JP3175940B2 - トリアリールメチルラジカルおよび磁気共鳴造影法における不活性炭素フリーラジカルの用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、磁気共鳴造影法（MRI）における画像増強
剤としての安定なフリーラジカル、特に不活性炭素ラジ
カルの用途、並びにこのようなラジカルを含有するコン
トラスト媒体およびMRIコントラスト媒体の製造におけ
るこのようなラジカルおよびそれらの非ラジカル前駆物
質の用途に関する。

MRIは、侵入性ではなく且つ検査中の患者を潜在的に
有害な放射線、例えば通常のラジオグラフィーのＸ線で
照射することを伴なわないので、医師に特に注目される
ようになってきた診断技術である。

しかしながら、この技術には、特にMRI装置の製造お
よび操作の費用、許容可能な空間的分解能の画像を得る
のに比較的長い走査時間が必要であること、および例え
ば組織異常を画像で明らかに示させるために、同じであ
るか近似の画像形成パラメーターを有する組織型間の磁
気共鳴（MR）画像においてコントラストを得るという問
題を含めて、いくつかの重大な欠点がある。

MRI装置の製造および操作の費用は、許容可能な空間
的分解能の画像を許容可能な時間で得るために、装置中
の一次磁石が発生しなければならない磁場の強度と密接
に関連している。

MR画像は、磁場に置かれ、且つ検体、例えば人体また
は動物体中の選ばれた非零スピン核（一般に体液中の水
プロトンである「画像形成核」）中のMR遷移を励起する
ように選ばれた周波数〔典型的にはラジオ周波数（R
F）〕の放射線のパルスで照射された検体から検出され
るMR信号を操作することによって得られる。

誘起MR信号の振幅は、検体に応じた磁場の強度、検体
の温度、検体内の画像形成核の密度、画像形成核の同位
体性状および化学的環境、画像形成核に応じた磁場中の
局所的不均一性などの各種の因子に依存する。

従って、例えばMR信号振幅を増大することにより、ま
たは異なる組織型間のMR信号振幅の差を増大することに
より、MR画質を高めるための多くの技術が提案されてい
る。

問題の組織の画像形成パラメーター（核密度、T₁およ
びT₂）は変更することができ、検査中の患者に磁気応答
物質を投与することによってこの変更を行うための多く
の提案がなされている〔例えば、欧州特許公開第71564
号明細書（Schering）、欧州特許公開第133674号明細書
（Schering）および国際特許公開第85/04330号明細書
（Jacobsen）参照〕。一般にMRIコントラスト剤と称さ
れるこのような物質が常磁性である場合には、この物質
は、それが投与されるかまたは集中する体のゾーン中で
水プロトンのT₁の有意な減少を生じさせ、そして物質が
強磁性または超強磁性である場合には（例えばJacobsen
によって示唆されたように）、この物質は水プロトンの
T₂の有意な減少を生じさせる。いずれの場合にも、結果
として、このようなゾーンのMR画像の増加した（正また
は負の）コントラストが生じる。

通常のMRIにおいてこのようなコントラスト剤によっ
て達成できるコントラスト増大は、比較的限定されてお
り、一般に、画像獲得期間または一次磁石の磁場強度の
減少を可能にするようなものではない。

画像形成すべき検体中に存在する常磁性種におけるカ
ップル化ESR遷移を励起することによって、画像形成核
の基底スピン状態と励起スピン状態との間の分布差（Po
pulation difference）を増幅する、動的核分極または
オーバーハウザー効果として知られているスピン遷移カ
ップリング現象を利用することは、Hafslund Nycomed I
nnovation ABによって国際特許公開第88/10419号明細書
に記載されている。

検体のMR画像を発生させるためのこの新しい技術〔以
下、電子スピン共鳴増大磁気共鳴映像（ESREMRI）また
はオーバーハウザーMRIと呼ばれる〕は、検体中の選ば
れた核において核スピン遷移を励起するように選ばれた
周波数の第一放射線（一般にラジオ周波数またはその付
近の放射線、以下便宜上、RF放射線と称する）で検体を
照射し、また、選ばれた核の少なくとも若干のために核
スピン遷移にカップリングした電子スピン遷移を励起す
るように選ばれた周波数の第二放射線（一般にマイクロ
波周波数またはその付近の放射線、以下便宜上、MWまた
はUHF放射線と称する）で検体を照射することからな
り、MR画像は、検体から放出されて得られた増幅MR信号
（フリー誘起減衰信号）から発生される。

画像核のNMR遷移とカップリングするESR遷移を有する
常磁性物質は、画像形成検体内に自然に存在していても
よく、またはより通常はESREMRIコントラスト剤として
投与してもよい。

国際特許公開第88/10419号明細書には、各種のESREMR
Iコントラスト剤が提案されており、クロルアニルセミ
キノンラジカルおよびフレミー塩（Fremy's salt）の使
用も提案されているが、これらの大部分はニトロキシド
安定なフリーラジカルである。

国際特許公開第90/00904号明細書において、Hafslund
Nycomed Innovation ABは、安定な重水素化フリーラジ
カル、特に安定な重水素化ニトロキシドフリーラジカル
をESREMRIコントラスト剤として使用することを提案し
た。

しかしながら、有機フリーラジカルは、しばしばESRE
MRIコントラスト剤として使用するのを不適当にさせる
性質を有する。即ちフリーラジカルは、通常、生理的条
件において不安定であるか、非常に半減期が短く、この
ことは毒性問題をもたらす。更に他の欠点は、多くのフ
リーラジカルによって示される低い緩和性（relaxivit
y）であり、このことは電子および核スピン遷移のカッ
プリングを少なくし、従って磁気共鳴信号の増大を少な
くする。それゆえ、改良されたフリーラジカルESREMRI
コントラスト剤が要求されている。

文献で従来提案されたESREMRIコントラスト剤は、す
べて「酸素フリーラジカル」、即ち１個以上の不対電子
が酸素原子と会合しているラジカルであった。

驚異的なことに、本発明者等は、炭素フリーラジカ
ル、即ち不対電子または電子が主として炭素原子と会合
しているラジカルが、ESREMRIコントラスト剤として使
用するのに特に魅力的であることを見出した。

このようなフリーラジカルが有効であるためには、そ
れらは、比較的長い寿命を有すべきであり、そして瞬間
的に存在するフリーラジカルと区別するために、ESREMR
Iコントラスト剤として使用できるものは、ここで「不
活性」フリーラジカルと呼ばれる。即ち不活性フリーラ
ジカルは、常温で少なくとも１分の半減期を有する。

従って、一つの面から見ると、本発明は、ESREMRIで
使用するためのコントラスト媒体を製造するための、不
活性炭素フリーラジカルの用途を提供する。

更に他の面から見ると、本発明は、検体に不活性炭素
フリーラジカルを導入し、該検体を、該フリーラジカル
中の電子スピン遷移を励起するように選ばれた周波数の
第一放射線で照射し、該検体中の選ばれた核中の該スピ
ン遷移を励起するように選ばれた周波数の第二放射線で
該検体を照射し、該検体からのフリー誘起減衰信号を検
出し、そして所望により、該検出信号から画像または動
的流れデータを生じさせることからなる、検体の磁気共
鳴検査方法も提供する。

なお更に他の面から見ると、本発明は、生理的に許容
される不活性炭素フリーラジカルを、少なくとも１種の
薬理的に受容される担体または賦形剤と一緒に含む、磁
気共鳴造影用コントラスト媒体も提供する。

生体内造影のためには、不活性炭素フリーラジカル
は、勿論、好ましくは生理的に許容されるラジカルであ
るべきであり、または生理的に許容される形態、例えば
包封形態で提供されるべきである。

不活性炭素フリーラジカルは周知であり、一連のこれ
らのものは、例えば、Ballester et al.（LACS 93:221
5（1971）,J.Org.Chem.47:259−64および4498（1982）,
48,3716（1983），53,1267−73（1980），54,4811−15
（1989）,Accounts of Chemical Research 18:380（198
5）およびそこの文献参照）;Fox et al.（JACS 109,70
88−94参照）;Gomberg,JACS 22,757（1900）;Neunhoff
er,Chem.Ber,.91,1801（1958）;Maki,Chem.Phys.,35,76
1（1963）;Dunnebacke,Chem.Ber.,122 533（1989）;Jun
deikis,JACS 84,1132（1961）;Sinclair,JACS 90,5074
（1968）;Bent,JACS 84,3250（1932）;Falle,Canad.J.C
hem.44,1387（1966）;Ziegler,Annalen 458,248（192
7）;Allan,JCS（1936）440;Acta,Chem.Scand.16,1817
（1962）;Theilacker,Annalen 594,214（1955）;Mulle
r,Angew.Chem.５,6（1966）;Schlenck,Annalen 372,1
（1910）;Teilacker,Angew,Chem.69,322（1957）;Sabac
ky,JACS 89,2054（1967）;Muller,Tetrahedron Lett 3
877（1967）;Marvel,JACS 66,415（1944）；およびTrap
p,J.Chem.Phys 45,3472（1966）に記載されている。

本発明に従って使用するのに好ましい不活性炭素フリ
ーラジカルは、酸素、pH、例えばpH5〜９に対して高い
安定を示し、そして水溶液中で、特に300mMの濃度まで
安定性を示す。更に望ましい特性としては、減少された
二量体化の傾向、長い半減期、好ましくは１分よりも長
い半減期、更に好ましくは１時間よりも長い半減期、特
に好ましくは１年の半減期、長い緩和時間（T_1eとT_2eと
の両方とも好ましくは１μ秒よりも長い）、高い緩和
性、例えば0.3mM^-1秒^-1よりも大きい緩和性、および少
ない数のesr遷移線が挙げられる。

特に好ましい不活性炭素フリーラジカルとしては、置
換メチルラジカル、特にトリアリールメチルラジカル
（３個の芳香族置換基の各々は同一でも異なってもよ
く、２または３個のこのような基は場合によって一緒に
結合していてもよい）が挙げられる。特に好ましくは、
ラジカルは、場合によって置換された６員の炭素環式ま
たは複素環式芳香環（この環は場合によって１個以上の
縮合した炭素環式または複素環式環を担持する）を含
む。

メチル炭素上の異なるアリール置換基の適当な組み合
わせによって、ラジカル全体の種々の特性、例えば溶解
度、安定性、線拡幅（line broadning）を最適化する可
能性が存在する。２個のこのようなアリール置換基（好
ましくは同一）が安定性および線拡幅を最適化するよう
に選ばれ、且つ１個のアリール置換基が溶解度を最適化
するように選ばれた組み合わせは、特に興味深いと考え
られる。

