JP3204811B2 - （フェニルエチル−β−オール）アミンのＮ−置換誘導体、その製造法及びそれを含有する気管支拡張剤 - Google Patents

（フェニルエチル−β−オール）アミンのＮ−置換誘導体、その製造法及びそれを含有する気管支拡張剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（フェニルエチル-β-
オール）アミンのＮ−置換誘導体、その製造法及びそれ
を有効成分として含有する気管支拡張剤に関する。これ
らの化合物はアドレナリン性受容体(adrenergic recept
or)の作動薬(agonist)である。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題、課題を解
決するための手段、作用及び効果】本発明の要旨によれ
ば、次の一般式(I): 〔式中、Ｒは１〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは
又は分岐鎖アルキル基；ヘテロアリール基又はフェニル
基を表わすか、あるいは次式： （但し、基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子
を有するアルコキシ基又は１〜５個の炭素原子を有する
アルキルスルホニル基を表わす）の置換フェニル基を表
わし；ｎは１〜10である〕で示される、ラセミ体又は鏡
像異性体の状態にあるN-(2,4- 又は2,5-ジ置換テトラヒ
ドロフリルアルキル)-N-（フェニルエチル- β- オー
ル）アミン誘導体及びその薬学的に許容される塩が提供
される。かかる塩は、有機酸類又は鉱酸類、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、フマール酸又はマレイン酸から
形成される。
【０００３】当該技術の現状は、英国特許出願第2,230,
775 号明細書、英国特許出願第2,140,800 号明細書及び
欧州特許出願第422,889 号明細書によって説明し得る。
かかる特許出願明細書はいずれも、本発明の化合物の-
(CH2 ）ｎ- 鎖の代わりにエーテル結合を有するエーテ
ル様化合物に関するものである。
【０００４】本発明の別の要旨によれば、前記の一般式
(I) で示される化合物の製造法であって、下記の工程：
すなわち次の一般式(II)： （式中、Ｒ及びｎは前記と同一の意義を有する）で示さ
れる置換ベンジルアミンと5-ブロモアセチル- サリチル
酸メチル(III) とを、非プロトン性溶媒又はアセトニト
リル中でトリエチルアミンの存在下に、室温から反応混
合物の沸点までの温度で２〜18時間縮合させる工程と、
次いでこのようにして得られた次式： （式中、Ｒ及びｎは前記と同一の意義を有する）で示さ
れる化合物(IV)を、不活性雰囲気下に還元剤として水素
化物を用いて、エーテル系溶媒中で０℃から室温までの
温度で２〜８時間還元する工程と、そして最後に次式： （式中、Ｒ及びｎは前記と同一の意義を有する）で示さ
れる化合物(V) を、適当な触媒の存在下に、２〜5.5 バ
ールで室温から40℃までの温度で10分間〜５時間水素化
することによって脱ベンジル化する工程とからなる、前
記の一般式(I) で示される化合物の製造法が提供され
る。
【０００５】本発明に従えば、前記の縮合反応は、非プ
ロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシド中で実施し得
る。前記の還元反応においては、使用される還元剤は好
ましくは水素化物例えば LiAlH4 であり得る。該反応
は、エーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン又はジエ
チルエーテル中で実施し得る。前記の脱ベンジル化反応
においては、前記の適当な触媒はPd/C又は PtO2 から選
択し得る。好ましい態様においては、Ｒがヘテロアリー
ル基を表わすかあるいは１個又はそれ以上のハロゲン原
子で置換されたフェニル基を表わす場合には、前記脱ベ
ンジル化は、触媒として PtO2 を用いて室温且つ４〜5.
5 バールで10〜30分間行い得る。別の好ましい態様にお
いては、Ｒがアルキル基を表わすか、あるいはフェニル
基であって１個もしくはそれ以上のアルコキシ基又はア
ルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基
を表わす場合には、前記脱ベンジル化は、Pd/C（10％）
を用いて２〜3.5 バールで行い得る。
【０００６】前記製造法は反応工程図１によって説明し
得る。一般式(I) で示される化合物のシス異性体及びト
ランス異性体は、ラセミ化合物の分離用HPLCによるか又
は中間体化合物のシス／トランス異性体から出発するこ
とによるかいずれかにより製造できる。これら化合物
は、特にＲがアリール基を表わす場合には、合成の種々
の工程において分離できる。シス化合物及びトランス化
合物のそれぞれは、不斉合成によって製造し得る２種類
の鏡像異性体の混合物である。
【０００７】前記のブロモケトン(III) 〔すなわち、5-
ブロモアセチル- サリチル酸メチル(III) 〕は、サリチ
ル酸メチルのフェノール性エステルをフリース転位さ
せ、次いで得られたメチルアセトンを臭素化することに
よって製造できる。
【０００８】前記の原料化合物(II)〔すなわち置換ベン
ジルアミン(II)〕は新規化合物であり、置換基の位置と
アルキル鎖の炭素原子数ｎとに応じて種々の方法により
製造し得る。ベンジルアミンは、ハロアルキル基で置換
されたシクロペンチル複素環又は上記アルコールの対応
するメシレート(mesylate)と、縮合させることができ
る。
【０００９】上記の原料化合物(II)の種々の製造法は、
反応工程図２〜６に例示し得る。反応工程図２、３、４
及び５は、2,5-ジ置換の原料化合物(II)であってそのＲ
が置換されていてもよいフェニル基を表わし且つｎ＝
１、２、３及びｎ＞３それぞれである原料化合物(II)の
合成を例証するものである。さらにまた、反応工程図６
は、2,4-ジ置換の原料化合物(II)であってそのＲが置換
されていてもよいフェニル基を表わし且つｎ＝１である
原料化合物(II)の合成を例証するものである。Ｒがヘテ
ロアリール基又はアルキル基を表わす場合には、その反
応工程は上記反応工程図２〜６に記載のような工程であ
り得ることは明白である。
【００１０】本発明のさらにまた別の要旨によれば、有
効成分として前記の一般式(I) で示される（フェニルエ
チル-β-オール）アミン誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体との混合
物として含有してなる気管支拡張剤が提供される。
【００１１】下記に例示した原料化合物(II)、さらに詳
しくはＲが置換フェニル基を表わす場合の原料化合物(I
I)の製造法の説明においては、ｎの所定値に対する種々
の置換基を単純化し、区別するために、化合物の番号
に、表記文字(superscript) としてアルファベット小文
字を添えた。全体を通して、この約束は下記の通りであ
る。
【００１２】
【００１３】また、以下の記載において使用した略号は
下記のものを示す。 EP：軽質石油 AcOEt ：酢酸エチル MeOH：メタノール φ：フェニル基 Mes:メシル基
【００１４】
【実施例】本発明を以下の参考例（Ａ〜Ｅ）及び実施例
により説明する。
【００１５】Ａ) ｎ=1を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 A-1) 反応工程図２に従った、Ｒ＝アリール基である化
合物(II)の製造法 5-アリール-5- ヒドロキシペンテン〔化合物 (1)〕の製
造 使用したアルデヒド類は一般に市販されている。 化合
物(1g)の製造に関しては、該アルデヒドはA.S. Thomson
〔Tetrahedron Letters,31,6953(1990) 〕の方法に従っ
てヨードバニリンから出発して製造した。反応はアルゴ
ン雰囲気下で行った。テトラヒドロフラン(THF) 中で4-
ブロモブテン 11g（80ミリモル）とマグネシム 2g(80ミ
リモル）とから得られたグリニャール試薬に対して、TH
F 100ml に溶解した適当なアルデヒド50ミリモルを室温
で加えた。攪拌を１時間続けた。得られた反応混合物を
10％塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ(quenc
h)、クロロホルムで抽出した。通常の処理(workup)の後
に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：軽質石油／酢酸エチル80:20 次いで70:30)に
より精製して、表記アルコール〔化合物 (1)〕を粘稠生
成物として得た。 化合物(1a)： Rf =0.37(EP/AcOEt 80:20) 化合物(1b)： Rf =0.43(EP/AcOEt 50:50) 化合物(1c)： Rf =0.39(EP/AcOEt 50:50) 化合物(1d)： Rf =0.55(EP/AcOEt 95:5) 化合物(1e)： Rf =0.35(EP/AcOEt 90:10) 化合物(1f)： Rf =0.23(EP/AcOEt 90:10) 化合物(1g)： Rf =0.27(EP/AcOEt 70:30) 上記アルコールは全て、 1H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS，
δ）において下記の信号を示す。 5.8(m,1H,CH=C);5.0(t,2H,C=CH2 ); 4.6(t,1H,CHOH);2.
