JP3204811B2 - (フェニルエチル−β−オール)アミンのN−置換誘導体、その製造法及びそれを含有する気管支拡張剤 - Google Patents
(フェニルエチル−β−オール)アミンのN−置換誘導体、その製造法及びそれを含有する気管支拡張剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、(フェニルエチル-β-
オール)アミンのN−置換誘導体、その製造法及びそれ
を有効成分として含有する気管支拡張剤に関する。これ
らの化合物はアドレナリン性受容体(adrenergic recept
or)の作動薬(agonist)である。
オール)アミンのN−置換誘導体、その製造法及びそれ
を有効成分として含有する気管支拡張剤に関する。これ
らの化合物はアドレナリン性受容体(adrenergic recept
or)の作動薬(agonist)である。
【0002】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題、課題を解
決するための手段、作用及び効果】本発明の要旨によれ
ば、次の一般式(I): 〔式中、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは
又は分岐鎖アルキル基;ヘテロアリール基又はフェニル
基を表わすか、あるいは次式: (但し、基R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、1〜5個の炭素原子
を有するアルコキシ基又は1〜5個の炭素原子を有する
アルキルスルホニル基を表わす)の置換フェニル基を表
わし;nは1〜10である〕で示される、ラセミ体又は鏡
像異性体の状態にあるN-(2,4- 又は2,5-ジ置換テトラヒ
ドロフリルアルキル)-N-(フェニルエチル- β- オー
ル)アミン誘導体及びその薬学的に許容される塩が提供
される。かかる塩は、有機酸類又は鉱酸類、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、フマール酸又はマレイン酸から
形成される。
決するための手段、作用及び効果】本発明の要旨によれ
ば、次の一般式(I): 〔式中、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは
又は分岐鎖アルキル基;ヘテロアリール基又はフェニル
基を表わすか、あるいは次式: (但し、基R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、1〜5個の炭素原子
を有するアルコキシ基又は1〜5個の炭素原子を有する
アルキルスルホニル基を表わす)の置換フェニル基を表
わし;nは1〜10である〕で示される、ラセミ体又は鏡
像異性体の状態にあるN-(2,4- 又は2,5-ジ置換テトラヒ
ドロフリルアルキル)-N-(フェニルエチル- β- オー
ル)アミン誘導体及びその薬学的に許容される塩が提供
される。かかる塩は、有機酸類又は鉱酸類、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、フマール酸又はマレイン酸から
形成される。
【0003】当該技術の現状は、英国特許出願第2,230,
775 号明細書、英国特許出願第2,140,800 号明細書及び
欧州特許出願第422,889 号明細書によって説明し得る。
かかる特許出願明細書はいずれも、本発明の化合物の-
(CH2 )n- 鎖の代わりにエーテル結合を有するエーテ
ル様化合物に関するものである。
775 号明細書、英国特許出願第2,140,800 号明細書及び
欧州特許出願第422,889 号明細書によって説明し得る。
かかる特許出願明細書はいずれも、本発明の化合物の-
(CH2 )n- 鎖の代わりにエーテル結合を有するエーテ
ル様化合物に関するものである。
【0004】本発明の別の要旨によれば、前記の一般式
(I) で示される化合物の製造法であって、下記の工程:
すなわち次の一般式(II): (式中、R及びnは前記と同一の意義を有する)で示さ
れる置換ベンジルアミンと5-ブロモアセチル- サリチル
酸メチル(III) とを、非プロトン性溶媒又はアセトニト
リル中でトリエチルアミンの存在下に、室温から反応混
合物の沸点までの温度で2〜18時間縮合させる工程と、
次いでこのようにして得られた次式: (式中、R及びnは前記と同一の意義を有する)で示さ
れる化合物(IV)を、不活性雰囲気下に還元剤として水素
化物を用いて、エーテル系溶媒中で0℃から室温までの
温度で2〜8時間還元する工程と、そして最後に次式: (式中、R及びnは前記と同一の意義を有する)で示さ
れる化合物(V) を、適当な触媒の存在下に、2〜5.5 バ
ールで室温から40℃までの温度で10分間〜5時間水素化
することによって脱ベンジル化する工程とからなる、前
記の一般式(I) で示される化合物の製造法が提供され
る。
(I) で示される化合物の製造法であって、下記の工程:
すなわち次の一般式(II): (式中、R及びnは前記と同一の意義を有する)で示さ
れる置換ベンジルアミンと5-ブロモアセチル- サリチル
酸メチル(III) とを、非プロトン性溶媒又はアセトニト
リル中でトリエチルアミンの存在下に、室温から反応混
合物の沸点までの温度で2〜18時間縮合させる工程と、
次いでこのようにして得られた次式: (式中、R及びnは前記と同一の意義を有する)で示さ
れる化合物(IV)を、不活性雰囲気下に還元剤として水素
化物を用いて、エーテル系溶媒中で0℃から室温までの
温度で2〜8時間還元する工程と、そして最後に次式: (式中、R及びnは前記と同一の意義を有する)で示さ
れる化合物(V) を、適当な触媒の存在下に、2〜5.5 バ
ールで室温から40℃までの温度で10分間〜5時間水素化
することによって脱ベンジル化する工程とからなる、前
記の一般式(I) で示される化合物の製造法が提供され
る。
【0005】本発明に従えば、前記の縮合反応は、非プ
ロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシド中で実施し得
る。前記の還元反応においては、使用される還元剤は好
ましくは水素化物例えば LiAlH4 であり得る。該反応
は、エーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン又はジエ
チルエーテル中で実施し得る。前記の脱ベンジル化反応
においては、前記の適当な触媒はPd/C又は PtO2 から選
択し得る。好ましい態様においては、Rがヘテロアリー
ル基を表わすかあるいは1個又はそれ以上のハロゲン原
子で置換されたフェニル基を表わす場合には、前記脱ベ
ンジル化は、触媒として PtO2 を用いて室温且つ4〜5.
5 バールで10〜30分間行い得る。別の好ましい態様にお
いては、Rがアルキル基を表わすか、あるいはフェニル
基であって1個もしくはそれ以上のアルコキシ基又はア
ルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基
を表わす場合には、前記脱ベンジル化は、Pd/C(10%)
を用いて2〜3.5 バールで行い得る。
ロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシド中で実施し得
る。前記の還元反応においては、使用される還元剤は好
ましくは水素化物例えば LiAlH4 であり得る。該反応
は、エーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン又はジエ
チルエーテル中で実施し得る。前記の脱ベンジル化反応
においては、前記の適当な触媒はPd/C又は PtO2 から選
択し得る。好ましい態様においては、Rがヘテロアリー
ル基を表わすかあるいは1個又はそれ以上のハロゲン原
子で置換されたフェニル基を表わす場合には、前記脱ベ
ンジル化は、触媒として PtO2 を用いて室温且つ4〜5.
5 バールで10〜30分間行い得る。別の好ましい態様にお
いては、Rがアルキル基を表わすか、あるいはフェニル
基であって1個もしくはそれ以上のアルコキシ基又はア
ルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル基
を表わす場合には、前記脱ベンジル化は、Pd/C(10%)
を用いて2〜3.5 バールで行い得る。
【0006】前記製造法は反応工程図1によって説明し
得る。一般式(I) で示される化合物のシス異性体及びト
ランス異性体は、ラセミ化合物の分離用HPLCによるか又
は中間体化合物のシス/トランス異性体から出発するこ
とによるかいずれかにより製造できる。これら化合物
は、特にRがアリール基を表わす場合には、合成の種々
の工程において分離できる。シス化合物及びトランス化
合物のそれぞれは、不斉合成によって製造し得る2種類
の鏡像異性体の混合物である。
得る。一般式(I) で示される化合物のシス異性体及びト
ランス異性体は、ラセミ化合物の分離用HPLCによるか又
は中間体化合物のシス/トランス異性体から出発するこ
とによるかいずれかにより製造できる。これら化合物
は、特にRがアリール基を表わす場合には、合成の種々
の工程において分離できる。シス化合物及びトランス化
合物のそれぞれは、不斉合成によって製造し得る2種類
の鏡像異性体の混合物である。
【0007】前記のブロモケトン(III) 〔すなわち、5-
ブロモアセチル- サリチル酸メチル(III) 〕は、サリチ
ル酸メチルのフェノール性エステルをフリース転位さ
せ、次いで得られたメチルアセトンを臭素化することに
よって製造できる。
ブロモアセチル- サリチル酸メチル(III) 〕は、サリチ
ル酸メチルのフェノール性エステルをフリース転位さ
せ、次いで得られたメチルアセトンを臭素化することに
よって製造できる。
【0008】前記の原料化合物(II)〔すなわち置換ベン
ジルアミン(II)〕は新規化合物であり、置換基の位置と
アルキル鎖の炭素原子数nとに応じて種々の方法により
製造し得る。ベンジルアミンは、ハロアルキル基で置換
されたシクロペンチル複素環又は上記アルコールの対応
するメシレート(mesylate)と、縮合させることができ
る。
ジルアミン(II)〕は新規化合物であり、置換基の位置と
アルキル鎖の炭素原子数nとに応じて種々の方法により
製造し得る。ベンジルアミンは、ハロアルキル基で置換
されたシクロペンチル複素環又は上記アルコールの対応
するメシレート(mesylate)と、縮合させることができ
る。
【0009】上記の原料化合物(II)の種々の製造法は、
反応工程図2〜6に例示し得る。反応工程図2、3、4
及び5は、2,5-ジ置換の原料化合物(II)であってそのR
が置換されていてもよいフェニル基を表わし且つn=
1、2、3及びn>3それぞれである原料化合物(II)の
合成を例証するものである。さらにまた、反応工程図6
は、2,4-ジ置換の原料化合物(II)であってそのRが置換
されていてもよいフェニル基を表わし且つn=1である
原料化合物(II)の合成を例証するものである。Rがヘテ
ロアリール基又はアルキル基を表わす場合には、その反
応工程は上記反応工程図2〜6に記載のような工程であ
り得ることは明白である。
反応工程図2〜6に例示し得る。反応工程図2、3、4
及び5は、2,5-ジ置換の原料化合物(II)であってそのR
が置換されていてもよいフェニル基を表わし且つn=
1、2、3及びn>3それぞれである原料化合物(II)の
合成を例証するものである。さらにまた、反応工程図6
は、2,4-ジ置換の原料化合物(II)であってそのRが置換
されていてもよいフェニル基を表わし且つn=1である
原料化合物(II)の合成を例証するものである。Rがヘテ
ロアリール基又はアルキル基を表わす場合には、その反
応工程は上記反応工程図2〜6に記載のような工程であ
り得ることは明白である。
【0010】本発明のさらにまた別の要旨によれば、有
効成分として前記の一般式(I) で示される(フェニルエ
チル-β-オール)アミン誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体との混合
物として含有してなる気管支拡張剤が提供される。
効成分として前記の一般式(I) で示される(フェニルエ
チル-β-オール)アミン誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体との混合
物として含有してなる気管支拡張剤が提供される。
【0011】下記に例示した原料化合物(II)、さらに詳
しくはRが置換フェニル基を表わす場合の原料化合物(I
I)の製造法の説明においては、nの所定値に対する種々
の置換基を単純化し、区別するために、化合物の番号
に、表記文字(superscript) としてアルファベット小文
字を添えた。全体を通して、この約束は下記の通りであ
る。
しくはRが置換フェニル基を表わす場合の原料化合物(I
I)の製造法の説明においては、nの所定値に対する種々
の置換基を単純化し、区別するために、化合物の番号
に、表記文字(superscript) としてアルファベット小文
字を添えた。全体を通して、この約束は下記の通りであ
る。
【0012】
【0013】また、以下の記載において使用した略号は
下記のものを示す。 EP:軽質石油 AcOEt :酢酸エチル MeOH:メタノール φ:フェニル基 Mes:メシル基
下記のものを示す。 EP:軽質石油 AcOEt :酢酸エチル MeOH:メタノール φ:フェニル基 Mes:メシル基
【0014】
【実施例】本発明を以下の参考例(A〜E)及び実施例
により説明する。
により説明する。
【0015】A) n=1を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 A-1) 反応工程図2に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 5-アリール-5- ヒドロキシペンテン〔化合物 (1)〕の製
造 使用したアルデヒド類は一般に市販されている。 化合
物(1g)の製造に関しては、該アルデヒドはA.S. Thomson
〔Tetrahedron Letters,31,6953(1990) 〕の方法に従っ
てヨードバニリンから出発して製造した。反応はアルゴ
ン雰囲気下で行った。テトラヒドロフラン(THF) 中で4-
ブロモブテン 11g(80ミリモル)とマグネシム 2g(80ミ
リモル)とから得られたグリニャール試薬に対して、TH
F 100ml に溶解した適当なアルデヒド50ミリモルを室温
で加えた。攪拌を1時間続けた。得られた反応混合物を
10%塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ(quenc
h)、クロロホルムで抽出した。通常の処理(workup)の後
に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー
(溶出液:軽質石油/酢酸エチル80:20 次いで70:30)に
より精製して、表記アルコール〔化合物 (1)〕を粘稠生
成物として得た。 化合物(1a): Rf =0.37(EP/AcOEt 80:20) 化合物(1b): Rf =0.43(EP/AcOEt 50:50) 化合物(1c): Rf =0.39(EP/AcOEt 50:50) 化合物(1d): Rf =0.55(EP/AcOEt 95:5) 化合物(1e): Rf =0.35(EP/AcOEt 90:10) 化合物(1f): Rf =0.23(EP/AcOEt 90:10) 化合物(1g): Rf =0.27(EP/AcOEt 70:30) 上記アルコールは全て、 1H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS,
δ)において下記の信号を示す。 5.8(m,1H,CH=C);5.0(t,2H,C=CH2 ); 4.6(t,1H,CHOH);2.
1(2m,4H,CH2 −CH2 )
化合物(II)の製造法 A-1) 反応工程図2に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 5-アリール-5- ヒドロキシペンテン〔化合物 (1)〕の製
造 使用したアルデヒド類は一般に市販されている。 化合
物(1g)の製造に関しては、該アルデヒドはA.S. Thomson
〔Tetrahedron Letters,31,6953(1990) 〕の方法に従っ
てヨードバニリンから出発して製造した。反応はアルゴ
ン雰囲気下で行った。テトラヒドロフラン(THF) 中で4-
ブロモブテン 11g(80ミリモル)とマグネシム 2g(80ミ
リモル)とから得られたグリニャール試薬に対して、TH
F 100ml に溶解した適当なアルデヒド50ミリモルを室温
で加えた。攪拌を1時間続けた。得られた反応混合物を
10%塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ(quenc
h)、クロロホルムで抽出した。通常の処理(workup)の後
に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー
(溶出液:軽質石油/酢酸エチル80:20 次いで70:30)に
より精製して、表記アルコール〔化合物 (1)〕を粘稠生
成物として得た。 化合物(1a): Rf =0.37(EP/AcOEt 80:20) 化合物(1b): Rf =0.43(EP/AcOEt 50:50) 化合物(1c): Rf =0.39(EP/AcOEt 50:50) 化合物(1d): Rf =0.55(EP/AcOEt 95:5) 化合物(1e): Rf =0.35(EP/AcOEt 90:10) 化合物(1f): Rf =0.23(EP/AcOEt 90:10) 化合物(1g): Rf =0.27(EP/AcOEt 70:30) 上記アルコールは全て、 1H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS,
δ)において下記の信号を示す。 5.8(m,1H,CH=C);5.0(t,2H,C=CH2 ); 4.6(t,1H,CHOH);2.