前記の望ましい性質を最適化するためには、本発明に
従って使用するためのトリアリールメチルラジカルを選
択または構成する際に、多数の基準に留意することが必
要である。

このように、トリアリールメチルラジカルの芳香環
は、有利には置換されており、すべての置換基中の核の
核同定および分子内のそれらの位置は、esr遷移に対す
るそれらの効果（線***または拡幅）を最小限にするよ
うに選ぶべきである。

このような場合には、６員芳香環は、好ましくはオル
ト位およびパラ位で置換されている。このことは、二量
体化および分子上の酸素攻撃を最小限にするために望ま
しい。メタ位は、この場合も酸素による攻撃を最小限に
するために、場合によって置換されており、好ましくは
崇高な置換基で置換されており、置換基の少なくとも１
個は、好都合には水溶化部分を含むべきである。このよ
うな置換基は、好ましくは磁気モーメントを有していな
いか、または非常に低い有効スピン密度を有する。或い
は、esr遷移に対する効果を最小限にするために、置換
基は、自由回転することができるような方式で結合して
いるべきである。

特に好ましい不活性炭素フリーラジカルとしては、式
Ｉ ・Ｃ（Ar¹）_３ （Ｉ） （式中、各基Ar¹は同じであっても異なっていてもよ
く、好ましくは置換されたチエニル、フェニル、４−ピ
リジニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、５−ピリ
ミジルまたは４−ピリミジル基である）のトリアリール
メチルラジカルが挙げられる。他の好ましいトリアリー
ルメチルラジカルとしては、式I a （Ar¹²）₃C・ （I a） 〔式中、各Ar¹²は同じであっても異なっていてもよく、
場合によって置換された５〜７員の炭素環式または複素
環式芳香環（この環は場合によって１個以上の縮合した
炭素環式または複素環式環を担持し、１個以上のこのよ
うなAr¹²基は、好ましくはここに定義したような基Ar¹
である）からなる〕のものが挙げられる。

特に好ましくは、各基Ar¹は、２個までの非隣接環窒
素を含有する炭素に結合した６員の炭素環式または複素
環式芳香環（この環は場合によって、そのまたはいずれ
かのオルト炭素において基R¹〜R⁴で置換されており、そ
のまたはいずれかのメタ炭素において基R²またはR³で置
換されており、いずれかのパラ炭素において基R¹、R²、
R³またはR⁴で置換されている）（但し、２個以下の環炭
素は非置換であり、好ましくは１個の環炭素のみがせい
ぜい非置換である）を表わし； R¹〜R⁴の各々は同じであっても異なっていてもよく、独
立に式−Ｍ、−XM、−XAr²または−Ar²の基を表わし;M
は水溶化基を表わし、各基Ｘは同じであっても異なって
いてもよく、酸素または硫黄原子またはNHまたはCH₂基
を表わし； Ar²は５〜10員芳香環（この環は場合によって可溶化基
Ｍで置換されている）を表わし； または異なるAr¹基上の基R¹および／またはR⁴は、一緒
にブリッジング酸素または硫黄原子またはNR⁵またはCR⁵
₂基（式中、R⁵は水素原子または場合によってヒドロキ
シル化され、場合によってアミノ化され、場合によって
アルコキシ化され、場合によってカルボキシル化された
アルキル、オキソアルキル、アルケニルまたはアルカリ
ール基を表わす）を表わしてもよく； または基R²およびR³は水素原子またはアルキル基を表わ
してもよく； または隣接する基R¹、R²、R³またはR⁴、好ましくはオル
トおよびメタ位における基は、２個の介在炭素原子と一
緒に式 （式中、R⁶は水素原子、ヒドロキシル基、場合によって
アルコキシ化され、場合によってヒドロキシル化された
アシルオキシまたはアルキル基または可溶化基Ｍを表わ
し;Zは酸素または硫黄原子または基NR⁵、CR⁷ ₂またはSiR
⁷ ₂を表わし；各R⁷は同じであっても異なっていてもよ
く、水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコ
キシカルボニルまたはカルバモイル基を表わし、または
２個の基R⁷はそれらが結合している原子と一緒になっ
て、カルボニル基、５〜８員のシクロアルキリデン、モ
ノ−またはジ−オキサシクロアルキリデン、モノ−また
はジ−アザシクロアルキリデンまたはモノ−またはジ−
チアシクロアルキリデン基（場合によって環結合炭素が
ケイ素原子で交換されている）を表わし（しかしなが
ら、スピロ構造においては、環結合原子は３個以下のヘ
テロ原子に結合していることが好ましい）、R⁷が水素以
外であるとき、R⁷は場合によって基R⁶で置換されてい
る）の基を表わしてもよく； またはそれらの塩が挙げられる。

式Ｉのラジカルにおいて、基Ar¹は、好ましくは式 （式中、各Ｙは独立にCH、またはより好ましくはCM、Ｃ
−XM、Ｃ−Ar²、Ｃ−XAr²または窒素原子を表わす）の
基である。

式Ｉのラジカルの或るものは新規であり、これらのラ
ジカル、それらの塩およびそれらの非ラジカル前駆物質
〔即ち、式（Ar¹²）₃CX⁴または（Ar¹）₃CX⁴（式中、X⁴
は脱離基、例えば水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カル
ボキシル、CO₂OCO.C（Ar¹²）_３またはNNC（Ar¹²）_３で
ある）の化合物〕は、本発明の更に他の一面を構成す
る。

式Ｉの不活性炭素ラジカルにおいて、可溶化基Ｍは、
診断用および製剤用生成物において常用されている可溶
化基のいずれであってもよい。特に好ましい可溶化基Ｍ
としては、場合によってヒドロキシル化され、場合によ
ってアルコキシ化されたアルキルまたはオキソアルキル
基および式R⁵、COOR⁵、OCOR⁵、CHO、CN、CH₂S（Ｏ）
R⁵、CONR⁵ ₂、NR⁵COR⁵、NR⁵ ₂、SO₂NR⁵ ₂、OR⁵、PO₃ ^2-、SO
R⁵、SO₂R⁵、SO₃M¹、COOM¹（式中、M¹は１当量の生理的
に許容されるカチオン、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属カチオン、アンモニウムイオンまたは有機
アミンカチオン、例えばメグルミンイオンである）、−
（Ｏ（CH₂）_ｎ）_mOR⁵（式中、ｎは１〜３の値を有する
整数であり、ｍは１〜５の値を有する整数である）、 またはCH₂R⁸（式中、R⁸は親水性R⁵基である）、 またはSR¹⁰〔式中、R¹⁰は基R⁵またはアルキル基（場合
によって１個以上、特に２個または３個の基COOR⁵、OCO
R⁵、CHO、CN、CONR⁵ ₂、NR⁵COR⁵、NR⁵ ₂、SO₂NR⁵ ₂、OR⁵、
PO₃ ^2-、SOR⁵、SO₂R⁵、SO₃M¹、COOM¹または−（Ｏ（C
H₂）_ｎ）_mOR⁵で置換されている）である〕が挙げられ
る。

可溶化基として特に好ましいものは、次の基である。

式Ｃ（Ｈ）_3-n（CH₂OH）_ｎ、R⁹、COR⁹、SR⁹、SOR⁹、 SO₂R⁹、CON（R⁹）_２、NR⁹ ₂、 NHR⁹およびCONHR⁹の基（式中、R⁹は基 を表わしてもよい）（しかし硫黄、窒素または酸素原子
に結合しているいかなるR⁹も、α炭素においてヒドロキ
シル化されていないことが好ましい）、および式SR¹²の
基〔式中、R¹²は基CH₂COOR¹³、CH（COOR¹³）_２、CH₂CON
HR⁹、CH₂CONR⁹ ₂、CR⁵（COOR¹³）_２、CH（CN）CO₂R¹³、
（CH₂）_nSO₃M¹、（CH₂）_nCOR¹、CH（COR⁹）CH₂COR⁹、お
よびCH（R⁵）COR⁹（式中、ｎ、M¹およびR⁵は前に定義の
通りであり、R¹³は水素原子、アルキル基または基M¹ま
たはR⁹である）〕。

更に他の特に好ましい可溶化基ＭまたはXMとしては、
式 Ｘ′Ｃ（（CH₂）_nCOOR¹³）₂R¹⁴、Ｘ′Ｃ（（CH₂）_nCOOR
¹³）_３およびＸ′Ｃ（（CH₂）_nCOOR¹³）R¹⁴ ₂（式中、R
¹³は上に定義の通りであり、ｎは１〜３の整数であり、
Ｘ′は酸素または硫黄原子であり、R¹⁴はヒドロキシア
ルキル基、例えば前に定義のような基R⁹である）の基が
挙げられる。

好ましいR¹基の他の例としては、例えば、下記構造の
基が挙げられる。

−Ｓ−（CH₂CH₂O）_ｎ′R¹⁹ （式中、ｎ′は０、１または２であり、R¹⁹は水素また
はC_1-4アルキルである） −Ｓ−（CH₂）_ｎ′−CO−R²³ （式中、R²³はC_1-4アルキル（例えば、メチル、エチル
またはｔ−ブチル）であり、NR²¹ ₂又はOR²¹であり、R²¹
はC_1-4アルキルである） −COR²² （式中、R²²は水素、ヒドロキシル、R²³、またはCOOR²¹
である） −CH₂O〔CH₂CH₂O〕_ｎ′CH₃ −CH₂OCOR²¹ および （式中、Ｘは酸素または硫黄である）。

Ｍが部分NR⁵ ₂を含有する基を表わす場合には、これは
窒素に結合した場合によって置換された５〜７員複素環
式環（場合によって更に少なくとも１個の環ヘテロ原
子、例えばＮまたはＯを含む）、例えば式 の基を表わしてもよい。

式（Ｉ）の不活性炭素ラジカルにおいて、いずれかの
アルキルまたはアルケニル部分は、好都合には６個ま
で、特に４個までの炭素原子を含有し、いずれかのアリ
ール部分は、その芳香環またはいずれかの芳香環中に５
〜７個の環原子を含有することが好ましく、直接または
間接に縮合された０、１または２個の他の芳香環を含む
ことが特に好ましい。