1(2m,4H,CH2 −CH2 )
【００１６】2-アリール-5- ヨードメチル- テトラヒド
ロフラン〔化合物 (2)〕の製造 エーテル250ml と水70mlとに溶解した上記アルコール
〔化合物 (1)〕（71ミリモル) の溶液を攪拌し、０℃に
冷却した。重炭酸ナトリウム(NaHCO3 ）8.9g(1.5当量）
を少量づつ加えた。得られた混合物を室温まで昇温さ
せ、一夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液（10％）を
加えた。デカンテーションし、洗浄した後に、得られた
有機層を乾燥し、濃縮した。このようにして得られた残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：軽質石
油／酢酸エチル 80:20次いで30:70)により精製して、表
記化合物 (2)を混合物として得た（収率約80〜85％）。
幾つかの場合には、シス異性体及びトランス異性体を単
離し得る。 化合物(2a)： Rf （シス体)=0.25； Rf （トランス体)=
0.31(EP/AcOEt 95:5) 化合物(2b)： Rf （シス体)=0.29； Rf （トランス体)=
0.35(EP/AcOEt 70:30) 化合物(2c)： Rf （ラセミ体)=0.39(EP/AcOEt 80:20) 化合物(2d)： Rf （ラセミ体)=0.70(EP/AcOEt 80:20) 化合物(2e)： Rf （シス体)=0.36； Rf （トランス体)=
0.45(EP/AcOEt 90:10) 化合物(2f)： Rf （ラセミ体)=0.48(EP/AcOEt 95:5) IR（cm-1):νC-O-C ＝1600；νOCH3＝11201 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：トラン
ス化合物：5.0(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.3(m,2H,CH
２I);2.5-1.7(m,4H,CH2 −CH2 ） シス化合物：4.9(m,1H,H2 );4.1(m,1H,H5 )
【００１７】化合物(II)の合成は、そのフェニル基が１
個又はそれ以上のアルキルスルホニル基で置換されてい
る場合には、反応工程図２に示されるように中間体３及
び４を経由して行ってもよい。
【００１８】2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メ
チルスルホニルフェニル)-5-ヒドロキシメチル- テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (3)〕の製造 乾燥ジクロロメタン 100mlに乾燥m-クロロ過安息香酸(m
-CPBA)（14.7g,85.2ミリモル）を溶解した溶液を、乾燥
ジクロロメタン 200mlにアルコール(1g) 6.3g（21.3ミ
リモル）を溶解した溶液に、０℃で徐々に加えた。攪拌
を室温で一夜続け、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和溶
液を加えた。 デカンテーションした後に、得られた有
機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗
し、その後に乾燥した。溶媒を除去した後に、このよう
にして得られた残留物をシリカゲルカラムで精製（溶出
液：CH２Cl2 /MeOH 98:2）して粘稠生成物を得た(5.12
g、収率70％）。 TLC: Rf =0.43(CHCl3 /MeOH 95:5) IR（cm-1):νOH＝3500；νCH3SO2＝13101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：5(m,1H,
H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.8（m,2H,CH2OH); 3.2(s,3H,CH
3 SO2 ）
【００１９】2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メ
チルスルホニルフェニル)-5-ヒドロキシメチル- テトラ
ヒドロフランのメシル化物〔化合物 (4)〕の製造 上記メシル化物 (4)〔すなわち化合物 (4)〕は、前記化
合物 (3)に塩化メシル（MeSO2 Cl）を作用させることに
よって得られ、これを精製せずに次の工程に使用した。 TLC: Rf =0.54(CHCl3 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）：4.3(m,3H,H5 及び
CH2OMes)
【００２０】2-アリール-5- ベンジルアミノメチル- テ
トラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 ベンジルアミン（４当量）と、前記沃化物 (2)〔すなわ
ち化合物 (2)〕（42ミリモル）又は前記メシル化物 (4)
〔すなわち化合物 (4)〕のいずれかとを乾燥アセトニト
リル200ml に溶解した溶液を５時間加熱還流させ、次い
で蒸発乾固させ、その後にクロロホルム250ml に溶解さ
せた。水洗し、乾燥した後に、溶媒を除去した。このよ
うにして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液：CHCl3 その後にCHCl3 /MeOH 95:5) により
精製した。表記アミン化合物が収率約70〜75％で得られ
た。
【００２１】 化合物 (IIa)： Rf （シス体)=0.16；Ｒf （トランス
体)=0.22(AcOEt) 化合物 (IIb)： Rf （シス体)=0.15；Rf （トランス体)
=0.24（CHCl3 /MeOH 95:5） 化合物 (IIc)： Rf （ラセミ体)=0.28（CHCl3 /MeOH 9
5:5） 化合物 (IId)： Rf （ラセミ体)=0.42（CHCl3 /MeOH 9
0:10) 化合物 (IIe)： Rf （シス体)=0.26；Rf （トランス体)
=0.25（CHCl3 /MeOH 96:4） 化合物 (IIf)： Rf （ラセミ体)=0.25(AcOEt) 化合物 (IIg)： Rf （ラセミ体)=0.25（CHCl3 /MeOH 9
5:5） IR（cm-1):νNH＝33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：トラン
ス化合物： 4.90(t,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.8(d,2H,
NCH２φ);2.7(d,2H,CH２N) シス化合物：4.1(m,1H,H5 ); 2.8(d,2H,CH２N)
【００２２】化合物(II)（シス体）及び化合物(II)（ト
ランス体）の鏡像異性体は、対応する鏡像異性体(2)(シ
ス体）及び鏡像異性体(2)(トランス体）それぞれから、
又は鏡像異性体(3)(シス体）及び鏡像異性体(3)(トラン
ス体）それぞれから、前記の方法〔 A-1) 化合物(II)の
製造法参照〕に従って別々に製造し得る。
【００２３】前記化合物 (2)又は (3)の鏡像異性体は、
前記の対応するアルコール (1)の酸化、次後の不斉還元
及び環化によって製造し得る。かかる鏡像異性体の合成
を、化合物(IIb) について、下記の連続する工程１' 及
び２' に従って以下に説明する。
【００２４】工程１':2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-ペンタノンの製造 CH２Cl2 (3ml) にアルコール(1b)（４ミリモル）を溶解
した溶液を、乾燥CH２Cl2 (8ml) 中のピリジニウムクロ
ロクロメート(1.5当量）と酢酸ナトリウム（0.04当量）
とセライト(1.5g)との混合物に、窒素雰囲気下に０℃で
滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、約４時間攪
拌した(TLCにより追跡した）。不溶性物質を濾過して除
去した。得られた濾液を蒸発させ、このようにして得ら
れた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液EP
/AcOEt 70:30）により精製して、表記ケトンを白色固体
として得た（収率81％）。 融点：mp＝64℃；TLC: Rf =0.60(EP/AcOEt 1:1) IR（cm-1):νCO＝1680；νφ＝15901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）：7.3(s,2H, φ);5.9
(m,1H,HC=C); 5.1(m,2H,=CH2 );3.9(s,9H,OCH3 );3.1
(m,2H, -C(O)-CH2 );2.5(q,2H, CH2 -C=)
【００２５】工程２':2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-(-)-ヒドロキシペンテンの製造 この工程はBrown H.C.の論文J.Org.Chem.,50,5446(198
5) に従って行った。無水THF(4.5ml)に(-)DIPクロリド
〔β- クロロジイソピノカンホシルボラン(chlorodiiso
pinocamphocyl borane) 〕(1.4当量）を溶解した溶液
を、乾燥THF(45ml)にケトン(31.8mM)を溶解した溶液
に、攪拌下に０℃で滴下した。得られた混合物を室温ま
で温度上昇させ、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、この
ようにして得られた残留物をジエチルエーテルに溶解
し、ジエチルエタノールアミン(2.2当量）を加えた。30
分後に、不溶性物質を濾過して除去し、次いでペンタン
で洗浄した。得られた濾液から溶媒を除去して粘稠生成
物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液：EP/AcOEt 3:1）により精製して、表記 (-)アルコー
ルを得た（収率65％）。 TLC: Rf =0.34(EP/AcOEt 2:1) ［α］Ｄ 23＝-32.6(CHCl3 ,0.82g/100ml)
【００２６】(+)アルコールは、(-)DIPクロリドに代え
て(+)DIPクロリドを使用した以外は上記の方法に従って
製造し得る。 ［α］Ｄ 23＝ +30.49(CHCl3 ,0.9g/100ml)
【００２７】化合物 (2b)(+)トランス体及び (2b)(-)ト
ランス体は、適当なアルコール(1b)(+) トランス体及び
(1b)(-)トランス体それぞれから出発して、前記の方法
〔A-1) 化合物 (2)の製造法〕に従って製造し得る。 化合物(2b)(+）トランス体：［α］Ｄ 23＝ +47.05(CHCl
3 ,1.27g/100ml) 化合物(2b)(-）トランス体：［α］Ｄ 23＝ -46 (CHC
l3 ,1.8g/100ml)
【００２８】化合物(IIb)(+)トランス体及び(IIb)(-)ト
ランス体は、適当な化合物(2b)(+)トランス体及び(2b)
(-) トランス体それぞれから出発して前記の方法〔 A-
1) 化合物(II)の製造法参照〕に従って製造し得る。 化合物(IIb)(+)トランス体：［α］Ｄ 23＝+34.545(CHCl
3 ,2.2g/100ml) 化合物(IIb)(-)トランス体：［α］Ｄ 23＝-35.1(CHC
l3 ,2g/100ml)
【００２９】A-2) Ｒ＝ヘテロアリール基である化合物
(II)の製造法 2-(4'-ピリジル)-5-ヒドロキシペンテン〔化合物 (1)〕
の製造 この化合物 (1)は前記のようにして得、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液：AcOEt)により精製し
て、褐色油状物を得た（収率60％）。 TLC: Rf =0.19(AcOEt) IR（cm-1):νピリジン＝1620及び15901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）:8.5(m,2H,ＨαＮ);
7.3(m,2H,H芳香族);5.8(m,1H,HC=); 5(m,2H, C=CH２);
4.7(t,1H,CHOH);1.9-2.2(m,5H,OH及び2CH2 ）
【００３０】2-(4'-ピリジル)-5-ヨードメチル- テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (2)〕の製造 この化合物を前記の対応するアルコール(1) すなわち化
合物 (1)から前記のようにして得、フラッシュクロマト
グラフィー（溶出液：EP/AcOEt 30:70次いで20:80)によ
り精製した（収率70％）。 TLC: Rf =0.22(EP/AcOEt 30:70) IR（cm-1):νピリジン＝1600及び1560；νC-O-C =10501 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）:8.5(m,2H,ＨαＮ);
7.3(m,2H, 2H芳香族);5(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 );3.4
(m,2H, CH2 I);2.5-1.7(m,4H,CH2 CH2 ）
【００３１】2-(4'-ピリジル)-5-ベンジルアミノメチル
- テトラヒドロフラン(II)の製造 このアミンは、前記の対応する化合物 (2)から前記のよ
うにして得、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：
CHCl3 /MeOH 90:10 次いで80:20 その後に70:30)により
精製した。 TLC: Rf =0.40(CHCl3 /MeOH 70:30)
【００３２】A-3) Ｒ＝アルキル基である原料化合物(I
I)の製造 化合物 (1)、化合物 (2)及び化合物(II)それぞれを製造
するための連続する工程を、前記と同じ条件で行った(A
-1参照）。
【００３３】Ｂ）ｎ=2を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 B-1) 反応工程図３に従った、Ｒ＝アリール基である化
合物(II)の製造法 2-アリール-5- シアノメチル- テトラヒドロフラン〔化
合物 (5)〕の製造 2-アリ−ル-5- ヨードメチル- テトラヒドロフラン〔化
合物 (2)〕とシアン化カリウム(1.5当量）の混合物を、
ジメチルスルホキシド20ml中で80℃で３時間加熱した。
冷却した後に、食塩水30mlを加え、生成物をエーテルで
抽出した。溶媒を除去して残った残留物を、結晶化させ
るか又はシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
（溶出液：EP/AcOEt 50:50次いで40:60)により精製し
た。表記化合物 (5)を70〜75% の収率で得た。 化合物(5h)： Rf （シス体)=0.32；Rf （トランス体)=
0.38(EP/AcOEt 70:30) 化合物(5i)： Rf （シス体)=0.34；Rf （トランス体)=
0.41(EP/AcOEt 40:60) 化合物(5h)シス体及び化合物(5i)シス体は粘稠性化合物
である。 化合物(5i)トランス体：mp：98〜100 ℃ IR（cm-1):νCN＝22401 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）：特徴的信号 トランス化合物：5.1(m,1H,H2 );4.5(m,1H,H5 ); 2.7
(m,2H,CH２N) シス化合物：4.9(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 )