1(2m,4H,CH2 −CH2 )
【0016】2-アリール-5- ヨードメチル- テトラヒド
ロフラン〔化合物 (2)〕の製造 エーテル250ml と水70mlとに溶解した上記アルコール
〔化合物 (1)〕(71ミリモル) の溶液を攪拌し、0℃に
冷却した。重炭酸ナトリウム(NaHCO3 )8.9g(1.5当量)
を少量づつ加えた。得られた混合物を室温まで昇温さ
せ、一夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液(10%)を
加えた。デカンテーションし、洗浄した後に、得られた
有機層を乾燥し、濃縮した。このようにして得られた残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:軽質石
油/酢酸エチル 80:20次いで30:70)により精製して、表
記化合物 (2)を混合物として得た(収率約80〜85%)。
幾つかの場合には、シス異性体及びトランス異性体を単
離し得る。 化合物(2a): Rf (シス体)=0.25; Rf (トランス体)=
0.31(EP/AcOEt 95:5) 化合物(2b): Rf (シス体)=0.29; Rf (トランス体)=
0.35(EP/AcOEt 70:30) 化合物(2c): Rf (ラセミ体)=0.39(EP/AcOEt 80:20) 化合物(2d): Rf (ラセミ体)=0.70(EP/AcOEt 80:20) 化合物(2e): Rf (シス体)=0.36; Rf (トランス体)=
0.45(EP/AcOEt 90:10) 化合物(2f): Rf (ラセミ体)=0.48(EP/AcOEt 95:5) IR(cm-1):νC-O-C =1600;νOCH3=11201 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:5.0(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.3(m,2H,CH
2I);2.5-1.7(m,4H,CH2 −CH2 ) シス化合物:4.9(m,1H,H2 );4.1(m,1H,H5 )
ロフラン〔化合物 (2)〕の製造 エーテル250ml と水70mlとに溶解した上記アルコール
〔化合物 (1)〕(71ミリモル) の溶液を攪拌し、0℃に
冷却した。重炭酸ナトリウム(NaHCO3 )8.9g(1.5当量)
を少量づつ加えた。得られた混合物を室温まで昇温さ
せ、一夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液(10%)を
加えた。デカンテーションし、洗浄した後に、得られた
有機層を乾燥し、濃縮した。このようにして得られた残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:軽質石
油/酢酸エチル 80:20次いで30:70)により精製して、表
記化合物 (2)を混合物として得た(収率約80〜85%)。
幾つかの場合には、シス異性体及びトランス異性体を単
離し得る。 化合物(2a): Rf (シス体)=0.25; Rf (トランス体)=
0.31(EP/AcOEt 95:5) 化合物(2b): Rf (シス体)=0.29; Rf (トランス体)=
0.35(EP/AcOEt 70:30) 化合物(2c): Rf (ラセミ体)=0.39(EP/AcOEt 80:20) 化合物(2d): Rf (ラセミ体)=0.70(EP/AcOEt 80:20) 化合物(2e): Rf (シス体)=0.36; Rf (トランス体)=
0.45(EP/AcOEt 90:10) 化合物(2f): Rf (ラセミ体)=0.48(EP/AcOEt 95:5) IR(cm-1):νC-O-C =1600;νOCH3=11201 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:5.0(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.3(m,2H,CH
2I);2.5-1.7(m,4H,CH2 −CH2 ) シス化合物:4.9(m,1H,H2 );4.1(m,1H,H5 )
【0017】化合物(II)の合成は、そのフェニル基が1
個又はそれ以上のアルキルスルホニル基で置換されてい
る場合には、反応工程図2に示されるように中間体3及
び4を経由して行ってもよい。
個又はそれ以上のアルキルスルホニル基で置換されてい
る場合には、反応工程図2に示されるように中間体3及
び4を経由して行ってもよい。
【0018】2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メ
チルスルホニルフェニル)-5-ヒドロキシメチル- テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (3)〕の製造 乾燥ジクロロメタン 100mlに乾燥m-クロロ過安息香酸(m
-CPBA)(14.7g,85.2ミリモル)を溶解した溶液を、乾燥
ジクロロメタン 200mlにアルコール(1g) 6.3g(21.3ミ
リモル)を溶解した溶液に、0℃で徐々に加えた。攪拌
を室温で一夜続け、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和溶
液を加えた。 デカンテーションした後に、得られた有
機層を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗
し、その後に乾燥した。溶媒を除去した後に、このよう
にして得られた残留物をシリカゲルカラムで精製(溶出
液:CH2Cl2 /MeOH 98:2)して粘稠生成物を得た(5.12
g、収率70%)。 TLC: Rf =0.43(CHCl3 /MeOH 95:5) IR(cm-1):νOH=3500;νCH3SO2=13101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:5(m,1H,
H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.8(m,2H,CH2OH); 3.2(s,3H,CH
3 SO2 )
チルスルホニルフェニル)-5-ヒドロキシメチル- テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (3)〕の製造 乾燥ジクロロメタン 100mlに乾燥m-クロロ過安息香酸(m
-CPBA)(14.7g,85.2ミリモル)を溶解した溶液を、乾燥
ジクロロメタン 200mlにアルコール(1g) 6.3g(21.3ミ
リモル)を溶解した溶液に、0℃で徐々に加えた。攪拌
を室温で一夜続け、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和溶
液を加えた。 デカンテーションした後に、得られた有
機層を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗
し、その後に乾燥した。溶媒を除去した後に、このよう
にして得られた残留物をシリカゲルカラムで精製(溶出
液:CH2Cl2 /MeOH 98:2)して粘稠生成物を得た(5.12
g、収率70%)。 TLC: Rf =0.43(CHCl3 /MeOH 95:5) IR(cm-1):νOH=3500;νCH3SO2=13101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:5(m,1H,
H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.8(m,2H,CH2OH); 3.2(s,3H,CH
3 SO2 )
【0019】2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メ
チルスルホニルフェニル)-5-ヒドロキシメチル- テトラ
ヒドロフランのメシル化物〔化合物 (4)〕の製造 上記メシル化物 (4)〔すなわち化合物 (4)〕は、前記化
合物 (3)に塩化メシル(MeSO2 Cl)を作用させることに
よって得られ、これを精製せずに次の工程に使用した。 TLC: Rf =0.54(CHCl3 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):4.3(m,3H,H5 及び
CH2OMes)
チルスルホニルフェニル)-5-ヒドロキシメチル- テトラ
ヒドロフランのメシル化物〔化合物 (4)〕の製造 上記メシル化物 (4)〔すなわち化合物 (4)〕は、前記化
合物 (3)に塩化メシル(MeSO2 Cl)を作用させることに
よって得られ、これを精製せずに次の工程に使用した。 TLC: Rf =0.54(CHCl3 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):4.3(m,3H,H5 及び
CH2OMes)
【0020】2-アリール-5- ベンジルアミノメチル- テ
トラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 ベンジルアミン(4当量)と、前記沃化物 (2)〔すなわ
ち化合物 (2)〕(42ミリモル)又は前記メシル化物 (4)
〔すなわち化合物 (4)〕のいずれかとを乾燥アセトニト
リル200ml に溶解した溶液を5時間加熱還流させ、次い
で蒸発乾固させ、その後にクロロホルム250ml に溶解さ
せた。水洗し、乾燥した後に、溶媒を除去した。このよ
うにして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液:CHCl3 その後にCHCl3 /MeOH 95:5) により
精製した。表記アミン化合物が収率約70〜75%で得られ
た。
トラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 ベンジルアミン(4当量)と、前記沃化物 (2)〔すなわ
ち化合物 (2)〕(42ミリモル)又は前記メシル化物 (4)
〔すなわち化合物 (4)〕のいずれかとを乾燥アセトニト
リル200ml に溶解した溶液を5時間加熱還流させ、次い
で蒸発乾固させ、その後にクロロホルム250ml に溶解さ
せた。水洗し、乾燥した後に、溶媒を除去した。このよ
うにして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液:CHCl3 その後にCHCl3 /MeOH 95:5) により
精製した。表記アミン化合物が収率約70〜75%で得られ
た。
【0021】 化合物 (IIa): Rf (シス体)=0.16;Rf (トランス
体)=0.22(AcOEt) 化合物 (IIb): Rf (シス体)=0.15;Rf (トランス体)
=0.24(CHCl3 /MeOH 95:5) 化合物 (IIc): Rf (ラセミ体)=0.28(CHCl3 /MeOH 9
5:5) 化合物 (IId): Rf (ラセミ体)=0.42(CHCl3 /MeOH 9
0:10) 化合物 (IIe): Rf (シス体)=0.26;Rf (トランス体)
=0.25(CHCl3 /MeOH 96:4) 化合物 (IIf): Rf (ラセミ体)=0.25(AcOEt) 化合物 (IIg): Rf (ラセミ体)=0.25(CHCl3 /MeOH 9
5:5) IR(cm-1):νNH=33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物: 4.90(t,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.8(d,2H,
NCH2φ);2.7(d,2H,CH2N) シス化合物:4.1(m,1H,H5 ); 2.8(d,2H,CH2N)
体)=0.22(AcOEt) 化合物 (IIb): Rf (シス体)=0.15;Rf (トランス体)
=0.24(CHCl3 /MeOH 95:5) 化合物 (IIc): Rf (ラセミ体)=0.28(CHCl3 /MeOH 9
5:5) 化合物 (IId): Rf (ラセミ体)=0.42(CHCl3 /MeOH 9
0:10) 化合物 (IIe): Rf (シス体)=0.26;Rf (トランス体)
=0.25(CHCl3 /MeOH 96:4) 化合物 (IIf): Rf (ラセミ体)=0.25(AcOEt) 化合物 (IIg): Rf (ラセミ体)=0.25(CHCl3 /MeOH 9
5:5) IR(cm-1):νNH=33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物: 4.90(t,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 3.8(d,2H,
NCH2φ);2.7(d,2H,CH2N) シス化合物:4.1(m,1H,H5 ); 2.8(d,2H,CH2N)
【0022】化合物(II)(シス体)及び化合物(II)(ト
ランス体)の鏡像異性体は、対応する鏡像異性体(2)(シ
ス体)及び鏡像異性体(2)(トランス体)それぞれから、
又は鏡像異性体(3)(シス体)及び鏡像異性体(3)(トラン
ス体)それぞれから、前記の方法〔 A-1) 化合物(II)の
製造法参照〕に従って別々に製造し得る。
ランス体)の鏡像異性体は、対応する鏡像異性体(2)(シ
ス体)及び鏡像異性体(2)(トランス体)それぞれから、
又は鏡像異性体(3)(シス体)及び鏡像異性体(3)(トラン
ス体)それぞれから、前記の方法〔 A-1) 化合物(II)の
製造法参照〕に従って別々に製造し得る。
【0023】前記化合物 (2)又は (3)の鏡像異性体は、
前記の対応するアルコール (1)の酸化、次後の不斉還元
及び環化によって製造し得る。かかる鏡像異性体の合成
を、化合物(IIb) について、下記の連続する工程1' 及
び2' に従って以下に説明する。
前記の対応するアルコール (1)の酸化、次後の不斉還元
及び環化によって製造し得る。かかる鏡像異性体の合成
を、化合物(IIb) について、下記の連続する工程1' 及
び2' に従って以下に説明する。
【0024】工程1':2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-ペンタノンの製造 CH2Cl2 (3ml) にアルコール(1b)(4ミリモル)を溶解
した溶液を、乾燥CH2Cl2 (8ml) 中のピリジニウムクロ
ロクロメート(1.5当量)と酢酸ナトリウム(0.04当量)
とセライト(1.5g)との混合物に、窒素雰囲気下に0℃で
滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、約4時間攪
拌した(TLCにより追跡した)。不溶性物質を濾過して除
去した。得られた濾液を蒸発させ、このようにして得ら
れた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液EP
/AcOEt 70:30)により精製して、表記ケトンを白色固体
として得た(収率81%)。 融点:mp=64℃;TLC: Rf =0.60(EP/AcOEt 1:1) IR(cm-1):νCO=1680;νφ=15901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):7.3(s,2H, φ);5.9
(m,1H,HC=C); 5.1(m,2H,=CH2 );3.9(s,9H,OCH3 );3.1
(m,2H, -C(O)-CH2 );2.5(q,2H, CH2 -C=)
ル)-5-ペンタノンの製造 CH2Cl2 (3ml) にアルコール(1b)(4ミリモル)を溶解
した溶液を、乾燥CH2Cl2 (8ml) 中のピリジニウムクロ
ロクロメート(1.5当量)と酢酸ナトリウム(0.04当量)
とセライト(1.5g)との混合物に、窒素雰囲気下に0℃で
滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、約4時間攪
拌した(TLCにより追跡した)。不溶性物質を濾過して除
去した。得られた濾液を蒸発させ、このようにして得ら
れた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液EP
/AcOEt 70:30)により精製して、表記ケトンを白色固体
として得た(収率81%)。 融点:mp=64℃;TLC: Rf =0.60(EP/AcOEt 1:1) IR(cm-1):νCO=1680;νφ=15901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):7.3(s,2H, φ);5.9
(m,1H,HC=C); 5.1(m,2H,=CH2 );3.9(s,9H,OCH3 );3.1
(m,2H, -C(O)-CH2 );2.5(q,2H, CH2 -C=)
【0025】工程2':2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-(-)-ヒドロキシペンテンの製造 この工程はBrown H.C.の論文J.Org.Chem.,50,5446(198
5) に従って行った。無水THF(4.5ml)に(-)DIPクロリド
〔β- クロロジイソピノカンホシルボラン(chlorodiiso
pinocamphocyl borane) 〕(1.4当量)を溶解した溶液
を、乾燥THF(45ml)にケトン(31.8mM)を溶解した溶液
に、攪拌下に0℃で滴下した。得られた混合物を室温ま
で温度上昇させ、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、この
ようにして得られた残留物をジエチルエーテルに溶解
し、ジエチルエタノールアミン(2.2当量)を加えた。30
分後に、不溶性物質を濾過して除去し、次いでペンタン
で洗浄した。得られた濾液から溶媒を除去して粘稠生成
物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出
液:EP/AcOEt 3:1)により精製して、表記 (-)アルコー
ルを得た(収率65%)。 TLC: Rf =0.34(EP/AcOEt 2:1) [α]D 23=-32.6(CHCl3 ,0.82g/100ml)
ル)-5-(-)-ヒドロキシペンテンの製造 この工程はBrown H.C.の論文J.Org.Chem.,50,5446(198
5) に従って行った。無水THF(4.5ml)に(-)DIPクロリド
〔β- クロロジイソピノカンホシルボラン(chlorodiiso
pinocamphocyl borane) 〕(1.4当量)を溶解した溶液
を、乾燥THF(45ml)にケトン(31.8mM)を溶解した溶液
に、攪拌下に0℃で滴下した。得られた混合物を室温ま
で温度上昇させ、一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、この
ようにして得られた残留物をジエチルエーテルに溶解
し、ジエチルエタノールアミン(2.2当量)を加えた。30
分後に、不溶性物質を濾過して除去し、次いでペンタン
で洗浄した。得られた濾液から溶媒を除去して粘稠生成
物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出
液:EP/AcOEt 3:1)により精製して、表記 (-)アルコー
ルを得た(収率65%)。 TLC: Rf =0.34(EP/AcOEt 2:1) [α]D 23=-32.6(CHCl3 ,0.82g/100ml)
【0026】(+)アルコールは、(-)DIPクロリドに代え
て(+)DIPクロリドを使用した以外は上記の方法に従って
製造し得る。 [α]D 23= +30.49(CHCl3 ,0.9g/100ml)
て(+)DIPクロリドを使用した以外は上記の方法に従って
製造し得る。 [α]D 23= +30.49(CHCl3 ,0.9g/100ml)
【0027】化合物 (2b)(+)トランス体及び (2b)(-)ト
ランス体は、適当なアルコール(1b)(+) トランス体及び
(1b)(-)トランス体それぞれから出発して、前記の方法
〔A-1) 化合物 (2)の製造法〕に従って製造し得る。 化合物(2b)(+)トランス体:[α]D 23= +47.05(CHCl
3 ,1.27g/100ml) 化合物(2b)(-)トランス体:[α]D 23= -46 (CHC
l3 ,1.8g/100ml)
ランス体は、適当なアルコール(1b)(+) トランス体及び
(1b)(-)トランス体それぞれから出発して、前記の方法
〔A-1) 化合物 (2)の製造法〕に従って製造し得る。 化合物(2b)(+)トランス体:[α]D 23= +47.05(CHCl
3 ,1.27g/100ml) 化合物(2b)(-)トランス体:[α]D 23= -46 (CHC
l3 ,1.8g/100ml)
【0028】化合物(IIb)(+)トランス体及び(IIb)(-)ト
ランス体は、適当な化合物(2b)(+)トランス体及び(2b)
(-) トランス体それぞれから出発して前記の方法〔 A-
1) 化合物(II)の製造法参照〕に従って製造し得る。 化合物(IIb)(+)トランス体:[α]D 23=+34.545(CHCl
3 ,2.2g/100ml) 化合物(IIb)(-)トランス体:[α]D 23=-35.1(CHC
l3 ,2g/100ml)
ランス体は、適当な化合物(2b)(+)トランス体及び(2b)
(-) トランス体それぞれから出発して前記の方法〔 A-
1) 化合物(II)の製造法参照〕に従って製造し得る。 化合物(IIb)(+)トランス体:[α]D 23=+34.545(CHCl
3 ,2.2g/100ml) 化合物(IIb)(-)トランス体:[α]D 23=-35.1(CHC
l3 ,2g/100ml)
【0029】A-2) R=ヘテロアリール基である化合物
(II)の製造法 2-(4'-ピリジル)-5-ヒドロキシペンテン〔化合物 (1)〕
の製造 この化合物 (1)は前記のようにして得、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー(溶出液:AcOEt)により精製し
て、褐色油状物を得た(収率60%)。 TLC: Rf =0.19(AcOEt) IR(cm-1):νピリジン=1620及び15901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):8.5(m,2H,HαN);
7.3(m,2H,H芳香族);5.8(m,1H,HC=); 5(m,2H, C=CH2);
4.7(t,1H,CHOH);1.9-2.2(m,5H,OH及び2CH2 )
(II)の製造法 2-(4'-ピリジル)-5-ヒドロキシペンテン〔化合物 (1)〕
の製造 この化合物 (1)は前記のようにして得、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー(溶出液:AcOEt)により精製し
て、褐色油状物を得た(収率60%)。 TLC: Rf =0.19(AcOEt) IR(cm-1):νピリジン=1620及び15901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):8.5(m,2H,HαN);
7.3(m,2H,H芳香族);5.8(m,1H,HC=); 5(m,2H, C=CH2);
4.7(t,1H,CHOH);1.9-2.2(m,5H,OH及び2CH2 )
【0030】2-(4'-ピリジル)-5-ヨードメチル- テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (2)〕の製造 この化合物を前記の対応するアルコール(1) すなわち化
合物 (1)から前記のようにして得、フラッシュクロマト
グラフィー(溶出液:EP/AcOEt 30:70次いで20:80)によ
り精製した(収率70%)。 TLC: Rf =0.22(EP/AcOEt 30:70) IR(cm-1):νピリジン=1600及び1560;νC-O-C =10501 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):8.5(m,2H,HαN);
7.3(m,2H, 2H芳香族);5(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 );3.4
(m,2H, CH2 I);2.5-1.7(m,4H,CH2 CH2 )
ヒドロフラン〔化合物 (2)〕の製造 この化合物を前記の対応するアルコール(1) すなわち化
合物 (1)から前記のようにして得、フラッシュクロマト
グラフィー(溶出液:EP/AcOEt 30:70次いで20:80)によ
り精製した(収率70%)。 TLC: Rf =0.22(EP/AcOEt 30:70) IR(cm-1):νピリジン=1600及び1560;νC-O-C =10501 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):8.5(m,2H,HαN);
7.3(m,2H, 2H芳香族);5(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 );3.4
(m,2H, CH2 I);2.5-1.7(m,4H,CH2 CH2 )
【0031】2-(4'-ピリジル)-5-ベンジルアミノメチル
- テトラヒドロフラン(II)の製造 このアミンは、前記の対応する化合物 (2)から前記のよ
うにして得、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:
CHCl3 /MeOH 90:10 次いで80:20 その後に70:30)により
精製した。 TLC: Rf =0.40(CHCl3 /MeOH 70:30)
- テトラヒドロフラン(II)の製造 このアミンは、前記の対応する化合物 (2)から前記のよ
うにして得、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:
CHCl3 /MeOH 90:10 次いで80:20 その後に70:30)により
精製した。 TLC: Rf =0.40(CHCl3 /MeOH 70:30)
【0032】A-3) R=アルキル基である原料化合物(I
I)の製造 化合物 (1)、化合物 (2)及び化合物(II)それぞれを製造
するための連続する工程を、前記と同じ条件で行った(A
-1参照)。
I)の製造 化合物 (1)、化合物 (2)及び化合物(II)それぞれを製造
するための連続する工程を、前記と同じ条件で行った(A
-1参照)。
【0033】B)n=2を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 B-1) 反応工程図3に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 2-アリール-5- シアノメチル- テトラヒドロフラン〔化
合物 (5)〕の製造 2-アリ−ル-5- ヨードメチル- テトラヒドロフラン〔化
合物 (2)〕とシアン化カリウム(1.5当量)の混合物を、
ジメチルスルホキシド20ml中で80℃で3時間加熱した。
冷却した後に、食塩水30mlを加え、生成物をエーテルで
抽出した。溶媒を除去して残った残留物を、結晶化させ
るか又はシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
(溶出液:EP/AcOEt 50:50次いで40:60)により精製し
た。表記化合物 (5)を70〜75% の収率で得た。 化合物(5h): Rf (シス体)=0.32;Rf (トランス体)=
0.38(EP/AcOEt 70:30) 化合物(5i): Rf (シス体)=0.34;Rf (トランス体)=
0.41(EP/AcOEt 40:60) 化合物(5h)シス体及び化合物(5i)シス体は粘稠性化合物
