PL173783B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4-lub 2,5-dwupodstawionych tetrahydrofuryloalkilo)-N-(fenyloetyl-beta-olo)aminy - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4-lub 2,5-dwupodstawionych tetrahydrofuryloalkilo)-N-(fenyloetyl-beta-olo)aminyInfo
- Publication number
- PL173783B1 PL173783B1 PL93299693A PL29969393A PL173783B1 PL 173783 B1 PL173783 B1 PL 173783B1 PL 93299693 A PL93299693 A PL 93299693A PL 29969393 A PL29969393 A PL 29969393A PL 173783 B1 PL173783 B1 PL 173783B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cis
- trans
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 233
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 52
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N (z)-4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)\C=C/C(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC BLRBOMBBUUGKFU-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- 102000052583 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc8 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100177348 Caenorhabditis elegans heh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283155 Delphinidae Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001922 Gum ghatti Substances 0.000 description 1
- 101000912124 Homo sapiens Cell division cycle protein 23 homolog Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101100353042 Mycobacterium bovis (strain BCG / Pasteur 1173P2) lnt gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251184 Rajiformes Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000499883 Solaria <angiosperm> Species 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- YFXPPSKYMBTNAV-UHFFFAOYSA-N bensultap Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)SCC(N(C)C)CSS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YFXPPSKYMBTNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104988 calA gene Proteins 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003867 electrophonetic nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 101150028022 ppm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4- lub 2,5-dwupodstawionych tetrahydrofuryloalkilo)-N-(fenyloetyl-p- olo)aminy w postaci racemicznej lub enancjomeru, o wzorze ogól nym 1, w którym R oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca 1-10 atomów wegla, grupe heteroarylowa, grupe fenylowa, lub podstawiony rodnik fenylowy o wzorze 7, w którym rodniki R1, R2, R3, R4 1 R5 mezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkoksylowy zawierajacy 1 - 5 atomów wegla lub rodnik alkilosulfonylowy zawierajacy 1-5 ato mów wegla, n jest równe 1 -10,1 ich farmaceutycznie dopuszczal nych soli, znamienny tym, ze kondensuje sie podstawiona benzyloamine o wzorze ogólnym 2 z 5-bromoacetylosalicylanem metylu o wzorze 3 w rozpuszczalniku protonowym lub acetonitrylu w obecnosci trietyloaminy, w temperaturze od pokojowej do tem peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przez 2 do 18 godzin, redukuje sie tak otrzymany zwiazek o wzorze 4, w atmosferze obojetnej, wodorkiem jako srodkiem redukujacym, w rozpusz czalniku eterowym, przez 2 do 18 godzin, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, 1 w koncu debenzyluje sie zwiazek o wzorze 5 przez uwodornienie w obecnosci odpowiedniego kataliza tora, pod cisnieniem 0,2-0,55 MPa, w temperaturze od temperatury pokojowej do 40°C przez okres od 10 minut do 5 godzin W Z Ó R 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-pochodnych ^^0^-(3olo)aminy. Produkty te są antagonistami receptorów (--drenerricznych.
Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania pochodnych N-(2,4- lub 2,5-dwupodstawionych tntrahydroluryloalkllo--N-(feeyloetyl-β-olo)ammγ w postaci racemicznej lub enancjomeru, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosti^łańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla, grupę hetm^f^^ir^lową, grupę fenylową, lub podstawiony rodnik fenylowy o wzorze 7, w którym rodniki R1, R2, R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkoksylowy zawierający 1-5 atomów węgla lub rodnik alkllosulfcnylcwy zawierający 1-5 atomów węgla; n jest równe 1-10; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole takie wytwarza się z kwasów organicznych lub nieorganicznych, takich jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, fumarowy lub maleinowy.
Stan techniki może zilustrowany brytyjskim opisem 2.140.800 i europejskim opisem patentowym nr 422.889; wymienione opisy patentowe dotyczą związków podobnych do eterów,
173 783 mających wiązanie eterowe zamiast łańcucha -(CH2)- występującego w związkach według wynalazku.
Według wynalazku, sposób wytwarzania związków o wzorze 1 obejmuje następujące etapy:
- kondensacji podstawionej benzyloaminy o wzorze ogólnym 2 z b-bOimoacetylosallcylanem metylu o wzorze 3 w rozpuszczalniku protonowym lub acetonitrylu w obecności trietyloaminy, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przez 2 do 18 godzin;
- redukcji tak otrzymanego związku o wzorze 4, w atmosferze obojętnej, wodorkiem jako środkiem redukującym, w rozpuszczalniku eterowym, przez 2 do 18 godzin, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej;
- i w końcu debenzylowanie związku o wzorze 5 przez uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora, pod ciśnieniem 0,2—0,55 MPa, w temperaturze od temperatury pokojowej do 40°C przez okres od 10 minut do 5 godzin.
Według wynalazku, reakcję kondensacji prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym takim jak, na przykład, sulfotlenek dimetylu. W rea^icji redukcji, jako środek redukujący korzystnie stosuje się wodorki takie jak na przykład LiATHg reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku eterowym takim jak na przykład tetrahydrofuran lub eter etylowy. W reakcji debenzylowania odpowiedni katalizator można dobrać z pośród Pd/C lub PtO2. W korzystnym wykonaniu, gdy R oznacza grupę heteroarylową lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, debenzylowanie można przeprowadzić z PtO2 jako katalizatorem, w temperaturze pokojowej, w ciągu 10-30 minut i pod ciśnieniem 0,4-0,55 MPa. W innym korzystnym wykonaniu, gdy R oznacza grupę alkilową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi lub alkilosulfonylowymi, debenzylowanie można przeprowadzić z Pd/C (10%) pod ciśnieniem 0,2-0,35 MPa.
Powyższy proces wytwarzania można zilustrować schematem reakcji 1. Izomery cis i trans związków o wzorze 1 otrzymuje się bądź przez preparatywną HPLC (chromatografia cieczowa wysokosprawna) związków racemicznych lub wychodzi się z produktów pośrednich cis/trans. Związki te można wydzielić na różnych etapach syntezy, zwłaszcza, gdy R oznacza rodnik arylowy. Każdy ze związków cis i trans jest mieszaniną dwóch enancjomerów, które mogą być otrzymane za pomocą syntezy asymetrycznej.
Bromoketon o wzorze 3 może być otrzymany za pomocą przegrupowania Friesa estru fenolowego salicylanu metylu i następnego bromowania metyloketonu.
Wyjściowe związki o wzorze 2 są związkami nowymi i mogą być otrzymane różnymi drogami zależnie od pozycji podstawników i liczby n atomów węgla w łańcuchu alkilowym. Benzyloamina może być kondensowana z heterocyklicznym cyklopentylem podstawionym chlorowcoalkilem lub odpowiadającym mezylanem alkoholu.
Różne sposoby wytwarzania związku wyjściowego o wzorze 2 mogą być zilustrowane załączonymi schematami reakcji 2 do 6: schematy reakcji 2,3,4 i 5 ilustrują syntezę wyjściowego związku o wzorze 2 dwupodstawionego w pozycji 2,5, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową a n = 1, 2, 3 i n>3 odpowiednio; ponadto schemat reakcji 6 przedstawia syntezę wyjściowego związku 2 podstawionego w pozycjach 2, 4, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową i w której n = 1. Oczywiście, gdy R oznacza grupę heteroarylową lub alkilową, schematy reakcji mogą być takie jak przedstawiono na powyższych z schematach reakcji 2 do 6.
W opisie sposobu wytwarzania któregokolwiek związku wyjściowego o wzorze 2 zilustrowanego poniżej, a bardziej szczegółowo, gdy R oznacza podstawioną grupę fenylową, dodano literę jako indeks do numeru wzoru związku dla uproszczenia i odróżnienia różnych podstawników dla danej wartości n. Przyjęta konwencja w całej dalszej części jest następująca:
173 783
| Podstawienie | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | n | Indeks |
| 2,5 | H | H | H | H | H | 1 | a |
| 2,5 | H | CH3O | CH3O | CH3O | H | 1 | b |
| 2,5 | CH3O | CH3O | CH3O | H | H | 1 | c |
| 2,5 | Cl | H . | H | H | H | 1 | d |
| 2,5 | H | Cl | H | H | H | 1 | e |
| 2,5 | F | H | H | H | H | 1 | f |
| 2,5 | H | CH3O | C3H7O | CH3SO2 | H | 1 | g |
| 2,5 | H | H | H | H | H | 2 | h |
| 2,5 | H | CH3O | CH3O | CH3 | H | 2 | 1 |
| 2,5 | H | CH3O | CH3O | CH3O | H | 3 | J |
| 2,5 | Cl | H | H | H | H | 3 | k |
| 2,5 | H | CH3O | CH3O | CH3O | H | 7 | 1 |
| 2,4 | H | CH3O | CH3O | CH3O | H | 1 | m |
| 2,4 | Cl | H | H | H | H | 1 | n |
A) Sposób wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 2 2,5-dwupodstawionych, n = 1.
A-1) Sposób według schematu reakcji 2, wytwarzania związków o wzorze 2, w których R = aryl
5-Arylo-5-hydroksypenten - grupa związków o wzorze 8.
Stosowane aldehydy na ogół są dostępne w handlu. Dla wytwarzania związków o wzorze 8g, aldehyd otrzymuje się wychodząc z jodowaniliny sposobem według A.S. Thomsona (Tetrahedron Letters, tom 31, str. 6953, 1990).
Reakcję prowadzi się w atmosferze argonu. Do reagenta Grignarda otrzymanego z 11 g (80 mmoli) 4-bromobutenu i 2 g (80 mmoli) magnezu w tetrahydrofuranie (THF) dodaje się w temperaturze pokojowej 50 mmoli odpowiedniego aldehydu w 100 ml THF. Miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zalewa się 10% wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje chloroformem. Po zwykłej obróbce, pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (eter naftowy (EP)/octan etylu 80:20 potem 70:30) otrzymując alkohol o wzorze 8 w postaci lepkiego produktu.
Związek o wzorze 8a: Rf = 0,37 (EP/AcOEt 80:20)
Związek o wzorze 8b: Rf = 0,43 (EP/AcOEt 50:50)
Związek o wzorze 8c: Rf = 0,39 (EP/AcOEt 50:50)
Związek o wzorze 8d: Rf = 0,55 (EP/AcOEt 95:5)
Związek o wzorze 8e: Rf = 0,35 (EP/AcOEt 90:10)
Związek o wzorze 8F: Rf = 0,23 (EP/AcOEt 90:10)
Związek o wzorze 8g: Rf = 0,27 (EP/AcOEt 70:30)
Wszystkie alkohole wykazały w ’Η-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, δ) następujące sygnały: 5,8(m, 1H, CH=C); 5,0(t, 2H, C=CH); 4,6 (t, 1H, CHOH); 2,1 (2m, 4H, CH2CH2).
2-Arylo-5--odometylo-tetrahydrofuran - grupa związków o wzorze 9
Mieszany roztwór alkoholu o wzorze 8 (71 mmola) w 250 ml eteru i 70 ml wody chłodzi się do temperatury 0°C. Dodaje małymi porcjami 8,9 g (1,5 równoważnika) wodorowęglanu sodu (NaHCO;,). Mieszaninę odstawia do ogrzania się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Dodaje się roztwór tiosiarczanu sodu (10%). Po zdekantowaniu i przemyciu, fazę organiczną suszy się i przemywa. Tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (eter naftowy/octan etylu 80:20, potem 30:70) otrzymując związek o wzorze 9 w postaci mieszaniny (wydajność około 80-85%). W niektórych przypadkach izomery cis i trans można wyodrębnić.
Związek o wzorze 9a: Rf(cis) = 0,25; Rf(trans) = 0,31(EP/AcOEt 95:5)
Związek o wzorze 9b: Rf(cis) = 0,29; Rf(trans) = 0,35(EP/AcOEt 70:30) Związek o wzorze 9c: Rf(rac) = 0,39(EP/AcOEt 80:20)
Zlwiązek o wzorze 9d: Rf(rac) = 0,70(EiP/AcOEt 95: 5)
Π3 783
Związek o wzorze 9e: Rf(cis) = 0,36; Rf(trans) = 0,45(EP/AcOEt 90:10)
Związek o wzorze 9f: Rf(rac) - 0,48(EP/AcOEt 95:5)
IR (cm '): Vc-o-c = 1600;Voch3 = 1120 '-NMR (100 MHz, CDClą MS, δ), sygnały charakterystyczne:
Związek trans: 5,0 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,3 (m, 2H, CH2J); 2,5-1,7 (m, 4H, CH2 -CH2).
Związek cis: 4,9 (m, 1H, H2); 4,1 (m, 1H, H5).
Gdy rodnik fenylowy podstawiony jest jedną lub kilkoma grupami alkilosulfonylowymi, synteza związku o wzorze 2 może być przeprowadzona poprzez produkty pośrednie o wzorach 10 i 11 jak pokazano na schemacie reakcji 2.
2-i3'-metoksy-4/-Dropylok$y-5/-Tietylosulf()nylo-fenyloj-5-hydroksymetylo-tet.rahydiOfuran - związek o wzorze 10.
Roztwór bezwodnego kwasu m-Jhoronadbenzoesowego (m-CPBA) (14,7 g, 85,2 mmola) w 100 ml dichlorometanu powoli dodaje się w temperaturze 0°C do roztworu 6,3 g (21,3 mmola) alkoholu o wzorze 8g w 200 ml bezwodnego dichlorometanu. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje nasycony roztwór tiosiarczanu sodu. Po zdekantowaniu fazy organicznej przemywa ln roztworem wodorotlenku sodu, potem wodą 1 suszy. Po usunięciu rozpuszczalnika tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent CH2Cl2MeOH 98:2) otrzymując lepki produkt (5,12 g, wydajność 70%).
TLC: Rf = 0,43 (CHCb/MeOH 95:5)
IR (cm '): Voh = 3500; Vch3so2 = 1310 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sygnały charakterystyczne: 5 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,8 (m, 2H, CH2OH); 3,2 (s, 3H, CH3SO2).
Mezylan 2 - (3'-me toks y-4'-- ropy ł^iksy^ meey Iosu I fonylofen yoo)-5-hydrok symetylotetrdiydrofuranu - związek o wzorze 11.
Mezylan w wzorze 11 otrzymuje się działaniem chlorku mezylu (MeSO2Cl) na związek o wzorze 10 i stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
TLC: Rf = 0,54 (CHCb/MeOH 95:5) 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, MS, 5): 4,3(m, 3H, H5 i CH2OMez).
2-Arylo-5-PeezyloaImnometylo-tetrahydrofuran - grupa związków o wzorze 2.
Roztwór benzyloaminy (4 równoważniki) i bądź jodku o wzorze 9 (42 mmole) bądź mezylanu o wzorze 11 w 200 ml bezwodnego acetonitrylu utrzymuje się we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, następnie odparowuje do sucha, usuwa rozpuszczalnik i rozprowadza w 250 ml chloroformu. Po przemyciu wodą i osuszeniu, rozpuszczalnik usuwa się. Tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (rozpuszczalnik CHCb potem CHCb-MeOH 95:5). Aminę otrzymuje się z wydajnością około 70-75.