炭素ラジカル中心上のアリール置換基にとって好まし
い構造としては、少なくとも１個のこのような置換基が
少なくとも１個、好ましくは２個の式 （式中、ＸおよびＺは前に定義の通りである）の縮合
環、特に式 （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、R⁷は水素または場
合によってヒドロキシル化されたメチルである）の環を
有するものが挙げられる。

式Ｉの不活性炭素フリーラジカル中のアリール基Ar¹
にとって特に好ましい構造としては、下記のものが挙げ
られる。

（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ＹはＮ、CCOOR⁵、
CSR⁵、CMまたはＣ−XMであり、Ｍ、R⁵およびＺは前に定
義の通りである）。

特に好ましい構造としては、CR⁷ ₂がCH₂、Ｃ（CH₂OH）
_２またはＣ（CH₃）_２を表わし、Ｘが酸素または硫黄原
子を表わすもの、および式 〔式中、R¹は前に定義のような基ＭまたはXMであり、M²
は可溶化基Ｍまたは基SCH₃、Ｓ（Ｏ）CH₃、Ｓ（O₂）C
H₃、SCH₂CH₂N（CH₃）_２、SCH₂COOH、SCH₂COOCH₃、SCH₂C
OOCH₂CH₃およびSC（Ｈ）_3-n（CH₂OH）_ｎ（式中、ｎは１
〜３の整数である）を表わす〕のものが挙げられる。

特に好ましい基Ar¹としては、場合によって置換され
たベンゾ〔1,2−d:4,5−ｄ′〕ビス〔1,3〕ジオキソー
ル、ベンゾ〔1,2−d:4,5−ｄ′〕ビス〔1,3〕ジチオー
ル、およびベンゾ〔1,2−d:4,5−ｄ′〕ビス〔1,3〕オ
キサチオール基が挙げられる。

本発明に従って使用するのに好ましい不活性炭素フリ
ーラジカルとしては、下記のもの が挙げられる。

特に好ましい不活性カチオンフリーラジカルとして
は、 で表わされるもの、およびその水溶性誘導体、例えば下
記式 （式中、R⁴²、R⁴³およびR⁴⁴の各々は非イオン性可溶化
基、例えばヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキ
ル基である）のもの、下記式 のもの、およびそれらの水溶性誘導体、例えば下記式 （式中、R⁴²、R⁴³およびR⁴⁴は上に定義の通りである）
のものが挙げられる。

ESRスペクトルにおいて比較的少ない遷移、例えば15
未満、好ましくは10未満を有する不活性フリーラジカル
および狭い線幅のESR遷移、例えば500mGまで、好ましく
は150mG未満、特に60mG未満、殊に25mG未満を有するラ
ジカルは、ESREMRIコントラスト剤として使用するのに
特に好ましい。〔前記線幅は、好都合には周囲条件下で
固有線幅（吸収スペクトルにおける半値全幅）であ
る。〕 ESRおよびNMR遷移のより有効なカップリングを得るた
めには、少ない数のESR遷移線が一般に好ましいが、本
発明者等は、驚異的なほど良好なカップリング、それゆ
えMR信号の増大が、多数のESR遷移を示すラジカルを使
用しても達成できることを見出した。

ラジカルが複数のESR遷移を有する場合には、超微細
***定数は、好ましくは非常に小さい。従って、これに
関連して、できるだけ少ない非零スピン核（常磁性中心
からできるだけ離れて位置する）を有するラジカルが、
特に好ましい。

式Ｉのトリアリールメチルフリーラジカルの或るもの
は、それら自体新規であり、他の一面において、本発明
は、式Ｉの新規な不活性炭素フリーラジカルおよびそれ
らの塩も提供する。

大抵の既知のトリアリールメチルラジカルは、短い緩
和時間および半減期を有し、一般に不安定であって、酸
素感受性であり且つ特に二量体化を受けやすく、従って
コントラスト剤として使用することは一般に考慮されな
い。更に既知のトリアリールメチルラジカルは、水不溶
性であり、それゆえ一般に体への投与には適していな
い。それゆえ、ESREMRIコントラスト剤としてトリアリ
ールメチルラジカルを使用することは、自明のことでは
ない。

本発明の新規なトリアリールメチルラジカルには、驚
異的なことに生理的pHで安定であり、長い半減期（少な
くとも１分、好ましくは少なくとも１時間）および長い
緩和時間を有し、且つ驚異的なことに良好な緩和性を示
すラジカルが含まれる。水溶性トリアリールメチルラジ
カルは、本発明の特に重要なアスペクトである。

トリアリールメチルラジカルは、更に他の分子、例え
ば長鎖脂肪酸などの親油性部分、またはポリマー、タン
パク質、多糖類（例えばデキストラン）、ポリペプチ
ド、ポリエチレンイミンなどの巨大分子にカップリング
していてもよい。巨大分子は、抗体などの組織特異的生
体分子であってよく、または多数の独立したラジカル基
を担持することができるポリリシンなどのバックボーン
ポリマー（それ自体が他の巨大分子と結合していてよ
い）であってもよい。ラジカルの親油性分子へのカップ
リングまたは親油性基での置換は、血液などの或る系内
でラジカルの緩和性を高めることができるので、特に有
用である。式Ｉのラジカルのこのような親油性誘導体お
よび巨大分子誘導体およびそれらの塩は、本発明の更に
他の一面を構成する。

式Ｉの化合物を他の分子に結合するには、カルボジイ
ミド法、Krejcarek et al.の混合無水物法（Biochemica
land Biophysical Research Communications 77:581（1
977）参照）、Hnatowich et al.の環式無水物法（Scien
ce 220:613（1983）など参照）、Meares et al.のバッ
クボーン共役技術（Anal.Biochem.142:68（1984）など
参照）、Scheringのバックボーン共役技術（例えば、欧
州特許公開第331616号明細書参照）などの任意の常法に
より、そして、例えばNycomedにより欧州特許公開第89/
06979号明細書に記載のようなリンカー分子の使用によ
り行うことができる。

驚異的に有益な性質に鑑みて、本発明の新規トリアリ
ールメチルラジカルは、ESR造影法または磁力測定法に
おいてESRスピン標識として使用することもできる。

不活性炭素フリーラジカルは、通常のラジカル生成法
によって非ラジカル前駆物質化合物から製造することが
できる。好適な非ラジカル前駆物質化合物としては、対
応するトリアリールメタン、トリアリールメチルハライ
ド、およびトリアリールメタノールおよびその誘導体、
例えばエーテルが挙げられる。

このように、更に他の一面において、本発明は、ラジ
カル前駆物質をラジカル生成工程に付し、次いで場合に
よって、例えば酸化または還元によってアリール部分上
の置換を変更することからなる、本発明の新規トリアリ
ールメチルラジカルの製法を提供する。このような変更
によって、例えばスルフィド置換基（例えば−SCH₃また
は−SCH₂COOEt）は、対応するスルホンに酸化すること
ができ、こうしてラジカル生成前の酸性水素の問題が回
避される。同様に、親油性置換基（例えば−SCH₂COOE
t）は、対応する親水性置換基（例えば−SCH₂CH₂OH）に
還元することができる。

従って、説明のために示すと、ラジカル前駆物質は、
式XXXV （Ar¹²）₃CLv（Lv） （XXXV） （式中、Lvはラジカルを生ずるために置換できる基であ
る）で表わすことができる。式XXXVは、例えば下記式 （Ar¹²）₃COH （II） （Ar¹²）₃CHal （III） （Ar¹²）₃CH （IV） （Ar¹²）₃CCOOH （XXXI） （Ar¹²）₃CCOOOCOC（Ar¹²）_３ （XXXII） （Ar¹²）₃CNNC（Ar¹²）_３ （XXXIII） （式中、Halはハロゲン、例えばBrまたはClを表わす）
を包含する。

このように、例えば炭素フリーラジカルは、好都合に
は、対応するトリアリールメチルハライドから、銅、亜
鉛、銀などの金属触媒での還元により、または電極上で
の電解反応により、または塩素ラジカルスカベンジャ
ー、例えばオレフィンの存在下での光化学反応により製
造できる。或いは炭素フリーラジカルは、対応するトリ
アリールメタンから、例えば米国特許第3347941号明細
書に記載の方法に従って、例えば水素化ナトリウムの存
在下で塩基と反応させた後、酸素またはクロルアニルな
どのキノンの存在下で酸化剤、例えばヨウ素と反応させ
ることによって製造できる。トリアリールメチルラジカ
ルの別の製法は、トリアリールメタンを他の余り安定で
はないラジカル、例えばｔ−ブトキシラジカルと反応さ
せる方法である。後者のラジカルは、過酸化物、アゾ化
合物などの適当な前駆物質の熱分解または光分解によっ
て、その場で生成される。ラジカル製造を行うことので
きる方法の更に他の例は、対応するトリアリールメタノ
ールを酸の存在下で反応させてカルボニウムイオンを生
成した後、好適な還元剤、例えば金属イオン、例えばCr
²⁺、Fe²⁺の存在下でフリーラジカルに還元するか、電気
化学的還元により還元することである。また、炭素フリ
ーラジカルは、対応ラジカル前駆物質のカチオンとアニ
オンとの間の共不均化（comproportionation）反応によ
って生成させることもできる。このような反応におい
て、電子はアニオンとカチオンとの間で交換され、２個
のラジカルが発生する。トリアリールメチルラジカル
は、このように、トリアリールメチルラジカル前駆物質
カチオンを対応するアニオンと一緒に混合することによ
って製造することができる。また、トリアリールメチル
ラジカルは、対応する二量体トリアリールメチル構造、
例えばアゾビストリアリールメチルまたはビス（トリア
リールメチルカルボン酸）パーオキシドの熱分解または
光分解によって製造することもできる。トリアリールメ
チルラジカルの別の製法は、トリアリールメチルカルボ
キシレートの電気化学的脱炭酸である。

水溶液中で長い半減期、例えば少なくとも１時間、好
ましくは10日、より好ましくは50日、特に好ましくは少
なくとも１年の半減期を有するラジカルは、生体内画像
形成で使用するのに明らかに特に望ましいが、より短い
寿命の不活性フリーラジカルは、画像形成（例えば無生
物試料の画像形成）において利用することができ、これ
らは、特に不都合には投与直前に製造される。