【００３４】2-アリ−ル-5-(β- アミノエチル)-テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (6)〕の製造 前記ニトリル (5)すなわち化合物 (5)の還元を、THF 中
で LiAlH4 （３当量）を用いて、室温で行った。塩基性
条件で加水分解した後に、得られた生成物をクロロホル
ムで抽出し、乾燥し、次いで溶媒を除去した。このよう
にして得られた粘稠性油状物〔すなわち化合物 (6)〕
は、精製せずに使用した。粗収率80％。 化合物(6h)： Rf （シス体)=0.28；Rf （トランス体)=
0.35（CHCl3 /MeOH/NH3 80:19:1) 化合物(6i)： Rf （シス体)=0.25；Rf （トランス体)=
0.31（CHCl3 /MeOH/NH3 80:19:1) IR（cm-1):νNH2 ＝3350〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）：主要信号 トランス化合物：4.8(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 2.9
(m,2H,CH２N) シス化合物：4.7(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
【００３５】2-アリ−ル-5-(β- ベンゾイルアミノエチ
ル)-テトラヒドロフラン〔化合物 (7) 〕の製造 ジクロロメタンに塩化ベンゾイル（１当量）を溶解した
溶液を、ジクロロメタンに溶解した前記アミン (6)〔す
なわち化合物 (6)〕とトリエチルアミン（それぞれ1.1
当量）の混合物に、０℃で徐々に加えた。攪拌を１時間
続けた。濾過した後に、溶媒を除去し、得られた生成物
をシリカゲルカラム（溶出液：CHCl3/MeOH 98:2，次い
で97:3) で精製した（収率90％）。 化合物(7h)： Rf （シス体)=0.52；Rf （トランス体)=
0.60（CHCl3 /MeOH 97:3) 化合物(7i)： Rf （シス体)=0.50；Rf （トランス)=0.5
7（CHCl3 /MeOH 97:3) IR（cm-1):νNH＝3300；νCO＝17101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号：トランス
化合物：7.7(m,2H,Hα〜CO);4.9(m,1H,H2 );4.4(m,1H,H
5 );3.4 (m,2H,CH２NCO) シス化合物：4.8(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
【００３６】2-アリ−ル-5-(β- ベンジルアミノエチ
ル)-テトラヒドロフラン〔化合物 (II)〕の製造 前記アミド (7)〔すなわち化合物 (7)〕を、 LiAlH4 を
用いてTHF 中で還流下で還元することにより化合物(II)
を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムを用いてク
ロマトグラフィー（溶出液：CHCl3 、次いでCHCl3 /MeO
H 95:5) により精製した（収率約70％）。 化合物(IIh) ： Rf （シス体)=0.28；Rf （トランス体)
=0.30（CHCl3 /MeOH 90:10) 化合物(IIi) ： Rf （シス体)=0.24；Rf （トランス体)
=0.29（CHCl3 /MeOH 90:10) IR（cm-1):νNH＝33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(m,1H,H2 );4.1(m,1H,H5 );3.7(s,
2H,NCH２φ);2.8(m,2H,CH2 N) シス化合物：4.8(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
【００３７】B-2) Ｒ＝アルキル基又はヘテロアリール
基である化合物(II)の製造法 化合物 (5)、化合物 (6)、化合物 (7)及び化合物(II)そ
れぞれを製造するための連続する工程を、前記のように
して行った(B-1参照）。
【００３８】Ｃ) ｎ=3を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 C-1) 反応工程図４に従った、Ｒ＝アリール基である化
合物(II)の製造法 2-アリール-5-(β- ジカルボキシエチルエチル)-テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (8)〕の製造 無水THF 50mlに水素化ナトリウム(1.1当量）を懸濁させ
た懸濁液に, マロン酸エチル（１当量）の溶液を滴下し
た。攪拌を室温で１時間続けた。次いで、THFに溶解し
た2-アリール-5- ヨードメチル- テトラヒドロフラン
〔化合物 (2)〕（１当量）を０℃で加え、得られた混合
物を還流下で30分間加熱した。冷却した後に、生成した
沃化ナトリウムを濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を
エーテルに溶解し、洗浄した。通常の処理の後に、得ら
れた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：
EP/AcOEt 90:10、次いで80:20)により精製して、無色粘
稠油状物を収率約60％で得た。 化合物(8j)： Rf （シス体)=0.28； Rf （トランス体)=
0.31(EP/AcOEt 70:30) 化合物(8k)： Rf （ラセミ体)=0.51(EP/AcOEt 70:30) IR（cm-1):νCO＝1740及び17301 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.2(m,5H,H5 及び２OC
H2CH3 );3.65[t,1H,CH(CO２Et）2 ];1.2(m,6H,2CH3 ） シス化合物：4.8(t,1H,H2 )
【００３９】2-アリール-5-(β- カルボキシエチル)-テ
トラヒドロフラン〔化合物 (9)〕の製造 水酸化カリウム（2.05当量）のエタノール溶液を、エタ
ノールに溶解した前記ジエステル (8)〔化合物 (8)〕の
溶液に徐々に加えた。1.5 時間経過した（モノケン化、
TLC で監視した）後に、混合物を一夜還流させ、蒸発乾
固し、次いで水に溶解した。水層を先ずクロロホルムで
抽出し、次いで酸性化し、再度クロロホルムで抽出し
た。溶媒を除去してジ酸を得た（収率98％）。得られた
ジ酸を120℃の油浴上で二酸化炭素の発生が止むまで
（約１時間）加熱することにより脱カルボキシ化物を得
た。冷却した後に、表記の酸 (9)〔化合物 (9)〕を定量
的収率で得た。 IR（cm-1):νOHキレート＝3400〜3300；νCO＝17301 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：5.7(1H,OH); 4.9(t,1H,H2 );4.2(q,1
H,H5 ); 2.6(m,2H,CH２CO) シス化合物：7.3(1H,OH); 4.8(t,1H,H2 );4.1(m,1H,
H5 )
【００４０】2-アリ−ル-5-(γ- ヒドロキシ）プロピル
- テトラヒドロフラン〔化合物 (10)〕の製造 前記の酸 (9)〔化合物 (9)〕の還元を、 LiAlH4 (2.5当
量）により室温で行って表記アルコール(10)〔化合物(1
0)〕を得た。精製はシリカゲルカラムを用いて（溶出
液：AcOEt/EP 90:10、次いで純AcOEt)行った。収率79
％。 化合物(10j): Rf （シス体)=0.28； Rf （トランス体)=
0.32(AcOEt/EP 90:10) 化合物(10k): Rf （ラセミ体)=0.40(AcOEt) IR（cm-1):νOH＝34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 );4.1(m,
2H,2CH２OH);2.8(1H,OH) シス化合物：4.8(t,1H,H2 );4.1(m,3H,H5 及びCH２OH);
2.6(1H,OH)
【００４１】2-アリール-5-(γ- ヒドロキシ）プロピル
- テトラヒドロフランのメシル化物〔化合物(11)〕の製
造 上記メシル化物〔化合物(11)〕は、ジクロロメタンに溶
解した塩化メシルをトリエチルアミンの存在下で室温で
作用させることによって得た。得られた生成物は精製せ
ずに次の工程に使用した。 化合物(11j): Rf （シス体)=0.52； Rf （トランス
体)=0.49(AcOEt) 化合物(11k): Rf （ラセミ体)=0.60(AcOEt) IR（cm-1):νSO2 ＝1360及び11801 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.2(m,3H,H5 及びCH２
OMs);2.9(s,3H, SO２Me) シス化合物：4.8(t,1H,H2 ); 4.2(t,2H,CH２OMs); 4(m,
1H,H5')化合物 (11k)の特定信号：5.3(m,1H,H2 )
【００４２】2-アリール-5-(N-ベンジル- δ- アミノプ
ロピル)-テトラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 前記メシル化物(11)と前記ベンジルアミンとの縮合を、
前記の方法〔A-1)反応工程図２、工程３の方法参照〕に
従って沸騰アセトニトリル中で行った。シリカゲルカラ
ムを用いたクロマトグラフィー（溶出液：CHCl3 /MeOH
95:5、次いで90:10)により精製して表記化合物(II)を得
た（収率約60％）。 化合物(IIj): Rf （シス体)=0.48；Rf （トランス体)=
0.55（CHCl3 /MeOH 80:20) 化合物(IIk): Rf （ラセミ)=0.51（CHCl3 /MeOH 80:20)
【００４３】C-2) Ｒ＝アルキル基又はヘテロアリール
基である原料化合物(II)の製造法 化合物 (8)、化合物 (9)、化合物(10)、化合物(11)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(C-1参照）のようにして行い得る。
【００４４】Ｄ) ｎ=7を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 D-1) 反応工程図５に従った、Ｒ＝アリール基である化
合物(II)の製造法 2-(ブロモヘキシルオキシ）テトラヒドロピラン〔化合
物(13)〕の製造 本化合物は、1,6-ヘキサンジオールとジヒドロピランと
から調製し得る 2-(ヒドロキシヘキシルオキシ）テトラ
ヒドロピランの臭素化により製造した。1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号：4.6(m,1H,
O-CH-O); 3.7(m,2H,2HαO); 3.3(t,4H,OCH2 及びCH２B
r);1.9-1.3(m,14H,7CH2 ）
【００４５】2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-
（テトラヒドロピラン-2- オキシヘキシル）テトラヒド
ロフラン〔化合物(14)〕の製造 乾燥THF 20ml中のCu(I)I（0.7 ミリモル）と化合物 (2
b)(トランス体）との混合物を、窒素雰囲気下で−40℃
に冷却した。THF 中で化合物(13)から調製したグリニャ
ール試薬を滴下した。混合物を、この温度で30分間攪拌
し、室温まで昇温させ、次いで６時間還流させた。通常
の処理の後に、得られた生成物をクロマトグラフィー精
製（溶出液：AcOEt)して、表記化合物(14l) トランス体
を得た（収率60％）。 Rf （トランス体)=0.51（AcOEt)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号：6.8(s,2H,
φ);5(m,2H,H2 ); 4.6(m,1H,O-CH-O);4.2(m,1H,H5 );3.
9(d,9H,3CH３O),3.3(t,2H,CH２O); 2.6-1.7(m,16H,2
H3 , 2H4 ,6CH2 )
【００４６】化合物(15)及び化合物(II)を製造するため
の下記の連続する工程は、前記（反応工程図４参照）の
ようにして行い得る。
【００４７】D-2) Ｒ＝アルキル基又はヘテロアリール
基である原料化合物(II)の製造法 化合物(12)、化合物(13)、化合物(14)、化合物(15)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(D-1参照）のようにして行い得る。
【００４８】Ｅ) ｎ=1を有し2,4-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 E-1) 反応工程図６に従った、Ｒ＝アリール基である化
合物(II)の製造法 4-アリ−ル-4- オキソ-2- シアノ酪酸エチル〔化合物(1
6)〕の製造 無水THF に水素化ナトリウム(1.1当量）を懸濁させた懸
濁液に、THF 100ml に溶解したシアノ酢酸エチル 5.8g
(52ミリモル）を滴下した。得られた混合物を30分以上
攪拌し、次いで０℃まで冷却し、THF 150ml に溶解した
ブロモメチル- アリール- ケトン52ミリモルの溶液を、
徐々に滴下した。混合物を室温まで昇温させ、次いで１
時間還流させた。加水分解し、次いでクロロホルムで抽
出し、通常の処理を行った後に、生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:EP/AcOE
t 60:40)により精製して、化合物(16)を得た。 化合物(16m): Rf =0.5(EP/AcOEt 50:50) 化合物(16n): Rf =0.62(EP/AcOEt 50:50) IR（cm-1):νCN＝2240; νCO2Et ＝1730; νCO＝16801 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号：4.3(q,2H,
OCH２ CH3 );4.1(t,1H,CH);3.6(m,2H,COCH2 );1.3(t,3H,
CH3 )
【００４９】4-アリ−ル-2- シアノブタン-1,4- ジオー
ル〔化合物(17)〕の製造 前記の化合物(16)のケトン部分とエステル部分を、LiBH
4 (2.2当量）を用いてTHF 中で室温で還元することによ
り、化合物(17)を得た。通常の処理を行った後に、シリ
カゲルカラム（溶出液:AcOEt/EP 80:20 次いで90:10 そ
の後にAcOEt)で精製して、表記ジオール(17)を得た（収
率75％）。 化合物(17m): Rf （ラセミ体）=0.31(AcOEt) 化合物(17n): Rf （ラセミ体）=0.39(AcOEt) IR（cm-1):νOH＝3400; νCN＝22401 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： 5.35(t,2H,CHOH);3.8(m,2H, CH２OH);3.15(m,1H,CHCN);
2.7(2H,D２O で交換可能な2OH);1.9(m,2H,CH２ CHCN)
【００５０】4-アリ−ル-2- シアノ- テトラヒドロフラ
ン〔化合物(18)〕の製造 無水ベンゼン 100ml中で前記ジオール (17)(28ミリモ
ル）とp-トルエンスルホン酸0.2gとの混合物を、ジーン
スターク・トラップを取付けた装置中で５時間還流させ
た。溶媒を除去した後に、得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液:EP/AcOEt 60:40)により精