Związek o wzorze 12a: Rf(cis) = 0,16; Rf(trans) = 0,22 (AcOEt)
Związek o wzorze 12b: Rf(cis) = 0,15; Rf(trans) = 0,24 (CHCh-MeOH 95:5)
Związek o wzorze 12c: Rf(rac) = 0,28 (cHci3-MeOH 95:5)
Związek o wzorze 12d: Rffrac) = 0,42 (CHCls/MleOH 90:10)
Związek o wzorze 12e: Rf(cis) = 0,26; Rf(trans) = 0,25 (CHCb/MeOH 96:4)
Związek o wzorze 12f: Rf(rac) = 0,25 (AcOEt)
Związek o wzorze 12g: Rf(rac) = 0,25 (CHCb-MeOH 95:5)
IR (cm 1: Vnh = 3300 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), sygnały charakterystyczne:
Związek trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,8 (d, 2H, NCIM») 2,7 (d, 2H, CH2N)
Związek cis: 4,1 (m, 1H, H5); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Enancjomery związku o wzorze 12(cis) i związku o wzorze 12(trans) można otrzymać oddzielnie z odpowizdających enancjomerówo wzorze 9(cis) i 9(trans) odpowiednio lub 10(cis) i lOCtrans) odpowiednio, zgodnie z procesem opisanym powyżej (patrz. A-1). Wytwarzana związtów o wzowze 2.
Powyższe enancjomery związku o wzorze 9 lub 10 można, otrzymać przez utlenienie odpowiadającego alkoholu o wzorze 8 i następną redukcję i cyklizację. Synteza takich enancjomerów jest zilustrowana poniżej dla związku 12b, według następujących kolejnych etapów 1' i 2'.
Etap 1: 2-(3', 4', 5'--nmetoksyi'enylo)-5-pentanon.
Roztwór alkoholu o wzorze 8b (4 mmole) w CH2CI2 (3 ml) wkrapla się do mieszaniny chlorochromianu pirydyniowego (1,5 równoważnika), octanu sodu (0,04 równoważnika) i celite (1,5 g) w bezwodnym CH2CI2 (8 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Pozwala się, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do temperatury pokojowej i miesza się około 4 godziny (po czym wykonuje się TLC) chromatografię cienkowarstwową. Odsącza się substancje nierozpuszczalne. Przesącz odparowuje się i tak otrzymaną pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej (EP/AcOEt 70:30) otrzymując keton w postaci białego ciała stałego (wydajność 81%).
Temperatura topnienia: t.t. = 64°C; TLC: Rf = 0,60 (EP/AcOEt 1:1).
IR (cni1) Vco = 1680; νφ = 1590 1H=NMR (100 MHz, CDCl3, TMS, 5): 7,3 (s, 2H, φ); 5,9 (m, 1, C=C): 5,1 (m, 2H, =CH2): 3,9 (s, 9H, OCH3); 3,1 (m, 2H, -C(O) -CH); 2,5 (q, 2H, CH2 -C=).
Etap 2 : 2-(3', 4', 5'-trimetoksyfenylo--5-(-)-hydroksypenten.
Etap ten przeprowadzono według H.C.Browna, J.Org.Chem., 50,5446 (1985).
Roztwór chlorku (-) DIP (borowodorek (-chlorodiizopinokamfocylu) (1,4 równoważnika) w bezwodnym THF (4,5 ml) mieszając wkrapla się do roztworu ketonu (31,8 mmola) w suchym THF (45 ml) w temperaturze 0°C. Pozwała się, aby temperatura doszła do pokojowej i miesza przez noc. Rozpuszczalnik odparowuje się i tak otrzymaną pozostałość rozprowadza w eterze etylowym i dodaje dietyloetandloaminę (2,2 równoważniki). Po 30 minutach substancje nierozpuszczalne odsącza się i przemywa pentanem. Usunięcie przesączu daje lepki produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (EP/AcOEt 3:1) uzyskując (-) alkohol (wydajność 65%).
TLC: Rf = 0,34 (EP/AcOEt 2:1) [a^ -32,6 (CHCI3, 0,82 g/100 ml) (+) Alkohol można otrzymać sposobem opisanym powyżej, ale stosując (+)-DIPCl w miejsce (-)-DIPCl. 10^= +30,49 (CHC13 0,9 g/100 ml).
Związki o wzorach 9b(+) trans i 9b(-) trans można otrzymać sposobem opisanym powyżej (A-l). Wytwarzanie związków o wzorze 9, wychodząc z odpowiednich alkoholi o wzorze 8b(+) trans i 8b(-) trans odpowiednio.
Związek 9b(+) trans: [calA© +47.05 (CHCI3, 1,27 g/100 ml)
Związek 9b(-) trans: [ο^^ -46 (CHCI3, 1,8 g/100 ml)
Związki o wzorach 2b(+) trans i 2b(-) trans można otrzymać sposobem opisanym powyżej (patrz A-1 : Wytwarzanie związków o wzorze 2) wychodząc z odpowiedniego związku 9b(+) trans i 9b(-) trans odpowiednio.
Związek 2b(+) trans: [(^= 34,545 (CHCI3, 2,2 g/100 ml)
Związek 2b(-) trans: [a]D23= -35,1 (CHCI3, 2g/100 ml)
A-2) Sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R = heteroaryl.
2-(4'-pirydylo)-5-hydroksypenten - związek o wzorze 8.
Niniejszy związek o wzorze 8 otrzymuje się takjak opisano powyżej i oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej (eluent: AcOEt) otrzymując brązowy olej (60%).
TLC: Rf = 0,19 (AcOEt)
IR (cm’1): VpKydyna = 1620 i 1590 ^-NHR (100MHz, CDCI3, TMS, δ):8,5 (m, 2H, HcNi) ;7,3 (m, 2H, H r^^nat^tyznn);) ; 5,8 (m, 1H, HC=); 5 (m, 2H, C=CH2); 4,7 (t, 1H, CHOH); 1,9-2,2 (m, 5H, H i 2CH2).
2--4'-pπydylo)-5-Codometylo-1etrra^ydrofrran - związek o wzorze 9.
Związek ten otrzymuje się z odpowiadającngd alkoholu o wzorze 8 takjak opisano powyżej i oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej (eluent EP/AcOEt 30:70 potem 20:80 (70%).
TLC: Rf = 0,22 (EPrAcOEt 30:70)
IR (cm'1) = Vp,^dyn^= 16OO i )360; Vc-o-c = 1050
173 783 iH-NMR (100 MHz, CDC13, TMS, δ): 8,5 (m, 2H, HatN); 7,3 (m, 2H, 2H aromatyczne); 5 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,4 (2H, C(J); 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2).
2-(4'-piryd3lo)-5-benzy)03rninometylo-)etrahydrofuran - związek o wzorze 2.
Aminę tę otrzymuje się z odpowiedającego związku o wzorze 9, jak opisano powyżej i oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej (eluent CTICh/Me-OH 90:10 potem 80:20 i 70:30).
TLC: Rf = 0,40 (CHCW^H 70,301
A-3) Wyjściowy zwiCzek o wzo7ze 2, w którym R = alkil.
Kolejne etapy wyIwarzakiz związków o wzzreu 8, 9 i 2 odpowiednio przeprowadza się w takich samych warunkach a ak podano pcwyżej (patrz A-l).
B) Sposób zo;ytwttrcc^ttt wyjściowych związków o wzorze 2 2,5-dwupodstawionych, n = 2.
B-1) Sposób według schematu 3, wytwarzania związków o wzowze 2, w których R = aryl.
2-ΛIWSOj5-cyza9oπ)gtzlo-tut.rίthydooztkan - grupa związków o wzorce°3.
MiAsyanin- z-ttryio-5zJod(.)n)uttzZz-tetran^'-ilΌ1'ptanil o wzorze 9 i cy1anku potasu (1,5 równokużniCu) w 20 ml sui5Όtlenku dimetylu ogrzewa się w temperaturze 80yC przez 3 godziny'. Po οε^ό/επύ!, iioda)u sy f0 ml solarii i 9ketstęlkie e)es9ru.Po us0niępru lO/.puszz/.a]niCo otrzymaną pozustatotć k)ystolizuSe się lub oezyszcza ze pomocą chromatografii na żelu Slroumionkuwym (eluent EP/AcOEi 50:50 potem 40:60).
Związlki o wzorce 13 otrzymuje się z wρduj4otcią rzędu 70-75%.
ZWiązkk 13h: Rf(cis) = 0,32 Rtytra^) = (EPąAcOEt 70:30)
Związek 13i: Rfcis) = 0,34 Rfitrans) = 0,41 (EP/AcOEt 40:60)
ZwiązC o wzorach 13h cis i 13i cis są związkEmi lepkimi
Związkk o wzorze 13 trans u13 i.i.s 98- 100°C
IR tym'1), vC=N = 2240, 1r-NMR (W0 MH2, CDCI3, TMS, δ), sygnałρcharaCtełρstyczne:
Związek: trans: 5,1 (m, 1H, H2); 4,5 (m, 1H, H5); 2,7 (m, 2H, CH2CN).
Zwi^k ci^ 4,9 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5).
1- Aryio-5-5βla:a)noo1yloS-errahydroConan - grupa związków o wzorze 14.
Redukcję nitrylu o wzoroe 13 płzeprowadza sip za pomoco LiAldU (3 równoważniki) w THF w temperaturze pokojowej Po hydrolizie w waruakash olCalicdnzch, płokuCi eksałCnuje t- chksroformangsuszy o owuwa oę z()zoeifzkzii,we. Tcc otrcymazy lcjpki oUj s w^rzeM sto suje sio uez oczyszczania. Wydainość produklu suroweyu u0%.
Zwtrf;ek o wzorze 14h: Rf^in) = 0,no; RS(tranś) = 0,35 (CHCl^OH/N^ 80:19:1).
Związek o wzorze 14i: Rf(cis) = 0,25; Rf(trans = 0,Η (CHCV/eHe)HZNZl- 80:19,11).
ZW (cm- ν^ = e350-3300 ^-NMR (100 MHz, CDC0, MS, δ), ty^ły
Z^ązek słaaś: 4,8 zm, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 2,9 (m, 2H, CHN). Związek cis: 4,7 (m, 1H, H^ 4,2 (M ch, Hi»).
2- Ałρloi5-(iβibcnzy’loau)inoetylo)-i9trahρdłΌίΌłan - grupa związków o wzorze 15.
Rodłwóz chlorku benzoilu (1 łóW9owaρełk) w di uhlosuMztznie powzlt dodaje się w t9mperatorz9 0°C do Mte5zaniay ammy o weorz.k 14 i iπeSy0suo)inρ ( 1J rów noważaika) w dwhtoromeianin. Mtes^ sty przez 1 goezikz. Po prce5ącz9lπo łozρo5nnzd1niC usuwa się a produSo ouzyaouza na kolomaie e żelem krfeM/oakowym (ιΙ^ο. CHCfi/MeOH 98:2 potem p7:3) (wydajność 90).
ZwI, o wzorce 15h: Rftyis) = 0,52; Rf = 0,60 (CHCh/MeOH 97:3).
Związek o wzorze 15h Rf(cis) s= 0,50; IRfloarn^) = C,H7 (ΟΗ913Η9;ΟΗ 97:3).
ZW tąm1)·:VzH = 93110;vco = ),= 50 iRsNMR 5V00 MHz,CDC13, TM.S. δ), główne sygnały:
mązek Sra0Sie,Z (m, 2H, H e So CO); W,n 5m, 1Ηι H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,4 (m, 2H, CHzNCOi
Zoiązek cis. 4,8 (m, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, H5).
I-Ary1o-5-5β-bs3zulonmlzoetyl2S(tuarahydrofuran - grupa związków o wzorze 16 (związki o wrony o- 5-2). '
173 783
Związki o wzorze 16 otrzymuje się przez redukcję amidu o wzorze 15 za pomocą LiAlH4 w THF, we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent CHCI3 potem CHHb/MnOH 95:5) (wydajność około 70%).
Związek o wzorze 16h: Rf(cis) = 0,28; Rf(trans) = 0,30 (HHHb/MeOH 90:10).
Związek o wzorze 16i: Rf(cis) = 0,24; Rf(trans) = 0,29 (CHCb/MeOH 90:10).
IR (cm'1) Vnh = 3300 ^-NMR (100 MHz, CDC.I3, TMS, δ): główne sygnały:
Związek trans: 4,9 (m, 1H, %); 4,3 (m, 1H, H); 3,7 (s, 2H, NHHO); 2,8 (m, 2H, CHN).
Związek cis: 4,8 (m, 1 H, H2); 4 ,1 (m, 1H, H5).
B-2) Spo sób wytwarzania zwitków o wzHrze 2, w którym R = alkil lub heteroaryl, n=2.
Kolejne etapy dla wytworzenia związków o wzorach 13, 14, 15 i 16 odpowiednio można przeprowedztó tak jak opisano powyżej (porównaj B-1).
C) Sposób wytwarzaaia związke wyjścinwego o wzorze 2 2,5-dwupcdstawionego; n=3.
C- 1) Sposób według schEMatu 4 wytwarzama związków o wzorne 2, w którym R = a5yl.
2lAryklca--βn1ikarbpcksyetylo)-tetrahądIΌruran - grupa związków o wzorze tp.
Do zawiesmy wodorku sodu (1,1 równoważnika) w 50 m- bezwodnego THF wkrapla się roztwór malonranż etylu (1 równoważnik). Miąaza przez 1 godzinę w temperatuHze pokojowej. Następn ie dodaje uię 2-żry1o-5-jodometylo-tetrahydjofuran o wzorze 9 (1 rówkoważelk) rozpuszcza w T52EF w iemperaiurce O°C i rmeszamnę ogrzewa aę we wrzeniu w warunkach powrożu skroplm przez 30 godzin. Po ochłodzmiu odsącza się -odnż sodu. Rozuuszązalnik cdproowżtn się i pceostrłość rozpuszcza cicę w ntnzw i przemywa. Po zwykłej cbróbzρ, jiozoriałoś0 orzysącka za pomocą coromatżżsHfi1 rzutowej φυηϋ EP/AcOldt 90:10) cirpyrrr jίir CezPaΓnny lepki olejj z wydałoś cią o.oło g0%.
Związek o wzorze 17j: Rf(cis) = 0,28; Rf(iraea) = 0,31 (EP/AcOEt 70:30).
Związek o wzorze Hk: Rfcrac) = 0251 (FP/AcOEt 7(0:30).
IR tym c): vco 5 1740 i 1730 1H-(NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 6): sy^ały:
Zw-ą^k tams 4,9 (t, 12 %); 4,2 (m, 5H, H i 2 OCH2CH3); 3,65 [t, 1H, 05(00^%];
1,2 (m, 6H, 20%).
Związek cte: 4,8 (t, 1H, %).
I-Acylo-5-iβ-korboksyetyeo)-terfahydrofurae - grupa związków o wzorze 18.
Etanolowy roztwór ^ΗοηΟ^^ potasu (2,05 /pwnn-ązżeikal powoli dodaje się do roztworu dtosny o wzorre 17 w etanolu . Po s,5 godz inie fmceozmydlanią mcdlluronann za pomocą TLC) micaąaeieę oarząwa s^ we n/zeeiu w warun^ch powrotu skroplin prąek eor, pUparonuje do sucha i rozpronanza n wodzie. Fazę wodną najpierw ekstrahuje się chloroformem, a nreiępeie zakwasza i ncnowni e ekatrZiurn chloroformem. Usunięcie rokpżskrcalnika daje dwukwas (wydajność 98) . DeCwnoksylację uzysknie sto przez og/zanin dwukwusu na teżm uterowzj w 1 20).2, aż do zaprzestamy wydztólapra się awzilenkn w.gls (nUrto 1 godziny) . Po crjitoUzeeiu cirzymuje się żwas o nao/ze 18 z wαdalnozrią itóścizwą.
ny (cm-): vOh chelatu — ΠΟΡ. oo. vco = 1030 ^-NMR (100 MHfe, CDa-, TMS, δ), gów® ty^wty:
Zw^ek tam0 5,5 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H-); 4,2 (q, 1H, %); 2,6 (M, 2H, HH2CO).
Zniąznk ri° 7,3 (1H, OH), 4,8 (t, 1H, %); 4, 1 (m, 1H, %).
IlAąwlOl5lat-yyuok2ytp2opylo-tetrll2yHΌfżrae - grupa związkón o wzorze 19.