非ラジカル前駆物質は、それら自体、技術上通常の方
法によって製造することができる。このように、トリア
リールメチルラジカル前駆物質の製法は、下記工程の一
つ以上からなっていてよい： ａ）〔式II HO−Ｃ（Ar¹²）_３ （II） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）のトリアリール
メタノールを製造するために〕 式XXIII Ｈ−Ar¹² （XXIII） の化合物をアルキルリチウム（例えばBuLi）および式CO
（OR″）_２（式中、Ｒ″はアルキル基、例えばC_1-9アル
キル、特にエチルである）の化合物と反応させる工程； ｂ）〔式II HO−Ｃ（Ar¹²）_３ （II） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）のトリアリール
メタノールを製造するために〕 金属に結合したAr¹²部分を含む有機金属化合物（例え
ばAr¹²LiまたはAr¹²MgHal）を、式XXV、XXVIまたはXXVI
I Ｒ″OCOOR″ （XXV） Ar¹²COOR″ （XXVI） （Ar¹²）₂CO （XXVII） （式中、Ｒ″は前に定義の通りであり、特にメチルであ
る）の化合物と反応させる工程； ｃ）〔式II HO−Ｃ（Ar¹²）_３ （II） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）のトリアリール
メタノールを製造するために〕 式III Hal−Ｃ（Ar¹²）_３ （III） （式中、HalおよびAr¹²は前に定義の通りである）の化
合物を加水分解する工程； ｄ）〔式II HO−Ｃ（Ar¹²）_３ （II） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）のトリアリール
メタノールを製造するために〕 式XXVIIの化合物を式 Hal−Ar¹²の化合物と反応させ
る工程； ｅ）〔式III Hal−Ｃ（Ar¹²）_３ （III） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）のトリアリール
メチルハライドを製造するために〕 式IV HC（Ar¹²）_３ （IV） のトリアリールメタンをハロゲン化するか（例えば、照
明下で、またはＮ−ブロモスクシンイミドまたは塩化チ
オニルとの反応により、またはAlCl₃の存在下でのテト
ラハロメタン、例えばCCl₄との反応により）、あるいは
式IIのトリアリールメタノールをハロゲン化する工程； ｆ）（式VIのトリアリールメタンを製造するために） 式XXIIIの化合物を、例えばAlCl₃の存在下で、式XXVI
II （Ｒ″Ｏ）₃CH （XXVIII） （式中、Ｒ″は前に定義の通りであり、特にメチルであ
る）のトリアルコキシメタンと反応させる工程； ｇ）（式IVのトリアリールメタンを製造するために） 式IIIのトリアリールメチルハライドまたは式IIのト
リアリールメタノールを水素化するか、さもなければ還
元する工程（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリ
メチルシリルクロリドおよびヨウ化カリウムを使用）； ｈ）（式IVのトリアリールメタンを製造するために） 式XXIIIの化合物を、例えばAlCl₃の存在下で、式XXIX （Ar¹²）_n1CHHal_n2 （XXIX） （式中、n₁は０、１または２であり、n₂は１、２または
３であり、n₁＋n₂は３である）の化合物と反応させる工
程； ｉ）（式IVのトリアリールメタンを製造するために） 式XXX （Ar¹²）₂CHLv （XXX） （式中、Lvは脱離基、例えばOTsである）の化合物を、
金属に結合したAr¹²部分を含む有機金属化合物（例えば
Ar¹²CuLi）と反応させる工程； ｊ）〔式XXXI （Ar¹²）₃CCOOH （XXXI） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）のトリアリール
酢酸を製造するために〕 式IIIのトリアリールメチルハライドを一酸化炭素と
反応させるか（例えば、Co₂（CO）_８の存在下で）、ト
リアリールメチル有機金属化合物を二酸化炭素と反応さ
せる工程； ｋ）〔式XXXII （Ar¹²）₃CCOOOCOC（Ar¹²）_３ （XXXII） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）の化合物を製造
するために〕 トリアリール酢酸を塩化チオニルおよび過酸化物、例
えばH₂O₂と反応させる工程； ｌ）〔式XXXIII （Ar¹²）₃CN＝NC（Ar¹²）_３ （XXXIII） （式中、Ar¹²は前に定義の通りである）の化合物を製造
するために〕 式XXXIV （Ar¹²）₃CNHHal （XXXIV） のトリアリールメチルアミンハライドを、例えば酸化銀
で酸化する工程； ｍ）トリアリールメチルラジカル前駆物質を反応させ
て、１個以上のアリール部分の置換を変更する工程。

プロセス工程（ｂ）の場合には、式XXVIIの出発ケト
ンは、対応アルコール（Ar¹²）₂CHOH（それ自体モノア
ルデヒドAr¹²CHOとAr¹²含有有機金属化合物、例えばAr
¹²LiまたはAR¹²MgHalとの反応により製造可能）の酸
化、例えばCrO₃での酸化により、またはこのような有機
金属化合物と対応カルボン酸Ar¹²COOHとの反応により、
または酸塩化物Ar¹²COClを、例えばAlCl₃の存在下で、A
r¹²Hと反応させることにより製造することができる。

プロセス工程（ｄ）の場合には、式XXXIVの出発物質
は、対応トリアリールメチルカルボアニオンをNH₂Clと
反応させた後、臭素酸塩と反応させることにより製造す
ることができる。

工程（ｇ）の還元は、ボランまたはLiAlH₄およびAlCl
₃を使用して行うことができる。

トリアリールメチルハライドは、Ｄnnebacke et a
l.によりChem.Ber.122:533−535（1989）に記載の方法
に従って製造できる。

置換トリアリールメチルラジカルを合成する際に、ト
リアリールラジカル前駆物質化合物を生成するために三
量体化する前に、個々のAr¹²基上に置換基を導入しても
よく、またはトリアリール前駆物質化合物または実際の
ラジカル自体上に直接導入してもよい。また、置換およ
び三量体化工程を「ワンポット」反応で同時に行うこと
も可能である。

Ar¹²基は、例えば以下に示す反応スキームに従って製
造することができる。

（式中、Ｒ^７′は水素原子または前に定義のような基R⁷
であり、場合によって保護基によって保護されている） （式中、Ｒ^７′は前に定義の通りである） Ar¹²基上に置換基、例えば可溶化基Ｍを導入するため
には、例えば下記の反応スキームを使用できる。

前記スキーム（ｉ）〜（xxiv）の各々において、Ｒ
^１′〜Ｒ^４′は場合によって保護された基R¹〜R⁴であ
り、R⁵は前に定義の通りである。特に好ましくは、Ｒ
^１′およびＲ^２′およびＲ^３′およびＲ^４′は環形成基
−Ｘ−CR^７′ _２−Ｘ−、例えばOC（CH₃）₂O−を表わし
てもよい。

同様の操作は、置換基を複素環式Ar¹²基上へ導入する
ために使用してもよい。

トリアリールメチルラジカル前記物質の「ワンポッ
ト」合成のスキームの例を、以下に示す。

前記のように、本発明に従って使用するのに特に興味
深い群のラジカルとしては、式・Ｃ（Ar¹²）_３（式中、
１、２または３個のAr¹²基は、中央の５〜６員の炭素環
式または複素環式芳香環を含み、この環は２個の５員縮
合環を有し、これらの各縮合環は酸素および硫黄から選
ばれた２個の環ヘテロ原子を含む）の化合物が挙げられ
る。

この構造を有する「単量体」および「二量体」化合物
は、ラジカル前駆物質の製造に特に有用であり、従って
更に他の一面において、本発明は、中央の５〜６員の炭
素環式または複素環式芳香環を含み、この環は２個の５
員縮合環を有し、これらの各縮合環が酸素および硫黄か
ら選ばれた２個の環ヘテロ原子を含む、三環式化合物を
提供する。このような化合物の特に好ましい態様は、式
XL 〔式中、ＸおよびR⁷は前に定義の通りであり、Y¹は基C
H、Ｎ、CCOOR⁵、CSR⁵、CMまたはCXMであり、R⁵およびＭ
は請求の範囲第６項に定義の通りであり、R⁴⁰は水素原
子、または場合によって置換されたヒドロキシル、メチ
ルまたはホルミル基、または次式 （式中、ＺはCHOH、Ｃ＝ＯまたはCHHalであり、Halは
ハロゲン原子である）の基である〕の化合物、またはそ
れらの塩である。

式XLの特に好ましい化合物としては、各Ｘが酸素、各
R⁷が場合によってヒドロキシル化されたメチル、Y¹がＮ
以外であるものが挙げられる。

また、本発明は、別のアスペクトにおいて、式XL I （式中、Ｒ^40′およびＹ″は請求の範囲第23項に定義の
ような基R⁴⁰およびY¹または保護されたこのような基で
あり、Ｘは請求の範囲第23項に定義の通りである）の化
合物を、酸化条件下で式（Ｒ^７′）₂CX（式中、Ｒ^７′
は請求の範囲第23項に定義のような基R⁷または保護され
たR⁷基である）の化合物と縮合させ、場合によって式XL
II の化合物を還元した後に（例えば、Fe/HClを使用）、必
要ならば保護基を除去して式XL Iの出発物質を生成する
ことからなる、式XLの化合物の製法を提供する。

ESREMRIにおける用途のために、不活性炭素フリーラ
ジカルを好都合には、通常の医薬担体または賦形剤と一
緒にコントラスト媒体に処方する。本発明に従って調製
されるか使用されるコントラスト媒体は、不活性フリー
ラジカル（またはラジカル形成が投与直前に行われる場
合には非ラジカル前駆物質）に加えて、処方助剤、例え
ば医学または獣医学における治療／診断用組成物に普通
のものを含有してもよい。従って、この媒体は、例えば
可溶化剤、乳化剤、年度増大剤、緩衝剤などを包含して
もよい。この媒体は、非経口的（例えば静脈内）または
腸内的（例えば経口）適用、例えば外部排出管を有する
体腔（例えば胃腸管、膀胱および子宮）への直接適用、
または心血管系への注射または注入に好適な形であって
もよい。しかしながら、生理的に許容可能な媒体中の溶
液、懸濁液および分散液が、一般に好ましい。

検体環境に比較的不安定または不溶性であるフリーラ
ジカルは、包封化することができ、例えばフリーラジカ
ルが安定である媒体を含有する耐胃液性カプセルとして
包封することができる。或いは、ラジカルは、可溶性カ
プセル中に包封された凍結乾燥粉末として提供すること
もできる。このような調製物は、好都合には、生体内使
用のすぐ前に溶解される。