製して、化合物(18)をシス異性体、トランス異性体とし
て得た（収率75〜78％）。 化合物(18m): Rf （シス体）=0.36 ；Rf （トランス
体）=0.41(EP/AcOEt 50:50) 化合物(18n): Rf （シス体）=0.46 ；Rf （トランス
体）=0.58(EP/AcOEt 50:50) IR（cm-1):νCN＝2240; νC-O-C ＝10101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）：トランス化合物：
5(t,1H, H2 ); 4.4及び4.1(2m,2H,2H5 );3.3(m,1H,
H4 );2.6及び2.2(2m,2H, H3 ) シス化合物： 4.8(t,1H, H2 ); 4.3及び4.1(2m,2H,2
H5 );2.7及び2.1(2m,2H, H3 )
【００５１】4-アリ−ル-2- アミノメチル- テトラヒド
ロフラン〔化合物(19)〕の製造 前記ニトリル(18)〔化合物(18)〕を LiAlH4 で還元して
表記アミン(19)を得た（収率89％）。 化合物(19m): Rf （ラセミ体）=0.49(CHCl3 /MeOH/NH2
80:19:1) 化合物(19n): Rf （ラセミ体）=0.51(CHCl3 /MeOH/NH2
80:19:1) IR（cm-1):νNH2 ＝3400及び33501 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）（混合物）：4.85(m,
1H, H2 );4.3-3.6(m,4H, 2H5 , CH２N);2.7(m,1H,
H4 ); 2.4及び2 (2m,2H,H3 );1.5(2H,D２O で交換可能
なNH2 )
【００５２】4-アリ−ル-2-(N-ベンジルアミノメチル)-
テトラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 前記アミン(19)を塩化ベンゾイルと縮合させ、このよう
にして得られたアミドを LiAlH4 で還元した。このよう
にして得られた生成物(II)を、シリカゲルカラム（溶出
液：CHCl3 /MeOH=98：2 次いで95:5) で精製した。 化合物(IIm): Rf （ラセミ体）=0.38(CHCl3 /MeOH 98:
2) 化合物(IIn): Rf （ラセミ体）=0.40(CHCl3 /MeOH 98:
2) IR（cm-1):νNH＝33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）：7.3(m,5H, φ);4.8
(m,1H,H2 );4.3-3.5(m,6H, 2H5 , CH２ＮCH2 );2.6(1H,
NH); 2.5-2(2m,2H, H3 )
【００５３】E-2) Ｒ＝アルキル基又はヘテロアリール
基である原料化合物(II)の製造法 化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(E-1参照）のようにして行い得る。
【００５４】実施例１ 2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]-アミノメチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=フェニル基である2,5-ジ置換の化合物（I)〕工程１ ：2-フェニル-5-[N-ベンジル-N-(3'- メトキシカ
ルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]- アミノメチル-
テトラヒドロフラン(IV)の製造 無水アセトニトリル 100mlに溶解した5-ブロモアセチル
- サリチル酸メチル(III)(1.05当量）の溶液を、アセト
ニトリル 120mlに適当なアミン(II)（28ミリモル）とト
リエチルアミン(1.1当量）とを溶解した溶液に滴下し
た。得られた混合物を室温で2.5 時間以上攪拌し、次い
で濃縮乾固し、次いでクロロホルムに溶解した。通常の
処理をした後に、得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液 EP/AcOEt 90:10 〜70:30)により精
製して、表記化合物(IV)を得た（収率71％）。Ｍ＝473g TLC: Rf （ラセミ体）=0.47(EP/AcOEt 60:40) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：トラン
ス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1H,
H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );4.4
(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2 Me,NCH2 CO,NCH２φ);2.8
(d,2H, CH２N) シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH２N)
【００５５】工程２：2-フェニル-5-{N-ベンジル-N-[β
- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル- 4'- ヒドロ
キシフェニル）エチル]-アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(V) の製造 無水テトラヒドロフラン(THF) 50mlに LiAlH4 （３当
量）を懸濁させた懸濁液を窒素雰囲気下で０℃に冷却
し、この懸濁液に、THF 100ml に前記で得た化合物(IV
)(16ミリモル）を溶解した溶液を滴下した。得られた
混合物を室温まで昇温させ、1.5 時間以上攪拌した。反
応を塩基性媒体中で停止させた。クロロホルムで抽出
し、通常の処理を行った後に、得られた残留物をクロマ
トグラフィー（溶出液 AcOEt/ EP 80:20次いでAcOEt)に
より精製して、表記化合物(V) を得た（収率77％）。Ｍ
＝447g TLC: Rf （ラセミ体）=0.24(CH２Cl2 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：トラン
ス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3H,H5 及
びCH２OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００５６】工程３： 2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-ヒドロキシ
エチル］アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 前記で得た化合物(V) をメタノール中で10％Pd/Cの存在
下に2.7 バールの圧力下で２〜４時間水添分解すること
により、表記化合物(I) を得た。上記触媒を濾過し、溶
媒を除去した。得られた生成物をシリカゲルカラムを用
いてクロマトグラフィー（溶出液：CHCl3 /MeOH=95：5
次いで90:10)により精製して、表記化合物 (I)を得た
（収率73％）。純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)
及びHPLCにより調べた。Ｍ＝343g TLC: Rf （ラセミ体）=0.16(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm:ＴR 最小値=12.5(溶
出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:5 % 、流量1ml/分） IR（cm-1),一般的吸収帯：νOH及びνNH＝3400〜3300;
νφ＝1590；νCOH ＝1220；νC-O-C ＝10401 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００５７】上記で得た化合物(I) とフマール酸との当
量混合物を無水エタノール中で還流下で５分間加熱する
ことにより、フマール酸塩を製造した。融点（℃）：mp
（ラセミ体）=98
【００５８】実施例２ 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物（I)〕工程１ ：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]- アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製
造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率71％）。Ｍ＝549g TLC: Rf （シス体）=0.42 ； Rf （トランス体）=0.38
(EP/AcOEt 60:40) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO２Me,NCH２CO,NCH２φ);
2.8(d,2H, CH２N) シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH２N)
【００５９】工程２：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノ
メチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率77％）。Ｍ＝523g TLC: Rf （シス体）=0.41 ； Rf （トランス体）=0.43
(AcOEt)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2 OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００６０】工程３： 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法（実施
例１、工程３参照）に従って、表記化合物(I) を得た
（収率71％）。M=433g TLC: Rf （シス体）=0.25 ； Rf （トランス体）=0.21
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm:ＴR 最小値（シス
体）= 7.2(溶出液MeOH/H2 O/TFA 50:50:0.5 ％、流量
0.5 ml/分） IR（cm-1),一般的吸収帯：νOH及びνNH＝3400〜3300;
νφ＝1590；νCOH ＝1220；νC-O-C ＝1040；νOCH3＝
11301 H-NMR δ(ppm）（後記の表１参照） 化合物(I) トランス(+) ［α］Ｄ 23＝+32.147(CHC
l3 ,0.871g/100ml) 化合物(I) トランス(-) ［α］Ｄ 23＝-34.2(CHCl3 ,
0.92g/100ml)
【００６１】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。融点（℃）：mp（シス
体）=111〜113 ； mp（トランス体）=124
【００６２】実施例３ 2-(2',3',4'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=2,3,4-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物（I)〕工程１ ：2-(2',3',4'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率76％）。M=549g TLC: Rf （ラセミ体）=0.25 (EP/AcOEt 70:30) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：トラン
ス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1H,
H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );4.4
(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO２Me,NCH２CO,NCH２φ);2.8
(d,2H, CH２N) シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH２N)
【００６３】工程２：2-(2',3',4'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノ
メチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率80％）。M=523g TLC: Rf （ラセミ体）=0.40(CH2 Cl2 /MeOH 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：トラン
ス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3H,H5 及
びCH２OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００６４】工程３： 2-(2',3',4'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法（実施
例１、工程３参照）に従って、表記化合物(I) を得た。
シス異性体とトランス異性体とを分離用HPLCにより分離
した（収率70％）。M=433g TLC: Rf （シス体）=0.37 ； Rf （トランス体）=0.32
（CHCl3 /MeOH 80:20)HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌク
レオシル(Nucleosil) 125 、CFCC 3F 10386;150×4.6m
m: ＴR 最小値（シス体）=47 ；ＴR 最小値（トランス体）
=45(溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流量1ml/分） IR（cm-1),一般的吸収帯：νOH及びνNH＝3400〜3300;
νφ＝1590；νCOH ＝1220；νC-O-C ＝1040；νOCH3＝
11301 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００６５】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。融点（℃）：mp（トラ
ンス体）=145
【００６６】実施例４ 2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］ア
ミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=2-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物（I)〕工程１ ：2-(2'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミ
ノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率69％）。M=493.5g TLC: Rf （シス体）=0.26 ； Rf （トランス体）=0.21
(EP/AcOEt 80:20) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO２Me,NCH２CO,NCH２φ);
2.8(d,2H, CH２N)シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,