Redukcja knasu o wzorze 18 za pomocą LiAlH (2,5 róweoważn-ża) w iempnraiurke pokojowej prowaąki do alżcholu o nzorze 19. Oczj'szczaeie p/zee/o-zaUHa się na kohimnie z żelem k/eemioekowym (eluent AcOElC/k 9110 potrz czysty AcwEt). 79%.
Zwięzek o wzorzę ę9: RtyAis) o 0,28; 01(rraes) 0,32 (AcOEt/EP 90:10).
Związek o nko/ze 19ż: Rf(rac) = 0,40 (AcOEt).
ZZ (cnW1) 1 v.)H = E419 ^-NMR (100 MHz, CDCb, TMS, 8) ^ó.^ swgnałj:
Zwną/Mk 1:(100: 45 ty CD, %); M2 1 m, 1% Hękjm, 2H, C%OH); 2,8 (IH, OH).
173 783
Związek cis: 4,8 (t, 1H, H2); 4,1 (m, 3H, H5 i CH2OH); 2,6 (1H, OH)
Mezylan 2-arylo-5-(Y-hydroksy)propy{ο)-ίοηηΗγdrofuranu - grupa związków o wzorze 20.
Mezylan otrzymuje się działaniem chlorku mezylu w dichlorometanie w obecności metyloaminy w temperaturze pokojowej. Produkt stosuje się w następnym etapie bez oczyszczania.
Związek o wzorze 20j: Rf(cis) = 0,52 Rf(trans) = 0,49 (AcOEt)
Związek o wzorze 20k: Rf(rac) = 0,60 (AcOEt)
IR (cm1): Vso2 = 1360 i 1180 ’H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 8): główne sygnały:
Związek trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 3H, H5 i CH2OMs); 2,9 (s, 3H, SO2Me).
Związek cis: 4,8 (t, 1H, H2); 4,2 (t, 2H, CThOMes); $ (m, 1H, H5).
Specyficzne sygnały dla związku 20k: 5,3 (m, 1H, H2).
2-Arylo-5-[N-henzy)o^-hα6nopropy)o]tetr;αlydrofuran - grupa związków o wzorze 21 (wzór 2 przy n=3).
Kondensację mezylanu o wzorze 20 i benzyloaminy prowadzi się we wrzącym acetonitrylu, zgodnie ze sposobem już opisanym (porównaj A-l). Sposób według schematu 2, etap 3). Oczyszczanie chromatograficzne na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent CHCWMeOH 95:5 potem 90:10) daje związek o wzorze 21 (około 60% wydajności).
Związek 21j: Rf(cis) = 0,48; Rf(trans) = 0,55 (CHCl^MeOH 80:20)
Związek 21k: Rf(rac) = 0,51 (CHCb/MeOH 80:20).
C-2) Sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w których R = alkil lub yeteroardl.
Kolejne etapy wytwarzania związków o wzorach 17,18, 19, 20 i 21 odpowiednio, można przedstawić tak jak opisano powyżej (patrz C-1).
D) Sposób wytwarzania wyjściowych związków o wzorze 2 2,5-dw'upodstawionycy, n=7.
D-1) Sposób według schematu reakcji 5 wytwarzania związków o wzorze 2, w których
R = aryl.
2--bIΌmoyeSsydo-oksy)tetrahydtΌpπ'an - związek o wzorze 23. Związek ten otrzymuje się przez bromowanie 2-(hydroSsdyeksdkI-oksy)tetrahydIΌpiranjl o wzorze 22, który można otrzymać z 1,6-h4ksanodiolu i dihydropiranu.
'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), głównedygn^dy: 4,6 (m, 1H, 0-CH-O);3, 7 (m, 2H, 2HaO); 3,3 (t, 4H, OCH21 CH2); 1,9-1,3 (m, 14H, 7CH2).
2-(3', 4', 5'-trimeroksyfnnyIo--5-[tetrahyrropiran-2-oksyheksy)o]tetrahydrofuran - związek o wzorze 24.
Mieszaninę Cu(I)J (0,7 mmola i związku o wzorze 9b(trans) w 20 ml suchego THF chłodzi się do temperatury -40°t w atmosferze azotu. Wkrapla się reagent Grignarda sporządzony ze związku o wzorze 23 w THF. Mieszaninę miesza się w tej temperaturze przez 30 minut, temperaturę podnosi się, po czym utrzymuje we wrzeniu w warunkach powrotu skr^oplin przez 6 godzin. Po ζΆνγ^νπι przerobieniu, piroku^k. cluwodto^irai^j^ siię (e^ent AcOEt) oitrzymując związek o wzorze 24 trans (60%). Rf(trans) = 0,51 (AcOEt) 'H-NMR (100 MHz, CDCb, MS. Sb gtówne ygnaafy: 6,8, & HH, Φ); 5 (π), 1H, O-CH-O);
4,2 (m, 1H, H5)h 3,9 (d, 9H, 3CH3O); 3,3 (t,8H, CH2O); 0,6-2,6 On, 16^6¾ HEU HCHC.
Następujące kolejne etapy wytwarzania związków o wzorach 25 i 26 można przeprowadzić tak jak opisano powyżej (patrz schemat reakcji 4).
D-2) Sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w których R = alkil lub heteroaryl.
Kolejne etapy wytwarzania związków o wzorach 22, 23, 24, 25 i 26 odpowiednio można przeprowadzić tak jak opisano powyżej (patrz D-1).
E) Sposób wytwarzania wyjściowdcy związków o wzorze 2 2,4-dwupodstawiondcy, n=1.
E-1) Sposób według schematu 6 wytwarzania związków o wzorze 2, w których R = aryl.
4-Arylo-4-okso-2-hy-anomaślan etylu - grupa związków o wzorze 27.
Do zawiesiny wodorku sodu (1,1 równoważnika) w bezwodnym THF wkrapla się 5,8 g (52 mmole) cyjanooctanu etylu w 100 ml THF. Mieszaninę miesza się przez 15 minut, po czym chłodzi do temperatury 0°C i powoli dodaje się roztwór bromometylo - aryloketonu w 150 ml THF. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej po czym ogrzewa w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po hydrolizie i następnej ekstrakcji chloroformem otrzymuje się, po zwykłej obróbce, produkt. Oczyszczenie za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent EP/AcOEt 60:40) daje związek o wzorze 27.
Związek o wzorze 27m: RF = 0,5 (EP/AcOEt 50:50)
Związek o wzorze 27n: Rf = 0,62 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm4): Vcn = 2240;v,o2E = 1730; vco = 1680.
!H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), główne sygnały: 4,3 (q, 2H, OCH2CH3); 4,1 (t, 1H, CH); 3,6 (m, 2H, COCH2); 1,3 (t, 3H, CH3).
4-Arylo-2-cyjano-1,4-diolo-butan - grupa związków o wzorze 28.
Związek o wzorze 28 otrzymuje się przez redukcję ketonu i części estrowej związku 27 za pomocą L1H4 (2,2 równoważnika) w THF w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce, oczyszczenie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent AcOEt/EP 80:20 potem 90:10 i potem AcOEt) daje diol o wzorze 28 (wydajność 75%).
Związek o wzorze 28m: Rf(rac) = 0,31 (AcOEt)
Związek o wzorze 28n: Rf(rac) = 0,39 (AcOEt)
IR (cm 1): Voh = 3400; Vcn = 2240;
NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), gtówne ^^gnt^yy: 5,55(t2 2H , CHOH) ;3,8 (m, 2H , CH2OH); 3,15 (m, 1H, CHCN); 2,7 (2H, 20H wymienne z D20); 1,9 (m, 2H, CH2CHCN).
4-Arylo-2-cyjano-'etfahydrofuran - grupa związków o wzorze 29.
Mieszaninę diolu o wzorze 28 (28 mmola) i 0,2 g kwasu p-ooiui^i^i^^i^i^^onowego w 100 ml bezwodnego benzenu utrzymuje się we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w aparacie z łapaczem Deana i Starka, przez 5 godzin. Po wyeliminowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (eluent P/AcOEt 60:40) otrzymując związek o wzorze 29 w postaci izomerów cis, trans (wydajność 75-78%;).
Związek o wzorze 29m: Rf(cis) = 0,36; Rf(trans) = 0,41 (EP/AcOEt 50:50)
Związek o wzorze 29n: Rf(cis) = 0,46; Rf(trans) = 0,58 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm -) Vcn = 2240; Vc-o-c — 1010 ‘H-NMR (100 MHz, CDC1 5):
Związek trans: 5(t, 1H, H2); 4,4 i 4,1 (2m, 2H, 2H5); 3,3 (m, 1H, H4; 2,6 i 2,2 (2m, 2H, H3).
Związek cis: 4,8 (t, 1H, H2); 4,3 i 4,1 (2m, 2H, 2H5); 2,7 i 2,1 (2M, 2H, H3). 4-Arylo-2-anmnometylo-tetrahydrofuraa - grupa związków o wzorze 30.
Redukcja nitrylu o wzorze 29 za pomocą LiA1H4 prowadzi do aminy o wzorze 30 (wydajność 89%).
Związek 30m: Rf(rac) = 0,49 (CHCl3/MeOH/NH3 80:19:1)
Związek 30n: Rf(rac) = 0,51 (CHCl3/eOH/NH3 80:19:1)
ER (cm'1) Vnh2 = 3400 i 3350 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) (mieszanina): 4,85 (m, 1H, H2); 4,3-3,6 (m, 4H, 2H5, CH2N); 2,7 (m, 1H, H4); 2,4 i 2 (2M, 2H, H3); 1,5 (2H, NH2 wymienne z D20).
4-Arylo-2--N-breaΆjoammometylo)-tetI'ahydIΌfuraa - grupa związków o wzorze 2. Aminę o wzorze 30 kondensuje się z chlorkiem benzoilu i tak otrzymany amid redukuje się za pomocą LiA1H4. Otrzymany produkt o wzorze 12 oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent CHCl3/MeOH 98:2 potem 95:5).
Związek o wzorze 12m: Rf(rac) = 0,38 (CHCl3/MeOH 98:2)
Związek o wzorze 12n: Rf(rac) = 0,40 (CHCl3/MeOH 98:2)
IR (cm-): Vnh = 3300 lH-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 8): 7,3 (m, 5H, Φ); 4,8 (m, 1H, H2); 4,3-3,3 (m, 6H, 2H5, CH2NCH2); 2,6 (1H, NH); 2,5-2 (2m, 2H, H3)
E-2) Sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w których R= alkil lub heteroaryl. Kolejne etapy wytwarzania związków o wzorach 27,28,29,30 i 2 odpowiednio prowadzi się takjak. opisano powyżej (pataz E-l).
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykłed I. 2-Feaylo-5'[N-[β-(3'-hydroksymttylo-4'-hydroksyfenylo)'β-hydroksy' etylo]amizometyld]-tetrahydrofu5aa.
173 783
Związek o wzorze 1: 2,5-dwupodstawiony, n=1, R=fenyl.
Etap 1: 0-feyylH-5-[N-Oenzylk-N--3'-mctyOsokarbonylk-4'-hydroksyfenylka5ylo)]amiyomeiyloietrahydrkfzray o wzorze 4-,
Roztwór 5-bromoacetylosaiicylanu metylu o wzorze 3 (1,05 równoważnika) w 100 ml bezwodnego acetonitrylu wkroplono do roztworu odpowiedniej aminy o wzorze 2 (28 mmoli) i trietyloaminy (1,1 równoważnika) w 120 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 2,5 godziny, następnie zatężono do sucha i rozprowadzono w chloroformie. Po zwykłej obróbce, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (EP/AcOEt 90:10 do 70:30) otrzymując związek o wzorze 4 (71%). M = 473 g.
TLC nf(rac) = 0,47 (EP/AcOEt 60:40)
IR (cm -): Voh = 310b;Vco2Ma = 1690; Vco = 1670 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), charakterystyczne sygnały:
Związek trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2,); 8,1 (2d, 1H, Hn); 7,3 (m, 5H, Φ); 6,9 (d, 1H, H5,); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, CO2Me, NCH2CO, CHEO); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Związek cis: 4,2 (m, 1H, H); 2,9 (d, 2H, CHN).
Etap2;2-feny(o-5-[N-benzγlo-N-(β--ydroksyyβ-(3/-hyd!Ό0symcaylo--'-hydIΌksyfenylo) etyło]ammomatylo]tetrahy2oofuran o wzorze 5.
Do zawiesiny LiAlHi (3 równoważniki) w 50 ml bezwodnego tetr^dro^uranu (THF) ochłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze azotu, wkroplono roztwór związku o wzorze 4 otrzymanego powyżej (16 mmoli) w 100 ml THF. Mieszaninę odstawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalano środowiskiem alkalicznym. Po wyekstrahowaniu chloroformem i zwykłej obróbce, pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (AcOEt/EP 80:20 potem AcOEt) otrzymując związek o wzorze 5 (77 %) . M = 447 g.
TLC Rf^) = 0,24 (CH2Cl2/M=OH 95:5) 'H-NMR (l0o MHz, CDCI3, TMS, δ), sygnały charakterystyczne:
Związdc trans: M 1,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, eH, H5 i CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CHNCH2).
Związek cis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H i CHOH).
Etap 3: 2-fenylo-5--N-[β--3'--hd2okkymctyJo-4'--yd2okkyJenylo)-β-hydroksyetylo]aminometylor-etoahy2ooforan o wzorz3 1.
Związek o wzorze 1 otrzymano przez uwodornianie związku o wzorze 5 otrzymanego powyżej, w metanolu, w obecności p2-C 10%o pod ciśnieniem 0,27 MPa przez 2-4 g^zin. Katalizator odsączono i usunięto rozpuszczalnik. Produkt oczyszczono za pomocą chromatogra fii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent CHCb/MeOH 95:5 potem 90:10) oorzymując związek o wzorze 1 (73%). Czystość sprawdzono za pomocą chromatografu cienkowarstw^^ (TLC) i HPLC M = 343 g.
TLC: RC.rac) = 0,1 6 (CHCl3/MeOH 80:20).
HPLC: kolumna z odwróconą fazą Cl8-5μ,Nucleksil 125,CFCC3F 10386; 150x4,6 mm:
TRmin = 12,5 (eluent MeOHHLO/TFA 25:75:0,5% - szybkość przepływu 1 ml/min) .
T^.E:m=-, ogó(ee paśmie iibsorpcyjne:VoH i Vnh = 3-ΟΟι3^Ο; vo = 15^ ; Vc oh - )200; Vc-o-c ir 1040
- H-NMR: δ (ppm) (patrz tabela 1) lu-taran spoi-ządzcma przab oa-iewanie w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut, równomHlawea oporządżon o wizeks 1 oiazdmnpen o powykac i kwwsu fumarowc-n'o w ebsH -ctnym otana(u. Tomac mtpsiinpmema βΌ) : t.t. bac) n 98.
Fi^yk^O ra 2-^,475'-trimetokryfenólo)-5-[N-[P-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfeny lo) - βΑ y k rok s-'ety lo]3m i-rHi-it i ο 1 ρ/ tetsahy yro)Uvon .
(Z.w-rzy’k o wzojzo a 2,5-Hwupodytywionynzl i R=3,4,5-trimetoksyfenyl
Etap 1: 2- Id/.kOz=tlimt^tOssγZeIk2^^ad-kyysmnl'iIn.n,-,4zvoi^Ii0aykaoyoeyj^)-4z-hydroksyfcnyloacyiarI ami2on^eiyk)]teirHtydroJutan o zwOęnOo wjo(oa -.
173 783
Związek o wzorze 4 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 1), wychodząc z odpowiedniego związku wyjściowego o wzorze 2 (71%). M = 549 g.