である。 化合物(5i)トランス体:mp:98〜100 ℃ IR(cm-1):νCN=22401 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):特徴的信号 トランス化合物:5.1(m,1H,H2 );4.5(m,1H,H5 ); 2.7
(m,2H,CH2N) シス化合物:4.9(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 )
化合物(II)の製造法 B-1) 反応工程図3に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 2-アリール-5- シアノメチル- テトラヒドロフラン〔化
合物 (5)〕の製造 2-アリ−ル-5- ヨードメチル- テトラヒドロフラン〔化
合物 (2)〕とシアン化カリウム(1.5当量)の混合物を、
ジメチルスルホキシド20ml中で80℃で3時間加熱した。
冷却した後に、食塩水30mlを加え、生成物をエーテルで
抽出した。溶媒を除去して残った残留物を、結晶化させ
るか又はシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
(溶出液:EP/AcOEt 50:50次いで40:60)により精製し
た。表記化合物 (5)を70〜75% の収率で得た。 化合物(5h): Rf (シス体)=0.32;Rf (トランス体)=
0.38(EP/AcOEt 70:30) 化合物(5i): Rf (シス体)=0.34;Rf (トランス体)=
0.41(EP/AcOEt 40:60) 化合物(5h)シス体及び化合物(5i)シス体は粘稠性化合物
である。 化合物(5i)トランス体:mp:98〜100 ℃ IR(cm-1):νCN=22401 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):特徴的信号 トランス化合物:5.1(m,1H,H2 );4.5(m,1H,H5 ); 2.7
(m,2H,CH2N) シス化合物:4.9(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 )
【0034】2-アリ−ル-5-(β- アミノエチル)-テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (6)〕の製造 前記ニトリル (5)すなわち化合物 (5)の還元を、THF 中
で LiAlH4 (3当量)を用いて、室温で行った。塩基性
条件で加水分解した後に、得られた生成物をクロロホル
ムで抽出し、乾燥し、次いで溶媒を除去した。このよう
にして得られた粘稠性油状物〔すなわち化合物 (6)〕
は、精製せずに使用した。粗収率80%。 化合物(6h): Rf (シス体)=0.28;Rf (トランス体)=
0.35(CHCl3 /MeOH/NH3 80:19:1) 化合物(6i): Rf (シス体)=0.25;Rf (トランス体)=
0.31(CHCl3 /MeOH/NH3 80:19:1) IR(cm-1):νNH2 =3350〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):主要信号 トランス化合物:4.8(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 2.9
(m,2H,CH2N) シス化合物:4.7(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
ヒドロフラン〔化合物 (6)〕の製造 前記ニトリル (5)すなわち化合物 (5)の還元を、THF 中
で LiAlH4 (3当量)を用いて、室温で行った。塩基性
条件で加水分解した後に、得られた生成物をクロロホル
ムで抽出し、乾燥し、次いで溶媒を除去した。このよう
にして得られた粘稠性油状物〔すなわち化合物 (6)〕
は、精製せずに使用した。粗収率80%。 化合物(6h): Rf (シス体)=0.28;Rf (トランス体)=
0.35(CHCl3 /MeOH/NH3 80:19:1) 化合物(6i): Rf (シス体)=0.25;Rf (トランス体)=
0.31(CHCl3 /MeOH/NH3 80:19:1) IR(cm-1):νNH2 =3350〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):主要信号 トランス化合物:4.8(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 ); 2.9
(m,2H,CH2N) シス化合物:4.7(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
【0035】2-アリ−ル-5-(β- ベンゾイルアミノエチ
ル)-テトラヒドロフラン〔化合物 (7) 〕の製造 ジクロロメタンに塩化ベンゾイル(1当量)を溶解した
溶液を、ジクロロメタンに溶解した前記アミン (6)〔す
なわち化合物 (6)〕とトリエチルアミン(それぞれ1.1
当量)の混合物に、0℃で徐々に加えた。攪拌を1時間
続けた。濾過した後に、溶媒を除去し、得られた生成物
をシリカゲルカラム(溶出液:CHCl3/MeOH 98:2,次い
で97:3) で精製した(収率90%)。 化合物(7h): Rf (シス体)=0.52;Rf (トランス体)=
0.60(CHCl3 /MeOH 97:3) 化合物(7i): Rf (シス体)=0.50;Rf (トランス)=0.5
7(CHCl3 /MeOH 97:3) IR(cm-1):νNH=3300;νCO=17101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:トランス
化合物:7.7(m,2H,Hα〜CO);4.9(m,1H,H2 );4.4(m,1H,H
5 );3.4 (m,2H,CH2NCO) シス化合物:4.8(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
ル)-テトラヒドロフラン〔化合物 (7) 〕の製造 ジクロロメタンに塩化ベンゾイル(1当量)を溶解した
溶液を、ジクロロメタンに溶解した前記アミン (6)〔す
なわち化合物 (6)〕とトリエチルアミン(それぞれ1.1
当量)の混合物に、0℃で徐々に加えた。攪拌を1時間
続けた。濾過した後に、溶媒を除去し、得られた生成物
をシリカゲルカラム(溶出液:CHCl3/MeOH 98:2,次い
で97:3) で精製した(収率90%)。 化合物(7h): Rf (シス体)=0.52;Rf (トランス体)=
0.60(CHCl3 /MeOH 97:3) 化合物(7i): Rf (シス体)=0.50;Rf (トランス)=0.5
7(CHCl3 /MeOH 97:3) IR(cm-1):νNH=3300;νCO=17101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:トランス
化合物:7.7(m,2H,Hα〜CO);4.9(m,1H,H2 );4.4(m,1H,H
5 );3.4 (m,2H,CH2NCO) シス化合物:4.8(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
【0036】2-アリ−ル-5-(β- ベンジルアミノエチ
ル)-テトラヒドロフラン〔化合物 (II)〕の製造 前記アミド (7)〔すなわち化合物 (7)〕を、 LiAlH4 を
用いてTHF 中で還流下で還元することにより化合物(II)
を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムを用いてク
ロマトグラフィー(溶出液:CHCl3 、次いでCHCl3 /MeO
H 95:5) により精製した(収率約70%)。 化合物(IIh) : Rf (シス体)=0.28;Rf (トランス体)
=0.30(CHCl3 /MeOH 90:10) 化合物(IIi) : Rf (シス体)=0.24;Rf (トランス体)
=0.29(CHCl3 /MeOH 90:10) IR(cm-1):νNH=33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(m,1H,H2 );4.1(m,1H,H5 );3.7(s,
2H,NCH2φ);2.8(m,2H,CH2 N) シス化合物:4.8(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
ル)-テトラヒドロフラン〔化合物 (II)〕の製造 前記アミド (7)〔すなわち化合物 (7)〕を、 LiAlH4 を
用いてTHF 中で還流下で還元することにより化合物(II)
を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムを用いてク
ロマトグラフィー(溶出液:CHCl3 、次いでCHCl3 /MeO
H 95:5) により精製した(収率約70%)。 化合物(IIh) : Rf (シス体)=0.28;Rf (トランス体)
=0.30(CHCl3 /MeOH 90:10) 化合物(IIi) : Rf (シス体)=0.24;Rf (トランス体)
=0.29(CHCl3 /MeOH 90:10) IR(cm-1):νNH=33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(m,1H,H2 );4.1(m,1H,H5 );3.7(s,
2H,NCH2φ);2.8(m,2H,CH2 N) シス化合物:4.8(m,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 )
【0037】B-2) R=アルキル基又はヘテロアリール
基である化合物(II)の製造法 化合物 (5)、化合物 (6)、化合物 (7)及び化合物(II)そ
れぞれを製造するための連続する工程を、前記のように
して行った(B-1参照)。
基である化合物(II)の製造法 化合物 (5)、化合物 (6)、化合物 (7)及び化合物(II)そ
れぞれを製造するための連続する工程を、前記のように
して行った(B-1参照)。
【0038】C) n=3を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 C-1) 反応工程図4に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 2-アリール-5-(β- ジカルボキシエチルエチル)-テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (8)〕の製造 無水THF 50mlに水素化ナトリウム(1.1当量)を懸濁させ
た懸濁液に, マロン酸エチル(1当量)の溶液を滴下し
た。攪拌を室温で1時間続けた。次いで、THFに溶解し
た2-アリール-5- ヨードメチル- テトラヒドロフラン
〔化合物 (2)〕(1当量)を0℃で加え、得られた混合
物を還流下で30分間加熱した。冷却した後に、生成した
沃化ナトリウムを濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を
エーテルに溶解し、洗浄した。通常の処理の後に、得ら
れた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:
EP/AcOEt 90:10、次いで80:20)により精製して、無色粘
稠油状物を収率約60%で得た。 化合物(8j): Rf (シス体)=0.28; Rf (トランス体)=
0.31(EP/AcOEt 70:30) 化合物(8k): Rf (ラセミ体)=0.51(EP/AcOEt 70:30) IR(cm-1):νCO=1740及び17301 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.2(m,5H,H5 及び2OC
H2CH3 );3.65[t,1H,CH(CO2Et)2 ];1.2(m,6H,2CH3 ) シス化合物:4.8(t,1H,H2 )
化合物(II)の製造法 C-1) 反応工程図4に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 2-アリール-5-(β- ジカルボキシエチルエチル)-テトラ
ヒドロフラン〔化合物 (8)〕の製造 無水THF 50mlに水素化ナトリウム(1.1当量)を懸濁させ
た懸濁液に, マロン酸エチル(1当量)の溶液を滴下し
た。攪拌を室温で1時間続けた。次いで、THFに溶解し
た2-アリール-5- ヨードメチル- テトラヒドロフラン
〔化合物 (2)〕(1当量)を0℃で加え、得られた混合
物を還流下で30分間加熱した。冷却した後に、生成した
沃化ナトリウムを濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を
エーテルに溶解し、洗浄した。通常の処理の後に、得ら
れた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:
EP/AcOEt 90:10、次いで80:20)により精製して、無色粘
稠油状物を収率約60%で得た。 化合物(8j): Rf (シス体)=0.28; Rf (トランス体)=
0.31(EP/AcOEt 70:30) 化合物(8k): Rf (ラセミ体)=0.51(EP/AcOEt 70:30) IR(cm-1):νCO=1740及び17301 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.2(m,5H,H5 及び2OC
H2CH3 );3.65[t,1H,CH(CO2Et)2 ];1.2(m,6H,2CH3 ) シス化合物:4.8(t,1H,H2 )
【0039】2-アリール-5-(β- カルボキシエチル)-テ
トラヒドロフラン〔化合物 (9)〕の製造 水酸化カリウム(2.05当量)のエタノール溶液を、エタ
ノールに溶解した前記ジエステル (8)〔化合物 (8)〕の
溶液に徐々に加えた。1.5 時間経過した(モノケン化、
TLC で監視した)後に、混合物を一夜還流させ、蒸発乾
固し、次いで水に溶解した。水層を先ずクロロホルムで
抽出し、次いで酸性化し、再度クロロホルムで抽出し
た。溶媒を除去してジ酸を得た(収率98%)。得られた
ジ酸を120℃の油浴上で二酸化炭素の発生が止むまで
(約1時間)加熱することにより脱カルボキシ化物を得
た。冷却した後に、表記の酸 (9)〔化合物 (9)〕を定量
的収率で得た。 IR(cm-1):νOHキレート=3400〜3300;νCO=17301 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:5.7(1H,OH); 4.9(t,1H,H2 );4.2(q,1
H,H5 ); 2.6(m,2H,CH2CO) シス化合物:7.3(1H,OH); 4.8(t,1H,H2 );4.1(m,1H,
H5 )
トラヒドロフラン〔化合物 (9)〕の製造 水酸化カリウム(2.05当量)のエタノール溶液を、エタ
ノールに溶解した前記ジエステル (8)〔化合物 (8)〕の
溶液に徐々に加えた。1.5 時間経過した(モノケン化、
TLC で監視した)後に、混合物を一夜還流させ、蒸発乾
固し、次いで水に溶解した。水層を先ずクロロホルムで
抽出し、次いで酸性化し、再度クロロホルムで抽出し
た。溶媒を除去してジ酸を得た(収率98%)。得られた
ジ酸を120℃の油浴上で二酸化炭素の発生が止むまで
(約1時間)加熱することにより脱カルボキシ化物を得
た。冷却した後に、表記の酸 (9)〔化合物 (9)〕を定量
的収率で得た。 IR(cm-1):νOHキレート=3400〜3300;νCO=17301 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:5.7(1H,OH); 4.9(t,1H,H2 );4.2(q,1
H,H5 ); 2.6(m,2H,CH2CO) シス化合物:7.3(1H,OH); 4.8(t,1H,H2 );4.1(m,1H,
H5 )
【0040】2-アリ−ル-5-(γ- ヒドロキシ)プロピル
- テトラヒドロフラン〔化合物 (10)〕の製造 前記の酸 (9)〔化合物 (9)〕の還元を、 LiAlH4 (2.5当
量)により室温で行って表記アルコール(10)〔化合物(1
0)〕を得た。精製はシリカゲルカラムを用いて(溶出
液:AcOEt/EP 90:10、次いで純AcOEt)行った。収率79
%。 化合物(10j): Rf (シス体)=0.28; Rf (トランス体)=
0.32(AcOEt/EP 90:10) 化合物(10k): Rf (ラセミ体)=0.40(AcOEt) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 );4.1(m,
2H,2CH2OH);2.8(1H,OH) シス化合物:4.8(t,1H,H2 );4.1(m,3H,H5 及びCH2OH);
2.6(1H,OH)
- テトラヒドロフラン〔化合物 (10)〕の製造 前記の酸 (9)〔化合物 (9)〕の還元を、 LiAlH4 (2.5当
量)により室温で行って表記アルコール(10)〔化合物(1
0)〕を得た。精製はシリカゲルカラムを用いて(溶出
液:AcOEt/EP 90:10、次いで純AcOEt)行った。収率79
%。 化合物(10j): Rf (シス体)=0.28; Rf (トランス体)=
0.32(AcOEt/EP 90:10) 化合物(10k): Rf (ラセミ体)=0.40(AcOEt) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H5 );4.1(m,
2H,2CH2OH);2.8(1H,OH) シス化合物:4.8(t,1H,H2 );4.1(m,3H,H5 及びCH2OH);
2.6(1H,OH)
【0041】2-アリール-5-(γ- ヒドロキシ)プロピル
- テトラヒドロフランのメシル化物〔化合物(11)〕の製
造 上記メシル化物〔化合物(11)〕は、ジクロロメタンに溶
解した塩化メシルをトリエチルアミンの存在下で室温で
作用させることによって得た。得られた生成物は精製せ
ずに次の工程に使用した。 化合物(11j): Rf (シス体)=0.52; Rf (トランス
体)=0.49(AcOEt) 化合物(11k): Rf (ラセミ体)=0.60(AcOEt) IR(cm-1):νSO2 =1360及び11801 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.2(m,3H,H5 及びCH2
OMs);2.9(s,3H, SO2Me) シス化合物:4.8(t,1H,H2 ); 4.2(t,2H,CH2OMs); 4(m,
1H,H5')化合物 (11k)の特定信号:5.3(m,1H,H2 )
- テトラヒドロフランのメシル化物〔化合物(11)〕の製
造 上記メシル化物〔化合物(11)〕は、ジクロロメタンに溶
解した塩化メシルをトリエチルアミンの存在下で室温で
作用させることによって得た。得られた生成物は精製せ
ずに次の工程に使用した。 化合物(11j): Rf (シス体)=0.52; Rf (トランス
体)=0.49(AcOEt) 化合物(11k): Rf (ラセミ体)=0.60(AcOEt) IR(cm-1):νSO2 =1360及び11801 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.2(m,3H,H5 及びCH2
OMs);2.9(s,3H, SO2Me) シス化合物:4.8(t,1H,H2 ); 4.2(t,2H,CH2OMs); 4(m,
1H,H5')化合物 (11k)の特定信号:5.3(m,1H,H2 )
【0042】2-アリール-5-(N-ベンジル- δ- アミノプ
ロピル)-テトラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 前記メシル化物(11)と前記ベンジルアミンとの縮合を、
前記の方法〔A-1)反応工程図2、工程3の方法参照〕に
従って沸騰アセトニトリル中で行った。シリカゲルカラ
ムを用いたクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3 /MeOH
95:5、次いで90:10)により精製して表記化合物(II)を得
た(収率約60%)。 化合物(IIj): Rf (シス体)=0.48;Rf (トランス体)=
0.55(CHCl3 /MeOH 80:20) 化合物(IIk): Rf (ラセミ)=0.51(CHCl3 /MeOH 80:20)
ロピル)-テトラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 前記メシル化物(11)と前記ベンジルアミンとの縮合を、
前記の方法〔A-1)反応工程図2、工程3の方法参照〕に
従って沸騰アセトニトリル中で行った。シリカゲルカラ
ムを用いたクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3 /MeOH
95:5、次いで90:10)により精製して表記化合物(II)を得
た(収率約60%)。 化合物(IIj): Rf (シス体)=0.48;Rf (トランス体)=
0.55(CHCl3 /MeOH 80:20) 化合物(IIk): Rf (ラセミ)=0.51(CHCl3 /MeOH 80:20)
【0043】C-2) R=アルキル基又はヘテロアリール
基である原料化合物(II)の製造法 化合物 (8)、化合物 (9)、化合物(10)、化合物(11)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(C-1参照)のようにして行い得る。
基である原料化合物(II)の製造法 化合物 (8)、化合物 (9)、化合物(10)、化合物(11)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(C-1参照)のようにして行い得る。
【0044】D) n=7を有し2,5-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 D-1) 反応工程図5に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 2-(ブロモヘキシルオキシ)テトラヒドロピラン〔化合
物(13)〕の製造 本化合物は、1,6-ヘキサンジオールとジヒドロピランと
から調製し得る 2-(ヒドロキシヘキシルオキシ)テトラ
ヒドロピランの臭素化により製造した。1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:4.6(m,1H,
O-CH-O); 3.7(m,2H,2HαO); 3.3(t,4H,OCH2 及びCH2B
r);1.9-1.3(m,14H,7CH2 )
化合物(II)の製造法 D-1) 反応工程図5に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 2-(ブロモヘキシルオキシ)テトラヒドロピラン〔化合
物(13)〕の製造 本化合物は、1,6-ヘキサンジオールとジヒドロピランと
から調製し得る 2-(ヒドロキシヘキシルオキシ)テトラ
ヒドロピランの臭素化により製造した。1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:4.6(m,1H,
O-CH-O); 3.7(m,2H,2HαO); 3.3(t,4H,OCH2 及びCH2B
r);1.9-1.3(m,14H,7CH2 )
【0045】2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-
(テトラヒドロピラン-2- オキシヘキシル)テトラヒド
ロフラン〔化合物(14)〕の製造 乾燥THF 20ml中のCu(I)I(0.7 ミリモル)と化合物 (2
b)(トランス体)との混合物を、窒素雰囲気下で−40℃
に冷却した。THF 中で化合物(13)から調製したグリニャ
ール試薬を滴下した。混合物を、この温度で30分間攪拌
し、室温まで昇温させ、次いで6時間還流させた。通常
の処理の後に、得られた生成物をクロマトグラフィー精
製(溶出液:AcOEt)して、表記化合物(14l) トランス体
を得た(収率60%)。 Rf (トランス体)=0.51(AcOEt)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:6.8(s,2H,
φ);5(m,2H,H2 ); 4.6(m,1H,O-CH-O);4.2(m,1H,H5 );3.
9(d,9H,3CH3O),3.3(t,2H,CH2O); 2.6-1.7(m,16H,2
H3 , 2H4 ,6CH2 )
(テトラヒドロピラン-2- オキシヘキシル)テトラヒド
ロフラン〔化合物(14)〕の製造 乾燥THF 20ml中のCu(I)I(0.7 ミリモル)と化合物 (2
b)(トランス体)との混合物を、窒素雰囲気下で−40℃
に冷却した。THF 中で化合物(13)から調製したグリニャ
ール試薬を滴下した。混合物を、この温度で30分間攪拌
し、室温まで昇温させ、次いで6時間還流させた。通常
の処理の後に、得られた生成物をクロマトグラフィー精
製(溶出液:AcOEt)して、表記化合物(14l) トランス体
を得た(収率60%)。 Rf (トランス体)=0.51(AcOEt)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:6.8(s,2H,
φ);5(m,2H,H2 ); 4.6(m,1H,O-CH-O);4.2(m,1H,H5 );3.
9(d,9H,3CH3O),3.3(t,2H,CH2O); 2.6-1.7(m,16H,2
H3 , 2H4 ,6CH2 )
【0046】化合物(15)及び化合物(II)を製造するため
の下記の連続する工程は、前記(反応工程図4参照)の
ようにして行い得る。
の下記の連続する工程は、前記(反応工程図4参照)の
ようにして行い得る。
【0047】D-2) R=アルキル基又はヘテロアリール
基である原料化合物(II)の製造法 化合物(12)、化合物(13)、化合物(14)、化合物(15)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(D-1参照)のようにして行い得る。
基である原料化合物(II)の製造法 化合物(12)、化合物(13)、化合物(14)、化合物(15)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(D-1参照)のようにして行い得る。
【0048】E) n=1を有し2,4-位でジ置換された原料
化合物(II)の製造法 E-1) 反応工程図6に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 4-アリ−ル-4- オキソ-2- シアノ酪酸エチル〔化合物(1
6)〕の製造 無水THF に水素化ナトリウム(1.1当量)を懸濁させた懸
濁液に、THF 100ml に溶解したシアノ酢酸エチル 5.8g
(52ミリモル)を滴下した。得られた混合物を30分以上
攪拌し、次いで0℃まで冷却し、THF 150ml に溶解した
ブロモメチル- アリール- ケトン52ミリモルの溶液を、
徐々に滴下した。混合物を室温まで昇温させ、次いで1
時間還流させた。加水分解し、次いでクロロホルムで抽
出し、通常の処理を行った後に、生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:EP/AcOE
t 60:40)により精製して、化合物(16)を得た。 化合物(16m): Rf =0.5(EP/AcOEt 50:50) 化合物(16n): Rf =0.62(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCN=2240; νCO2Et =1730; νCO=16801 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:4.3(q,2H,