2H, CH２N)
【００６７】工程２：2-(2'-クロロフェニル)-5-{N- ベ
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノメチル}-テト
ラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って表記化合物（V)を得た（収
率75％）。M=467.5g TLC: Rf （シス体）=0.41 ； Rf （トランス体）=0.44
(EP/AcOEt 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH２OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００６８】工程３：2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法（実施例１、工程３参照）に
従って、表記化合物(I) を得た（収率73％）。M=377.5g TLC: Rf （シス体）=0.18 ； Rf （トランス体）=0.15
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=38 ；ＴR 最小値（トランス体）
=35 （溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5 % 、流量1ml/
分） IR（cm-1),一般的吸収帯：νOH及びνNH＝3400〜3300;
νφ＝1590；νCOH ＝1220；νC-O-C ＝1040；1H-NMR
：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００６９】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（シス体）=90 ； mp（トランス体）=80
【００７０】実施例５ 2-(3'-クロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］ア
ミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=3-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物（I)〕工程１ ：2-(3'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミ
ノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率79％）。M=493.5g TLC: Rf （シス体）=0.23 ； Rf （トランス体）=0.29
(EP/AcOEt 80:20) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO２Me,NCH２CO,NCH２φ);
2.8(d,2H, CH２N) シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH２N)
【００７１】工程２：2-(3'-クロロフェニル)-5-{N- ベ
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノメチル}-テト
ラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た。
M=467.5g TLC: Rf （シス体）=0.35 ； Rf （トランス体）=0.33
(EP/AcOEt 20:80)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH２OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００７２】工程３：2-(3'-クロロフェニル)-5-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法（実施例１、工程３参照）に
従って、表記化合物(I) を得た（収率73％）。M=377.5g TLC: Rf （シス体）=0.17 ； Rf （トランス体）=0.14
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=35 ；ＴR 最小値（トランス体）
=32.5 （溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流量1ml/
分） IR（cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH＝3400〜3300;
νφ＝1590；νCOH ＝1220；νC-O-C ＝1040；1H-NMR
：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００７３】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（シス体）=72 ； mp（トランス体）=84
【００７４】実施例６ 2-(2'-フルオロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメ
チル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=2-フルオロフェニル基である2,5-ジ置換の化
合物（I)〕工程１ ：2-(2'-フルオロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-
(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]
アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率78％）。M=477.5g TLC: Rf （ラセミ体）=0.34 (EP/AcOEt 80:20) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO２Me,NCH２CO,NCH２φ);
2.8(d,2H, CH２N) シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH２N)
【００７５】工程２：2-(2'-フルオロフェニル)-5-{N-
ベンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノメチル}-テ
トラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率78％）。M=451g TLC: Rf （ラセミ体）=0.46 (EP/AcOEt 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH２OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００７６】工程３：2-(2'-フルオロフェニル)-5-{N-
[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-
β- ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法（実施例１、工程３参照）に
従って、表記化合物(I) を得た（収率75％）。M=361g TLC: Rf （ラセミ体）=0.16(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（ラセミ体）=16.5(溶出液：MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1ml/分） IR（cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH＝3400〜3300; νφ＝1590；νCOH ＝122
0；νC-O-C ＝1040；νC-F ＝1230；1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００７７】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（ラセミ体）=170
【００７８】実施例７ 2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メチルスルホニ
ルフェニル)-5-{N-[β -(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメチ
ル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=3-メトキシ-4- プロピルオキシ-5- メチルス
ルホニルフェニル基である2,5-ジ置換の化合物（I)〕工程１ ：2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メチル
スルホニルフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'- メトキシ
カルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノメチルテ
トラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率74％）。M=625g TLC: Rf （ラセミ体）=0.33(CH2 Cl2 ) IR（cm-1):νOH＝3100; νCO2Me ＝1690；νCO＝16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO２Me,NCH２CO,NCH２φ);
2.8(d,2H, CH２N) シス化合物： 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH２N)
【００７９】工程２：2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキ
シ-5'-メチルスルホニルフェニル)-5-{N- ベンジル-N-
[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル) エチル］アミノメチル}-テトラヒドロ
フラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率76％）。M=599g TLC: Rf （ラセミ体）=0.37(CH2 Cl2 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号： トランス化合物：11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH２OH);2.8-2.7(m,4H, CH２ＮCH2 ) シス化合物： 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH２OH)
【００８０】工程３：2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキ
シ-5'-メチルスルホニルフェニル)-5-{N-[β -(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシ
エチル］アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法（実施
例１、工程３参照）に従って、表記化合物(I) を得た
（収率75％）。シス異性体とトランス異性体とを分離用
HPLCにより分離した。M=509g TLC: Rf （シス体）=0.23 ； Rf （トランス体）=0.19
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=23 ； ＴR 最小値（トランス体）=19 （溶出液： H2 O/MeOH/T
FA 60:40:0.5% 、流量0.6ml/分） IR（cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH＝3400〜3300; νφ＝1590；νCOH ＝122
0；νC-O-C ＝1040；νSO2Me ＝1305；νOCH3 ＝11401 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００８１】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（シス体）=156 ； mp（トランス体）=126
【００８２】実施例８ 2-(3',4'- ジメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロ
キシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエ
チル］アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=3,4-ジメトキシフェニル基である2,5-ジ置換
の化合物（I)〕工程１〜３を前記（実施例１、工程１〜
３参照）のように実施して、必要とする化合物を得た。
M=403g TLC: Rf （シス体）=0.27 ； Rf （トランス体）=0.22
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=13.6 ； ＴR 最小値（トランス体）=6.5（溶出液：MeOH/H2 O/TF
A 50:50:0.5%、流量0.5ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００８３】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（シス体）=118 ； mp（トランス体）=129
【００８４】実施例９ 2-(4'-メトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメ
チル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=4-メトキシフェニル基である2,5-ジ置換の化
合物（I)〕工程１〜３を前記（実施例１、工程１〜３参
照）のように実施して、必要とする化合物を得た。M=37
3g TLC: Rf （シス体）=0.22 ； Rf （トランス体）=0.19
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=45 ； ＴR 最小値（トランス体）=42(溶出液：MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量１ ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００８５】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（シス体）=101 ； mp（トランス体）=112
【００８６】実施例10 2-(2',6'- ジクロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキ
シメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチ
ル］アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=2,6-ジクロロフェニル基である2,5-ジ置換の
化合物（I)〕工程１〜３を前記（実施例４、工程１〜３
参照）のように実施して、必要とする化合物を得た。M=
412g TLC: Rf （ラセミ体）=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値=39(溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流