TLC: Rf(cis) = 0,42 frans) = 0,38 (EP/AcOEt 60:40)
IR (cm'1): Voh = 3100;Vyd2Me = 1690; Vco=1670 1 H-NMR (100 MHz, CDCh, TMS, δ), charakterystyczne sygnały:
Związek trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2,); 8,1 (2d, 1H, Hć); 7,3 (m, 5H, Φ); 9 ,( (d,
1H, H5,); 4,8 (t, 1H, H,); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, CO2Me, NCWdCO, NCHW); 2,8 (d, 2H,
CH2N).
Związek cis 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etap2:3-(3',4'.5'-trimetoksyfonyio1-5-[[N-bonzyio-N-[β-hndrd=zy-β-(3I-hy<WΌksnmetylo-4Ihydronsyfnnylo)ntylo]aminometylo]tetrahydrdfuran o wzorze 5.
Związek o wzorze 5 otrzymano spdsdbem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 2) wychodząc ze związku o wzorze 4 (77%). M = 523 g.
TLC: Rf(cis) = 0,41 Rf(trans) = 0,43 (AcOEt) 1 H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), charakterystyczne sygnały:
Związek trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 i CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H,
CH2NCH2).
Związek cis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 i CH2OH).
Etap 3: 2C324\5'crimetdksyfenyk)--5-|'N-[β-(3'-hydroksymetylo-4'-hydrdksyfenyloCβiC hydroksyetylo]aminometylo1tetrahydrdfuran o wzorze 1.
Związek o wzorze 1 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz, przykład I, etap 3) wychodząc ze związku o wzorze 5 otrzymanego powyżej (71%). M = 433 g.
TLC: Rf(cis) = 0,25 Rf(trans) = 0,21 (CHCls/MeOOH 80:20)
HPLC: kolumna z odwróconą fazą Ci8-5p, Nud^stl 125,CFCC3F 10386; 150x4,6 mm: TRmn(cis) = 12,4; TRmin(trans) = 7,2 (eluent MeOW/lEO/TFA 50:50:0,5% - szybkość przepływu 0,5 ml/min).
IR (cm'0, pasma absorpcji ogólnej: vO2 i vw2 = 3400-3300; v Φ = 1590; vcO2 = 1220;
Vy-d-c = 1040;Voch = 1130.
1 H-NMR: δ (ppm) (patrz tabela 1)
ZwuNc-k o wzorce (taanst+) Md23 = +32,147 (CHCI3, 0,871 g/100 ml).
Związek o wzorze 1 trans(-) )(x]d23 = )34,2 (CHCl3, 0,92g/100 ml.
Ξόΐ fumanwowz o(rcym(no ze zwi ązku ( wzorze 1 oti^10mdego powyżej i kwasu fumarowegu. Temperątura3ocnanoial. t. wiąz =1 )Π-Π3^, t.1. otr^nm = 12dθC.
drnykład ΠI.2-a2l,3',nkiyimenyk)yfeny1o(l3°(Nt[β4'a'-Sydro3symetylo-4'-hydroksyfenyroTp-hydrokIy 3tylo]aminometylo]-fenra0ydrc[uran.
Zwi^e- o wzorzy 1 2,5-ywupoclntnwionn, n=kiR = ańl^-trimetoksyfenyl
Etap 1 i 2! 2^3',4'-trimetcksόrenyio)-ό-dn-bendy(y)N-(e'-mstoksckarboyglo-4 '-hydroksyfenyloacyao) ]-smmymeSy1o-tclrrkydronurίc; - w-orne 4o
Związek o Korce - otra^am sjd sobem z. kanym powyżej (patrz przykład I, etap 1), wychodząą e =dpόwie3nisgo zwitko wyrsd)owedP s wymrze ό (7y%). M = 5^ ga TLC: Rr(rad) = 0,25 goE/AcOEt ΠΙ (cm f(: Voh = 3 d00;Vco2Me= '69Φ Vco = 1670 'HAMR '400 MHz, CD0M TM'S, ° s^oały eh0rakterystyczne:
Z-w-wzeR '(100: 11,2 )1H, OH); 8,5 (d,lH, Η^δ, lk2d, ^Hel; 7,3 (m, 5H, Φ); 6,9 (d,
1H, Η^: 4,8 k, rH,^; 3 ,(1)m, OH, H5); 3,85 )m, 7H, 8Ό2Με, NCH2CO, Ν(Τ12Φ), 0)5 (d, 2H, RHeH).
Związek cis 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
EtapO2-(2', 3\2'ntcmltokly)eny1o(i5 -dN^cnzyb-N-^-hydroksy^-ORbydroksymetyloM'hydroksyfe2ydo(-amincmctyio-tntrnnydroC[ran o wzorce 5.
Zwinzek ) wcynrc y ytl·zynΊano iposobcln opRany m powyżej (patrz przykład I, etap 2), wychoZwą^ ee zwwązku o wrorzn C (ntrcymanogc (eprrr- M = 52r g.
TC: R30-zar = k,40 (CHrCl)SMeOH 10^ (1 00 Mhz, CDC^ TM0, δ° sygnał charakterystyczne:
173 783
Związek trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 i CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2).
Związek cis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 1 CH2OH).
Etap 3: 2-(2/,3/,4/hτimetoksyfeI^yio--h-|Ή-[β-(3'-hyciroksymetylo-4''-hydroksyfenylo--βhydroksyetyk)]amnK)met.ylo]-tetrahydrofuran o wzorze 1.
Związek o wzorze 1 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodząc ze związku o wzorze 5 otrzymanego powyżej. Izomery cis i trans rozdzielono za pomocą preparatywnej HPLC (70%). M = 433 g.
TLC: Rf(cis) = 0,37 Rf(trans) = 0,32 (CHCls/MeOH 80:20)
PLC: kolumna z odwróconą fazą C18-5p, Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm:
TRmin(cis) = 47; TRmin(trans) = 45 (eluent MeOH/H2O7TFA 25:75:0,5% -szybkość przepływu 1 ml/min).
IR (cm'1), ogólne pasma absorpcji: Voh i Vąii = 3400 - 7355; νφ = 1590; Vcoh = 1220; Yc-o-c = 1040;voch3 = 1130 '=ENMR: δ (ppm1 ^DUrz tabela 1) 1H- tumaranoppą sporządzono stosując związek o wzorze 1 otrzymany powyżej i kwas fumarowy. Temaeratura topmezóa: o .t. ooransc z 1454^
Przyeipd tV. 2pP^^eeio-oft:n^ylo1r5-P1-[5°C3/hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)-phydroksyztyk)JaIninoΓne2yl2HetrahyOI'yluran.
Zwóązek o weorzo l-2,5rdąrupeąrtaw[ony, n=-, R = 2-chlorofeny-
ZUp o : O -td)-cłOoro2enhlotap-[NtOrnrylo-N-(3 Hme2oksyη(ηbony(o-4/-hydroksyfenyloacylo)]ao:Pnom2tylo-tctIrhy0eyfurhn owhotez 4.
ZwrąeeM 2 wzn^e 4 otlzcrnaeo Nporobem oNlS3nympkwyżej-eenrzprhykład Eetep hwychodwąą e kdpow)edoiego zw^no wp-Sηiowego o weoroe 2 (69%(. M = 493,5 ,·
TLC: Rryctst = 0,n6 RP(Zransr = ^AcOBa
DL (cm 1(c Voh = 3100;Vco2Mr = 0690; Vco = 1670 1HyNMR 0100 MHz, CDC23t TMS, δ), vCorak1er^styczne sugnały:
Zwitek 1(100 . M31 GID OMt); 8S (d, IH, H5,); 0,t (2d, 0Η, Η^; 7,3 (m, 5H, Φ); 6,9 (d, IH, H5,(; N kt, (Hs OMa! Z ,4 (m, IH, 185); 3d8 5 (m, 5H, CO2cz[e, NCHoCO, NCH25H, Cii (d, 2H, CHyH).
Związek yis: 4, (m, 4 H, H5H 2(9 (d, 8Η, MHzN) .
Etap 0: 242--zhln;ΌίHnyta)- ódN-benzy C(-N^-hydroksy^-(3'--hydroksymetylo-4'-hydroksyfeny lo)ety-o2aπrπ^ometyk-]1h[rahydrofu;'an n -/ζογχο (.
Zw^ok o wzo-'ce 5 otreymhΗ-) (perpbeπ) op1ranym Ηowphet (p-tre. przykMid I, e4ap 2wychodwąc ee związku o woorze 4 t)-rzymannoe powylej ,0M = 46,, 5 ą.
HC: z 0,4 0 ROItan^ = 0,4M ^OrAcOEs 0,,9°
Tl-N.M.R (W0 ΜΉ1 , CDCI3, TMS, 4), EPgncC chl5a0)erystyczne:
TwCązMk rrco): MU (CH, OHT MS (t, IH, HrO 4,5 (m, iCH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H,
CH2NCH2).
Zwujze5 c(s:4,845 (m, 4H, H2, H51CH2OH).
Ekip 3: 2-(2'-hąlΗrorenylo)-5- H-[C-(3Ohydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)-p-hydroksyetyk^audiiom-Edo) t5(ra0edp)huran owzmzel.
Ewiąnck m weoech ο ot(eymcuo sją-sotem 5p,srnym powyżąj(ye(rzpcyk,adI,htad η- wychydwąc ee ηneiaηku o wzorce 0 oSszymaneno powypnj w nPeonotai P(O2 ee adej.oeO 130 tLe%-. M = Z57w gz
TMC; P0(cir) = 0, (O w^COran s5 = 045 MCHO^OH 8^
HLCC:kolum=az odwróconą faząCi χΖ,, Nucleoiii 125,CFCC3F 10386; 150x4,6 mm:
TRm(c(cir) n ea. TRLąnr-regsr = C1 -etaNta MηO](CH2SZFZA 25:758,5% 0 sąybnorć przepfywn 1 mEmni).
TO uom'1), ngótae Hasmeab)orpaji. Voh u Vnh = 34H0(Z50H; n = 1590; % oh = lZOC^; Vc-oc = 1040 'RyNMR: δ (ppm) Opatrz (abeta L
173 783
Sól fumaranową sporządzono ze związku o wzorze 1 otrzymanego powyżej i kwasu fumarowego. Temperatura topnienia: t.t. (cis) = 90°C t.t.(trans) = 80°C.
Przykład V. 2-(3'-;hlorofenylo)-5-|N-iPO^ydroksymetylo-AkhydroksyfenytoFP hydroksyetylo]amIaometylo]tetrahydrofuran.
Związek o wzorze 1, 2.5-dwupodstaEIoay, n=1, R=3-chlorofenyl
Etap 1: 2-(3'-chlorofeaylo--5-PN-benzylo-N--3'-metoksykarbonylo-4'-hydroksyfeayloacylo)]amiaometylo-tetrahydrofurnn o wzorze 4.
Związek o wzorze 4 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 1) wychodząc z odpowiedniego związku wyjściowego o wzorze 2 (79%). M - 493,5 g TLC: Rf(cis) = 23 RĄbans) = 0,29 (EP/AcOEt 80:20)
IR (cm 1): Voh = 3100;VcO2Me = 1690; Vco= 1670 ]H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ) charakterystyczne sygnały:
Związek trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2,); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, Φ); 6,9 (d,
1H, H5,); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, CO2Me, NCH2CO, NCH2O); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Związek cis: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etap 2: 2-(3 '-chlorofenylo'-5-[N-·benzylo-N-[β-hydroksy-β-(3'-hydroksymetylo-4--hy' droksyfeaylo)etylo]amlaometyίo]tetrnhydrofuran o wzorze 5.
Związek o wzorze 5 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 2), wychodząc ze związku o wzorze 4 otrzymanego powyżej. M = 467,5 g.
TLC: Rf(cis) = 0,35 Rf(trans) = 0,33 (EP/AcOEt 20:80) 'H-NMR (100 MHz, cDcIs, TMS, 8), pasma charakterystyczne:
Związek trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 i CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H,
CH2NCH2). Związek cis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 i CH2OH).
Etap 3: 2-(3'-chlorofenylo--5-[N-[β-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)-β-hydroksyetylo]ammometylo]tetrahydrofuraa o wzorze 1.
Związek o wzorze 1 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodząc ze związku o wzorze 5 otrzymanego powyżej w obecności PtO2 w miejsce Pd/C (73%), M = 377,5 g.
TLC: Rf(cis) = 0,17 Rf(trans) = 0,14 (CHCl3/MeOH 80:20)
HPLC: kolumna z odwróconą fazą Cd-5(i., Nucleosil 125, CFCC 3F; 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(cis) = 35; TRnin(trans) = 32,5 (eluent MeOH/H2O/TFA 25:75:0,5% - szybkość przepływu 1 ml/min).
IR (cm 1), ogólne pasma absorpcji: Voh i Vnh = 3400-3300; νφ = 1590; Vc oh = 1220;
Vc-o-c= 1040 'H-NMR: 8 (ppm) (patrz tabela 1)
Sól fumaranową sporządzono stosując związek o wzorze 1 otrzymany powyżej i kwas fumarowy. Temperatura topnienia: t.t. (cis) = 72°C t.t. (trans) = 84°C.
Przykład VI. 2-(2'-fluorofenylo--5-[N-[β--3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfeaylo--βhydroksyetylo]amIaometylo]-tetrahydrofuran.
Związek o wzorze 1, 2,5^50^(^1:^4(:^, n=1 i lR=fluorofenyl.
Etap 1: 2-(2'-fluErffenylo--5-[N-benzylo-3'-metok)ykarbonylo-4'-hydrEk)yfenyloacylo)]amlnomttylo-tetrahydrofuran o wzorze 4.
Związek o wzorze 4 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 1), wychodząc z odpowiedniego związku wyjściowego o wzorze 2 (78%). M = 477,5 g.
TLC’. Rf(rac) = 0,34 (EP/AcOEt 80:20)
IR (cm 1): Voh= 3100;vco2mc = 1690; Vco = 1670 'H-NMR (100 MHz, CDCL, TMS, 8), pasma charakterystyczne:
Związek trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2,); 8,1 (2d, 3H, H6) 7,3 (m, 5H, O); 6,9 (d,
1H, HsO; 4,8 (t, 1H, H1); 4,4 (m , 1H, 285); 3,8 5 (m, 7H, Ο12Μ. NCH2CO, NCH252); 2,8 (d, 2H, CH2N). Z4viązek cis: 4,2 (m, 1H, 225); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etap 2: 2-(2-fluorotenylo-5--[N-benzylo-N-[β-hydroksy-β-(3'-hydroksymetylo-41ihyrrok)yfenylo)ttylE]amlnEmetylo]-tetrahydrEfuraa o wzorze 5.
173 783
Związek o wzorze 5 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I etap 2), wychodząc ze związku o wzorze 4 otrzymanego powyżej (78%). M = 451 g.
TLC: Rf(rac) = 0,46 (EP/AcOEt 10:90) ^-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, δ), pasma charakterystyczne:
Związek trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H); 4,5 (m, 3H, H i CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NZH2).
Cwiązek cis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H i CH2OH).
Etap 3: 0-(0,-fluoro(enyIo-)5- y'f-IβR3o-hydrok(ymetylo-4/ohydrokszfeoyIoO-βihydroksdetylo]αmInomhtylo]-jntrahyrrofurαn o wzorze 1.
Związek o wzorze 1 otyzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodwąc ee ow^ku 8 wzorom a o)rzymonn6o pow^e, w wbecności PtO2 z/ rmejsce PokC (75%). M = 36i g
TLC: Rf(rac) = 0,16 (CHCl3MeOH 80:20)
HPLC: kolumna u odwróconą fazą Cl8-5μ, Nucleosil 125, CFCC 3F; 10386; 150 x 4,6 mm:
TRmin(rac) = 16,5 (eluent. MeOHl/^O/TFA 25:o5:015% - szybkość przepływu 1 ml/min) .
