
２乃至４個を有するアルコ−ル、これらアルコールと水
との混合溶剤またはジメチルスルホキシドである製造
法。 - 【請求項１２】請求項１乃至請求項８において、化合物
（１）と化合物（２）との反応に用いる溶剤が、含水炭
素数２乃至４個を有するアルコ−ルまたはジメチルスル
ホキシドである製造法。 - 【請求項１３】請求項１乃至請求項８において、化合物
（１）と化合物（２）との反応に用いる溶剤が、含水エ
タノール、含水２−ブタノールまたはジメチルスルホキ
シドである製造法。 - 【請求項１４】請求項２において、化合物（１）と化合
物（２）との反応に用いる溶剤が、アルコール類または
アルコール類と水との混合溶媒であり、化合物（３）の
加水分解に使用される塩基が、アルカリ金属の水酸化
物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸
塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アンモニアまたはメチル
アミンである製造法。 - 【請求項１５】請求項２において、化合物（１）と化合
物（２）との反応に用いる溶剤が、スルホキシド類また
はスルホキシド類と水との混合溶媒であり、化合物
（３）の加水分解に使用される塩基が、アンモニアまた
は有機アミン類である製造法。 - 【請求項１６】請求項１５において、塩基が、アンモニ
アまたはメチルアミンである製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34860698A JP2000169445A (ja) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34860698A JP2000169445A (ja) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169445A true JP2000169445A (ja) | 2000-06-20 |
Family
ID=18398147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34860698A Pending JP2000169445A (ja) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000169445A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007139215A1 (en) * | 2006-05-29 | 2007-12-06 | Showa Denko K.K. | Production method of heterocyclic mercapto compound |
| JP2008007501A (ja) * | 2006-05-29 | 2008-01-17 | Showa Denko Kk | メルカプト複素環化合物の製造方法 |
| CN114478149A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-05-13 | 吉林化工学院 | 一种羧酸类化合物及其制备方法 |
-
1998
- 1998-12-08 JP JP34860698A patent/JP2000169445A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007139215A1 (en) * | 2006-05-29 | 2007-12-06 | Showa Denko K.K. | Production method of heterocyclic mercapto compound |
| JP2008007501A (ja) * | 2006-05-29 | 2008-01-17 | Showa Denko Kk | メルカプト複素環化合物の製造方法 |
| US7902383B2 (en) | 2006-05-29 | 2011-03-08 | Showa Denko K.K. | Production method of heterocyclic mercapto compound |
| KR101056461B1 (ko) | 2006-05-29 | 2011-08-11 | 쇼와 덴코 가부시키가이샤 | 복소환식 메르캅토 화합물의 제조 방법 |
| CN101454282B (zh) * | 2006-05-29 | 2012-07-04 | 昭和电工株式会社 | 杂环巯基化合物的生产方法 |
| TWI380985B (zh) * | 2006-05-29 | 2013-01-01 | Showa Denko Kk | 氫硫基雜環化合物之製造方法 |
| CN114478149A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-05-13 | 吉林化工学院 | 一种羧酸类化合物及其制备方法 |
| CN114478149B (zh) * | 2022-01-18 | 2023-09-15 | 吉林化工学院 | 一种羧酸类化合物及其制备方法 |
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|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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