量１ ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００８７】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（ラセミ体）=92
【００８８】実施例11 2-プロピル-5-{N- [β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル］アミノメチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=プロピル基である2,5-ジ置換の化合物（I)〕
工程１〜３を前記のように実施して（実施例１、工程１
〜３参照）、必要とする化合物を得た。M=309g TLC: Rf （ラセミ体）=0.12(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値=8.3 (溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量１ ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００８９】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（ラセミ体）=127
【００９０】実施例12 2-(4'-ピリジル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-
ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメ
チル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=4'- ピリジル基である2,5-ジ置換の化合物
（I)〕工程１ ：2-(4'-ピリジル)-5-[N- ベンジル-N-(3'- メト
キシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノメチ
ル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 対応する原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実
施例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率69％）。M=474g TLC: Rf （ラセミ体）=0.25(CHCl3 /MeOH 90:10)
【００９１】工程２：2-(4'-ピリジル)-5-{N- ベンジル
-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒ
ドロキシフェニル) エチル］アミノメチル}-テトラヒド
ロフラン(V)の製造 対応する化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施例
１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た（収
率78％）。M=448g TLC: Rf （ラセミ体）=0.20(CHCl3 /MeOH 80:20)
【００９２】工程３：2-(4'-ピリジル)-5-{N-[β-(3'-
ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロ
キシエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の
製造 対応する化合物(V) から出発して、Pd/Cに代えて PtO2
の存在下で前記の方法（実施例１、工程３参照）に従っ
て、表記化合物(I) を得た（収率72％）。M=344g TLC: Rf （ラセミ体）=0.18(CHCl3 /MeOH 60:40) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（ラセミ体）=19(溶出液：MeOH/H2 O/TFA 1
5:85:0.5%、流量0.6ml/分） IR（cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH＝3400〜3300; νφ＝1590；νCOH ＝122
0；νC-O-C ＝1040；νピリジン＝1600及び15601 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表１参照）
【００９３】実施例13 2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル］アミノエチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=2でR=フェニル基である2,5-ジ置換の化合物（I)〕工程１ ：2-フェニル-5-[N-ベンジル-N-(3'- メトキシカ
ルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノエチル- テ
トラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率73％）。 TLC: Rf （シス体）=0.47 ； Rf （トランス体）=0.43
(EP/AcOEt 60:40) IR（cm-1):νCO2Me ＝1690；νCO＝16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH２CO及びCO２Me);3.8(2H,NCH２φ);2.
7(t,2H, CH２N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物： 4.8(t,1H, H2 )
【００９４】工程２：2-フェニル-5-{N-ベンジル-N-[β
- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'- ヒドロ
キシフェニル) エチル］アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率79％）。M=445g TLC: Rf （シス体）=0.24 ； Rf （トランス体）=0.28
(CHCl3 /MeOH 95:5) IR（cm-1):νOH＝34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH２OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH); 3.9及び3.5(2d,2H, NCH
２φ) シス化合物： 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH２OH)
【００９５】工程３：2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-ヒドロキシ
エチル］アミノエチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法（実施
例１、工程３参照）に従って表記化合物(I) を得た（収
率71％）。M=355g TLC: Rf （シス体）=0.48 ； Rf （トランス体）=0.40
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=52 ； ＴR 最小値（トランス体）=48 （溶出液：MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量１ ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表２参照）
【００９６】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（シス体）=145 ；mp（トランス体）=130
【００９７】実施例14 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル］アミノエチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=2でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物（I)〕工程１ ：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノエチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法（実施例
１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た。 TLC: Rf （シス体）=0.40 ； Rf （トランス体）=0.28
(EP/AcOEt 50:50) IR（cm-1):νCO2Me ＝1690；νCO＝16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H, H
5 );4.1(s,5H,NCH２CO及びCO２Me);3.8(2H,NCH２φ);
2.7(t,2H, CH２N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2C
H2 ) シス化合物： 4.8(t,1H, H2 )
【００９８】工程２：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノ
エチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率72％）。Ｍ＝535g TLC: Rf （シス体）=0.60 ； Rf （トランス体）=0.65
(CHCl3 /MeOH 80:20) IR（cm-1):νOH＝34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH２OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
２φ) シス化合物： 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH２2 OH)
【００９９】工程３：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノエチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法（実施
例１、工程３参照）に従って、表記化合物(I) を得た
（収率74％）。M=455g TLC: Rf （シス体）=0.18 ； Rf （トランス体）=0.13
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=24 ； ＴR 最小値（トランス体）=19.5 （溶出液：MeOH/H2 O/
TFA 25:75:0.5%、流量1ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表２参照）
【０１００】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 融点（℃）：mp（シス体）=180 mp（トランス体）=2
20
【０１０１】実施例15 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル］アミノプロピル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=3でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物（I)〕工程１ ：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノプロピル- テトラヒドロフラン(IV)の製
造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法（実施例
１、工程１参照）に従って，表記化合物(IV)を得た（収
率75％）。 TLC: Rf （シス体）=0.38 ； Rf （トランス体）=0.26
(EP/AcOEt 50:50) IR（cm-1):νCO2Me ＝1690；νCO＝16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH２CO及びCO２Me);3.8(2H,NCH２φ);2.
7(t,2H, CH２N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物： 4.8(t,1H, H2 )
【０１０２】工程２：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β- (3'-ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノ
プロピル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率78）。Ｍ＝547g TLC: Rf （シス体）=0.36 ； Rf （トランス体）=0.38
(CHCl3 /MeOH 90:10)IR（cm-1):νOH＝34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH２OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
２φ) シス化合物： 4.7(m,4H, H5 H2 及びCH２OH)
【０１０３】工程３： 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノプロピル}-テト
ラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法（実施
例１、工程３参照）に従って、表記化合物(I) を得た
（収率72％）。M=457g TLC: Rf （シス体）=0.18 ； Rf （トランス体）=0.15
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（シス体）=38; ＴR 最小値（トランス体）=30 （溶出液：MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表３参照）
【０１０４】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 融点（℃）：mp（シス体）=205 ；mp（トランス体）=1
62
【０１０５】実施例16 2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］ア
ミノプロピル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=3でR=2-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物（I)〕工程１ ：2-(2'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル）アミ
ノプロピル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法（実施例
１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た（収
率75％）。 TLC: Rf （ラセミ体）=0.40 (EP/AcOEt 70:30) IR（cm-1):νCO2Me ＝1690；νCO＝16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH２CO及びCO２Me);3.8(2H,NCH２φ);2.