IR (cm1), ogólne pasma obnocyc)): Υ’οι-ι i Yni-i = 34(00 - 3300; νφ = 1590; wCoi-i = 1220. Vc-O-c = 1040; Vc-f = 1230 8H -NMR: C Fppn^2 (patrz tabela 1).
SU fu maranowi .spoaządzono Z1 związku o wzorze o 1 otrzymanego powyżej i kwasu fumarSW8go. Temoνra)yrotopdionIa ze, (me) e 1 78°Co orz y kmad O9U, 2-Iel-mztokcα-4--propyloksy-5'-metylosulfonylofenylo)-5-[N-[β-3'hydroksyπ^ztylυMM^yckokvydenyO)-(β-6ndrslksy1eooOor-β-1^s0iΌko6etyk0aminomρtyloI)to)I';[Noiro-'u han. Zwizeek - w-zore 1, 2.5d.lwupoyi.sraosionn. ηχ- Ry0-metokryxI-propylokoy-5-moih)osutfo^101-^4.
E)ap 1: 2-(3'-metoksy-4'-propyloksy-5'-metylosulfonylofenylo)-5-[N-benzylo-N-(3'rnetoksyaorbony l2-4'-h6nroe(dhenyIoaoyksS]-hmin6mzlo'10lto1raOydr))Oul'anowzorze4.
Zwiazn0 y svzoryz. 4 olszy-mano spooobem ooiiezom zowyżer opaCrz przy^oad I, etap 1), wychodz.ąc e edpywieUniego zwiąoko wysśoioweoo s wymrze w -74%). M = 60 go
TLC: R0(roo) = 0,ie (OH2C12)
Ccm f): νο, = ZWOCHoCfe = 1690; Vco = 1670 ’Η-ΝΜr 000 MHz, CDOs1 TMS, δ) cVo-ąkts:f/styczne sygnały:
Z^iN^dR -)SO3: 11,2 απ, OHT M,S (d, ^^OSz^^^,- m, H6); 7,3 (m, 5H, Φ); 6,9 (d,
1H, HsO; 4z8 k , ΟΚΗ!2,4 Hm, OH, H5); 3,85 Hnn/^H, dzMe , NCH2CO, NCH-m, φ8 (d, 2H, CH,!),
Zw ią8ek c1s:4,2 śm. 1 η. Hl-, 2,9 2H, .HiN)
Etap 2: 2-(3'-metoksy-4'-propyloksy-5'-metylosulfonylofenylo)-5-[N-benzylo-N-[Phydrok°y-u-(e l-hy4roklyme)y)o-4 -hy dro0-ycony0oSetylo]-aminometylo]-tetrahydrofuran o wzoszo 5.
ZwRzok o wzoroe y (Trzymano zprsobem ορο-ιν-η powy0oj (pOlo ργουΕΚι- T pup k), wyνhodną5 ze związku o wzorze 4 otrzymanego powyżej (76%). M = 599 g.
TLC: RSIoaν° o oe 7 (01061910^0:1) sH-NMR 000 MHz, GOCI 3, .M-, 8i: tyonIOy oeera7terys)ff zn e:
oam: 110 (1H, OH/; 49 H, Ή H2); 4,5 (m, 3Η, H5 i CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4Η,
CH2NCH2f.
Związek ζϊο:4,8A5 (m, 4H, Η4, H(t i ClkOH).
O°ap M 2-13--n1c1oSsy-0o,Όąy, okISo2-metylo Iuifonyląfeoylo)-5-O,-, P-^hydzoksymyty]τ-y'-hydroksyąenylo-eiy- 4]-β -y285oksyo)y;ο]yminometylo]-tetrahydrofuran o wzorze 1.
Ewipzek o wzoozz t k(rzhmanosposyZhm 6ptszoympowpeo) (potroproyklod I, ri.oe 3R Μozhohąą<- ze aw^ku z weorze - oiyzymanego powyżoj j6e%). I-omery dis i icoo s γ^ζ-ΟζϊοΙοπο zz poo-wcą p-zposy)pwneO HPLC. Μ χ .0° χ π/Γ oeio°ν) = 0,03 ROona.s. O 0,19 ICHCI.OMeOdM 50^0) ozuIąCr: 0o°uπtoy z oyyoóuo,ol fazą μι8-5ζ. Now©oal I25, CFCC 3F; Ws8 6150 χ 4.Z mm:
173 783 ^μΙο^) o 23; ToMin(tłaas) = 19 (οΙο^ H2O/MiOH/TFA 60:40:0,5% - szybkość przepływu 0,6 ml/min).
IR (cm4), ogólne pusMu absorpcji: Voz i Vąz = 3400-33ΟΟ;νφ = 1590; Vcoh =1220; Vu-o-c = 1040; Vso2hi = 1305; VocZl = 1140 'd-NMR: δ (ppm) (patrz iabela 1).
Sól CoMaraaową sporządzono) stosując związek o wzorze 1 oirzyMaay powyżej i kwas fumarowy. Temperatura topnienia t.t. (cis) = 156°C; t.t. (trans) = 126°C.
Przykład VIII. R-(3', 4'-etMOtoksc0enySoZ5--Ni-0βi[β-i3'-ZydroC5yMotySo-4i-PyerΌk5yf9aρlo)- β-hy droksρotylo] zaτinorτoiyloJ--e1rahy diOCuran.
CwtroeC o wzorze 1, 2,5-dwupodstawionp, a=1, Oo3,4-eiτoioksyCooρl.
Etapy 1 do 3 przeprowadzono tuk jak opi5aao powyżej (patrz proρkłae I, etapy 1 do 3) otrzymując pożądany związek. M = 403 g.
TLC: Rf(cis) = 0,27; Rfitrans) = 0,R2 (ΖΗΖ13ΗοΟΗ 80:20)
HPLC: kolumna z oewłócoaą Cezą Η1-5μ, NucIoosH 125, CFCC 3F; 10386; 150 x 4,6 mm: TRMln(cis) = 13,6; Toτma(traa5) = 6,5 ielueai MeOH/HrO/TFA 50:50:0,5% - szybkość przepływu 0,5 ml/Mia).
Ή-NMR: δ (ppm) (patrz tabela 1)
Sól CuMuraaową sporządzono ze związku o wzorze 1 otroρMaa9go powyżej i kwasu fumarowego. Temperatura topai9nta t.t. (cis) = 118°C; t.t. (trans) = 1R9°C:
Przykład IX. R-(4'-moioC5ρfoayloi-5-[Ni[β-iβ--0'-ZhZedksymotylo-4'-hydłoksyfonylo)-β-hydrok5yotyeo]-atτinoMOtρlo]-tetr:Ujydrofołea.
Związek o wzorze 1, 2,5-dwupod5tawionρ, n=1, Ro4-rτotoksyfooyl.
Etapy 1 do 3 pro9prowadzoao tak juk opisano powyżej (patrz przykład I, etapy 1 do 3) oirzymojzc pożądany związek. M = 373 g.
TLC: RC(cis) = 0,RR; Rfitraas) = 0,19 (ΗΗ-Ι/ΗοΟΗ 80:20)
HPLC: kolumna z odwróconą fazą Cm-5p, Nucleosil 125, CfCc 3F; 10386; 150 x 4,6 tt: Tominiuis) = 45; Tominiiłan5) = 41 (ο-Ειοι!. He(ZH/H2O/TFA. 25:75:0,5% - 5zρekotć przepływu 1 ml μΙ/μιο).
Ή-NMR: δ (ppm) (patrz tabela 1).
Sól Comaraaową sporządzono ze związku o wzorze 1 otrzpMaaego powyżej i kwa5o foMadswego. Temperatura iopeIeaia t.t (cis) = i0sOC;: t.i. (trans) = 112°C:
P r z o k ł u d X. 2-r20p1-dicPlodofenySo-55i1N-[p-i3i-hydro05yMotyk)-4'ipyddok5yfonylo)-p-hydfoksyetyIo]aMmometylo]jtetrahadłoCodaa.
Zw^sk e wooezu 1, UNdoPupodetawiony, n=l, R=2,6-dichlorofenyl.
Ztwpy 1 3o W prze pro wadź οηϋ tsdtjak opizaao 13^=^^66 (pchno pozyklad IV, etapy 1 do 3) otrzymutpc podoimy zwrozwC. M = 4tk a
TLC: Roż^c) = 0W9 80:20) TLCC: Irlumna 0 ooLozózcn3 fazą Ci^^Nueleosil 125, CFCC 3F; 10386; 150 x 4,6 mm: —Rmin = 3U; (atueot MeOSaZc2OrTFA 25ląO:0,25ilS 1 'zybkzść przepływu 1 mlmin).
Tl N.OSR:! Sppm) tpatez HbzRa. 1)
1-- ąHmaetrnpwu soorządzono ze związku o wzorze 1 otrzymanego powyżej i kwasu fumarowego. Temperatura topnienia t.t. (rac) = 92°C:
Pól fu) ł aCXL 2 -psopyla-0l0sίz1β-(Zi-hkdrokszmeZyl o-4'-doProksyfonpSo-Poky droWse^^folutdoknom3))0u;-1etrtyrydrobna. Zws orek o serorze 1,2,5-dwupodstawiony, n=l, R=propyl.
Elrspy C sio 3 przeprowzd-οηο t-k P-k (-hisnno powyżej (p-jzz ,^ι'ζρ^^ΟοΖ I, et-py r ko oolrsymując uożą0ozyzajzed0.M = mSi g.
ELC: p ^2 SWHCSs0XeOH δΟ.^
HPLC: 0o)rdcma z zduokroa3 Γΐ3.ρ Cgx-5p. Nucleosil 125, CFCC 3F; 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin C rec tylueta MeHH/H2OOHA 22:75:0,5% - szybkość przepływu 1 mł/min). TH-NMR: β )ppm12pwi:rz oabela OTR) famasaaowo ipoeząOz.onz z/) Fw^ku o wzo-ze l kSrzysdZkpgo uowuźe) i kwasu fumarowego. Temperatura topnienia t.t. (rac) = 127°C:
173 783
P r z y k ł a d XII. e-(^'-^j(/^Ήylo)-5-^^-1β-Cfy-yWπ/0canMrtZo--''-yjdr^^vfenjΊo)-βhj4/ożsyeiylo]αpυnnrnet.y1o]-iei/αhwUi.Όfż/ae.
Związek o wzorze 1, 2,5-dwupoatanioeo, n51, R=4-żi/ydyl
Etap 1 e-(4ypirydylo)-5-[N-bonelyo-N--f---mro0caWżrbooeto-4,-hyWud0ca Yenytoacylo) ] amtnomętylo-tetrahyUrokżrae o WHo/ze 4.
Związek o wHo/He 4 otrzymano sposobem opisanym poniżej (patrz przykład I, etap 1), nychoUHąc z odpowiadającego zniązżu wyjścionego o nzorHe 2 (69%). M = 474 g.
TLC: Rf(rac) = 0,25 (CHCls/MnOH 90:10)
Etap 2: 2-(4'-piroey1o1-E-rN-Oeezy1o-N-re-hydroksz-β-1f'-koyΗΌksymetolo-4'-hyd)oPay feeylo)eiylo]aMinomety1o]-ięt/ahwd/ofurak o nHO/He 5.
Związek o wH0/He 5 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 2), nychodHcc z odpowiadającego związku wyjściowego o nHorze 4 (78%). M = 448 g.
TLH: Rf(rar) = 0,20 (CHCb/MnOH 80:20)
Etap y:2tyX-pijydy1o--5-[N-[β4iydrożayz^eiykl-4yliyd/ożsj'feny1o-y-hyU/llżayętylo]amikOPletylo]-tetrαhyU/ofżrak o wHorze 1.
Związek o nHorHe 1 Ο/ζυμ^ο sposobem opisanym ponyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodząc ze o wzo/ze 5 ot/zymaeego ponyżej w obecności 140 w mtejaδe PU/H (75%). M 5 344 g
TLC: Rf(rac) = 0,18 (CHCls/MnOH 80:20)
HPLC: kolumna z odnró^oną fazą C18-5p, Nuclnosil 125, HFHH 3F; 10386; 150 x 4,6 mm:
Tomie(rac) = 12 tyluęet MnOH/HD/TFA 15:85:0,5% - szybkość pIz.eżłynż 0,6 rol/roie).
IR (δίρ-χ ogólne pasma ateorprii: vOc i vąc = 3800-3y00; vo = rż00; ucoh = 1220; Vc-o-c = 1040; VjiΓjujij = 1600 i 1560.
, H-NMR.: p ippiR tyrtrc tatela 1).
P 1 δ d MUL αtίzlrα^ro-51^ί-[β-( 3/-hydroksymetylo-4/-hydroksytenylo)-β-hydIΌksyfenykó-W-hyardasyeIy. ,2^^ηη^ίζο-ί5^-ο]4^β(ώ;^-^ϋ)Η/οζη.
Zw1i-ek ou/oosze 1l2,a-dwupodst-wionyinc2)R=fenyl.
Etap 1: 2-fenylo-5-[N-benzylo-N-(3'-metoksykarbonylo-4'-hydroksyfenyloacylo)]aIninoetyio1ętrah ądrofuran 2 wzorze 0.
Ewipzek o wzorze - otrązmneo so-tobem powyżej (pake yrcr-k-act Η ctap Γξ widCoO’]z zdpowiednieah ^u/^^d^u wh-śz1dwago o wzorze 2 (73%).
TZC: WOloiz- = 0,44 (Ρ/Ίΐηηε: = ^43^^0-^ 60:40) 00 tym η):ο4ο2-^ = 1 ą90; Vcą = (67 ą 'H-NMR (W0 ΜΉζ' CLóiCty, TM0,δ3, pumc charr^iystyczne:
Zwicza- trem: W 5 2 1lH, OH) , 8,1 7d, IH, H2,); 8,1 (2d, IH, Hć,); 7,3 (s, 5H, OCH2)14,9 (i, IH, H2); a,21m, CH, %), H 1 Cs, 5H, NCH2C0 i CO^edWd^^NCH^); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1^ -m, WH , HeH1,2CH2 łaócucha).
Ζ\νί4ζβ2 cis, 1,8 p, 1 H1 Hs, 5
Etap 8: 2-fynolo-5-5N-benzyk)-N-[β-hydroksy-β-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)etyknanlwżeta'k8]-teira1o'dro2.lran o wzorze 5.
Ewjązek 2 wetlo- - ot-zymano są-so-etu ορίι-ην— -owyCoj jpalrz (-νο-ΕιΗ (o 1wychodzą. eo nw'ląz-u o wze/ce4 oiloymodHao powyżej (70%). M = 445 g.
TLZP kOtyisl = 0^4 RU-ransZ = 0 nz (CHCls/MeOH 95:5)
ZZ tym-) 1 1/ 3450 'hLNMR --00 ΜΗ,. CC/Cl3, OMYMZ: ęłOwoz· wywiaty,
TwCptok ttans: 4,9 4, IH, H2); 5,0 2, 2H, CH2OH); 0,6(m, IH, H5); 4,15 (m, IH, CHOH);
3,9 i 3,0 (2d, 1H, NCHwlty
Zw^/Mk ci1, 0 M Hz, 4H, % % i CH2OH).
Ztzp 31 2,-00^nsylo-5-[N-5, -2e'lhy 7raklymctclo-0'-h8tlrodsyPcnyHok4,15 drok1y etylo) amk yoet4-o( tettahyCroNeron o wzorze 1.
Związek o wzorze 1 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodząą ee zwitku o W8crac 5 c5ezymceeco powyżej (71%). M = 355 g.
elc: , Rftyis) w 0,5- r-p-00)- o,so j^i^os^:^r^i
173 783
HPLC: kolumna z odwróconą fazą Ci-5g, Nucleosil 12H, CFCC 3F; 10386; '50 x 4,6 mm: TKimn(cis) = H2; Tnmin (/ο^ο) = 48 (elzeyt MaOH/HzO-TFA 25:75:0,5% - szybkość przepływu 1 ml/mia).
fN-HMR: 8 (ppm) (patrz tabela 2).