OCH2 CH3 );4.1(t,1H,CH);3.6(m,2H,COCH2 );1.3(t,3H,
CH3 )
化合物(II)の製造法 E-1) 反応工程図6に従った、R=アリール基である化
合物(II)の製造法 4-アリ−ル-4- オキソ-2- シアノ酪酸エチル〔化合物(1
6)〕の製造 無水THF に水素化ナトリウム(1.1当量)を懸濁させた懸
濁液に、THF 100ml に溶解したシアノ酢酸エチル 5.8g
(52ミリモル)を滴下した。得られた混合物を30分以上
攪拌し、次いで0℃まで冷却し、THF 150ml に溶解した
ブロモメチル- アリール- ケトン52ミリモルの溶液を、
徐々に滴下した。混合物を室温まで昇温させ、次いで1
時間還流させた。加水分解し、次いでクロロホルムで抽
出し、通常の処理を行った後に、生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:EP/AcOE
t 60:40)により精製して、化合物(16)を得た。 化合物(16m): Rf =0.5(EP/AcOEt 50:50) 化合物(16n): Rf =0.62(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCN=2240; νCO2Et =1730; νCO=16801 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:4.3(q,2H,
OCH2 CH3 );4.1(t,1H,CH);3.6(m,2H,COCH2 );1.3(t,3H,
CH3 )
【0049】4-アリ−ル-2- シアノブタン-1,4- ジオー
ル〔化合物(17)〕の製造 前記の化合物(16)のケトン部分とエステル部分を、LiBH
4 (2.2当量)を用いてTHF 中で室温で還元することによ
り、化合物(17)を得た。通常の処理を行った後に、シリ
カゲルカラム(溶出液:AcOEt/EP 80:20 次いで90:10 そ
の後にAcOEt)で精製して、表記ジオール(17)を得た(収
率75%)。 化合物(17m): Rf (ラセミ体)=0.31(AcOEt) 化合物(17n): Rf (ラセミ体)=0.39(AcOEt) IR(cm-1):νOH=3400; νCN=22401 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: 5.35(t,2H,CHOH);3.8(m,2H, CH2OH);3.15(m,1H,CHCN);
2.7(2H,D2O で交換可能な2OH);1.9(m,2H,CH2 CHCN)
ル〔化合物(17)〕の製造 前記の化合物(16)のケトン部分とエステル部分を、LiBH
4 (2.2当量)を用いてTHF 中で室温で還元することによ
り、化合物(17)を得た。通常の処理を行った後に、シリ
カゲルカラム(溶出液:AcOEt/EP 80:20 次いで90:10 そ
の後にAcOEt)で精製して、表記ジオール(17)を得た(収
率75%)。 化合物(17m): Rf (ラセミ体)=0.31(AcOEt) 化合物(17n): Rf (ラセミ体)=0.39(AcOEt) IR(cm-1):νOH=3400; νCN=22401 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: 5.35(t,2H,CHOH);3.8(m,2H, CH2OH);3.15(m,1H,CHCN);
2.7(2H,D2O で交換可能な2OH);1.9(m,2H,CH2 CHCN)
【0050】4-アリ−ル-2- シアノ- テトラヒドロフラ
ン〔化合物(18)〕の製造 無水ベンゼン 100ml中で前記ジオール (17)(28ミリモ
ル)とp-トルエンスルホン酸0.2gとの混合物を、ジーン
スターク・トラップを取付けた装置中で5時間還流させ
た。溶媒を除去した後に、得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶出液:EP/AcOEt 60:40)により精
製して、化合物(18)をシス異性体、トランス異性体とし
て得た(収率75〜78%)。 化合物(18m): Rf (シス体)=0.36 ;Rf (トランス
体)=0.41(EP/AcOEt 50:50) 化合物(18n): Rf (シス体)=0.46 ;Rf (トランス
体)=0.58(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCN=2240; νC-O-C =10101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):トランス化合物:
5(t,1H, H2 ); 4.4及び4.1(2m,2H,2H5 );3.3(m,1H,
H4 );2.6及び2.2(2m,2H, H3 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 ); 4.3及び4.1(2m,2H,2
H5 );2.7及び2.1(2m,2H, H3 )
ン〔化合物(18)〕の製造 無水ベンゼン 100ml中で前記ジオール (17)(28ミリモ
ル)とp-トルエンスルホン酸0.2gとの混合物を、ジーン
スターク・トラップを取付けた装置中で5時間還流させ
た。溶媒を除去した後に、得られた残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶出液:EP/AcOEt 60:40)により精
製して、化合物(18)をシス異性体、トランス異性体とし
て得た(収率75〜78%)。 化合物(18m): Rf (シス体)=0.36 ;Rf (トランス
体)=0.41(EP/AcOEt 50:50) 化合物(18n): Rf (シス体)=0.46 ;Rf (トランス
体)=0.58(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCN=2240; νC-O-C =10101 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):トランス化合物:
5(t,1H, H2 ); 4.4及び4.1(2m,2H,2H5 );3.3(m,1H,
H4 );2.6及び2.2(2m,2H, H3 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 ); 4.3及び4.1(2m,2H,2
H5 );2.7及び2.1(2m,2H, H3 )
【0051】4-アリ−ル-2- アミノメチル- テトラヒド
ロフラン〔化合物(19)〕の製造 前記ニトリル(18)〔化合物(18)〕を LiAlH4 で還元して
表記アミン(19)を得た(収率89%)。 化合物(19m): Rf (ラセミ体)=0.49(CHCl3 /MeOH/NH2
80:19:1) 化合物(19n): Rf (ラセミ体)=0.51(CHCl3 /MeOH/NH2
80:19:1) IR(cm-1):νNH2 =3400及び33501 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)(混合物):4.85(m,
1H, H2 );4.3-3.6(m,4H, 2H5 , CH2N);2.7(m,1H,
H4 ); 2.4及び2 (2m,2H,H3 );1.5(2H,D2O で交換可能
なNH2 )
ロフラン〔化合物(19)〕の製造 前記ニトリル(18)〔化合物(18)〕を LiAlH4 で還元して
表記アミン(19)を得た(収率89%)。 化合物(19m): Rf (ラセミ体)=0.49(CHCl3 /MeOH/NH2
80:19:1) 化合物(19n): Rf (ラセミ体)=0.51(CHCl3 /MeOH/NH2
80:19:1) IR(cm-1):νNH2 =3400及び33501 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)(混合物):4.85(m,
1H, H2 );4.3-3.6(m,4H, 2H5 , CH2N);2.7(m,1H,
H4 ); 2.4及び2 (2m,2H,H3 );1.5(2H,D2O で交換可能
なNH2 )
【0052】4-アリ−ル-2-(N-ベンジルアミノメチル)-
テトラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 前記アミン(19)を塩化ベンゾイルと縮合させ、このよう
にして得られたアミドを LiAlH4 で還元した。このよう
にして得られた生成物(II)を、シリカゲルカラム(溶出
液:CHCl3 /MeOH=98:2 次いで95:5) で精製した。 化合物(IIm): Rf (ラセミ体)=0.38(CHCl3 /MeOH 98:
2) 化合物(IIn): Rf (ラセミ体)=0.40(CHCl3 /MeOH 98:
2) IR(cm-1):νNH=33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):7.3(m,5H, φ);4.8
(m,1H,H2 );4.3-3.5(m,6H, 2H5 , CH2NCH2 );2.6(1H,
NH); 2.5-2(2m,2H, H3 )
テトラヒドロフラン〔化合物(II)〕の製造 前記アミン(19)を塩化ベンゾイルと縮合させ、このよう
にして得られたアミドを LiAlH4 で還元した。このよう
にして得られた生成物(II)を、シリカゲルカラム(溶出
液:CHCl3 /MeOH=98:2 次いで95:5) で精製した。 化合物(IIm): Rf (ラセミ体)=0.38(CHCl3 /MeOH 98:
2) 化合物(IIn): Rf (ラセミ体)=0.40(CHCl3 /MeOH 98:
2) IR(cm-1):νNH=33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ):7.3(m,5H, φ);4.8
(m,1H,H2 );4.3-3.5(m,6H, 2H5 , CH2NCH2 );2.6(1H,
NH); 2.5-2(2m,2H, H3 )
【0053】E-2) R=アルキル基又はヘテロアリール
基である原料化合物(II)の製造法 化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(E-1参照)のようにして行い得る。
基である原料化合物(II)の製造法 化合物(16)、化合物(17)、化合物(18)、化合物(19)及び
化合物(II)それぞれを製造するための連続する工程は、
前記(E-1参照)のようにして行い得る。
【0054】実施例1 2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]-アミノメチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=フェニル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕工程1 :2-フェニル-5-[N-ベンジル-N-(3'- メトキシカ
ルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]- アミノメチル-
テトラヒドロフラン(IV)の製造 無水アセトニトリル 100mlに溶解した5-ブロモアセチル
- サリチル酸メチル(III)(1.05当量)の溶液を、アセト
ニトリル 120mlに適当なアミン(II)(28ミリモル)とト
リエチルアミン(1.1当量)とを溶解した溶液に滴下し
た。得られた混合物を室温で2.5 時間以上攪拌し、次い
で濃縮乾固し、次いでクロロホルムに溶解した。通常の
処理をした後に、得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィー(溶出液 EP/AcOEt 90:10 〜70:30)により精
製して、表記化合物(IV)を得た(収率71%)。M=473g TLC: Rf (ラセミ体)=0.47(EP/AcOEt 60:40) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1H,
H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );4.4
(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2 Me,NCH2 CO,NCH2φ);2.8
(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]-アミノメチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=フェニル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕工程1 :2-フェニル-5-[N-ベンジル-N-(3'- メトキシカ
ルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]- アミノメチル-
テトラヒドロフラン(IV)の製造 無水アセトニトリル 100mlに溶解した5-ブロモアセチル
- サリチル酸メチル(III)(1.05当量)の溶液を、アセト
ニトリル 120mlに適当なアミン(II)(28ミリモル)とト
リエチルアミン(1.1当量)とを溶解した溶液に滴下し
た。得られた混合物を室温で2.5 時間以上攪拌し、次い
で濃縮乾固し、次いでクロロホルムに溶解した。通常の
処理をした後に、得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィー(溶出液 EP/AcOEt 90:10 〜70:30)により精
製して、表記化合物(IV)を得た(収率71%)。M=473g TLC: Rf (ラセミ体)=0.47(EP/AcOEt 60:40) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1H,
H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );4.4
(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2 Me,NCH2 CO,NCH2φ);2.8
(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
【0055】工程2:2-フェニル-5-{N-ベンジル-N-[β
- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル- 4'- ヒドロ
キシフェニル)エチル]-アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(V) の製造 無水テトラヒドロフラン(THF) 50mlに LiAlH4 (3当
量)を懸濁させた懸濁液を窒素雰囲気下で0℃に冷却
し、この懸濁液に、THF 100ml に前記で得た化合物(IV
)(16ミリモル)を溶解した溶液を滴下した。得られた
混合物を室温まで昇温させ、1.5 時間以上攪拌した。反
応を塩基性媒体中で停止させた。クロロホルムで抽出
し、通常の処理を行った後に、得られた残留物をクロマ
トグラフィー(溶出液 AcOEt/ EP 80:20次いでAcOEt)に
より精製して、表記化合物(V) を得た(収率77%)。M
=447g TLC: Rf (ラセミ体)=0.24(CH2Cl2 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3H,H5 及
びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル- 4'- ヒドロ
キシフェニル)エチル]-アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(V) の製造 無水テトラヒドロフラン(THF) 50mlに LiAlH4 (3当
量)を懸濁させた懸濁液を窒素雰囲気下で0℃に冷却
し、この懸濁液に、THF 100ml に前記で得た化合物(IV
)(16ミリモル)を溶解した溶液を滴下した。得られた
混合物を室温まで昇温させ、1.5 時間以上攪拌した。反
応を塩基性媒体中で停止させた。クロロホルムで抽出
し、通常の処理を行った後に、得られた残留物をクロマ
トグラフィー(溶出液 AcOEt/ EP 80:20次いでAcOEt)に
より精製して、表記化合物(V) を得た(収率77%)。M
=447g TLC: Rf (ラセミ体)=0.24(CH2Cl2 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3H,H5 及
びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0056】工程3: 2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-ヒドロキシ
エチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 前記で得た化合物(V) をメタノール中で10%Pd/Cの存在
下に2.7 バールの圧力下で2〜4時間水添分解すること
により、表記化合物(I) を得た。上記触媒を濾過し、溶
媒を除去した。得られた生成物をシリカゲルカラムを用
いてクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3 /MeOH=95:5
次いで90:10)により精製して、表記化合物 (I)を得た
(収率73%)。純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)
及びHPLCにより調べた。M=343g TLC: Rf (ラセミ体)=0.16(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm:TR 最小値=12.5(溶
出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:5 % 、流量1ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =10401 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-ヒドロキシ
エチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 前記で得た化合物(V) をメタノール中で10%Pd/Cの存在
下に2.7 バールの圧力下で2〜4時間水添分解すること
により、表記化合物(I) を得た。上記触媒を濾過し、溶
媒を除去した。得られた生成物をシリカゲルカラムを用
いてクロマトグラフィー(溶出液:CHCl3 /MeOH=95:5
次いで90:10)により精製して、表記化合物 (I)を得た
(収率73%)。純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)
及びHPLCにより調べた。M=343g TLC: Rf (ラセミ体)=0.16(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm:TR 最小値=12.5(溶
出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:5 % 、流量1ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =10401 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0057】上記で得た化合物(I) とフマール酸との当
量混合物を無水エタノール中で還流下で5分間加熱する
ことにより、フマール酸塩を製造した。融点(℃):mp
(ラセミ体)=98
量混合物を無水エタノール中で還流下で5分間加熱する
ことにより、フマール酸塩を製造した。融点(℃):mp
(ラセミ体)=98
【0058】実施例2 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]- アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製
造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率71%)。M=549g TLC: Rf (シス体)=0.42 ; Rf (トランス体)=0.38
(EP/AcOEt 60:40) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]- アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製
造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率71%)。M=549g TLC: Rf (シス体)=0.42 ; Rf (トランス体)=0.38
(EP/AcOEt 60:40) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
【0059】工程2:2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
メチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率77%)。M=523g TLC: Rf (シス体)=0.41 ; Rf (トランス体)=0.43
(AcOEt)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2 OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
メチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率77%)。M=523g TLC: Rf (シス体)=0.41 ; Rf (トランス体)=0.43
(AcOEt)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2 OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0060】工程3: 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率71%)。M=433g TLC: Rf (シス体)=0.25 ; Rf (トランス体)=0.21
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm:TR 最小値(シス
体)= 7.2(溶出液MeOH/H2 O/TFA 50:50:0.5 %、流量
0.5 ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;νOCH3=
11301 H-NMR δ(ppm)(後記の表1参照) 化合物(I) トランス(+) [α]D 23=+32.147(CHC
l3 ,0.871g/100ml) 化合物(I) トランス(-) [α]D 23=-34.2(CHCl3 ,
0.92g/100ml)
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率71%)。M=433g TLC: Rf (シス体)=0.25 ; Rf (トランス体)=0.21
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm:TR 最小値(シス
体)= 7.2(溶出液MeOH/H2 O/TFA 50:50:0.5 %、流量
0.5 ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;νOCH3=
11301 H-NMR δ(ppm)(後記の表1参照) 化合物(I) トランス(+) [α]D 23=+32.147(CHC
l3 ,0.871g/100ml) 化合物(I) トランス(-) [α]D 23=-34.2(CHCl3 ,
0.92g/100ml)
【0061】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。融点(℃):mp(シス
体)=111〜113 ; mp(トランス体)=124
用してフマール酸塩を製造した。融点(℃):mp(シス
体)=111〜113 ; mp(トランス体)=124
【0062】実施例3 2-(2',3',4'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2,3,4-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(2',3',4'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率76%)。M=549g TLC: Rf (ラセミ体)=0.25 (EP/AcOEt 70:30) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1H,
H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );4.4
(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);2.8
(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2,3,4-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(2',3',4'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率76%)。M=549g TLC: Rf (ラセミ体)=0.25 (EP/AcOEt 70:30) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1H,
H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );4.4
(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);2.8
(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
【0063】工程2:2-(2',3',4'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
メチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率80%)。M=523g TLC: Rf (ラセミ体)=0.40(CH2 Cl2 /MeOH 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3H,H5 及
びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
メチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率80%)。M=523g TLC: Rf (ラセミ体)=0.40(CH2 Cl2 /MeOH 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:トラン
ス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3H,H5 及
びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0064】工程3: 2-(2',3',4'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た。