生体内診断画像形成で使用するために、好ましくは実
質的に等張性であるコントラスト媒体は、好都合には、
画像形成帯中のフリーラジカル濃度が１μＭ〜10mMにな
るのに十分な濃度で投与される。しかしながら、正確な
濃度および投与量は、勿論、毒性、コントラスト剤の器
官標的能力、投与ルートなどの一連の因子に依存する。
フリーラジカルの最適濃度は、各種の因子間のバランス
を表わす。一般に、最適濃度は、大抵の場合に0.1〜100
mM、好ましくは0.2〜10mM、特に0.5〜5mMの範囲内にあ
る。静脈内投与用組成物は、好ましくは10〜1000mM、特
に50〜500mMの濃度のフリーラジカルを含有する。イオ
ン性物質の場合には、濃度は、特に好ましくは50〜200m
M、特に130〜170mMの範囲内にあり、そして非イオン性
物質の場合には、200〜400mM、特に290〜330mMの範囲内
にある。しかしながら、尿路または腎臓または胆管系の
画像形成の場合には、イオン性物質については例えば10
〜100mM、非オン性物質については20〜200mMの濃度を有
する組成物を、多分使用できる。更に、散乱塊注射（bo
lus injection）の場合には、濃度は、好都合には0.1〜
100mM、好ましくは５〜25mM、特に好ましくは６〜15mM
であってよい。

添付図面、第１図は、本発明に従って生成させた磁気
共鳴画像を示す。詳細には、トリス（2,2,6,6−テトラ
メチルナトリウム−８−カルボキシレートメチルチオベ
ンゾ〔1,2−d:4,5−ｄ′〕ビス（1,3）ジオキソール）
メチル（実施例11のラジカル）を含有するコントラスト
媒体を経口投与した後のラットを通しての冠状スライス
が示されている。胃腸管は、非常に明瞭に見ることがで
きる。

第１図中 １は胃を示し； ２は腸を示し； ３はラットの頭端部を示し； ４はラットの尾端部を示し； ５はラットの右側を示し； ６はラットの左側を示す。

画像は下記条件下で得た。

ａ）TR＝0.5秒、UHF照射時間＝0.38秒、256励起（256×
256マトリックス）。スライス厚さ1cm。視野25cm。フリ
ップ角度90゜（SR）。単一エコー（グラジエント）。TE
＝30ms。単一スライス。1.平均。

ｂ）機器パラメーターは次の通りであった。

プロトン周波数417kHz（Ｈ＝100G）UHF周波数＝274MH
z。UHF共鳴子は、非常に低い負荷Ｑ≦10（ラット200g）
および約１リットル（直径10cm）の容量を有していた。
印加されたUHF出力は≦30Wであり、その小部分のみが動
物にデポジットされた（＜1/10）。プロトンコイルは、
直径126cmを有し、従ってラットに負荷した時に非常に
低いフィリングファクターを有していた（5cm）。この
コイルのＱ値は、高かった（＞1000）が、UHF共鳴子と
動物との両方に加えた（loaded）時には500未満に減少
した。

ｃ）シグナル／ノイズ（S/N）比は、約100であった。

コントラスト媒体の経口適用容量は約5mlであり、ラ
ジカルの濃度は0.5mM未満であった。

コントラスト媒体が投与されていない増大されていな
い画像においては、S/N比は10^-3であって、ディテール
をバックグラウンドノイズから区別できない画像が生じ
た。

本発明を下記の限定されない実施例によって更に説明
する（％、部および比率は、特に断らない限り、重量単
位であり、温度は℃単位である）。

実施例１ 2,5−ジメルカプト−1,4−ジヒドロキシベンゼン 乾燥ジエチルエーテル150ml入りの３首フラスコ内で
外部を冷却しながらアンモニアを凝縮させた（約200m
l）。次いでこの液体に、2,5−ジベンジルメルカプト−
ｐ−ベンゾキノン9.0g（0.0256モル）を溶解した。細片
状に切断したナトリウム（5.9g、0.256モル）を、充分
撹拌しながら少量ずつ加えた。さらに2.5時間撹拌した
のち、無水エタノール（20ml）を加え、アンモニアを蒸
発させた。反応生成物に水（170ml）を加え、エーテル3
0mlで２回抽出した。次いで水相を濃塩酸でpH １−２
に酸性化し、エーテル80mlで３回抽出した。エーテル抽
出分を集め、乾燥し（Na₂SO₄）、溶剤を蒸発させると、
綿毛状の淡褐色の光沢を有する残留物4.3g（90％）が残
った。

MS（泥状生成物）:M/e 462（42％ M⁺）447（５％ M⁺
−15） 実施例２ 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジチオール 1,3,5,7−テトラチア−Ｓ−インダセン−2,5−ジオン
（4.0g、0.016モル、Larsen and Bechgaard J.Org.Che
m.52:3287（1987）に従って調製した）を、メタノール
中の1Mナトリウムメトキシド溶液60mlに懸濁させ、透明
溶液が生成するまで常温で1/2時間撹拌を続けた。次い
でこの反応混合物を蒸発乾固し、残留物を5Nの塩酸でpH
１に酸性化した。水相をメチレンクロライド70mlで３
回抽出し、有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、溶剤を蒸発させ
ると、淡黄褐色の結晶性残留物が残った。これを乾燥ト
ルエン50mlに懸濁させ、アセトン3mlおよびフッ化硼素
酸エーテル化物（HBF₄・Et₂O）2.5mlを加えた。この混
合物を常温で５時間撹拌し、１昼夜還流させた。次いで
この反応混合物を、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液100m
l中に注いだ。相分離し、有機相を水30mlで洗浄し、水
相をメチレンクロライド40mlで逆抽出した。有機相を集
め、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を蒸発させると、淡黄色結
晶性残留物4.1g（92％）が残った。

IR（フィルム）:2960、2920 CM^-1、 ¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.88（CH₃,12H）;7.02（芳香族
性H,2H）ppm MS:m/e 286（14％ M⁺） 実施例３ トリス（ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオ
キソール−４−イル）メタノール F.Dallacker et al.Liebigs Ann.Chem.725,99−105
（1969）に従って調製したベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール3.2gを、アルゴン下で乾燥エ
ーテル100mlに溶解した。氷−アセトンで−15℃に冷却
後、ヘキサン中の2.5Mブチルリチウム溶液10ml（Aldric
h）を、シリンジから加えた。冷却浴を取り去り、この
混合物を２時間撹拌した。ジエチルカーボネート0.8ml
（0.0068モル）を加えると、温度がわずかに上昇し、黄
褐色に色が変化した。この混合物を室温で一晩撹拌した
後、氷水150mlに注ぎ、CH₂Cl₂75mlで３回抽出した。こ
の有機相を水100mlで洗浄し、MgSO₄で乾燥して蒸発乾固
した。収量:2.96g（88％）、融点:125℃（不鮮明） ¹H−NMR（CDCl₃）δ:5.75（CH₂ 12H）;6.25（芳香族
性H,3H）ppm MS:m/e 524（100％ M⁺） 対応するラジカルは、そのESRスペクトルにおいて、
線幅500mGを示し、５時間のUHF出力で８のオーバーハウ
ザー増加を示した。

実施例４ 1,2,4,5−テトラヒドロキシベンゼン［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール 2,5−ジヒドロキシ−1,4−ベンゾキノン14g（0.10モ
ル）を、96％エタノール100mlに懸濁させた。10％Pd/C
0.1gをN₂下で加え、0.10モルH₂が吸収されるまでParr
装置で（常法による）40Psigで還元した。

この暗色の反応混合物をろ過して触媒を除去し、蒸発
乾固すると、生成物が定量的収率で得られた。

実施例５ 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール 実施例４に従って調製した1,2,4,5−テトラヒドロキ
シベンゼン18.6g（0.13モル）とアセトン70ml（58.6g、
1.0モル）とを、テトラヒドロフラン１に溶解した。
激しく撹拌したこの混合物に、P₂O₅（1.18モル）168gを
少量ずつ、できるだけ速く加えた。混合物を４時間加熱
還流した。室温に冷却した後、固形物を減圧ろ過し、エ
ーテル0.5で洗浄した。合併したろ液をK₂CO₃10gで処
理し、１時間撹拌し、ろ過し、蒸発乾固すると、黄褐色
の油状固形物が得られた。この生成物を石油エーテルと
ともに磨砕し、デカントし、蒸発させると、融点122℃
の表題の化合物13.8g（48％）が白黄色結晶として得ら
れた。この生成物は、少量の石油エーテルから再結晶す
ることができる。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.65（CH₃,12H）;6.75（芳香族
性H,2H）ppm ¹³C−NMR（CDCl₃）δ:25.49（CH₃）;92.75（芳香族性
CH）;117.81（CMe₂）;140.43（芳香族性Ｃ）ppm MS:m/e 222（90％ M⁺）、207（100％ M⁺−15） 実施例６ ３−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−
d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール 実施例５に従って調製した2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール1.1
g（0.005モル）を、アルゴン下で乾燥エーテル25mlに溶
解し、室温でヘキサン中の2.5Mブチルリチウム溶液2.2m
lで処理した。１時間後、ジメチルジスルフィド0.52g
（0.0055モル）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌し
た。次いで反応混合物を氷水50ml中に注いだ。相分離
し、水相をエーテル50mlで抽出した。合併した有機相を
2MのNaOH 50mlで洗浄し、MgSO₄で乾燥して蒸発させる
と、1.1g（82％）が融点108℃の白色結晶として得られ
た。この生成物は、少量のメタノールから再結晶するこ
とができる。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.67（CH₃,12H）;2.45（−SCH₃,
3H）;6.26（芳香族性CH,1H） 実施例７ トリス（８−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール）メ
タノール 実施例６に従って調製した３−メチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール6.2g（0.0235モル）を、アルゴン下で
乾燥エーテル150mlに溶解した。この溶液を、ヘキサン
中の2.5Mブチルリチウム溶液10ml（0.025モル）を加え
ながら氷−メタノール浴中で冷却し、次いで室温で撹拌
しながら１時間放置した。ジエチルカーボネート0.95ml
（0.0078モル）を加えた。