Sól fzmaoankwą sporządzono stosując związek o wzorze - otozymany powyżej i kwao fumarowy. Tampeuatzua tkpyienia t.t. (cio) = P4H°C: t.t. (trano) = 130°C:
Przykład XIV. 2-13',4-.5--tninetoOsy.f'enyk)--5-[NT-Z3-13'-hyduoOoymetyU--4hydroOsyfpyylo)-β-hydroOsyetylo]amiaoptelo]Oetrahy2oofuray.
Związek o wzorze 1, 2,5-dwupodstawione, w=2 i Rn3,4,5-tπma/okoyfeyyl.
Etap 1: 2-(3', 4', H--triMP/oOoJgeny(o--5-ZZN-beIlzel(oN-(3--metoksykίa-3oyylooZI-hy2ookoyfenyloa5yloZ]amryoatylo]/etrahy2rofuray - związek o wzorze 4.
Związek o wzorze 4 k/rzymano svoooOeο kvisayym powyżej (patrz przykład I, etap -), wychodząc z kdvowiedyiego związku wyjściowego o wzorze 2.
TLC: Rf(cio) = 0,40 ΗΡ(/ηωο) = 0,28 (EP/AcOEt 60:40)
IR (cm'): να^ = -690; Vco =1675 'H-NMR (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), 5haraktaoyo/yczya sygnały:
Związek trano: 11,2 (1H, OH); 8,H (d, -H, H2O; 8,1 (2d, 1H, Hn,); 7,3 (o, HH, φ^); 4,9 (/, 1H, H2), 4,2 (m, 1H, H5); 4,1 (o, 5H, NCH2CO i COzma); 3,8 (2H, NCH2O); 2,7 (t, 2H, CH2N);
2,44,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH teń^^a.).
Zwi^=k cio: 4,2 (np SH, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etap 2:2-(3° 44, 2 Ilm.MeSokoJVenylo-55-OcOOenzy(o-N-Zβ-hedooOsy-β-(3'-hyJ2Όksymetylo-4'· hy2uokoyrenylk)etylo]amiHaatylo]tyJrkhyduoao3ity o wzorze 5.
Związak o wzorze 5 otrzymano svkok3em kpisayym powyżej (pa/rz przykład I, etap 2) wychodząc wychodząc za związku o wzorze 4 (72%). M = 53H g.
TLC: fas) = 0,60 Rwtnms) = 0,65 (CHCl^OH 80:20)
IR (cm1): Voh = 3400 'H-NMR (100 MHz, CDCh, TMS, δ), charakterystyczna sygnały:
Zwiazak ^- 4,9 ¢, CD, H2); 4,7 (o, 2H, CH2OH); 4,6 (m, JH, H5); 4,15 (M, 1H, CHOH);
3,9 i 3,5 (2d, 2H, ΝΟΗ2Φ).
Zwitek c,s: 4,7 2M, 4H, H2, H i CH2OH).
Etap 3: 2-(3 ;, 4', H'-iruHe/okoyfpnylϋOcrZN-[β--3/-OyytΌk2oyHetylo-4/-r^ydroksyfeayk)0β-hydrokryetylo]amiyoe5ylo]iatrkko2rkfuray vs wzoozp 3
Związek - wcon-e j o/ozeonaeo sposobem opisanyM powyżej (patrz przykład I, etap 3) wychodząc ze związku o wzorze 5 o/rcemanago powyżej (74%.). M = 4H5 g.
TLC: RFiptsZ = 0 ,1 8 RfOiranSZ = 0,113 (CHCWPOH 80:20)
HPLC: kOlumna z o2woócnną faz-'^-ίμ, Nucleosil i80,CFCC 3F 10386; 150X4,6 mM: Tnmin(kis) = 24 ; Tnmiy(/sans) = 19'H (ρΗ^/ MeOCh-ThC/TEA 25:05:0,5% - szyOHość przepływu n nil/nnw)-
Ή-NMR: δ (ppm) (patrz tabela 2).
Sc1 ieimasanowc oti'aym ano az związku o wzorze 1 otrzymanego powyżej i kwasu fumarowsgu. TompetatusaiyHniaoi apt. tρisi ku I80oC, tt (trans/ z 200°C.
bz- k ł ο d XV. a -(3\ 42 54° iT-hydcoksymetylo^-hydroksyfenyk=y2^ynIΌksyet.ylo-3πsinopropMo]tktraPydroruran.
Zw()oeo o woooze 1; o,a-Hwupodsjawtpna, ^3 a R=3,4,5-trimetoksyfenyl.
ZwP 1:2-H ^-. 5mrnsleto0sWzns2o)-5-[H'-benzy1o-Nn3'-π^e1oklyksr0onylo-4'-hydIΌksyfenyloacyio)]-amino4rópo/o-1ets;0oydrnjurov o wrot'ae 4.
Zwiąoek o wzorce 01 ot-rymano s^n obnm op=sanym powyżej (patrz przykład I, etap 1), wychodprą a odpnw(odPιizgo zwiHnyo wy-Osiowe-p o weorze w J75%).
OSzC: RO^is- = 038 R0Iiransi =s 0,26 (ΕΡΜοΗ-ί ^:00=
IR Rm 'k Vco2m- 3 1690a woo = -2nó 1h-NMR .IO-. MHZ' 6DCVi OMp, δ, sygnały' charakterystyczne:
Związek trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (s, 5H, ΦΟ22); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, H5); 4,1 (s, 5H, CO2Me, NCH2CT i C02Me); 3,8 (2H, NCH2O); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, 2, 2CH2 łańcucha).
Związek cis: 4,8 (t, 1H, H2).
Etap 2: 2-i3',41,5,-trImetoksytayyloi5--[N-benzyl--N-[N-hydroksy-N·-(3'-hydroksyrnetykl-4E-hydtΌksyfenylll|-armn(fpIΌpylo]tetrahydrol'uraa o wzorze 5.
Związek o wzorze 5 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 2), wychodząc ze związku o wzorze 4 otrzymanego powyżej (78%). M = 547 g.
TLC’ R^ds) = 0,(36 Rhrran.s) = 0,38 (CHC1EMeOH 98:1)0)
IR (cm’1): vO2 = 340R 'lI-NMR (10)0.) MHz, CDCL, TMS, δ): sygnały charakterystyczne:
ZEiąrektran): 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH2O2h; 4,6 (r, 3H, 2); 4,15 (m, 1H, CHOH);
3,9 i 3,5 (2d, 2H, ΝΟ2Φ).
Zw^dc c,s: 4,2 (m, 4H, H2, 2 i C2OD).
Etap 3: (-34-4',5©rimekIksyfenyl2i5O-IN-['β-i3/hydr'ok)yntejyki-4-hydfokjyfany)o)-Nhydrok)yetylEJamiaopropylo]-tetrahydrEfuraa o wzorze 1.
Związek o wzorza 1 otrzymano sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodząc ze związku o wzorze 5 otrzymanego powyżej (72%). M = 457 g
TLC’ REds) = 0,18 Rf^rraas) = 045 )CHC1f/MeOH 82:20)
PLC: kE)umaa z odwróconą fazą Οι^-5μ, Nudeosh 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm:
TRmia(ci)) = 38 ; P8Π(in(trans) = 30 (eluent MeO^C^O/TEA 25:75:0,5% - szybkość przepływu 1 ml/min).
m-NMR: r ifipm) (patrz tabela 3)
S2- ą'umaranolan spiaz^zOne stosując związek o wzorze 1 otrzymany powyżej i kwas fumarowy. Temnafatura1ornienla: o .stois) = ZOw^ ek. Et'ansl z tZ2fC
E8z y lt(ad(t))Zn. 0-(2'-ah;otofeny)o) -2-5°-1 βt(3'-hydroks6mτtylo-4'-hydroksyfenylo)β4lydIΌrryelyk)]amnwpr2-y4-:-telrahydrofuIΌfąran.
Zwkązek o r, a,5-dwapnhjtaw1ony, r=3, R=2-chlorofenyl
Zwap 1: o E2llnhlor(:2e5-ktt-a-[N-a8nfak)-N-33 '-m20okeokarbonylp-4'-hydroksyfenyloacylo)]ananopr2-y2o-tetfnEydrofu-5no wboazy o’
Zw(ąafa o wzorce 4 ot8nf'mzao sposobem opisanym powyżej (patrz przykład I, etap 1) wychod8ąp e odpEwledotzgo zwi^ao opl)dowego o wzór.. 2 (Ο5%(.
Twe O!^ = o,ao (EPrAlOnE 80,3Cr
PR1cπR1(:vco2MS = t690; vTO=t773 *IR .NM' tICO MHZ' CDC13. TM6, δ), charakterystyczne sygnały:
Zwi^R tram t M22 02 02; M,5 8d, 1H, Ht0 Zit·(^d1 1H,2Z; 7,3 (s, 5H, <DCH2); 4,9 (t, 1H, H2)P 4,2 (m, m, 22.42 ts, 2H, N5TECO i COzMe'; 3,8 (Ή,CCH^h 2,5 2,2H, C2N);
2,44,5 Im, 4K ( 2 , 2, 2CH21amrnch N
Związek cis: 4,8 (t, 1H, 2).
5 t^m> 2: 2-322ch2OlcfHnylo)-5-[N-benzylo-N-[β-hydroksy-β-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyf8nplole1y)o4a8)nol2opc2o]tetrahydrofuran o wzorze 5.
Wiązek o wzcrze5 ohzym^- ąąosobeπl o^se-ym powy-e-(p-trz ^o^^^ąZR.e- j,eizp 2 y, wychoda^ oe zw^zkm a wzorce 4 otraymanegr powE2fj 4 9%). M = 491,5 g
Z^C: Oktra^w o ^02 (ΟΗΟ^εΟΗ 95^ oR 1czO) E^Iąz3g00 ’Η-ΝΜΡ (100 MH2, CDCk, TMS: t), S5gnały charakterystyczne:
Zw^ektami:^ 0,1H, 2); 4,7 (s,2H, CH2OH);4,6 (m, 1H, 2); 4,15 (m, 1H, CHOH);
3,9 i 3,C -2d, 22 0022Φ) · cż(:4 t4 On, 4H, 2, 2 i CH2DIC
E5ap t: 2 NC'-chlorofenylo)-5-[N-$-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)^-hydroksyetył8talr0nyp)kpyio]-te44chy2(oCur an c wzoze 1.
173 783
Związek o wzorze 1 otrzymano sposobom opisanym powyżej (patrz prnn=ład I, etap 3), wychodząc zo związku o 'morze 5 o(rcyΗanogd powyżej w obecności Pi Os w miejscy Pt/C (73%). M = 401,5 g
TLC: Rf(rac) = 0,14 (CHCL/MeOW 80:30)
HPLC: kolumna z odwróconą fazą Cl8-2μ. Wuylyozil 135, CFCC 3F 10386; 150x4,6 mm: Tkmik(ray) = 19,4; (yluent MoOO/OsO/dFA 35:75:0,5^^- szybkość przepływu 1 ml/min).
lH-NMR: δ (ppm) (patrz tabela 3)
Sól fUmaaanOwą sporządzono zr związku o wzorze 1 otrzymanego powyżej i kw^ fumarowego. Temperatura topmekir: t.t. (rac) = 2W°C.
P r z y k ł a d XVIL 3-(3',4n,5'-trimetdkzy fokyic--5l[Nl[β-(r'-hydroksymo(nlo-4/-hyerokzygykyro)-β-hydroksyetylo1-aycsnoheptclotetznhydrofurck.
Zwi^e- owd=sne L0>caponrtioviony, n=7, .^ASntrimetoksyfenyl.
Ztapy l do3 drzeprow5Cdds aaRony ορίκ,ηο powyżzj (ntdkz przykład I, etapy 1 do 3) otrzymuaącpożdd3ny zwirowk. Mn H'3 j
TLC: ^(HraAnt = ό^ (CHC=/M3OH 80:20)
HPCC:korykZ) azo0wrCc2cą-τeOll)8μ,Nucleosil 125, CFCC 3F 10386; 150x4,6 mm: TRminH^ranc: = 3u; (kauedi ό1εΌΗ/Η2ΟΗΓΡΑ 25:75:0,0% - (3ybCośC cr3epfywu ) m0n^in) , 'H-NM=: δ (pyml np etrz tcbels 0)
02l lumaranową spcanządzyna) 4)051.1)40 związek o wzorze 1 otrzymany powyżej i kwas fumarowy Tcmykraaąra Popuiema o'.(oranc) = ^zc owzy k(a0 XVan. P^^y'^^',5(-)n(mkZ)kdyf5ny(o)-4-[N-[β-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenykl)-β-hydroksν(lIy:o]ammomc(yio1(d-rago'dtofursn.
Zwk-zeko wzorce 1, 0,4mwdcodtldwlony, n=ilR=3,4,5-trimetoksyfenyl
L%i.c 0 :=-rHandal-e:im3t4—iόenpld)-(yόil-nznzyło-N-łr'-·m5-oascntιrbsngln-4'-hydro ksyfenyloacyAo) aosicometylo]itcr(r=ygrktllrcn o wzyrne 4.
Zwiiazck o wzorce 4 ryorcądg=no tó% 3dZopisanυ powyżej (patrz przykład I, etap 1), wychodaąc o =dpowiednieS amian w wdetaż 'wyOpinośd Po%t·
TLC: R^^epą) = 0,42 (ET/AzOEt 50:50, d (οιη'1(: Vcołepted' ketonC 0 i620
IReNM-) '100 MHz, CDC1), =MS, δ) sygnały charakterystyczne: 4,7 (m, 1H, H2); 4,2-3,5 (m, 16H, 4CH3O| NCH1C0, NCHc<D); 2/7-1,7 ,m, ZH,2H),laZaEla4 2: 0- 'WCTdCtrnwcCoksyfeny1c(-4'nm(be2Z3l2-Nl[β- i3^^2yWroksymetylo-4/-hydroksyfenyloi)β-hydroksye)ylo]cminometyldi1eSc[Wydrofurd- w wdnreO;
Zwi^3-owdsze5 otrccmdτo spoiobzm np^nym pttwyżei 5patrz przykład I, etap 2), wychodaąc e^ zwtt3lku o wdrzz T ktrcymznooτ powyźe, (wydatnnść PO%H·
TóCh Rf(rÓaC = 0 27 (CHC;NMZOH 85:gi)
-R Ccm0 ( = 0450-3200 1Η'ΝΗΐ) (020 MH0,CD0l3, TMS, δ), sygnały charakterystyczne: 11 (fenolowe OH);
7,3-6,1 )m, CH) 41 He , Hw, 6,3 (d, TH : Φ); 4,8 'm, 3H: OH. HtiHi2n:3,11ιη, '4H, aCH3O;
Hfe, ΝΗΗ2Φ 1HK^); 2,8-)9 Hn1 (¾ 3OH, Η6, Hs i Η((·
E(a) 2: 2-)3i,435'-1rimΗoks2feny1o' -Η,'Η- 'β )(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)^hydroksyetylo]aminometylo]-tetrahydrofuran o wzorze 1.
Eo pwo2cnr'en(u -wi^ku owzy-e 4 -^ -'rcymon. rwizcek o wsorczlo=zyszczdno za finm-s chtomatografu na k-(omniz z li=zakΰo%3d Zeluent CHCls/MeOH 95:5, 90:10 potem 70:30) r7=%d. M = 43u g
CLC: aog za 0i 2' 'kHCWOk Z0:2o) 1 H-NMR, δ =ppm) (patrz tabela 5) daLCl·goh)mdHZs-d wrócon/knoC is-ós^ucleosil 125,CFCC 3F 10386; 150x4,6 mm: TRmin C 7N5 ^hranp Μ^ΚΉ^^ΕΑ 25:75:0,5% - szybkość przepływu 1 ml/min).