7(t,2H, CH２N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物： 4.8(t,1H, H2 )
【０１０６】工程２：2-(2'-クロロフェニル)-5-{N- ベ
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β- (3'-ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル］アミノプロピル}-テ
トラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率79％）。M=491.5g TLC: Rf （ラセミ体）=0.42(CHCl3 /MeOH 95:5) IR（cm-1):νOH＝34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号： トランス化合物：4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2 OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
２φ) シス化合物： 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH２OH)
【０１０７】工程３：2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル］アミノプロピル}-テトラヒドロフラ
ン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法（実施例１、工程３参照）に
従って、表記化合物(I) を得た（収率73％）。M=401.5g TLC: Rf （ラセミ体）=0.14(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（ラセミ体）=19.4(溶出液：MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表３参照）
【０１０８】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
（℃）：mp（ラセミ体）=210
【０１０９】実施例17 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル］アミノヘプチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=7でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物（I)〕工程１〜３を前記（実施例１、工程
１〜３参照）のように実施して、必要とする化合物を得
た。M=513g TLC: Rf （トランス体）=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値（トランス体）=35 （溶出液：MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表４参照）
【０１１０】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 融点（℃）：mp（トランス体）=156
【０１１１】実施例18 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,4-ジ
置換の化合物（I)〕工程１ ：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-4-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル）アミノメチル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当なアミン(II)から出発して、前記の方法（実施例
１、工程１参照）に従って表記化合物(IV)を得た（収率
69％）。 TLC: Rf （ラセミ体）=0.42 (EP/AcOEt 50:50) IR（cm-1):νCO（エステル及びケトン）＝16901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：4.7(m,1
H,H2 );4.2-3.5(m,16H, 4CH３O,,NCH２CO,NCH２φ);2.7
-1.7(m,5H,2H3 , 1H4 及びCH２N)
【０１１２】工程２：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-4-{N- ベンジル-N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-
ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメ
チル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って、表記化合物（V)を得た
（収率70％）。 TLC: Rf （ラセミ体）=0.27(CHCl3 /MeOH 85:15) IR（cm-1):νOH＝3450〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）主要信号：11（フェ
ノール性OH); 7.3-6.8(m,8H,φ及び H9 ,H10,H11);6.5
(d,2H, φ);4.8(m,3H,OH, H2 及び H12);3.8(m,14H, 3C
H３O, NCH２φ及び H8 );2.6-1.9(m,8H,3OH,H6 ,H7 及
び H4 )
【０１１３】工程３：2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 化合物(v) を水添分解した後に、このようにして得られ
た化合物(I) をシリカカラムを用いてクロマトグラフィ
ー（溶出液CHCl3 /MeOH 95:5、90:10 次いで70:30)によ
り精製した（収率74％）。M=433g TLC: Rf （ラセミ体）=0.23(CHCl3 /MeOH 80:20)1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表５参照） HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値= 7.5(溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1ml/分）
【０１１４】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 M=549g；融点（℃）：mp=118℃
【０１１５】実施例19 2-(2'-クロロフェニル)-4-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシ-フェニル)-β- ヒドロキシエチル］
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔ｎ=1でR=2-クロロフェニル基である2,4-ジ置換の化合
物（I)〕工程１ ：2-(2'-クロロフェニル)-4-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル）アミ
ノメチル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な出発化合物(II)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程１参照）に従って、表記化合物(IV)を得た
（収率67％）。 TLC: Rf （ラセミ体）=0.46 (EP/AcOEt 50:50) IR（cm-1）：νCO（エステル及びケトン）＝16901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：4.7(m,1
H,H2 );4.2-3.5 (m,7H,CH３O ,NCH２CO,NCH２φ);2.7-
1.7(m,5H,2H3 , 1H4 及びCH２N)
【０１１６】工程２：2-(2'-クロロフェニル)-4-{N- ベ
ンジル-N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法（実施
例１、工程２参照）に従って表記化合物（V)を得た（収
率71％）。 TLC: Rf （ラセミ体）=0.29(CHCl3 /MeOH 85:15) IR（cm-1):νOH＝3450〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ）特徴的信号：11（フ
ェノール性OH); 7.3-6.8(m,8H,φ及び H9 ,H10,H11);4.
8(m,3H,OH, H2 及び H12);3.8(m,5H, 2H5 ,NCH２φ及び
H8 );2.6-1.9(m,8H,3OH,H6 ,H7 及び H4 )
【０１１７】工程３： 2-(2'-クロロフェニル)-4-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル］アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法（実施例１、工程３参照）に
従って、表記化合物(I) を得た。 TLC: Rf （ラセミ体）=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムＣ18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
、125 CFCC 3F 10386;150×4.6mm: ＴR 最小値=38 （溶出液：MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1ml/分）1 H-NMR ：δ(ppm）（後記の表５参照）
【０１１８】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。M=493.5g;
融点（℃）：79℃
【０１１９】表１次式： で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD３OD,TMS, δ）
データ： （交換可能なプロトンは検出できなかった）δ(ppm）： 実施例１：ラセミ体：7.3(s,5H);7.1-6.6(m,3H,H9 ,
H10,H11);4.9(m,1H,H2 );4.6(s,2H,H12);4.4(m,2H,H5
及び H8 );2.8(m,4H,H6 及び H7 );2.3-1.7(m,4H,H3 及
び H4 ) 実施例２：トランス体：7.4-6.9(m,3H,H9 ,H10,H11);
6.8(s,2H,φ);5.2(m,3H,H2 及び H12);4.7(m,2H,H5 及
び H8 );3.9(d,9H,3CH３O);3.15(m,4H,H6 及び H7 );2.
5-1.9(m,4H,H3 及び H4 )シス体 ：5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例３：トランス体：7.2-6.9(2m,5H, H9 ,H10,H11及
びφ);5.3(m,1H,H2 );5.1(s,2H,H12);4.9(m,1H,H5 );4.
7(m,1H,H8 );3.9(d,9H,3CH３O);3.15(m, 4H,H6 及び H
7 );2.5-1.9(m,4H,H3 及び H4 )シス体 ：4.5(m,1H,H5 ) 実施例４：トランス体：7.6-7.3(m,6H,H9 ,H11及びφ);
6.9(d,1H,H10);5.5(t,1H,H2 );4.9(m,3H,H12及び H8 );
4.7(m,1H,H5 );3.2(m,4H,H6 及びH7 );2.6-1.9(m,4H,H
3 及び H4 )シス体 ：5.4(t,1H,H2 );4.5(m,1H,H5 );3.3(m,4H,H6 及
び H7 )実施例５：トランス体：7.6-7.3(m,6H,H9 ,H11
及びφ);6.9(d,1H,H10);5.3(t,1H,H2 );4.8(m,4H,H12,H
8 及び H5 );3.1(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.7(m,4H,H3
及び H4 )シス体 ：4.4(m,1H,H5 );3.3(m,4H,H6 及び H7 ) 実施例６：ラセミ体：7.5-7(m,6H,H9 ,H11及びφ);6.9
(d,1H,H10);5.4(m,1H,H2 );4.7(m,3H,H8 及び H12);4.6
(m,1H,H5 );3.1(m,4H,H6 及びH7 );2.6-1.7(m,4H,H3 及
び H4 ) 実施例７：トランス体：7.6-7(m,4H,H9 ,H11及びφ);6.
9(d,1H,H10);4.9(m,1H,H2 );4.7(m,3H,H12及び H8 );4.