シス異性体とトランス異性体とを分離用HPLCにより分離
した(収率70%)。M=433g TLC: Rf (シス体)=0.37 ; Rf (トランス体)=0.32
(CHCl3 /MeOH 80:20)HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌク
レオシル(Nucleosil) 125 、CFCC 3F 10386;150×4.6m
m: TR 最小値(シス体)=47 ;TR 最小値(トランス体)
=45(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流量1ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;νOCH3=
11301 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た。
シス異性体とトランス異性体とを分離用HPLCにより分離
した(収率70%)。M=433g TLC: Rf (シス体)=0.37 ; Rf (トランス体)=0.32
(CHCl3 /MeOH 80:20)HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌク
レオシル(Nucleosil) 125 、CFCC 3F 10386;150×4.6m
m: TR 最小値(シス体)=47 ;TR 最小値(トランス体)
=45(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流量1ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;νOCH3=
11301 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0065】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。融点(℃):mp(トラ
ンス体)=145
用してフマール酸塩を製造した。融点(℃):mp(トラ
ンス体)=145
【0066】実施例4 2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]ア
ミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(2'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミ
ノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率69%)。M=493.5g TLC: Rf (シス体)=0.26 ; Rf (トランス体)=0.21
(EP/AcOEt 80:20) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N)シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,
2H, CH2N)
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]ア
ミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(2'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミ
ノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率69%)。M=493.5g TLC: Rf (シス体)=0.26 ; Rf (トランス体)=0.21
(EP/AcOEt 80:20) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N)シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,
2H, CH2N)
【0067】工程2:2-(2'-クロロフェニル)-5-{N- ベ
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テト
ラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って表記化合物(V)を得た(収
率75%)。M=467.5g TLC: Rf (シス体)=0.41 ; Rf (トランス体)=0.44
(EP/AcOEt 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テト
ラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って表記化合物(V)を得た(収
率75%)。M=467.5g TLC: Rf (シス体)=0.41 ; Rf (トランス体)=0.44
(EP/AcOEt 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0068】工程3:2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率73%)。M=377.5g TLC: Rf (シス体)=0.18 ; Rf (トランス体)=0.15
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=38 ;TR 最小値(トランス体)
=35 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5 % 、流量1ml/
分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;1H-NMR
:δ(ppm)(後記の表1参照)
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率73%)。M=377.5g TLC: Rf (シス体)=0.18 ; Rf (トランス体)=0.15
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=38 ;TR 最小値(トランス体)
=35 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5 % 、流量1ml/
分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;1H-NMR
:δ(ppm)(後記の表1参照)
【0069】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=90 ; mp(トランス体)=80
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=90 ; mp(トランス体)=80
【0070】実施例5 2-(3'-クロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]ア
ミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(3'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミ
ノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率79%)。M=493.5g TLC: Rf (シス体)=0.23 ; Rf (トランス体)=0.29
(EP/AcOEt 80:20) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]ア
ミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(3'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミ
ノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率79%)。M=493.5g TLC: Rf (シス体)=0.23 ; Rf (トランス体)=0.29
(EP/AcOEt 80:20) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
【0071】工程2:2-(3'-クロロフェニル)-5-{N- ベ
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テト
ラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た。
M=467.5g TLC: Rf (シス体)=0.35 ; Rf (トランス体)=0.33
(EP/AcOEt 20:80)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テト
ラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た。
M=467.5g TLC: Rf (シス体)=0.35 ; Rf (トランス体)=0.33
(EP/AcOEt 20:80)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0072】工程3:2-(3'-クロロフェニル)-5-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率73%)。M=377.5g TLC: Rf (シス体)=0.17 ; Rf (トランス体)=0.14
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=35 ;TR 最小値(トランス体)
=32.5 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流量1ml/
分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;1H-NMR
:δ(ppm)(後記の表1参照)
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率73%)。M=377.5g TLC: Rf (シス体)=0.17 ; Rf (トランス体)=0.14
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=35 ;TR 最小値(トランス体)
=32.5 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流量1ml/
分) IR(cm-1),一般的吸収帯:νOH及びνNH=3400〜3300;
νφ=1590;νCOH =1220;νC-O-C =1040;1H-NMR
:δ(ppm)(後記の表1参照)
【0073】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=72 ; mp(トランス体)=84
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=72 ; mp(トランス体)=84
【0074】実施例6 2-(2'-フルオロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメ
チル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2-フルオロフェニル基である2,5-ジ置換の化
合物(I)〕工程1 :2-(2'-フルオロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-
(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]
アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率78%)。M=477.5g TLC: Rf (ラセミ体)=0.34 (EP/AcOEt 80:20) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
チル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2-フルオロフェニル基である2,5-ジ置換の化
合物(I)〕工程1 :2-(2'-フルオロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-
(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]
アミノメチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率78%)。M=477.5g TLC: Rf (ラセミ体)=0.34 (EP/AcOEt 80:20) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
【0075】工程2:2-(2'-フルオロフェニル)-5-{N-
ベンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テ
トラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率78%)。M=451g TLC: Rf (ラセミ体)=0.46 (EP/AcOEt 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
ベンジル-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テ
トラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率78%)。M=451g TLC: Rf (ラセミ体)=0.46 (EP/AcOEt 10:90)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0076】工程3:2-(2'-フルオロフェニル)-5-{N-
[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-
β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率75%)。M=361g TLC: Rf (ラセミ体)=0.16(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(ラセミ体)=16.5(溶出液:MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH=3400〜3300; νφ=1590;νCOH =122
0;νC-O-C =1040;νC-F =1230;1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-
β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率75%)。M=361g TLC: Rf (ラセミ体)=0.16(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(ラセミ体)=16.5(溶出液:MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH=3400〜3300; νφ=1590;νCOH =122
0;νC-O-C =1040;νC-F =1230;1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0077】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=170
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=170
【0078】実施例7 2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メチルスルホニ
ルフェニル)-5-{N-[β -(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチ
ル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3-メトキシ-4- プロピルオキシ-5- メチルス
ルホニルフェニル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メチル
スルホニルフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'- メトキシ
カルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノメチルテ
トラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率74%)。M=625g TLC: Rf (ラセミ体)=0.33(CH2 Cl2 ) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
ルフェニル)-5-{N-[β -(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチ
ル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3-メトキシ-4- プロピルオキシ-5- メチルス
ルホニルフェニル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキシ-5'-メチル
スルホニルフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'- メトキシ
カルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノメチルテ
トラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率74%)。M=625g TLC: Rf (ラセミ体)=0.33(CH2 Cl2 ) IR(cm-1):νOH=3100; νCO2Me =1690;νCO=16701 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6 );7.3(m,5H,φ);6.9(d,1H,H5');4.8(t,1H,H2 );
4.4(m,1H, H5 );3.85(m,7H,CO2Me,NCH2CO,NCH2φ);
2.8(d,2H, CH2N) シス化合物: 4.2(m,1H, H5 );2.9(d,2H, CH2N)
【0079】工程2:2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキ
シ-5'-メチルスルホニルフェニル)-5-{N- ベンジル-N-
[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テトラヒドロ
フラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率76%)。M=599g TLC: Rf (ラセミ体)=0.37(CH2 Cl2 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
シ-5'-メチルスルホニルフェニル)-5-{N- ベンジル-N-
[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テトラヒドロ
フラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率76%)。M=599g TLC: Rf (ラセミ体)=0.37(CH2 Cl2 /MeOH 95:5)1 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号: トランス化合物:11.1(1H,OH);4.9(t,1H,H2 );4.5(m,3
H,H5 及びCH2OH);2.8-2.7(m,4H, CH2NCH2 ) シス化合物: 4.8-4.5(m,4H, H2 ,H5 及びCH2OH)
【0080】工程3:2-(3'-メトキシ-4'-プロピルオキ
シ-5'-メチルスルホニルフェニル)-5-{N-[β -(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシ
エチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率75%)。シス異性体とトランス異性体とを分離用
HPLCにより分離した。M=509g TLC: Rf (シス体)=0.23 ; Rf (トランス体)=0.19
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=23 ; TR 最小値(トランス体)=19 (溶出液: H2 O/MeOH/T
FA 60:40:0.5% 、流量0.6ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH=3400〜3300; νφ=1590;νCOH =122
0;νC-O-C =1040;νSO2Me =1305;νOCH3 =11401 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
シ-5'-メチルスルホニルフェニル)-5-{N-[β -(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシ
エチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率75%)。シス異性体とトランス異性体とを分離用
HPLCにより分離した。M=509g TLC: Rf (シス体)=0.23 ; Rf (トランス体)=0.19
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=23 ; TR 最小値(トランス体)=19 (溶出液: H2 O/MeOH/T
FA 60:40:0.5% 、流量0.6ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH=3400〜3300; νφ=1590;νCOH =122
0;νC-O-C =1040;νSO2Me =1305;νOCH3 =11401 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0081】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=156 ; mp(トランス体)=126
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=156 ; mp(トランス体)=126
【0082】実施例8 2-(3',4'- ジメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロ
キシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエ
チル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3,4-ジメトキシフェニル基である2,5-ジ置換
の化合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例1、工程1〜
3参照)のように実施して、必要とする化合物を得た。
M=403g TLC: Rf (シス体)=0.27 ; Rf (トランス体)=0.22
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=13.6 ; TR 最小値(トランス体)=6.5(溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 50:50:0.5%、流量0.5ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
キシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエ
チル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3,4-ジメトキシフェニル基である2,5-ジ置換
の化合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例1、工程1〜
3参照)のように実施して、必要とする化合物を得た。
M=403g TLC: Rf (シス体)=0.27 ; Rf (トランス体)=0.22
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=13.6 ; TR 最小値(トランス体)=6.5(溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 50:50:0.5%、流量0.5ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0083】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=118 ; mp(トランス体)=129
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=118 ; mp(トランス体)=129
【0084】実施例9 2-(4'-メトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメ
チル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=4-メトキシフェニル基である2,5-ジ置換の化
合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例1、工程1〜3参
照)のように実施して、必要とする化合物を得た。M=37
3g TLC: Rf (シス体)=0.22 ; Rf (トランス体)=0.19
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=45 ; TR 最小値(トランス体)=42(溶出液:MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
チル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=4-メトキシフェニル基である2,5-ジ置換の化
合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例1、工程1〜3参
照)のように実施して、必要とする化合物を得た。M=37
3g TLC: Rf (シス体)=0.22 ; Rf (トランス体)=0.19
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=45 ; TR 最小値(トランス体)=42(溶出液:MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0085】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=101 ; mp(トランス体)=112
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=101 ; mp(トランス体)=112
【0086】実施例10 2-(2',6'- ジクロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキ
シメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチ
ル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2,6-ジクロロフェニル基である2,5-ジ置換の
化合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例4、工程1〜3
参照)のように実施して、必要とする化合物を得た。M=
412g TLC: Rf (ラセミ体)=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値=39(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流
量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
シメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチ
ル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2,6-ジクロロフェニル基である2,5-ジ置換の
化合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例4、工程1〜3
参照)のように実施して、必要とする化合物を得た。M=
412g TLC: Rf (ラセミ体)=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値=39(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、流
量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0087】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=92
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=92
【0088】実施例11 2-プロピル-5-{N- [β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]アミノメチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=プロピル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕
工程1〜3を前記のように実施して(実施例1、工程1
〜3参照)、必要とする化合物を得た。M=309g TLC: Rf (ラセミ体)=0.12(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値=8.3 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]アミノメチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=プロピル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕
工程1〜3を前記のように実施して(実施例1、工程1
〜3参照)、必要とする化合物を得た。M=309g TLC: Rf (ラセミ体)=0.12(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値=8.3 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0089】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=127
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=127
【0090】実施例12 2-(4'-ピリジル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-
ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメ
チル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=4'- ピリジル基である2,5-ジ置換の化合物
(I)〕工程1 :2-(4'-ピリジル)-5-[N- ベンジル-N-(3'- メト
キシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノメチ
ル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 対応する原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実
施例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率69%)。M=474g TLC: Rf (ラセミ体)=0.25(CHCl3 /MeOH 90:10)
ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメ
チル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=4'- ピリジル基である2,5-ジ置換の化合物
(I)〕工程1 :2-(4'-ピリジル)-5-[N- ベンジル-N-(3'- メト
キシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノメチ
ル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 対応する原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実
施例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率69%)。M=474g TLC: Rf (ラセミ体)=0.25(CHCl3 /MeOH 90:10)
【0091】工程2:2-(4'-ピリジル)-5-{N- ベンジル
-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒ
ドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テトラヒド
ロフラン(V)の製造 対応する化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た(収
率78%)。M=448g TLC: Rf (ラセミ体)=0.20(CHCl3 /MeOH 80:20)
-N-[β- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒ
ドロキシフェニル) エチル]アミノメチル}-テトラヒド
ロフラン(V)の製造 対応する化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た(収
率78%)。M=448g TLC: Rf (ラセミ体)=0.20(CHCl3 /MeOH 80:20)
【0092】工程3:2-(4'-ピリジル)-5-{N-[β-(3'-
ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロ
キシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の
製造 対応する化合物(V) から出発して、Pd/Cに代えて PtO2
の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に従っ
て、表記化合物(I) を得た(収率72%)。M=344g TLC: Rf (ラセミ体)=0.18(CHCl3 /MeOH 60:40) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(ラセミ体)=19(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 1
5:85:0.5%、流量0.6ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH=3400〜3300; νφ=1590;νCOH =122
0;νC-O-C =1040;νピリジン=1600及び15601 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロ
キシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン(I) の
製造 対応する化合物(V) から出発して、Pd/Cに代えて PtO2
の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に従っ
て、表記化合物(I) を得た(収率72%)。M=344g TLC: Rf (ラセミ体)=0.18(CHCl3 /MeOH 60:40) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(ラセミ体)=19(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 1
5:85:0.5%、流量0.6ml/分) IR(cm-1),一般的吸収帯: νOH及びνNH=3400〜3300; νφ=1590;νCOH =122
0;νC-O-C =1040;νピリジン=1600及び15601 H-NMR :δ(ppm)(後記の表1参照)
【0093】実施例13 2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒド
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]アミノエチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔n=2でR=フェニル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕工程1 :2-フェニル-5-[N-ベンジル-N-(3'- メトキシカ
ルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノエチル- テ
トラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率73%)。 TLC: Rf (シス体)=0.47 ; Rf (トランス体)=0.43
(EP/AcOEt 60:40) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);2.
7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
ロキシフェニル)-β-ヒドロキシエチル]アミノエチル}
-テトラヒドロフランの製造 〔n=2でR=フェニル基である2,5-ジ置換の化合物(I)〕工程1 :2-フェニル-5-[N-ベンジル-N-(3'- メトキシカ
ルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)]アミノエチル- テ
トラヒドロフラン(IV)の製造 適当な原料化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率73%)。 TLC: Rf (シス体)=0.47 ; Rf (トランス体)=0.43
(EP/AcOEt 60:40) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);2.
7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
【0094】工程2:2-フェニル-5-{N-ベンジル-N-[β
- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'- ヒドロ
キシフェニル) エチル]アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率79%)。M=445g TLC: Rf (シス体)=0.24 ; Rf (トランス体)=0.28
(CHCl3 /MeOH 95:5) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH); 3.9及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH2OH)
- ヒドロキシ- β-(3'- ヒドロキシメチル-4'- ヒドロ
キシフェニル) エチル]アミノメチル}-テトラヒドロフ
ラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率79%)。M=445g TLC: Rf (シス体)=0.24 ; Rf (トランス体)=0.28
(CHCl3 /MeOH 95:5) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH); 3.9及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH2OH)
【0095】工程3:2-フェニル-5-{N- [β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-ヒドロキシ
エチル]アミノエチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って表記化合物(I) を得た(収
率71%)。M=355g TLC: Rf (シス体)=0.48 ; Rf (トランス体)=0.40
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=52 ; TR 最小値(トランス体)=48 (溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表2参照)
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-ヒドロキシ
エチル]アミノエチル}-テトラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って表記化合物(I) を得た(収
率71%)。M=355g TLC: Rf (シス体)=0.48 ; Rf (トランス体)=0.40
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=52 ; TR 最小値(トランス体)=48 (溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1 ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表2参照)
【0096】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=145 ;mp(トランス体)=130
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(シス体)=145 ;mp(トランス体)=130
【0097】実施例14 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノエチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=2でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノエチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た。 TLC: Rf (シス体)=0.40 ; Rf (トランス体)=0.28
(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H, H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);
2.7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2C
H2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノエチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=2でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノエチル- テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た。 TLC: Rf (シス体)=0.40 ; Rf (トランス体)=0.28
(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H, H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);
2.7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2C
H2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
【0098】工程2:2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
エチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率72%)。M=535g TLC: Rf (シス体)=0.60 ; Rf (トランス体)=0.65
(CHCl3 /MeOH 80:20) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH22 OH)
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β-(3'- ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
エチル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率72%)。M=535g TLC: Rf (シス体)=0.60 ; Rf (トランス体)=0.65
(CHCl3 /MeOH 80:20) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH22 OH)
【0099】工程3:2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノエチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率74%)。M=455g TLC: Rf (シス体)=0.18 ; Rf (トランス体)=0.13
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=24 ; TR 最小値(トランス体)=19.5 (溶出液:MeOH/H2 O/
TFA 25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表2参照)
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノエチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率74%)。M=455g TLC: Rf (シス体)=0.18 ; Rf (トランス体)=0.13
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=24 ; TR 最小値(トランス体)=19.5 (溶出液:MeOH/H2 O/
TFA 25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表2参照)
【0100】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 融点(℃):mp(シス体)=180 mp(トランス体)=2
20
用してフマール酸塩を製造した。 融点(℃):mp(シス体)=180 mp(トランス体)=2
20
【0101】実施例15 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノプロピル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=3でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノプロピル- テトラヒドロフラン(IV)の製
造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って,表記化合物(IV)を得た(収
率75%)。 TLC: Rf (シス体)=0.38 ; Rf (トランス体)=0.26
(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);2.
7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノプロピル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=3でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)]アミノプロピル- テトラヒドロフラン(IV)の製
造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って,表記化合物(IV)を得た(収
率75%)。 TLC: Rf (シス体)=0.38 ; Rf (トランス体)=0.26
(EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);2.
7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
【0102】工程2:2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β- (3'-ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
プロピル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率78)。M=547g TLC: Rf (シス体)=0.36 ; Rf (トランス体)=0.38
(CHCl3 /MeOH 90:10)IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 H2 及びCH2OH)
ル)-5-{N- ベンジル-N-[β- ヒドロキシ-β- (3'-ヒド
ロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノ
プロピル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率78)。M=547g TLC: Rf (シス体)=0.36 ; Rf (トランス体)=0.38
(CHCl3 /MeOH 90:10)IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 H2 及びCH2OH)
【0103】工程3: 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノプロピル}-テト
ラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率72%)。M=457g TLC: Rf (シス体)=0.18 ; Rf (トランス体)=0.15
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=38; TR 最小値(トランス体)=30 (溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表3参照)
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノプロピル}-テト
ラヒドロフラン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、前記の方法(実施
例1、工程3参照)に従って、表記化合物(I) を得た
(収率72%)。M=457g TLC: Rf (シス体)=0.18 ; Rf (トランス体)=0.15
(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(シス体)=38; TR 最小値(トランス体)=30 (溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表3参照)
【0104】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 融点(℃):mp(シス体)=205 ;mp(トランス体)=1
62
用してフマール酸塩を製造した。 融点(℃):mp(シス体)=205 ;mp(トランス体)=1
62
【0105】実施例16 2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]ア
ミノプロピル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=3でR=2-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(2'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)アミ
ノプロピル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た(収
率75%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.40 (EP/AcOEt 70:30) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);2.
7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
ル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]ア
ミノプロピル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=3でR=2-クロロフェニル基である2,5-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(2'-クロロフェニル)-5-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)アミ
ノプロピル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な化合物(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た(収
率75%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.40 (EP/AcOEt 70:30) IR(cm-1):νCO2Me =1690;νCO=16751 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:11.2(1H,OH);8.5(d,1H,H2');8.1(2d,1
H, H6');7.3(s,5H,φCH2 );4.9(t,1H,H2 );4.2(m,1H,H
5 );4.1(s,5H,NCH2CO及びCO2Me);3.8(2H,NCH2φ);2.