Cól tCmarl=mk'4 soeraądzono aZceująć 5wl4zek o ν'ΌΌΓζο F y(rzyπ(anypHV)yzei i Ηοη: dumano=7,M = 549 ,; ΤοιηροιοΟιι-ίΐ 1o22:75:o, ΠH-s
Przykład XIX. 2-(2'-chlorofenylo)-4-[N-|$-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)β-hydSoksy ety ky ano noπidty lo, 3ie'razy drofur an.
173 783
CwiązoC o wzorze 1, 2,4-dwupod5tawioay, a=1 i R=chloroCeapl.
Etap 1: η-(2'-chlorofoaylo--4z[N-benzyeo-N-[3'-mo1yksykίo·bonρlo^'-hydrok5yfenyloauylo]amiaomotyeo]toirahyeroCołaa o wzorze 4
Związek o wzorze 4 sporządzono sposobom opisanyM powyżej (putrz przykład I, etap 1), wρchoeząu z odpowiodaiogo związku o wzorze R (wydajność 67%).
TLC: RC(raci = 0,46 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm-): Vcz (esiko i keton) = 1690
Zl-NMIO (100 MHz, CDCh, TMS, δ), sygnały cparaktody5tycfao: 4,7 (m, 1H, Hr); 4,2-3,5 (m, 7H, ΗΗ3θ, NCHrCO, ΝΖΗΦ); 2,7-1,7 (m, 5H, 2%, 1— i CHrN).
Etap 1η-(2'-chlorofeaySo--4-[NieeazySo-N-[β-(a'ihydroksymotylOim'-hydrok5yfeaylo)-β
PρdroE5ρotylo]an)znomoty1o]totrajytąroeolaa o w-ooze 5.
Związeo o wzorce ρ otrzymano oposobom op,fonym powyżej (patrz przykład I, etap 2), wychodwąc ze zwi^kuo woorze T aSozymtxeou powyżep )wydąinoś ć pCdzS.
TLC: ftfZrzcr = U ,O9 (CHCl4/MdOT 85:1o5 TL icm'f) -och = 0450-ΖΖ(Η iHsNMR V100 53450, ZDZh, TMS, δ), sygnały charakterystyczne: 11 (fenolowe OH);
7.3- 6,1 (m, OłH, Φ i H9, Hu, Hn); 4,T Op, 3H , OH, H2 ΐΗη); 0,P (m, 0H, 115, NCHwb i Hs);
7.3- 6,9 (m, 8H, 3OH, H 6, H7 i HZ),
E -up 31 a-(Ζ'5zhioroeezyk))-5-[N-[β-(3'-hydroksymetylo-4'-hydroksyfenylo)-β-hydroksyetyioraminomziylzi-jeSrohydrofz5-k o ονβ^ο3^-^.
ZwitTeZ u w^^oo- 1 otjzymcuo l3osη0oro spisanym powyżej (patrz przykład I, etap 3), wychodząc ze związku o wzorze 5 otrzymanego powyżej w obecności PtO2 w miejsce Pd.
ZWC: kkSoiW = 009 (CdOC;)OZSeOH 80:0T)
HPLClokoklπ^nsizsląwsófon3 fazρTl8-eμ,Nslwieolil H^CKOF z03W 6; 150 o 4,dmni:
TRmin)raci o 38 tykeM MeO^łLO/TF-. ^:.50,5% - szybkość przepływu 1 mł/min) 'Η-NMR u )ppm) (owo'z toitehr zC
Sdi s^rcądzonz Te Awi^ku o w z-sze s otrzymane— poTyrcej i kwasu fumarowe—. Μ δ 493,5 -. Ton-boato) topnienia: 79°C.
Tabela 1 Związki o wzorze 31 'Η-NMR (100 MHz, CD3OD, το:>: δ): protony wymienne niewidoczne. WartIWwi0 Cp oeW ora waoru 31
| Przekład I. | Heuomtufzρ 7,3 -s, 5H), 7,1-6^ -M) dH, H9, Hm, H11); 4,9 -m, 1H, H2); 4,6 -s, RH, H12); 4,4 -m, RH, H5 i H8); 2,8 -m, 4H, H6 1H7), 2,3-1,7 (m, 4H, H 1 H) |
| Przekład II: | Trazs; 7,4-6,9 )m, 3H, H9, H10, H11); 6,8 )s, 2H, Φ), 5,2 (m, 3H, H21 Hm), 4,7 )m, RH, H5 1 —); 3,9 (d, 9H, 3ΖΗ3θ); 3,15 (m, 4H, -6 i H7); 2,5-1,9 -m, 4H, H3 1 H4) Ois: 5 (m, 3H, H21 Hmy 4,5 -M, 1, —) |
| Przekład ΙΠ: | Trazs: 7,2-6,9 (2m, 5H, H9, Hm, Hn 1 Φ); 5,3 (μ, 1H, H2); 5,1 (s, 2H, H12); 4,9 (m, 1H, H5); 4,7 -m, 1H, -8); 3,9 (d, 9H, 3ZH3O); 3,15 -m, 4H, Ho i H7); 2,5-1,9 (m, 4H, H31H4) Cis; 4,5 -m, 1H, H5) |
| PłfekłaO IV | Traz5. 7,6-7,3 (m, 6H, H9, H111 Φ ), 9 ,0 ,d, -H, Hi;); 5,5 5t, -H, R;); 9,9 )m, ΖΗ, 12m i H8); 4,7 (μ, ZH, H5); 3,2 -m, 4H, — i H7); 2,6-1,9 (m, 4H, — 1 H4) Zós· 5,4 (i, 1H, Hr); 4,5 (m, 1H, H5); 3,3 -m, 4H, Ho i H7) |
| Przy kład V | Trazs: 7,6-7,3 (m, 6H, %, Hn i Φ); 6,9 (d, 1H, Hm); 5,3 (i, 1H, H2); 4,8 -m, 4H, H12, — i H5); 3,1 (m, 4H, Ho 1 H7); 2,6-1,7 (m, 4H, H31 —) CPs: 4,4 (m, ZH, H5); 3,3 -m, 4H, H6 1 H7) |
| Przekład VI | HeuerMczny 7,5-7 -m, 6H, H9, H111 Φ); 6,9 (d, 1H, Hm); 5,4 -m, 1H, H2); 4,7 -m, 3H, H8 1 H121; 4,6 -m, 1H, H5), 3,1 -m, 4H, Hć 1 H7); 2,6-1,7 -m, 4H, -3 1 H4) |
173 783
| ^Λο^ΙΙ 1 | |
| Przykład VII: | Trans: 7,6-7 (M 4H, Hg, Hu i Φ); 6,9 (d, 1H, H10); 4,9 (η, 1H, H); 4,7 (η, 3H, H12 i H8); 4,5 (η, 1H, H), 4 (t, 2H, OZH2), 3,8 (s, 3H, CZH3); 3,2 (1, 3H, SC2CH3); 3 (m, 4H, He i H7); 2;et5,e (η, 6H, ZH2, H31 H0; 0,9 (t, 3H, CH,) Cis: 4,7 (η, 1H, H2); 4,3 (n, 1H, H5); 3,2 (η, 7H, SO2ZH3, He 1H7) |
| Przykład VIII | Trons: 7,4-7 (η, 3H, H9 H10, H11), 6,8 (η, 3H, C); 5,2 (η, 3H, Φ); 5,2 (η, 3H, H2 i H12); 4,7 (η, 2H, Hs s H);. 3,0 S,, 6H. ŻCHoO; . M. 4H, Hy s (88;. 2,--,,9 (m. 4(, . Hs (W, Cis. 5((, 3H, H21 H12); 4,5 (η, 1H, H5) |
| Przykład IX: | Trans: 7,4-7 (η, 5H, H9, H10, Hu, Φ); 6,8 (d, 2H, H w o z CMe); 5,2 (η, 3H, H2 i H12); 4,7 (η, 2H, H51 H8); 3,8 (s, 3H, OZH3); 3,15 (η, 4H, Ho i H7); 2,55-5,9 (n, 4H, H i H) Cis: 5 (η, 3H, H21 H12), 4,5 (n, 1H, H5) |
| Przykład X: | Rocen)rany: 7,5-6,9 (η, 6H, H9, H10, H11, Φ); 5,5 (t, (,0, H;); 9,9 (m, HH, H.2 i H;); 6 ,6 (η, 1H, Hi); 3,2 (η, 4H, Ho i H7), 2,6-1,0 (η, 4H, H3 i H) |
| Przykład XI | Horen)rany: 7-6,6 (n, 3H, H9, H10, Hu); 5 (s, 2H, H12); 4,8 (n, 1H, H ); 4,5-3,0 (n, 2H, H2 i H5); 3,2 (n, 4H, H61 H7), Z.7-1,4 (η, 8H, 4CH2), 0,9 (t, 3H, CH3) |
| Przykład XII 1 ____ .. * | Horen)rany: 8,5 (η, 2H, 2HaN); 7,4-6,9 (n, 5H, 2H pirydynę, H9, H10, H11); 5 (η, 1H, H2); 4,8-4,5 (η, 4H, H5, H 1 2H12); 3,1 (η, 4H, Ho i H7), 2;6-5;9 (η, 4H, H i H4) Tobol r 2 ZLicak) o Laηrae 32 |
Ή-NMR (100 MHZ, ZDZl3, TMS, δ), sygnały rhr(o5toryrtpraee: 8 (epn) dlo aL)ąa5u o Laηrae 32
| Pr z p 51 o d XIII: | Trans 7,3 (s, 5H); 7,1-6,6 (η, 3H, H10, Hu, H12); 5,1 (s, 2H, H13); 5(n, 2H, H21 H9); 4,1 (m, 1H, H5); 3,2 (m, 2H, H94; 2,75 (η, 2H, H7); 2-1,4 (η, 6H, H3, H1 H6) Cis: 4,9 (η, 2H, H21 H9); 3,9 (n, 1H, H5) |
| Pr z p kład XIV: K, - ____ | Trons: 7,4-),9 (η, 3H, H10, Hn, H12)·; 6,8 (s, 2H, Φ); 5,2 (s, 2H, H13); 5 (η, 1H, H28; 4,8 (m, 1H, Hg); 4,6 (η, 1H, (5), 3,9 (d, 9H, 7CH7C), 3,2 (η, 2H, %); 2,5 (η, 2H, H7); 2,2-1,7 (η, 6H, H3, H4 1 H)6 Cis: 4,8 (η, 1H, H5); 4,3 (η, 1H, H) Tobolo 3 ZLicaok o Laorao 33 |
ΉPNmH (100 MHz, ZDZI3, HmS, δ), sygnały rhorokte(ertpraee: δ (ppm) dlo aLiąaka o Laηrae 33
| Przykład XV: | Trons: 75-6,9 (η, 3H, H11, H12, H13); 6,7 (s, 2H, Φ); 5,1 (η, 2H, H21H10); 4,9 (s, 2H, H5l8; 4,3 (m, 1H, Hδ)-; 3,9 (d, 9H, ^^H3O); 3,2 (η, 4H, H i H9), 2;6-5;7 (η, 8H, Ho, H7, H 1 H4) Cis 5 (η, 4H, H2, H101 H—); 4,1 (m, 1H, H5) |
| Prze ki od XVI: | Hrcom)raey: 7,7-6,8 (η, 7H, H11, Η12 H131 Φ); 5,4 (η, 1H, H2); 5,1 (s, 2H, H11); 4,9 (m, 1H, Ho); 4,3 (n, 1H, H5); 3,2 (η, 4H, H i H9); Z,2-1,7 (m, 8H, Ho, H7, H3 i Hk) Tobolo 4 |
Zwiczek o Laηrao 34
H-NMR (100 MHz, CDZI3, 'rMS, δ), spceołp rhoro5terertyraee: δ (epn) dlo aLica5u o waorao 34
P r z p 51 o d XVII: Trans. 7,4-6,9 (n, 3H, H10, H11, H12); 6,7 (s, 2H, Φ); 5,1 (m, 2H, H2 1H9), 4,3 (m,
1H, H5); 3,9 (d, 9H, ^ΖΗ3θ), 3,2 (n, 2H, H i H8); 2,6-1,7 (n, 16H, W, H41 6CH2)
173 783
T o b e l a 5 Związek o Luorue 35 1 H-NMR C100 MOu, CDCI3, US, δ), ^gnaly cłΊźα^i^i^S<^t^i)ί^(r^c^s^l^e: δ (ppm, dla związku o wzozze 35
| PrudαłoZ xvno· | 7,0-6,8 (m. 3H. H9, H10, Hu); 6,7 (Z, 2H, Φ); 4,8 (m. 3H, Oo i Hlo); 4,3 (m, 1H, Hs); 3,8 (m. 11H, 3CO(O i 2O5S. 2,8 (m. 4H, H6 1 H7), 2,3 (m, 3H, H31 Oą). |
| Przyełok XIX: | 7.5-6,8 (m. 6H, H9, Hu 1 Φ); 6.9 (d, 1H, H10); 5 (m, 3H. H2 i H12). 4,4 (m. 1H, Hs). 3,8 (m. 2H. 2O)); 2,8 (m, 4H, H i H); 2.3 (m, 3H, 2H31 Oą). |
'Ζ(>key0<('0ogi9; Nie stwierdzooo żadnej toksyczności kla któregokolwiek ze związków według wynalazku podaw9ongo jako taki w ZaLkach do 50 mg/kg szczurom i myszom. Przy pokawoniu i.p. ii- zanotowano żoknego pczypaZku śMierteloego w kawce 30 Mg/kg kla Zych soMzcy zwierząt.
ForMoko/og/w Związki według wyoalaueu są silo-mi antagonistaM adrenoceptorów β2 o kłagorcwαłoM działaniu na mięśnie gładkie orueLokÓL okdeshowysy i in vivo działają joko leki rozszerzające oskrzela.
In ν-Ζοο, badooie wiązania roZioligoodów orunu błonę płuc wskazuje, że kilka z nich Ma lepsze p owinowariwo do αkronosadiorów β o°e Sαlnut9mol stosowaey jOko subslancża porównawcza. Wyniki zes.sow.ooo w rabe0 6. Na ogó betywno ść uw°ąukó°a Zoos jeot l-oszo mż izom-ców cis.
In vivo, różne związki wykazały działanie rozszerzające oskrzela o dłuższym czasie działań ta niż Salbotamkl w odkizsiemu do iahiboąrvayia awężenia actaza-H wywotanago aczrydoctaObną.
Metoda·. Samce świnek morskich Hartleya (450-500 g) uśpiono karbaminianem etylu i przygM towano do raies trawam a zsvężenta Hita-zeb mą)oho Ko^ettai Ros stam O.annym 6 chiznei .o^oz.z^s Ansh. Exp PaOh. Pharmakn1 0 oski ^,71,. Dta zmeriania samatatnego yld^hanta wste^Męto i.v. xocurozium baomtde 19 mg/kp. Zwężanie ostazob awwOtano oz psmoc0 imzkc)1 ocetylovh obny ą po 5 nnautach zw- eazętom poctano.edną (dawkę vwy°9o anZagoniiOy β2 (ήν! w0!00 oestawmn o w 5 ataH . c S ztainamo.anrsako mtetanzją porównawuz0·
PozodtO: zwwiyek o pzwktadu I Sota) rowka--6 jtatałauiz aiOcgonCctyyooy cz (wiązanie a, receptosa K.i χ, M mnel 0 . był ΐ^Ληοι-η ywężzm z wytaotawawej oort_z wywołanego praż r^t^s^nOi^^i^tirine φΑι: 6,75) .
Związ0- wedkg wynalazku w porównaniu z Salbutamolem nie są bardziej aktywne, ale mają dłuższe czyn. dri nłznia, zejcL .ordyowożiR tawTy.oM.