5(m,1H,H5 );4(t,2H,OCH2 );3.8(s,3H, OCH3 );3.2(l,3
H, SO２CH3 );3(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.6(m,6H,H3
及び H4 );0.9(t,3H, CH3 )シス体 ：4.7(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 );3.2(m,7H, SO２
CH3 ,H6 及びH7 ) 実施例８：トランス体：7.4-7(m,3H,H9 ,H10,H11); 6.8
(m,3H,φ);5.2(m,3H,H2 及び H12);4.7(m,2H,H5 及び H
8 ); 3.8(s,6H,CH３O);3.2(m,4H,H6 及び H8 );2.5-1.9
(m,4H,H3 及び H4 )シス体 ：5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例９：トランス体：7.4-7(m,5H,H9 ,H10,H11, φ);
6.8(d,2H, OMeのH);5.2(m,3H, H2 及び H12);4.7(m,2
H,H5 及び H8 ); 3.8(s,3H,CH３O);3.15(m,4H, H6 及び
H7 );2.15-1.9(m,4H, H3 及び H4 )シス体 ：5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例10：ラセミ体：7.5-6.9(m,6H,H9 ,H10,H11及び
φ);5.5(t,1H,H2 );4.9(m,3H,H12及び H8 );4.6(m,1H,H
5 );3.2(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.9 (m,4H,H3 及び H
4 ) 実施例11：ラセミ体：7-6.6(m,3H,H9 ,H10,H11);5(s,1
H,H12);4.8(m,1H,H8 );4.1-3.9(m,2H,H2 及び H5 );3.2
(m,4H,H6 及び H7 );2.3-1.4(m,8H,4CH2 ); 0.9(t,3H,C
H3 ) 実施例12：ラセミ体：8.5(m,2H, 2HαN);7.4-6.9(m,5H,
2Hピリジン,H9 ,H10,H11);5(m,1H,H2 );4.8-4.5(m,4H,H
5 ,H8 及び2H12);3.1(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.9(m,4
H,H3 及び H4 )
【０１２０】表２次式： で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD３OD,TMS, δ）
特徴的信号： δ(ppm）： 実施例13：トランス体：7.3(s,5H);7.1-6.6(m,3H,H10,H
11,H12);5.1(s,2H,H13);5(m,2H,H2 及び H9 );4.1(m,1
H,H5 );3.2(m,2H,H8 );2.75(m,2H,H6 )シス体 ：4.9(m,2H,H2 及び H9 );3.9(m,1H,H5 ) 実施例14：トランス体：7.4-6.9(m,3H,H9 ,H10,H11,
H12); 6.8(s,2H,φ);5.2(s,2H,H13);5(m,1H,H2 );4.8
(m,1H及び H9 );4.6(m,1H,H5 );3.9(d,9H,3CH３O);3.2
(m,2H, H8 );2.5(m,2H,H7 );2.2-1.7(m,6H,H3 ,H4 ,
H6 )シス体 ：4.8(m,1H,H8 );4.3(m,1H,H5 )
【０１２１】表３次式： で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD３OD,TMS, δ）
特徴的信号： δ(ppm）： 実施例15：トランス体：7.5-6.9(m,3H,H11,H12,H13);
6.7(s,2H,φ);5.1(m,2H,H2 及び H10);4.9(s,2H,H14);
4.3(m,1H,H5 );3.9(d,9H,3CH３O);3.2m,4H,H8 及び
H9 );2.6-1.7(m,8H,H6 ,H7 ,H3 及び H4 )シス体 ：5(m,4H,H2 ,H10及び H14);4.1(m,1H,H5 ) 実施例16：ラセミ体：7.7-6.8(m,7H,H11,H12,H13及び
φ);5.4(m.1H,H2 );5.1(s,2H,H14);4.9(m,1H,H10);4.3
(m,1H,H5 );3.2(m,4H,H8 及び H9 );2.2-1.3(m,8H,H6 ,
H7 ,H3 及び H4 )
【０１２２】表４次式： で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD３OD,TMS, δ）
特徴的信号：δ(ppm): 実施例17：トランス体：7.5-6.9(m,3H,H10,H11,H12);
6.7(s,2H,φ);5.1(m,2H,H2 及び H9 );4.3(m,1H,H5 );
3.9(d,9H,3CH３O); 3.2(m,4H,H7 及びH8 ); 2.6-1.7(m,
16H,H3 ,H4 及び 6CH2 )
【０１２３】表５次式： で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD３OD,TMS, δ）
特徴的信号：δ(ppm): 実施例18：7.5-6.8(m,3H,H9 ,H10,H11); 6.7(d,2H,φ);
4.8(m,3H,H2 及び H12);4.3(m,1H,H8 ); 3.8(m,11H,3CH
３O 及び2H5 );2.8(m,4H,H6 及びH7 );2.3(m,3H,H3 及
び H4 ) 実施例19：7.5-6.8(m,6H,H9 ,H11及びφ);6.9(d,1H,
H10);5(m,3H,H2 及び H12);4.4(m,1H,H8 ); 3.8(m,2H,2
H5 );2.8(m,4H,H6 及び H7 );2.3(m,3H,H3 及び H4 )
【０１２４】毒性 本発明の化合物それ自体を50mg/kg までの投与量で、ラ
ット及びマウスに投与した場合、いずれの化合物につい
ても毒性は認められなかった。
【０１２５】薬効 本発明の化合物は、気道の平滑筋に対する作用時間が長
い有効なβ2 アドレナリン受容体作動薬(adrenoceptor a
gonist)であり、生体内(in vivo)で気管支拡張剤として
作用する。
【０１２６】生体外(in vitro)試験 肺の膜(lung membrane) における放射線リガンド(radio
ligand) 結合研究により、本発明の化合物の幾つかは、
対照として使用したサルブタモール(Salbutamol)よりも
βアドレナリン受容体に対してよりよい親和性を有する
ことが示された。得られた結果を表Ａに示した。一般的
に、活性はシス異性体よりもトランス異性体のほうが良
い。
【０１２７】生体内(in vivo)試験 アセチルコリンで誘発させた気管支狭搾を抑制する能力
において、本発明の種々の化合物が、サルブタモール(S
albutamol)よりも長い作用持続時間を有し、気管支拡張
効果を示した。試験方法 ： 雄性ハートレイ(Hartley) モルモット（体重450〜500g)
にカルバミン酸エチルで麻酔をかけ、Konzett-Rossler
法〔Naunym Schmiedebergers Arch. Exp.Path. Pharma
kol., (1940) 195, 71〕に従って気管支狭搾を調べるた
めに調製した。自然呼吸を止めるために、ベクロニウム
ブロミド(vecuronium bromide)(2mg/kg)の静脈内(IV)投
与を行った。アセチルコリンのIV投与によって気管支狭
搾を誘発させ、その５分後にβ2作動薬化合物を１回投
与した(IV)。得られた結果を、対照化合物サルブタモー
ル(Salbutamol)を用いた場合の結果と共に表Ｂに示し
た。
【０１２８】さらにまた、実施例２（シス体）はα- 拮
抗薬活性〔結合性(binding) α、レセプターKi= 61nM〕
を示し、しかもフェニルエフリン(phenylephrine) によ
って誘発された単離大動脈収縮(isolated arorta conta
ction)の阻害剤であった （pA2 :7.75)。
【０１２９】本発明の化合物は、サルブタモール(Salbu
tamol)に比べてサルブタモールほど活性ではないが、そ
の作用はより長時間であり、この作用時間が長いことは
極めて重要な利点である。
【０１３０】薬量 ヒトの治療においては１日当たりの投与量は0.01〜50mg
である。本発明の気管支拡張剤は、経口投与するために
例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。経口投与
では、適当な投与量は0.01〜50mgである。静脈内投与で
は、対応する１日当たりの投与量は0.01〜20mgである。
【０１３１】
【０１３２】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の製造法を示す反応工程図である。
【図２】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Ｒが置換されていてもよいフェニル基であり且つｎ
＝１である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図３】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Ｒが置換されていてもよいフェニル基であり且つｎ
＝２である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図４】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Ｒが置換されていてもよいフェニル基であり且つｎ
＝３である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図５】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Ｒが置換されていてもよいフェニル基であり且つｎ
＞３である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図６】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Ｒが置換されていてもよいフェニル基であり且つｎ
＝１である2,4-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 (72)発明者 セルジユ・オーヴアン フランス国．91240・サン−ミシエル− シユール−オルジユ．バテイマン・ケル ジユラン・ニユメロ．２．レシダンス・ デユ・パルク・ド・ロルモイ (72)発明者 ピエール・ブラツク フランス国．92380・ガルシエ．リユ・ デ・シユイス．８ (72)発明者 コレツト・ブロツク フランス国．92100・ブーロイニユ．ブ ールバール・ジヤン・ジヨーレ．240 (56)参考文献 特開 昭48−34194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−17434（ＪＰ，Ａ) 米国特許3700692（ＵＳ，Ａ) 英国特許出願公開2230775（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/14 A61K 31/341 A61K 31/4427 C07D 405/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(I): 〔式中、Ｒは１〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは
    分岐鎖アルキル基；ヘテロアリール基又はフェニル基を
    表わすか、あるいは次式： （但し、基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ
    独立して水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子
    を有するアルコキシ基又は１〜５個の炭素原子を有する
    アルキルスルホニル基を表わす）の置換フェニル基を表
    わし；ｎは１〜10である〕で示される、ラセミ体又は鏡
    像異性体の状態にあるN-(2,4- 又は2,5-ジ置換テトラヒ
    ドロフリルアルキル)-N-（フェニルエチル- β- オー
    ル）アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の誘導体の製造法であっ
    て、下記の工程：すなわち、次の一般式(II)： （式中、Ｒ及びｎは請求項１記載の意義と同一の意義を
    有する）で示される置換ベンジルアミンと5-ブロモアセ
    チル- サリチル酸メチル(III) とを、適当な非プロトン
    性溶媒又はアセトニトリル中でトリエチルアミンの存在
    下に、室温から反応混合物の沸点までの温度で２〜18時
    間縮合させる工程と、 次いで、このようにして得られた次式： （式中、Ｒ及びｎは請求項１記載の意義と同一の意義を
    有する）で示される化合物(IV)を、不活性雰囲気下に還
    元剤として水素化物を用いて、エーテル系溶媒中で０℃
    から室温までの温度で２〜８時間還元する工程と、 そして最後に次式： （式中、Ｒ及びｎは請求項１記載の意義と同一の意義を
    有する）で示される化合物(V) を、適当な触媒の存在下
    に、２〜5.5 バールで室温から40℃までの温度で10分間
    〜５時間水素化することによって脱ベンジル化する工程
    とからなる、請求項１記載の誘導体の製造法。
  3. 【請求項３】 前記最終工程の触媒がPd/C及び PtO2 か
    ら選択されるものである請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒがヘテロアリール基を表わすか、ある
    いは１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェ
    ニル基を表わす場合には、前記脱ベンジル化を、 PtO2
    を用いて室温及び４〜5.5 バールで10〜30分間行う請求
    項２又は請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒがアルキル基を表わすか、あるいはフ
    ェニル基であって１個もしくはそれ以上のアルコキシ基
    又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェ
    ニル基を表わす場合には、前記脱ベンジル化をPd/Cを用
    いて２〜3.5バールで行う請求項２又は請求項３に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 有効成分として請求項１記載の誘導体又
    はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希
    釈剤又は担体との混合物として含有してなる気管支拡張
    剤。
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