18時間後、反応混合物を氷水200mlに注ぎ、CH₂Cl₂ 7
5mlで３回抽出した。有機相をH₂O 100mlで洗浄し、MgS
O₄で乾燥し、蒸発乾固すると、黄色固体約5gが得られ
た。この生成物を少量の冷石油エーテルとともに磨砕
し、ろ過すると、融点＞260℃の表題の化合物2.1g（32
％）が黄色結晶として得られた。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.51（CH₃36H）;2.40（SCH₃,9
H）;4.20（0H,1H）ppm ¹³C−NMR（CDCl₃）δ:17.28;25.48;72.56;99.87,111.
97;138.71;140.97 MS:m/e 830（80％ M⁺）、714（100％ M⁺−116） 実施例８ トリス（８−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール）メ
チル トリス−（３−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル）メタノール250mg（0.3ミリモル、実施例７）を、ア
ルゴン下で乾燥THF 50ml（Al₂O₃、スーパーＩ、塩基
性）に溶解した。0.5gCrCl₂、次いでBF₃エーテル化物0.
5mlを、激しく撹拌した混合物に加えた。15分後、反応
混合物を4MのNaOH 50mlに注いだ。有機相を分離し、Si
O₂の短いカラムに通してろ過し、乾燥エーテルで溶離し
た。この暗紫色溶液を蒸発乾固すると、表題の化合物17
6mg（71％）が黒色粉末として得られた。この物質のテ
トラヒドロフラン中の溶液は、Evansの方法（J.Chem.Sc
o.2003（1959））によれば、41％のラジカルを含むこと
を示した。

MS:m/e 814（60％ M⁺−１） 実施例９ トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール）メタノール テトラヒドロフラン（THF、HPCL−グレード）50ml中
の実施例５のベンゾビスジオキソール2.25g（0.010モ
ル）を、ドライアイス−アセトン浴中で−80℃に冷却し
た。2.5Mのｎ−ブチルリチウム4.4ml（1.1当量）を加
え、この混合物を常温になるまで放置した。約15分後、
硫黄（S₈）0.35gを１回で加えた。約20分後に硫黄は反
応しており、この褐色溶液を−80℃に冷却し、2.5Mのｎ
−ブチルリチウム4.5mlで処理した。冷却浴を取り去
り、温度が再び常温に上昇するまで放置した。約20分
後、曇った懸濁液が得られた。ジエチルカーボネート0.
4mlを加えた。

１時間後、クロロ酢酸エチルエステル5.5ml（0.05モ
ル）を１度に加えた（わずかに熱が発生）。反応混合物
は、非常に暗色にかつ均質になった。CHCl₃でのTLCによ
り、二量体ケトン（および他の生成物）とともに「三量
体」が形成されたことが示された。さらに1/2時間後、
反応混合物を氷水200mlに注ぎ、ジエチルエーテル75ml
で３回抽出した。

有機相をH₂O 50mlで２回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸
発乾固すると、橙色油状物が得られた。溶離液としてCH
Cl₃−ジエチルエーテルを用いてシリカ上でこの油状物
を分離した。

溶剤を蒸発させると、橙色油状物（極めて粘稠）1.46
gが得られた。収率:42％。この生成物は、¹H−NMR、¹³C
−NMRおよび質量分析により確認された。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.22（ｔ）（CH₃,9H）;1.50（CH
₃,36H）;3.57（CH₂,6H）;4.1（CH₂,6H）ppm ¹³C−NMR（CDCl₃）δ:14.10;25.44;35.49;61.22;96.6
4;112.45;117.77;138.67;141.25;169.016ppm MS:m/e 1417（10％,m⁺−１）、1031（30％ M⁺−15） 実施例10 トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール）メチル 実施例９に従って調製したトリス（８−エトキシカル
ボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトメチルベンゾ［1,2−
d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール）メタノール25
0mgを、THF（HPLC−グレード）約100mlに溶解し、250ml
の分離ロートに入れた。この溶液に速いアルゴン流を通
してバブリングさせた。CrCl₂200mg、次いでBF₃−ジエ
チルエーテル0.4mlを加えた。５分後にジエチルエーテ
ル75ml加え、この混合物を75mlH₂Oで２回、そして2MのN
aOH74mlで１回抽出した。暗色有機相を5cmのSiO₂を通し
てろ過し、ジエチルエーテルで溶離し、真空中で蒸発乾
固すると、暗褐色油状物が得られた。この油状物は、メ
タノール5mlを加えると徐々に固化し、黒褐色結晶177mg
が得られ、これを石油エーテルで洗浄した。

ラジカル含量:60％（NMR−Evans法） ESRトルエン中0.2Mm:7本線A_CH2:66ミリガウス 線幅:33ミリガウス 実施例11 トリス（2,2,6,6−テトラメチルナトリウム−８−カル
ボキシレートメチルチオベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール）メチル 実施例10に従って調製したトリス（８−エトキシカル
ボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール）メチル70mg
を、メタノール2ml中でNaOH/H₂O 120μ（0.019g Na
OH）とともに0.5時間超音波処理した。試験試料（数
滴）を水で希釈し、ジエチルエーテルを加えた。エーテ
ル相には色は生じなかった。この加水分解混合物を蒸発
乾固すると、表題の化合物53ミリグラムが得られた。

実施例12 トリス（８−メトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール）メタノール 実施例５のベンゾビスジオキソール11.38g（0.051モ
ル）を、アルゴン下でHPLCグレードのテトラヒドロフラ
250mlに溶解し、ドライアイスで−45℃に冷やした。2.1
Mのｎ−ブチルリチウム26.2ml（0.055モル）をシリンジ
で約１分かけて加えた。温度は−30℃に上昇し、冷却浴
を取り去り、混合物を撹拌しながら30分間放置した。−
30℃に冷却し、S₈ 1.75gを１回で添加した。冷却浴を
取り去ると、35分後に温度は０℃に上昇し、硫黄との反
応は終了した。この混合物を−40℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム26.2mlを１回で加えた。冷却浴を取り去る
と、ちょうど０℃以上でわずかに着色した懸濁液が生成
した。１時間後に温度が15℃まで上がると、白色の懸濁
液が生成し、これを次いで−20℃に冷却し、ジエチルカ
ーボネート2ml加えた。この混合物は、黄色から緑色を
経て褐色に色が変化した。冷却浴を取り去ると、１時間
後に温度は＋20℃に上昇し、これを再び−10℃に冷却
し、クロロ酢酸メチルエーテル10mlを加えた（発熱
的）。冷却浴を取り去ると、混合物は均質でかつ極めて
暗色になった。1/2時間後、反応混合物を氷水（500ml）
に注ぎ、酢酸20mlを加えた。ジエチルエーテル300mlを
加え、相分離した。水相を追加のジエチルエーテルで抽
出した。有機相をK₂CO₃（無水）1gとともに15分間撹拌
し、デカンテーションし、H₂O 200mlで２回洗浄し、Mg
SO₄で乾燥し、蒸発させた。次いでこれを、“TLC−Si
O₂"−カラム上でCHCl₃/CH₂Cl₃/ジエチルエーテルを用い
て分離した。フラクション３（ジエチルエーテル相）は
生成物9.6g（57％）を含有していた。シクロヘキサンか
ら結晶化すると、黄色結晶性粉末2.5gが得られた。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.485（CH₃,36H）;3.65（OCH₃,9
H）;3.54（CH₂,6H）ppm ¹³C−NMR（CDCl₃）δ:25.25;35.31;52.23;72.41;96.4
3;112.42;117.71;138.57;141.22;169.43ppm MS:M/e 1004（70％ M⁺）;988（50％ M⁺−16） 実施例13 トリス（８−メトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール）メチル 実施例12に従って調製したトリス（８−メトキシカル
ボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール）メタノール
1.0を、分液ロート中でTHF（HPLC−グレード）150mlに
溶解した。CrCl₂（無水）1.0gで加え、速いアルゴン流
を溶液に通した。BF₃/ジエチルエーテル2mlを加え、次
いで10分後にジエチルエーテルを加えた。無機塩をH₂O
と2MのNaOHで抽出した。有機相を短いSiO₂カラムに通し
てろ過し、褐黒色油状物を取り出した。これをメタノー
ル約20mlに溶解し、半量の水で沈澱させ、ろ過し、真空
乾燥すると、黒褐色粉末0.78gが得られた。