7(t,2H, CH2N)2.4-1.5(m,8H,H3 ,H4 , 連鎖の 2CH2 ) シス化合物: 4.8(t,1H, H2 )
【0106】工程2:2-(2'-クロロフェニル)-5-{N- ベ
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β- (3'-ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノプロピル}-テ
トラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率79%)。M=491.5g TLC: Rf (ラセミ体)=0.42(CHCl3 /MeOH 95:5) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2 OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH2OH)
ンジル-N-[β- ヒドロキシ- β- (3'-ヒドロキシメチル
-4'-ヒドロキシフェニル) エチル]アミノプロピル}-テ
トラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率79%)。M=491.5g TLC: Rf (ラセミ体)=0.42(CHCl3 /MeOH 95:5) IR(cm-1):νOH=34001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号: トランス化合物:4.9(t,1H,H2 );4.7(s,2H, CH2 OH);4.
6(m,1H,H5 );4.15(m,1H,CHOH);3.9 及び3.5(2d,2H, NCH
2φ) シス化合物: 4.7(m,4H, H5 ,H2 及びCH2OH)
【0107】工程3:2-(2'-クロロフェニル)-5-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノプロピル}-テトラヒドロフラ
ン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率73%)。M=401.5g TLC: Rf (ラセミ体)=0.14(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(ラセミ体)=19.4(溶出液:MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表3参照)
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノプロピル}-テトラヒドロフラ
ン(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た(収率73%)。M=401.5g TLC: Rf (ラセミ体)=0.14(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(ラセミ体)=19.4(溶出液:MeOH/H2 O/TFA
25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表3参照)
【0108】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=210
用することによりフマール酸塩を製造した。融点
(℃):mp(ラセミ体)=210
【0109】実施例17 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノヘプチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=7でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例1、工程
1〜3参照)のように実施して、必要とする化合物を得
た。M=513g TLC: Rf (トランス体)=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(トランス体)=35 (溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表4参照)
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノヘプチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=7でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,5-ジ
置換の化合物(I)〕工程1〜3を前記(実施例1、工程
1〜3参照)のように実施して、必要とする化合物を得
た。M=513g TLC: Rf (トランス体)=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値(トランス体)=35 (溶出液:MeOH/H2 O/TF
A 25:75:0.5%、流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表4参照)
【0110】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 融点(℃):mp(トランス体)=156
用してフマール酸塩を製造した。 融点(℃):mp(トランス体)=156
【0111】実施例18 2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-5-{N-[β-(3'- ヒ
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,4-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-4-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)アミノメチル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当なアミン(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って表記化合物(IV)を得た(収率
69%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.42 (EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO(エステル及びケトン)=16901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:4.7(m,1
H,H2 );4.2-3.5(m,16H, 4CH3O,,NCH2CO,NCH2φ);2.7
-1.7(m,5H,2H3 , 1H4 及びCH2N)
ドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキ
シエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=3,4,5-トリメトキシフェニル基である2,4-ジ
置換の化合物(I)〕工程1 :2-(3',4',5'-トリメトキシフェニル)-4-[N- ベ
ンジル-N-(3'- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェ
ナシル)アミノメチル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当なアミン(II)から出発して、前記の方法(実施例
1、工程1参照)に従って表記化合物(IV)を得た(収率
69%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.42 (EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO(エステル及びケトン)=16901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:4.7(m,1
H,H2 );4.2-3.5(m,16H, 4CH3O,,NCH2CO,NCH2φ);2.7
-1.7(m,5H,2H3 , 1H4 及びCH2N)
【0112】工程2:2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-4-{N- ベンジル-N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-
ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメ
チル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率70%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.27(CHCl3 /MeOH 85:15) IR(cm-1):νOH=3450〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:11(フェ
ノール性OH); 7.3-6.8(m,8H,φ及び H9 ,H10,H11);6.5
(d,2H, φ);4.8(m,3H,OH, H2 及び H12);3.8(m,14H, 3C
H3O, NCH2φ及び H8 );2.6-1.9(m,8H,3OH,H6 ,H7 及
び H4 )
ル)-4-{N- ベンジル-N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-
ヒドロキシフェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメ
チル}-テトラヒドロフラン(V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って、表記化合物(V)を得た
(収率70%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.27(CHCl3 /MeOH 85:15) IR(cm-1):νOH=3450〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)主要信号:11(フェ
ノール性OH); 7.3-6.8(m,8H,φ及び H9 ,H10,H11);6.5
(d,2H, φ);4.8(m,3H,OH, H2 及び H12);3.8(m,14H, 3C
H3O, NCH2φ及び H8 );2.6-1.9(m,8H,3OH,H6 ,H7 及
び H4 )
【0113】工程3:2-(3',4',5'-トリメトキシフェニ
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 化合物(v) を水添分解した後に、このようにして得られ
た化合物(I) をシリカカラムを用いてクロマトグラフィ
ー(溶出液CHCl3 /MeOH 95:5、90:10 次いで70:30)によ
り精製した(収率74%)。M=433g TLC: Rf (ラセミ体)=0.23(CHCl3 /MeOH 80:20)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表5参照) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値= 7.5(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1ml/分)
ル)-5-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (I) の製造 化合物(v) を水添分解した後に、このようにして得られ
た化合物(I) をシリカカラムを用いてクロマトグラフィ
ー(溶出液CHCl3 /MeOH 95:5、90:10 次いで70:30)によ
り精製した(収率74%)。M=433g TLC: Rf (ラセミ体)=0.23(CHCl3 /MeOH 80:20)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表5参照) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
125 、CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値= 7.5(溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1ml/分)
【0114】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用してフマール酸塩を製造した。 M=549g;融点(℃):mp=118℃
用してフマール酸塩を製造した。 M=549g;融点(℃):mp=118℃
【0115】実施例19 2-(2'-クロロフェニル)-4-{N-[β-(3'- ヒドロキシメチ
ル-4'-ヒドロキシ-フェニル)-β- ヒドロキシエチル]
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2-クロロフェニル基である2,4-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(2'-クロロフェニル)-4-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)アミ
ノメチル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な出発化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率67%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.46 (EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO(エステル及びケトン)=16901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:4.7(m,1
H,H2 );4.2-3.5 (m,7H,CH3O ,NCH2CO,NCH2φ);2.7-
1.7(m,5H,2H3 , 1H4 及びCH2N)
ル-4'-ヒドロキシ-フェニル)-β- ヒドロキシエチル]
アミノメチル}-テトラヒドロフランの製造 〔n=1でR=2-クロロフェニル基である2,4-ジ置換の化合
物(I)〕工程1 :2-(2'-クロロフェニル)-4-[N- ベンジル-N-(3'
- メトキシカルボニル-4'-ヒドロキシフェナシル)アミ
ノメチル]-テトラヒドロフラン(IV)の製造 適当な出発化合物(II)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程1参照)に従って、表記化合物(IV)を得た
(収率67%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.46 (EP/AcOEt 50:50) IR(cm-1):νCO(エステル及びケトン)=16901 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:4.7(m,1
H,H2 );4.2-3.5 (m,7H,CH3O ,NCH2CO,NCH2φ);2.7-
1.7(m,5H,2H3 , 1H4 及びCH2N)
【0116】工程2:2-(2'-クロロフェニル)-4-{N- ベ
ンジル-N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って表記化合物(V)を得た(収
率71%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.29(CHCl3 /MeOH 85:15) IR(cm-1):νOH=3450〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:11(フ
ェノール性OH); 7.3-6.8(m,8H,φ及び H9 ,H10,H11);4.
8(m,3H,OH, H2 及び H12);3.8(m,5H, 2H5 ,NCH2φ及び
H8 );2.6-1.9(m,8H,3OH,H6 ,H7 及び H4 )
ンジル-N-[β-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフ
ェニル)-β- ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラ
ヒドロフラン (V) の製造 上記で得た化合物(IV)から出発して、前記の方法(実施
例1、工程2参照)に従って表記化合物(V)を得た(収
率71%)。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.29(CHCl3 /MeOH 85:15) IR(cm-1):νOH=3450〜33001 H-NMR(100MHz, CDCl3 ,TMS, δ)特徴的信号:11(フ
ェノール性OH); 7.3-6.8(m,8H,φ及び H9 ,H10,H11);4.
8(m,3H,OH, H2 及び H12);3.8(m,5H, 2H5 ,NCH2φ及び
H8 );2.6-1.9(m,8H,3OH,H6 ,H7 及び H4 )
【0117】工程3: 2-(2'-クロロフェニル)-4-{N-[β
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
、125 CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値=38 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表5参照)
-(3'- ヒドロキシメチル-4'-ヒドロキシフェニル)-β-
ヒドロキシエチル]アミノメチル}-テトラヒドロフラン
(I) の製造 上記で得た化合物(V) から出発して、Pt/Cの代わりに P
tO2 の存在下で前記の方法(実施例1、工程3参照)に
従って、表記化合物(I) を得た。 TLC: Rf (ラセミ体)=0.19(CHCl3 /MeOH 80:20) HPLC: 逆相カラムC18-5μ、ヌクレオシル(Nucleosil)
、125 CFCC 3F 10386;150×4.6mm: TR 最小値=38 (溶出液:MeOH/H2 O/TFA 25:75:0.5%、
流量1ml/分)1 H-NMR :δ(ppm)(後記の表5参照)
【0118】上記で得た化合物(I) とフマール酸とを使
用することによりフマール酸塩を製造した。M=493.5g;
融点(℃):79℃
用することによりフマール酸塩を製造した。M=493.5g;
融点(℃):79℃
【0119】表1次式: で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD3OD,TMS, δ)
データ: (交換可能なプロトンは検出できなかった)δ(ppm): 実施例1:ラセミ体:7.3(s,5H);7.1-6.6(m,3H,H9 ,
H10,H11);4.9(m,1H,H2 );4.6(s,2H,H12);4.4(m,2H,H5
及び H8 );2.8(m,4H,H6 及び H7 );2.3-1.7(m,4H,H3 及
び H4 ) 実施例2:トランス体:7.4-6.9(m,3H,H9 ,H10,H11);
6.8(s,2H,φ);5.2(m,3H,H2 及び H12);4.7(m,2H,H5 及
び H8 );3.9(d,9H,3CH3O);3.15(m,4H,H6 及び H7 );2.
5-1.9(m,4H,H3 及び H4 )シス体 :5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例3:トランス体:7.2-6.9(2m,5H, H9 ,H10,H11及
びφ);5.3(m,1H,H2 );5.1(s,2H,H12);4.9(m,1H,H5 );4.
7(m,1H,H8 );3.9(d,9H,3CH3O);3.15(m, 4H,H6 及び H
7 );2.5-1.9(m,4H,H3 及び H4 )シス体 :4.5(m,1H,H5 ) 実施例4:トランス体:7.6-7.3(m,6H,H9 ,H11及びφ);
6.9(d,1H,H10);5.5(t,1H,H2 );4.9(m,3H,H12及び H8 );
4.7(m,1H,H5 );3.2(m,4H,H6 及びH7 );2.6-1.9(m,4H,H
3 及び H4 )シス体 :5.4(t,1H,H2 );4.5(m,1H,H5 );3.3(m,4H,H6 及
び H7 )実施例5:トランス体:7.6-7.3(m,6H,H9 ,H11
及びφ);6.9(d,1H,H10);5.3(t,1H,H2 );4.8(m,4H,H12,H
8 及び H5 );3.1(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.7(m,4H,H3
及び H4 )シス体 :4.4(m,1H,H5 );3.3(m,4H,H6 及び H7 ) 実施例6:ラセミ体:7.5-7(m,6H,H9 ,H11及びφ);6.9
(d,1H,H10);5.4(m,1H,H2 );4.7(m,3H,H8 及び H12);4.6
(m,1H,H5 );3.1(m,4H,H6 及びH7 );2.6-1.7(m,4H,H3 及
び H4 ) 実施例7:トランス体:7.6-7(m,4H,H9 ,H11及びφ);6.
9(d,1H,H10);4.9(m,1H,H2 );4.7(m,3H,H12及び H8 );4.
5(m,1H,H5 );4(t,2H,OCH2 );3.8(s,3H, OCH3 );3.2(l,3
H, SO2CH3 );3(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.6(m,6H,H3
及び H4 );0.9(t,3H, CH3 )シス体 :4.7(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 );3.2(m,7H, SO2
CH3 ,H6 及びH7 ) 実施例8:トランス体:7.4-7(m,3H,H9 ,H10,H11); 6.8
(m,3H,φ);5.2(m,3H,H2 及び H12);4.7(m,2H,H5 及び H
8 ); 3.8(s,6H,CH3O);3.2(m,4H,H6 及び H8 );2.5-1.9
(m,4H,H3 及び H4 )シス体 :5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例9:トランス体:7.4-7(m,5H,H9 ,H10,H11, φ);
6.8(d,2H, OMeのH);5.2(m,3H, H2 及び H12);4.7(m,2
H,H5 及び H8 ); 3.8(s,3H,CH3O);3.15(m,4H, H6 及び
H7 );2.15-1.9(m,4H, H3 及び H4 )シス体 :5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例10:ラセミ体:7.5-6.9(m,6H,H9 ,H10,H11及び
φ);5.5(t,1H,H2 );4.9(m,3H,H12及び H8 );4.6(m,1H,H
5 );3.2(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.9 (m,4H,H3 及び H
4 ) 実施例11:ラセミ体:7-6.6(m,3H,H9 ,H10,H11);5(s,1
H,H12);4.8(m,1H,H8 );4.1-3.9(m,2H,H2 及び H5 );3.2
(m,4H,H6 及び H7 );2.3-1.4(m,8H,4CH2 ); 0.9(t,3H,C
H3 ) 実施例12:ラセミ体:8.5(m,2H, 2HαN);7.4-6.9(m,5H,
2Hピリジン,H9 ,H10,H11);5(m,1H,H2 );4.8-4.5(m,4H,H
5 ,H8 及び2H12);3.1(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.9(m,4
H,H3 及び H4 )
データ: (交換可能なプロトンは検出できなかった)δ(ppm): 実施例1:ラセミ体:7.3(s,5H);7.1-6.6(m,3H,H9 ,
H10,H11);4.9(m,1H,H2 );4.6(s,2H,H12);4.4(m,2H,H5
及び H8 );2.8(m,4H,H6 及び H7 );2.3-1.7(m,4H,H3 及
び H4 ) 実施例2:トランス体:7.4-6.9(m,3H,H9 ,H10,H11);
6.8(s,2H,φ);5.2(m,3H,H2 及び H12);4.7(m,2H,H5 及
び H8 );3.9(d,9H,3CH3O);3.15(m,4H,H6 及び H7 );2.
5-1.9(m,4H,H3 及び H4 )シス体 :5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例3:トランス体:7.2-6.9(2m,5H, H9 ,H10,H11及
びφ);5.3(m,1H,H2 );5.1(s,2H,H12);4.9(m,1H,H5 );4.
7(m,1H,H8 );3.9(d,9H,3CH3O);3.15(m, 4H,H6 及び H
7 );2.5-1.9(m,4H,H3 及び H4 )シス体 :4.5(m,1H,H5 ) 実施例4:トランス体:7.6-7.3(m,6H,H9 ,H11及びφ);
6.9(d,1H,H10);5.5(t,1H,H2 );4.9(m,3H,H12及び H8 );
4.7(m,1H,H5 );3.2(m,4H,H6 及びH7 );2.6-1.9(m,4H,H
3 及び H4 )シス体 :5.4(t,1H,H2 );4.5(m,1H,H5 );3.3(m,4H,H6 及
び H7 )実施例5:トランス体:7.6-7.3(m,6H,H9 ,H11
及びφ);6.9(d,1H,H10);5.3(t,1H,H2 );4.8(m,4H,H12,H
8 及び H5 );3.1(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.7(m,4H,H3
及び H4 )シス体 :4.4(m,1H,H5 );3.3(m,4H,H6 及び H7 ) 実施例6:ラセミ体:7.5-7(m,6H,H9 ,H11及びφ);6.9
(d,1H,H10);5.4(m,1H,H2 );4.7(m,3H,H8 及び H12);4.6
(m,1H,H5 );3.1(m,4H,H6 及びH7 );2.6-1.7(m,4H,H3 及
び H4 ) 実施例7:トランス体:7.6-7(m,4H,H9 ,H11及びφ);6.
9(d,1H,H10);4.9(m,1H,H2 );4.7(m,3H,H12及び H8 );4.