Puczn tozOs-Dawkoworne: W koazmu °9eo(, stawki dzienna wynosi od 0,01 do 50 mg; przy pudnwoziu ctanitipm komp ozyi-c fnlm8ceziycz9y mo.z o0:9 podlać no .rzyktad tabelek bclz kojsrutak; puzy °-oclze podozc-mta, odporne-™: dawk- wynoszą 0,0 1 m. z- 59 mg O.-1 pod swamu Lp. odpowta.zjąco sizwtó wynoso. A-). mg dv k0 mg.
Tobol o 6
| TLinuek | PowiooLOstLO Liązokio (Χί/ΟΜΟί) |
| 1 | 2- |
| SalnutoMol | 0533 |
| z orzykłoZu I | 410 |
| z oruzełoZa II (troos) | 80 |
| z orzzełoZa II (sis) | 410 |
| z oruzkłoZu II (troos) (+) | 50 |
| z oruzkłoZu Π (troos) (-) | 350 |
| z orzzaładu III (tcons) | 1600 |
| z oruzαłoZa IV (trois) | 400 |
| z oruzαłoZa IV (sis) | 347 |
173 783 cU. tabeli 6
| -J . ------ | 2 |
| z żrHzOłrUż V (does) | 750 |
| z żrzzOłrUż V (δts) | 760 |
| z żrHzOłrUż VI | 18CC |
| z żrHyżłrUż VIII (trons) | 1C5C |
| z żrHzOłrUż VIII iδls) | 11CC |
| z żrHzOłrΗu IX (i/res) | 590 |
| z ż/zzOłrUż IX iδts) | 810 |
| z ż/zzOłaUż XI | 52C |
| z ż/HyOłrUu XII | 350 |
| z p)HyOłrUu XIV (δts) | DCC |
| z żrHzOłrUż XV (irres) | 760 |
| z żrHyOłrUż XV iδts) | 1900 |
| z ż)HzOłrΗż XVI | 57C |
| z żrHzżłrUż XVIII | 1600 |
T r o e 1 a 7
| TwlCHeO | DawOa ppol/kg i.v. | Ochroko p/eU mężneiaM oskrzeL· | |||
| CHos .ziołoma (Mie) | Ρ^ζ^Οο | ||||
| 5 min | 15 nie | 3C Mie | |||
| SulOżtrnol | 0,13 | 1C | +++ | 0 | C |
| 0,42 | 3C | +++ | +++ | C | |
| PrHZOłrU I | 4,8 | C | 0 | 0 | C |
| PrzyżłrU II (t/res) | 0,13 | 3C | +++ | ++ | + |
| C,42 | >5C | +++ | +++ | +++ | |
| PrHZŻłrU II (cis) | 4,6 | 5 | + | 0 | 0 |
| PrHyOłrU III (t/res) | 1,53 | 5 | + | 0 | C |
| 3,6 | 3C | ++ | + | + | |
| Przzżład IV (trons) | 0,46 | 10 | +++ | 0 | C |
| 1,48 | >25 | +++ | ++ | ++ | |
| P/HZOłrU IV (cis) | 0,46 | 1C | ++ | 0 | C |
| 1,5 | <40 | ++ | ++ | + | |
| PrzyżłrU V (trrns) | 0,46 | >20 | + + | + | + |
| PzyOłod V -δis) | 0,47 | < 10 | + | 0 | C |
| PzyżłoU VI | 0,47 | <3C | ++ | + | + |
| PdHZOłrU VIII -i/res) | 0,13 | 3C | ++ | + | + |
| 0,46 | >3C | ++ | ++ | + | |
| PdHyOłrU VIH (δti) | 0,48 | <3C | ++ | + | C |
| PzyżloU IX (t/aes) | 0,46 | >3C | +++ | ++ | + |
| P/Hykłrd IX ictiZ | 0,46 | 2C | ++ | + | C |
| PzzOłod XII | 0,13 | >3C | ++ | + | + |
| 042 | >3C | ++ | ++ | + | |
| P/yOłoU XTV (δis) | 1,50 | 3C | +++ | + | + |
| PzzOJoU XV (t/res) | 0,42 | 2C | +++ | ++ | C |
| 4,18 | >5C | +++ | +++ | ++ | |
| 1/0010. XVI | 1,6 | >15 | + | + | C |
| P/yOlrU XVIII | 1,6 | 3C | ++ | + | + |
P/Ojęto następującą żżn0toδsę.
C : tehtOtiowanle 5 20% + : inhiOttonoeie 5 20-50% ++ : inOtOttowantę 5 50-775% +++: tehtOiicnonie 5 >75%
173 783
WZÓR 2
R °
X© (CH2)n-N - CH2- CO ΧΠΧ OH
CH2Ph ch2CO3
WZÓR 4
173 783
WZÓR 31
173 783
WZÓR 33
WZÓR 35
173 783
W-C^ę-NH-CH,-^
OH
WZÓR 2 co2ch3
WZÓR 3 R \}-(c^)n- n - ch2- co -/QH)h
CH.
\:o2ch3
1-0
WZÓR 5
R O
X©(CH2)n-NH-CH2- CH
OH
S C H EMAT 1
CH2OH WZÓR 6
173 783
SCHEMAT 2
173 783
<0}-coci
R 4r , I n nu.ru.- mu - rn-/fh
WZÓR 15
L1ALH4
Π-LCHz
WZÓR 16
SCHEMAT 3
173 783
O ch2ch2 CO2H
FT
WZÓR 20 .0 CH2CH2-CH2OMs ch2nh2 yLo CH2C^CH2- NH- CH2 '-/ W7rtR 21
SCHEMAT 4
HOCH2- (CH2)n, -CH2OH dihydropiran
Θγ , P(Phh
HOCH^CH^-CH^D-kg
WZÓR 22
BrCH2-(CH2)n-CH2OAo
R’
WZÓR 26
SCHEMAT 5
02r 783 .CO2Et
R’
CH® \CsN
COCH^r
R’
COoEt / z
COCH2CH ^CeN
WZÓR 27
'C^NHCH2HO
SCHEMAT
WZÓR 12
Departament Wneywniy(% UP RP. Nakład 90 ogz. Cena ó,— zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowel.Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4- lub 2,5-dwupodstawionych tetrahYdrofuryOalkilo)-N-(ienyloetyl-|i--olo)aminy w postaci racemicznej lub enancjomeru, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prostołarcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla, grupę heteroaiylową, grupę fenylową, lub podstawiony rodnik fenylowy o wzorze 7, w którym rodniki Ri, R2, R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkoksylowy zawierający 1-5 atomów węgla lub rodnik alkilc^sull^^OT^ylowy zawierający 1-5 atomów węgla; n jest równe 1-10; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że kondensuje się podstawioną benzyloaminę o wzorze ogólnym 2 z5-bromoacetykcsalicylaeem metylu o wzorze 3 w rozpuszczalniku protonowym lub acetonitrylu w obecności trietyloaminy, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przez 2 do 18 godzin; redukuje się tak otrzymany związek o wzorze 4, w atmosferze obojętnej, wodorkiem jako środkiem redukującym, w rozpuszczalniku eterowym, przez 2 do 18 godzin, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej; i w końcu debenzyluje się związek o wzorze 5 przez uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora, pod ciśnieniem 0,2-0,55 MPa, w temperaturze od temperatury pokojowej do 40°C przez okres od 10 minut do'5 godzin.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator w etapie końcowym stosuje się Pd/C lub PtO2.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że gdy R oznacza grupę heteroarylową lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, debenzylowanie przeprowadza się z PtO2 w temperaturze pokojowej przez 10 do 30 minut, pod ciśnieniem 0,4-0,55 MPa.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że gdy R oznacza grupę alkilową lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkoksylowymi lub alkilosulfonylowymi, debenzylowanie przeprowadza się z Pd/C pod ciśnieniem 0,2-0,35 MPa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4- lub 2,5-dwupodstawionych tetrahydrofurylcalkiCo--N-(fenyloetyl-β-olo)aminy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929215274A GB9215274D0 (en) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL299693A1 PL299693A1 (en) | 1994-03-21 |
| PL173783B1 true PL173783B1 (pl) | 1998-04-30 |
Family
ID=10718914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93299693A PL173783B1 (pl) | 1992-07-17 | 1993-07-15 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4-lub 2,5-dwupodstawionych tetrahydrofuryloalkilo)-N-(fenyloetyl-beta-olo)aminy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5447942A (pl) |
| JP (1) | JP3204811B2 (pl) |
| AT (1) | AT403693B (pl) |
| AU (1) | AU672791B2 (pl) |
| BE (1) | BE1006429A3 (pl) |
| CA (1) | CA2100381C (pl) |
| CH (1) | CH687705A5 (pl) |
| DE (1) | DE4323976C2 (pl) |
| DK (1) | DK84793A (pl) |
| DZ (1) | DZ1704A1 (pl) |
| ES (1) | ES2067417B1 (pl) |
| FI (1) | FI933235A (pl) |
| FR (2) | FR2693723B1 (pl) |
| GB (2) | GB9215274D0 (pl) |
| GR (1) | GR1001565B (pl) |
| HK (1) | HK52596A (pl) |
| HU (1) | HUT64757A (pl) |
| IE (1) | IE73266B1 (pl) |
| IN (1) | IN183086B (pl) |
| LU (1) | LU88383A1 (pl) |
| MA (1) | MA22937A1 (pl) |
| MY (1) | MY109395A (pl) |
| NL (1) | NL9301241A (pl) |
| NO (1) | NO302946B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ248041A (pl) |
| OA (1) | OA09838A (pl) |
| PL (1) | PL173783B1 (pl) |
| PT (1) | PT101308B (pl) |
| RU (1) | RU2060252C1 (pl) |
| SE (1) | SE503805C2 (pl) |
| TN (1) | TNSN93081A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA934667B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006025920A2 (en) * | 2004-06-19 | 2006-03-09 | Human Biomolecular Research Institute | Modulators of central nervous system neurotransmitters |
| WO2020148325A1 (en) | 2019-01-15 | 2020-07-23 | Phenex-Fxr Gmbh | Neutral lxr modulators |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700692A (en) | 1971-06-04 | 1972-10-24 | Colgate Palmolive Co | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| GR850936B (pl) * | 1984-04-17 | 1985-11-25 | Glaxo Group Ltd | |
| DE3731198A1 (de) * | 1987-02-07 | 1988-08-18 | Bayer Ag | 2-aminomethyltetrahydrofurane |
| JPS6485964A (en) * | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
| GB2230525A (en) * | 1989-04-14 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives |
| GB2230775A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-31 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
| JPH03133946A (ja) * | 1989-10-10 | 1991-06-07 | Glaxo Group Ltd | フェンエタノールアミン化合物 |
-
1992
- 1992-07-17 GB GB929215274A patent/GB9215274D0/en active Pending
-
1993
- 1993-06-24 IE IE930472A patent/IE73266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 GR GR930100276A patent/GR1001565B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 ZA ZA934667A patent/ZA934667B/xx unknown
- 1993-06-29 NO NO932383A patent/NO302946B1/no unknown
- 1993-06-30 IN IN678DE1993 patent/IN183086B/en unknown
- 1993-07-01 NZ NZ248041A patent/NZ248041A/xx unknown
- 1993-07-06 MY MYPI93001317A patent/MY109395A/en unknown
- 1993-07-09 CH CH02076/93A patent/CH687705A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FR FR9308452A patent/FR2693723B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-09 BE BE9300712A patent/BE1006429A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 FR FR9308453A patent/FR2693653B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 DZ DZ930084A patent/DZ1704A1/fr active
- 1993-07-13 US US08/091,589 patent/US5447942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-13 CA CA002100381A patent/CA2100381C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 PT PT101308A patent/PT101308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 NL NL9301241A patent/NL9301241A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-07-15 GB GB9314718A patent/GB2268742B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 PL PL93299693A patent/PL173783B1/pl unknown
- 1993-07-15 LU LU88383A patent/LU88383A1/fr unknown
- 1993-07-16 DK DK084793A patent/DK84793A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-16 JP JP17693293A patent/JP3204811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 MA MA23237A patent/MA22937A1/fr unknown
- 1993-07-16 SE SE9302437A patent/SE503805C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-07-16 ES ES09301603A patent/ES2067417B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 OA OA60392A patent/OA09838A/fr unknown
- 1993-07-16 DE DE4323976A patent/DE4323976C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-16 AU AU42042/93A patent/AU672791B2/en not_active Ceased
- 1993-07-16 RU RU9393046412A patent/RU2060252C1/ru active
- 1993-07-16 HU HU9302057A patent/HUT64757A/hu unknown
- 1993-07-16 FI FI933235A patent/FI933235A/fi unknown
- 1993-07-16 TN TNTNSN93081A patent/TNSN93081A1/fr unknown
- 1993-07-19 AT AT0142793A patent/AT403693B/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-28 HK HK52596A patent/HK52596A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nonomura et al. | The Complete Structure of Maitotoxin, Part II: Configuration of the C135 C142 Side Chain and Absolute Configuration of the Entire Molecule | |
| DE69333771T2 (de) | Pyran-2-onen und 5,6-dihydropyran-2-onen brauchbar für die Behandlung von Hyperplasie und andere Krankheiten | |
| EP2314580B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von synthetischen Cannabinoiden | |
| JPH05221961A (ja) | ビタミンｄ化合物、該化合物の製造方法およびその中間体 | |
| DE69513367T2 (de) | Vitamin d3 derivat und verfahren zu dessen herstellung | |
| Kitamura et al. | Synthesis of maytansinoid. A general approach via heteroconjugate addition strategy and the total synthesis of (.+-.)-maysine and (.+-.)-N-methylmaysenine | |
| CA1238331A (fr) | Ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur preparation et leur application au dedoublement d'alcools ou de certains composes hemiacetaliques | |
| PL173783B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2,4-lub 2,5-dwupodstawionych tetrahydrofuryloalkilo)-N-(fenyloetyl-beta-olo)aminy | |
| Bravo et al. | Asymmetric synthesis and structural analysis of 5-O-benzoyl-2, 3-dideoxy-3-fluoro-. alpha.,. beta.-D-ribofuranose and-xylofuranose from homochiral 1-fluoro-3-sulfinylacetone | |
| DE3856074T2 (de) | Optisch aktive Allylalkohol und Verfahren zur Herstellung von Leucotrien-B4, das sie verwendet | |
| EP0296564B1 (en) | Method for preparing dodecahydro-3a,6,6,9a-tetramethylnaphtho[2,1-b] furan and novel haloethyl decalin derivatives | |
| Thijs et al. | Rubrenolide, total synthesis and revision of its reported stereochemical structure | |
| AU2009239371B2 (en) | Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents | |
| EP0994868B1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 5-methyl-2- (1-methyl-butyl)-5-propyl-1,3-dioxan | |
| JP3497528B2 (ja) | ペルヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−２−ナフタレノンの製法及び該製法のための出発化合物 | |
| WO2005007638A1 (ja) | 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法 | |
| JPH09316017A (ja) | エーテル化合物の製造法 | |
| JP2002513732A (ja) | バンレイシ科のアセトゲニン用中間体 | |
| JP2016515112A (ja) | 合成方法 | |
| JPH0267285A (ja) | ジベンジリデン化多価アルコール誘導体 | |
| Bagli et al. | Prostaglandin VIII—Synthesis of some 9-oxoprostynoic acids | |
| JPH07330656A (ja) | タキソール合成中間体及びその製造法 | |
| Tanaka | A Michael Addition and Alkylation Sequence Using Methyl 2-(Trimethylsilyl)-propenoate. Stereoselective Synthesis of a-Silyl Esters | |
| Maluleka | A Novel Synthesis of Cyclic and Acyclic 3-Alkenoic Acids via Ionization/Elimination of β-Lactones | |
| JP2005538976A (ja) | ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法 |