実施例14 トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール）メ
タノール 実施例５のベンゾビスジオキソール4.5gをTHF（HPLC
−グレード）約100mlに溶解し（窒素下）、ドライアイ
ス−アセトン浴中で−78℃に冷却し、2.5Mのブチルリチ
ウム（BuLi）（ヘキサン中）85mlを加えた。BuLiの最初
の数滴で瞬間的に赤色への色の変化が観察されたが、こ
の色はほとんどすぐに非常に薄い黄色に変化した。冷却
浴を取り去った。20分後に反応混合物を一時的に冷却
し、S₈（粉末）0.64gを１回で加えた。冷却浴を取り去
ると、硫黄の粒子がちょうど０℃以下で反応するにつれ
て色が淡黄色に変化した。反応混合物を常温でなお30分
撹拌しながら放置した。−78℃に冷却した後、2.5MのBu
Li 2.5mlを加えた。室温で１時間撹拌後、希薄な白色
スラリーが生成した。これを−78℃に冷却し、ジエチル
カーボネート0.81mlを徐々に添加した。混合物を常温で
撹拌し続けると白色懸濁液は濃厚になり、黄色から褐色
に色が変化した。1.5時間後、NaH₂PO₄約30gを含むN₂で
飽和にしたジエチルエーテル100mlに、反応混合物を注
いだ。相を分離し、水相をジエチルエーテル100mlで１
回抽出した。合併した有機相を、NaH₂PO₄約15gを含む水
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空蒸発すると、
かさばった半固形物5.0gが得られた。この生成物をジエ
チルエーテル約20mlに溶解し、これはヘプタンで徐々に
沈澱させ、ろ別し、真空中で蒸発させると、黄色粉末4.
55gが得られた。この粉末をTLC−シリカ60M（Merck）で
精製した。この物質1gをジエチルエーテル20mlに溶解
し、フラッシュカラム（ジエチルエーテル−ヘプタン
（7:3）中のSiO₂400ml）にかけ、最初の黄色帯が現れる
までジエチルエーテルで溶離すると、収量0.20gのほと
んど無色に近い黄色の結晶性固体が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.49（CH₃）;3.25（SH）;4.10
（OH） ¹³C−NMR（CDCl₃）δ:25.48;72.33;93.55;110.66;11
7.51;138.26;138.54 実施例15 トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メタノール トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イソ）メタノール（1.26g、1.62ミリモル、（トリス
2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノール（実施
例44参照）とnBuLiとのDMF中での反応により調製した）
を、乾燥メタノール（80ml）に溶解した。この溶液にMn
O₂（18.9g、217ミリモル）、NaCN（1.26g、25.7ミリモ
ル）および酢酸（HOAc）（1.26ml）を加えた。反応混合
物を40時間65℃に加温し、次いでセライトを通してろ過
し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をCH₂Cl₂（100ml）と
水（40ml）との間に分配した。有機相をさらに水30mlで
２回洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶剤
を蒸発させると、黄褐色の残留物が得られた。これをポ
ンプで引いてさらに乾燥した。残った泡状物を、SiO₂を
充填したカラムでクロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂/E
t₂O（4:1）で溶離した。純粋な生成物を含むフラクショ
ンを集め、溶剤を蒸発させると、純粋なトリス（８−メ
トキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）
メタノール1.1g（77％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.44（CH₃,36H,s）;3.78
（OCH₃,9H,s）;4.24（0H,1H,s） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:163.4（Ｃ＝Ｏ）;140.5;
139.2（芳香族性Ｃ−Ｏ）;118.3（脂肪族性Ｏ−Ｃ−
Ｏ）;115.0（４重項Ｃ−置換芳香族性）;99.1（４重項
ｐ−Ｃ−置換芳香族性）;72.6（４重項 脂肪族性Ｃ−O
H）;51.9（OCH₃）;25.5（CH₃） MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）888;889 実施例16 トリス（８−カルボキシル−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール 実施例15のエステルであるトリス（８−メトキシカル
ボニル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノー
ル（0.30g、0.34ミリモル）をMeOH（10ml）に溶解い、M
eOH/H₂O（2.32MのNaOH溶液）に溶解したNaOH（0.41g、
1.02ミリモル）をpHが７に達するまで添加した。全量で
この塩基性溶液を0.44ml使用した。溶解性が問題となる
ため真空でMeOHを蒸発し、THF（3.5ml）を加えた。反応
混合物はこの処理により透明になった。12時間後、反応
混合物は濁り、沈澱が生成した。この沈澱を水（10ml）
を加えて溶解した。THFを減圧下で蒸発させ、水（３×1
0ml）を加え、水相をエーテル（10ml）で抽出した。有
機相を分離し、水相を2MのHClで酸性化した（pH3.5）。
黄色の沈澱が生成し、水相をエーテル（３×20ml）およ
びCH₂Cl₂（30ml）で抽出した。有機相を集め、乾燥し
（Na₂SO₄）、溶剤を蒸発すると、生成物であるトリス
（８−カルボキシ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）
メタノールがわずかに黄褐色味を帯びた残留物（0.25
g、87％）として得られた。この生成物は、UV（254nm）
検出器を用いるHPLC（C18、イオン ペア（テトラブチ
ル−アンモニウムアセテート）クロマトグラフィー（CH
₃CN:H₂O）によれば、少量不純物を含んでいた（同じ吸
光度で評価して約２％）。

¹H−NMR（D₂O,300MHz）δ:1.26（CH₃,36H,s）;¹³C−N
MR（D₂O,300MHz）δ:169.6（Ｃ＝Ｏ）;138.9;138.8（芳
香族性Ｃ−Ｏ）;118.2（脂肪族性Ｏ−Ｃ−Ｏ）;111.9
（４重項Ｃ−置換芳香族性）;105.9（４重項ｐ−Ｃ−置
換芳香族性）;72.1（４重項 脂肪族性Ｃ−OH）;24.6
（CH₃） IR（KBr,cm^-1）:3450（OH−伸縮 ブロード）;1670
（Ｃ＝Ｏ伸縮ｓ） 実施例17 トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン トリメチルシリルクロライド（68.1ml、539ミリモ
ル）とヨウ化ナトリウム（81.0g、540ミリモル）とをア
セトニトリル（500ml）中で混合し、トリス（2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）メタノール（62.4g、90.2ミ
リモル、実施例44）を、室温で充分撹拌しながら加え
た。この反応フラスコは、光が入るのを防ぐためアルミ
ニウムホイルで囲んだ。24時間撹拌後、反応混合物をNa
₂S₂O₃溶液（水２中Na₂S₂O₃・5H₂O70g）２中に注い
だ。黄色の沈澱が生成し、これをろ別し、吸引しながら
フィルター上乾燥するまで放置した（２時間）。生成物
をｉ−PrOHとともに２度磨砕し、ろ過し、冷ジイソプロ
ピルエーテル（15ml）で洗浄すると、生成物であるトリ
ス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン54.
1g（88％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.47（CH₃,36H,s）;5.42
（CH,1H,q,J＝0.37Hz）;6.20（芳香族性H,3H,d,J＝0.37
Hz） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:139.5;139.8（芳香族性
Ｃ−Ｏ）； 116.7（脂肪族性Ｏ−Ｃ−Ｏ）;107.6（４重項 芳香
族性）； 90.7（芳香族性Ｃ−Ｈ）;30.7（Ｃ−Ｈ）;25.3（C
H₃） MS（EI）:M⁺−16（676,100％）;M⁺−15（678,40％）;
338.5（70％） 実施例18 トリス（８−カルボキシル−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタンおよびビス（８−カルボキシル−2,2,
6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）−（2,2,6,6−テトラ
メチル−ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオ
キソール−４−イル）メタン トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン
（1.65g、0.244ミリモル、実施例17）を、乾燥ジエチル
エーテル（150ml）に溶解した。ｎ−BuLi（5.86ml、ト
ルエン中2.5M、1.465ミリモル）を２回に分けて加え（2
/3と1/3）、混合物の温度を40℃に上げた（エーテルを
還流させた）。この温度に15〜20分保った後、混合物を
CO₂（Ｓ）上に注ぎ一晩放置した。水（90ml）を加えて
固形残留物を溶解した。水相をエーテル（50ml）で洗浄
した。次いで水相を2MのHClでpH １−２に酸性化し、
生成した黄褐色沈澱をろ別し、水（7ml）で洗浄し、乾
燥した。MeOH:H₂O（4:1）を用いるRP−TLC（SiO₂RP18:
ガラスプレート）は、主に２つのスポットを示した（そ
れぞれRf＝0.51および0.81のジ酸およびトリ酸）。生成
物であるトリス（８−カルボキシル−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタンは、混合物（1.43＋0.10＝1.
53g（酸の原料））から分離されなかったが、さらに精
製せずにエステル化反応またはアミド化反応に用いられ
た。これらの反応の生成物はクロマトグラフィーで分離
できる。

実施例19 トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メタンおよびビス（８−メトキシカル
ボニル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）−（2,2,
6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン トリス（８−カルボキシル−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタンと、ビス（８−カルボキシ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）−（2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−４−イル）メタンとの酸混合物（3.0g、0.36ミリモ
ル、実施例18）を、乾燥DMF（70ml）に溶解し、Cs₂CO₃
（9.8g、30ミリモル）を加えた。この混合物を1.5時間7
0℃に加熱し、室温に冷却し、35℃で40時間充分に撹拌
しながらCH₃I（6.74ml、108ミリモル）を加え、反応混
合物をろ過し、溶剤（DMF）を減圧で蒸発させた。残留
物をCH₂Cl₂（200ml）と水（70ml）との間に分配させ
た。有機相をさらに水（70ml）で抽出した。水相をCH₂C
l₂（70ml）で逆抽出した。有機相を飽和NaHCO₃溶液で抽
出し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶剤を蒸発させると、淡褐色
結晶状の残留物3.05gが残った。この残留物をセミプレ
パラティブ逆相カラム（内径30cm、10μｍのKromasil,C
8を充填）でクロマトグラフィーにかけ、CN/H₂O（75:2
5）で溶離した。

トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）−（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メタンの収量は1.70g（55％）。

¹N−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.53（s,CH₃,36H）;3.87
（s,OCH₃,9H）;5.42（s,CH,1H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:163.8（Ｃ＝Ｏ）;140.1;
140.0（芳香族性Ｃ−Ｏ）;118.4（脂肪族性Ｏ−Ｃ−
Ｏ）;110.3（４重項 芳香族性Ｃ）;98.5（ｐ−置換４
重項 芳香属性）;51.8（OCH₃）;31.3（Ｃ−Ｈ）;25.5
（CH₃） MS（サーモスプレー:M⁺＋23（Na）873 ビス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）−（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メタンの収量は0.60g（20％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.47（s,CH₃,12H）;1.53
（s,CH₃,24H）;3.87（s,OCH₃,6H）;5.42（s,CH,1H）;6.
21（s,芳香族性H,1H） MS（サーモスプレー:M⁺＋23（Na）815 実施例20 トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メタンおよびビス（８−メトキシカル
ボニル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）−（2,2,
6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン
（3.00g、4.40ミリモル、実施例17）をエーテル（100m
l）に溶解し、ｎ−BuLi（10.8ml、27.0ミリモル）を加
えた。混合物を20分間還流し、室温に冷却後、ジエチル
カーボネート（5.60ml、67.0ミリモル）を加えた。混合
物は暗褐色に変化し、この反応混合物を室温で一晩撹拌
した。水（40ml）を加え、相分離した。水相を別のエー
テル（50ml）で抽出した。有機相を貯め、乾燥してろ過
し、溶剤を蒸発させると、半固形の褐色残留物が残っ
た。これをSiO₂カラム（0.04−0.063mm）でクロマトグ
ラフイーにかけ、初めに石油エーテル／エーテル（1:
4）で、次いでエチルアセテート（EtOAc）で溶離した。
ジエステルであるビス（８−メトキシカルボニル−2,2,
6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）−（2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタン（1.27g、33.1％）、および
トリエステルであるトリス（８−メトキシカルボニル−
2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン（0.37g、11
％）が単離された。分光学的データについては実施例19
を参照のこと。