5(m,1H,H5 );4(t,2H,OCH2 );3.8(s,3H, OCH3 );3.2(l,3
H, SO2CH3 );3(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.6(m,6H,H3
及び H4 );0.9(t,3H, CH3 )シス体 :4.7(m,1H,H2 );4.3(m,1H,H5 );3.2(m,7H, SO2
CH3 ,H6 及びH7 ) 実施例8:トランス体:7.4-7(m,3H,H9 ,H10,H11); 6.8
(m,3H,φ);5.2(m,3H,H2 及び H12);4.7(m,2H,H5 及び H
8 ); 3.8(s,6H,CH3O);3.2(m,4H,H6 及び H8 );2.5-1.9
(m,4H,H3 及び H4 )シス体 :5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例9:トランス体:7.4-7(m,5H,H9 ,H10,H11, φ);
6.8(d,2H, OMeのH);5.2(m,3H, H2 及び H12);4.7(m,2
H,H5 及び H8 ); 3.8(s,3H,CH3O);3.15(m,4H, H6 及び
H7 );2.15-1.9(m,4H, H3 及び H4 )シス体 :5(m,3H,H2 及び H12);4.5(m,1H,H5 ) 実施例10:ラセミ体:7.5-6.9(m,6H,H9 ,H10,H11及び
φ);5.5(t,1H,H2 );4.9(m,3H,H12及び H8 );4.6(m,1H,H
5 );3.2(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.9 (m,4H,H3 及び H
4 ) 実施例11:ラセミ体:7-6.6(m,3H,H9 ,H10,H11);5(s,1
H,H12);4.8(m,1H,H8 );4.1-3.9(m,2H,H2 及び H5 );3.2
(m,4H,H6 及び H7 );2.3-1.4(m,8H,4CH2 ); 0.9(t,3H,C
H3 ) 実施例12:ラセミ体:8.5(m,2H, 2HαN);7.4-6.9(m,5H,
2Hピリジン,H9 ,H10,H11);5(m,1H,H2 );4.8-4.5(m,4H,H
5 ,H8 及び2H12);3.1(m,4H,H6 及び H7 );2.6-1.9(m,4
H,H3 及び H4 )
【0120】表2次式: で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD3OD,TMS, δ)
特徴的信号: δ(ppm): 実施例13:トランス体:7.3(s,5H);7.1-6.6(m,3H,H10,H
11,H12);5.1(s,2H,H13);5(m,2H,H2 及び H9 );4.1(m,1
H,H5 );3.2(m,2H,H8 );2.75(m,2H,H6 )シス体 :4.9(m,2H,H2 及び H9 );3.9(m,1H,H5 ) 実施例14:トランス体:7.4-6.9(m,3H,H9 ,H10,H11,
H12); 6.8(s,2H,φ);5.2(s,2H,H13);5(m,1H,H2 );4.8
(m,1H及び H9 );4.6(m,1H,H5 );3.9(d,9H,3CH3O);3.2
(m,2H, H8 );2.5(m,2H,H7 );2.2-1.7(m,6H,H3 ,H4 ,
H6 )シス体 :4.8(m,1H,H8 );4.3(m,1H,H5 )
特徴的信号: δ(ppm): 実施例13:トランス体:7.3(s,5H);7.1-6.6(m,3H,H10,H
11,H12);5.1(s,2H,H13);5(m,2H,H2 及び H9 );4.1(m,1
H,H5 );3.2(m,2H,H8 );2.75(m,2H,H6 )シス体 :4.9(m,2H,H2 及び H9 );3.9(m,1H,H5 ) 実施例14:トランス体:7.4-6.9(m,3H,H9 ,H10,H11,
H12); 6.8(s,2H,φ);5.2(s,2H,H13);5(m,1H,H2 );4.8
(m,1H及び H9 );4.6(m,1H,H5 );3.9(d,9H,3CH3O);3.2
(m,2H, H8 );2.5(m,2H,H7 );2.2-1.7(m,6H,H3 ,H4 ,
H6 )シス体 :4.8(m,1H,H8 );4.3(m,1H,H5 )
【0121】表3次式: で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD3OD,TMS, δ)
特徴的信号: δ(ppm): 実施例15:トランス体:7.5-6.9(m,3H,H11,H12,H13);
6.7(s,2H,φ);5.1(m,2H,H2 及び H10);4.9(s,2H,H14);
4.3(m,1H,H5 );3.9(d,9H,3CH3O);3.2m,4H,H8 及び
H9 );2.6-1.7(m,8H,H6 ,H7 ,H3 及び H4 )シス体 :5(m,4H,H2 ,H10及び H14);4.1(m,1H,H5 ) 実施例16:ラセミ体:7.7-6.8(m,7H,H11,H12,H13及び
φ);5.4(m.1H,H2 );5.1(s,2H,H14);4.9(m,1H,H10);4.3
(m,1H,H5 );3.2(m,4H,H8 及び H9 );2.2-1.3(m,8H,H6 ,
H7 ,H3 及び H4 )
特徴的信号: δ(ppm): 実施例15:トランス体:7.5-6.9(m,3H,H11,H12,H13);
6.7(s,2H,φ);5.1(m,2H,H2 及び H10);4.9(s,2H,H14);
4.3(m,1H,H5 );3.9(d,9H,3CH3O);3.2m,4H,H8 及び
H9 );2.6-1.7(m,8H,H6 ,H7 ,H3 及び H4 )シス体 :5(m,4H,H2 ,H10及び H14);4.1(m,1H,H5 ) 実施例16:ラセミ体:7.7-6.8(m,7H,H11,H12,H13及び
φ);5.4(m.1H,H2 );5.1(s,2H,H14);4.9(m,1H,H10);4.3
(m,1H,H5 );3.2(m,4H,H8 及び H9 );2.2-1.3(m,8H,H6 ,
H7 ,H3 及び H4 )
【0122】表4次式: で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD3OD,TMS, δ)
特徴的信号:δ(ppm): 実施例17:トランス体:7.5-6.9(m,3H,H10,H11,H12);
6.7(s,2H,φ);5.1(m,2H,H2 及び H9 );4.3(m,1H,H5 );
3.9(d,9H,3CH3O); 3.2(m,4H,H7 及びH8 ); 2.6-1.7(m,
16H,H3 ,H4 及び 6CH2 )
特徴的信号:δ(ppm): 実施例17:トランス体:7.5-6.9(m,3H,H10,H11,H12);
6.7(s,2H,φ);5.1(m,2H,H2 及び H9 );4.3(m,1H,H5 );
3.9(d,9H,3CH3O); 3.2(m,4H,H7 及びH8 ); 2.6-1.7(m,
16H,H3 ,H4 及び 6CH2 )
【0123】表5次式: で示される化合物の 1H-NMR(100MHz, CD3OD,TMS, δ)
特徴的信号:δ(ppm): 実施例18:7.5-6.8(m,3H,H9 ,H10,H11); 6.7(d,2H,φ);
4.8(m,3H,H2 及び H12);4.3(m,1H,H8 ); 3.8(m,11H,3CH
3O 及び2H5 );2.8(m,4H,H6 及びH7 );2.3(m,3H,H3 及
び H4 ) 実施例19:7.5-6.8(m,6H,H9 ,H11及びφ);6.9(d,1H,
H10);5(m,3H,H2 及び H12);4.4(m,1H,H8 ); 3.8(m,2H,2
H5 );2.8(m,4H,H6 及び H7 );2.3(m,3H,H3 及び H4 )
特徴的信号:δ(ppm): 実施例18:7.5-6.8(m,3H,H9 ,H10,H11); 6.7(d,2H,φ);
4.8(m,3H,H2 及び H12);4.3(m,1H,H8 ); 3.8(m,11H,3CH
3O 及び2H5 );2.8(m,4H,H6 及びH7 );2.3(m,3H,H3 及
び H4 ) 実施例19:7.5-6.8(m,6H,H9 ,H11及びφ);6.9(d,1H,
H10);5(m,3H,H2 及び H12);4.4(m,1H,H8 ); 3.8(m,2H,2
H5 );2.8(m,4H,H6 及び H7 );2.3(m,3H,H3 及び H4 )
【0124】毒性 本発明の化合物それ自体を50mg/kg までの投与量で、ラ
ット及びマウスに投与した場合、いずれの化合物につい
ても毒性は認められなかった。
ット及びマウスに投与した場合、いずれの化合物につい
ても毒性は認められなかった。
【0125】薬効 本発明の化合物は、気道の平滑筋に対する作用時間が長
い有効なβ2 アドレナリン受容体作動薬(adrenoceptor a
gonist)であり、生体内(in vivo)で気管支拡張剤として
作用する。
い有効なβ2 アドレナリン受容体作動薬(adrenoceptor a
gonist)であり、生体内(in vivo)で気管支拡張剤として
作用する。
【0126】生体外(in vitro)試験 肺の膜(lung membrane) における放射線リガンド(radio
ligand) 結合研究により、本発明の化合物の幾つかは、
対照として使用したサルブタモール(Salbutamol)よりも
βアドレナリン受容体に対してよりよい親和性を有する
ことが示された。得られた結果を表Aに示した。一般的
に、活性はシス異性体よりもトランス異性体のほうが良
い。
ligand) 結合研究により、本発明の化合物の幾つかは、
対照として使用したサルブタモール(Salbutamol)よりも
βアドレナリン受容体に対してよりよい親和性を有する
ことが示された。得られた結果を表Aに示した。一般的
に、活性はシス異性体よりもトランス異性体のほうが良
い。
【0127】生体内(in vivo)試験 アセチルコリンで誘発させた気管支狭搾を抑制する能力
において、本発明の種々の化合物が、サルブタモール(S
albutamol)よりも長い作用持続時間を有し、気管支拡張
効果を示した。試験方法 : 雄性ハートレイ(Hartley) モルモット(体重450〜500g)
にカルバミン酸エチルで麻酔をかけ、Konzett-Rossler
法〔Naunym Schmiedebergers Arch. Exp.Path. Pharma
kol., (1940) 195, 71〕に従って気管支狭搾を調べるた
めに調製した。自然呼吸を止めるために、ベクロニウム
ブロミド(vecuronium bromide)(2mg/kg)の静脈内(IV)投
与を行った。アセチルコリンのIV投与によって気管支狭
搾を誘発させ、その5分後にβ2作動薬化合物を1回投
与した(IV)。得られた結果を、対照化合物サルブタモー
ル(Salbutamol)を用いた場合の結果と共に表Bに示し
た。
において、本発明の種々の化合物が、サルブタモール(S
albutamol)よりも長い作用持続時間を有し、気管支拡張
効果を示した。試験方法 : 雄性ハートレイ(Hartley) モルモット(体重450〜500g)
にカルバミン酸エチルで麻酔をかけ、Konzett-Rossler
法〔Naunym Schmiedebergers Arch. Exp.Path. Pharma
kol., (1940) 195, 71〕に従って気管支狭搾を調べるた
めに調製した。自然呼吸を止めるために、ベクロニウム
ブロミド(vecuronium bromide)(2mg/kg)の静脈内(IV)投
与を行った。アセチルコリンのIV投与によって気管支狭
搾を誘発させ、その5分後にβ2作動薬化合物を1回投
与した(IV)。得られた結果を、対照化合物サルブタモー
ル(Salbutamol)を用いた場合の結果と共に表Bに示し
た。
【0128】さらにまた、実施例2(シス体)はα- 拮
抗薬活性〔結合性(binding) α、レセプターKi= 61nM〕
を示し、しかもフェニルエフリン(phenylephrine) によ
って誘発された単離大動脈収縮(isolated arorta conta
ction)の阻害剤であった (pA2 :7.75)。
抗薬活性〔結合性(binding) α、レセプターKi= 61nM〕
を示し、しかもフェニルエフリン(phenylephrine) によ
って誘発された単離大動脈収縮(isolated arorta conta
ction)の阻害剤であった (pA2 :7.75)。
【0129】本発明の化合物は、サルブタモール(Salbu
tamol)に比べてサルブタモールほど活性ではないが、そ
の作用はより長時間であり、この作用時間が長いことは
極めて重要な利点である。
tamol)に比べてサルブタモールほど活性ではないが、そ
の作用はより長時間であり、この作用時間が長いことは
極めて重要な利点である。
【0130】薬量 ヒトの治療においては1日当たりの投与量は0.01〜50mg
である。本発明の気管支拡張剤は、経口投与するために
例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。経口投与
では、適当な投与量は0.01〜50mgである。静脈内投与で
は、対応する1日当たりの投与量は0.01〜20mgである。
である。本発明の気管支拡張剤は、経口投与するために
例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。経口投与
では、適当な投与量は0.01〜50mgである。静脈内投与で
は、対応する1日当たりの投与量は0.01〜20mgである。
【0131】
【0132】
【図1】本発明の製造法を示す反応工程図である。
【図2】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=1である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=1である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図3】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=2である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=2である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図4】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=3である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=3である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図5】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
>3である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
>3である2,5-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
【図6】本発明の化合物の原料化合物(II)であって、置
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=1である2,4-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
換基Rが置換されていてもよいフェニル基であり且つn
=1である2,4-ジ置換の原料化合物(II)の製造法を示す
反応工程図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 405/04 C07D 405/04 (72)発明者 セルジユ・オーヴアン フランス国.91240・サン−ミシエル− シユール−オルジユ.バテイマン・ケル ジユラン・ニユメロ.2.レシダンス・ デユ・パルク・ド・ロルモイ (72)発明者 ピエール・ブラツク フランス国.92380・ガルシエ.リユ・ デ・シユイス.8 (72)発明者 コレツト・ブロツク フランス国.92100・ブーロイニユ.ブ ールバール・ジヤン・ジヨーレ.240 (56)参考文献 特開 昭48−34194(JP,A) 特開 昭52−17434(JP,A) 米国特許3700692(US,A) 英国特許出願公開2230775(GB,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 307/14 A61K 31/341 A61K 31/4427 C07D 405/04 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (6)
- 【請求項1】 次の一般式(I): 〔式中、Rは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐鎖アルキル基;ヘテロアリール基又はフェニル基を
表わすか、あるいは次式: (但し、基R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、1〜5個の炭素原子
を有するアルコキシ基又は1〜5個の炭素原子を有する
アルキルスルホニル基を表わす)の置換フェニル基を表
わし;nは1〜10である〕で示される、ラセミ体又は鏡
像異性体の状態にあるN-(2,4- 又は2,5-ジ置換テトラヒ
ドロフリルアルキル)-N-(フェニルエチル- β- オー
ル)アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の誘導体の製造法であっ
て、下記の工程:すなわち、次の一般式(II): (式中、R及びnは請求項1記載の意義と同一の意義を
有する)で示される置換ベンジルアミンと5-ブロモアセ
チル- サリチル酸メチル(III) とを、適当な非プロトン
性溶媒又はアセトニトリル中でトリエチルアミンの存在
下に、室温から反応混合物の沸点までの温度で2〜18時
間縮合させる工程と、 次いで、このようにして得られた次式: (式中、R及びnは請求項1記載の意義と同一の意義を
有する)で示される化合物(IV)を、不活性雰囲気下に還
元剤として水素化物を用いて、エーテル系溶媒中で0℃
から室温までの温度で2〜8時間還元する工程と、 そして最後に次式: (式中、R及びnは請求項1記載の意義と同一の意義を
有する)で示される化合物(V) を、適当な触媒の存在下
に、2〜5.5 バールで室温から40℃までの温度で10分間
〜5時間水素化することによって脱ベンジル化する工程
とからなる、請求項1記載の誘導体の製造法。 - 【請求項3】 前記最終工程の触媒がPd/C及び PtO2 か
ら選択されるものである請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 Rがヘテロアリール基を表わすか、ある
いは1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェ
ニル基を表わす場合には、前記脱ベンジル化を、 PtO2
を用いて室温及び4〜5.5 バールで10〜30分間行う請求
項2又は請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 Rがアルキル基を表わすか、あるいはフ
ェニル基であって1個もしくはそれ以上のアルコキシ基
又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェ
ニル基を表わす場合には、前記脱ベンジル化をPd/Cを用
いて2〜3.5バールで行う請求項2又は請求項3に記載
の方法。 - 【請求項6】 有効成分として請求項1記載の誘導体又
はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希
釈剤又は担体との混合物として含有してなる気管支拡張
剤。
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