実施例21 トリス（８−エトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メタン トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン
（1.35g、2.0ミリモル、実施例17）を、N₂下で乾燥THF
（400ml）に溶解し、温度を−40℃に下げ、nBuLi（4.86
ml、12.2ミリモル）を加え、温度を徐々に０℃に上げ
た。混合物を−60℃に冷却し、THF（50ml）中のエチル
クロロホルメート（4.0、36.7ミリモル）の溶液を加え
た。この反応混合物を一晩放置し、実施例20に記載した
ようにして処理した。クロマトグラフィーにより、トリ
ス（８−エトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタン（0.41g、24％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.35（t,CH₃,9H）;1.52
（s,CH₃,36H）;4.34（q,CH₂,6H）;5.41（s,CH,1H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:163.4（Ｃ＝Ｏ）;140.1;
140.0（芳香族性Ｃ−Ｏ）;118.3（脂肪族性Ｏ−Ｃ−
Ｏ）;110.2（４重項芳香族性Ｃ）;98.8（４重項 Ｃ−
置換芳香族性）;60.7（CH₂）;31.3（Ｃ−Ｈ）;25.5（CH
₃）;14.2（CH₃） 実施例22 トリス（８−メチルカルボニルオキシメチル−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール 無水酢酸（AcO）₂O（30ml）をピリジン（35ml）に加
えた。トリス（８−ヒドロキシメチル−2,2,6,6−テト
ラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオ
キソール−４−イル）メタノール（0.400g、0.51ミリモ
ル、実施例33）を、撹拌しながら加え、これを室温に２
日間保持した。ピリジンと過剰の無水物を40〜50℃でシ
ロップ状になるまで蒸発させ（オイルポンプ）、これを
CH₂Cl₂70mlに溶解した。有機相を水（30ml）、0.5MのHC
l（40ml）、水（50ml）およびNaHCO₃（飽和、30ml）で
洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、溶剤を蒸発させる
とシロップが残り、このシロップを約１時間放置すると
結晶化し、生成物であるトリス（８−メチルカルボニル
オキシメチル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ノールを単離した（0.460g、100％）。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.48（s,CH₃,36H）;2.05
（s,CH₃CO,9H）;5.25（s,CH₂,6H）;4.19（s,OH,1H） MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）931 実施例23 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メタンおよびビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）−（2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタン トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン
（2.0g、3.5ミリモル、実施例17）を、室温で乾燥エー
テル（100ml）に溶解した。不活性ガス雰囲気下でｎ−
ブチルリチウム（6ml）を加え、反応混合物を加熱還流
した（15分間）。この温度でさらにｎ−ブチルリチウム
（2ml）を加え、加熱を止めた。５分後、DMF（2.7ml、3
5ミリモル）を注意深く加え、反応混合物を室温で一晩
撹拌した。反応混合物に水（100ml）と氷酢酸（1.5ml）
とを加え、相分離した。水相を水（２×50ml）で抽出
し、Na₂SO₄とK₂CO₃の混合物で乾燥した。SiO₂床を通し
てろ過した後、溶剤を蒸発させると、黄赤色の結晶性残
留物が残った。この残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂/エ
ーテル（4:1）を用いるSiO₂カラムのクロマトグラフィ
ーで処理すると、純粋なジアルデヒドであるビス（８−
ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）−（2,
2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン0.610g（20
％）と、トリアルデヒドであるトリス（８−ホルミル−
2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン1.23g（51
％）が得られた。

ビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン ¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.50（s,CH₃,12H）;1.55
（s,CH₃,24H）;5.42（s,C−H,1H）;6.24（s,芳香族性H,
1H）;10.06（s,CHO,2H） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃）δ:185.59;140.1;140.15;13
9.67;139.59;119.46;117.15;113.10;105.36;105.21;91.
40;31.43;25.52;25.36 MS（サーモスプレー:M⁺＋23（Na）770 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタン ¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.56（s,CH₃,36H）;5.44
（s,C−H,1H）;10.07（s,CHO,3H） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃）δ:185.5（Ｃ＝Ｏ）;140.3;
140.1（芳香族性Ｃ−Ｏ）;119.7（脂肪族性Ｏ−Ｃ−
Ｏ）;111.9（４重項芳香族性Ｃ）;105.4（ｐ−置換４重
項芳香族性Ｃ）;31.7（Ｃ−Ｈ）;25.6（CH₃） IR（KBr,cm^-1）:1700（s,C＝Ｏ）;2980（m,C−H st
r）;1040（s,Ar−Ｏ−Ｃ） MS（サーモスプレー:M⁺＋23（Na）783.0 実施例24 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メチル トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタン（140mg、0.18ミリモル、実施例23）
を、乾燥DMSO（15ml）と乾燥エーテル（50ml）の混合物
に溶解した。NaH（5mg、0.19ミリモル）とｔ−BuOK（触
媒量）をN₂雰囲気下で加えた。溶液の色は、黄色から深
緑青色に変化した。N₂下で室温で４時間撹拌後、I₂（46
mg、0.18ミリモル）を加え、２分後に反応混合物をNa₂S
₂O₃の飽和溶液（100ml）に注いだ。有機相を分離し、乾
燥（Na₂SO₄）、溶剤を蒸発させると、黒色結晶性残留物
が残り、その重量は0.120g（88％）であった。

MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）782.0 ラジカル含量（NMR法）＞50％ ESR:4本線（内部比1:3:3:1）、線幅約70mG オーバーハウザー増加:9mWで13:18mWで25:5mWで152:5
mWで10mMに希釈後254 実施例25 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メチル トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタノール（200mg、0.20ミリモル）を、乾燥T
HF（15ml）に溶解し、SOCl₂（80mg、0.20ミリモル）を
加えた。室温で２時間撹拌後、溶剤を蒸発し（＜70
℃）、残留物を一晩ポンプ乾燥した。橙色の生成物であ
るトリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メチルクロライドを、乾燥THF（15ml）に溶解
し、BCl₃（0.26ml、CH₂Cl₂中1M）を室温で加えると、溶
液はすぐに黒色になった。N₂雰囲気下で0.5時間撹拌
後、まずSnCl₂（0.15g、0.80ミリモル）、次いでZn（H
g）（0.15g、2.20ミリモル）（亜鉛粉末120gを、HgCl₂1
2gと濃塩酸6mlと水150mlとの混合物で５分間処理し、液
体をデカントして除去することにより調製した）を加え
た。0.5時間撹拌を続けた。反応混合物を、底部が3cmの
SiO₂、頂部が15cmのChelex 100からなるカラム（直径1c
m）に加えた。N₂雰囲気下で乾燥THFにより溶離を行っ
た。溶離液を蒸発乾固すると、褐黒色結晶性残留物（0.
19g、100％）が残った。

ラジカル含量は、HPLC（イオンペア、テトラブチルア
ンモニウムアセテート、SiO₂C18、CH₃CN/H₂O（75:2
5））によれば約27％であった。

ESRスペクトルは、70mGの線幅で４つのピーク（内部
比率1:3:3:1）を示した。

実施例26 トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メチル トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタノール（240mg、実施例15）
を、乾燥THF（25ml）中に溶解し、SOCl₂（38mg、23μ
）を室温で加えた。撹拌を2.5時間続けた。次いで反
応混合物の溶剤を蒸発乾固した（＜70℃）。一晩ポンプ
乾燥した後、トリス（８−メトキシカルボニル−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メチルクロライドを、乾
燥THF（25ml）に溶解し、N₂下でSnCl₂（0.10g、0.53ミ
リモル）とZn（Hg）（実施例25参照）（0.10g、1.52ミ
リモル）を順次に加えた。溶液は黒色になり、これを15
cmのChelex 100（頂部）と3cmのSiO₂（底部）のカラム
（直径1cm）を通して、N₂下で溶離剤としてTHFを用いて
ろ過した。溶剤を蒸発させると、黒色結晶性残留物（0.
20g）が残った。

ESRスペクトルは、線幅＝48mGで10本線を示した。ESR
により約５％のラジカル含量が認められた。オーバーハ
ウザー増加は75mWで80であった。

実施例27 トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（2.22g、10ミリモル、実施例
５）を、乾燥テトラヒドロフラン（ベンゾフェノンケチ
ルナトリウムを用いて乾燥）に溶解し、アルゴン下で−
78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（4.25ml、ヘキサ
ン中2.5M、10.6ミリモル）を加えた。35分後に冷却浴を
取り去り、混合物を40分撹拌し、乾燥硫黄（S₈、0.320
g、1.25ミリモル）を１回で加えた。硫黄は１時間15分
後に溶解した。次いで反応混合物を再び−78℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（4.25ml、10.6ミリモル）を加
えた。ドライアイス／アセトン浴を氷水浴と交換した。
この新しい浴を１時間45分後に取り去った。反応混合物
に、THF（10ml）中の冷（−78℃）ジエチルカーボネー
ト（0.363ml、３ミリモル）をカニューレで10分間にわ
たって加えた。得られた混合物を−70〜−78℃に２時間
保った後、１時間30分の間約０℃（氷水浴）に保った。
次いで混合物を、氷を加えずに翌日の昼まで撹拌した。
この時点で反応フラスコ内の温度は＋16℃であった。こ
の混合物をさらに３時間外部冷却なしで撹拌し、50％飽
和リン酸二水素ナトリウム緩衝液（100ml）に注ぎ、ジ
エチルエーテル（４×100ml）で抽出した。有機相を同
じ緩衝液（50ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。生成
物2.93gが得られ、¹H−NMR（300MHz、CDCl₃）によれ
ば、トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタノールを約50％含有することが示され
た。この生成物を直接に次の工程に使用した。

トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（2.93g、50％、1.86ミリモル）
を、アルゴン下で乾燥DMF（100ml）に溶解した。K₂CO₃
（4g）を加え、この溶液を氷点に冷却した。エチルクロ
ロアセテート（5ml、46.7ミリモル、Jansen 11822.85）
を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。大部分のDM
Fと過剰のエチルクロロアセテートとを30−40℃での高
真空蒸留により除去した。残留物を飽和リン酸二水素ナ
トリウム緩衝液（100ml）と混合し、ジエチルエーテル
（４×150ml）で抽出した。エーテル相をリン酸塩緩衝
液（２×50ml）と水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgS
O₄）、蒸発した。ｎ−ヘプタン：エチルアセテート（1:
1）を用いる２回のフラッシュクロマトグラフィー（E.M
erck、0.040−0.063mmのSiO₂）での分離により、次いで
順相（E.Merck 20−45mm、CH₂Cl₂:EtOAc 9:1）と逆相
（Prep−PakC18、MeOH:H₂O、8:2、H₂Cl₂適用量15％）で
のHPLCクロマトグラフィーにより、最後にジイソプロピ
ルエーテルからの再結晶により精製した。収量（1.57
g、15％、1.5ミリモル）。

UV（極大／極小）:220（ｐ）;249（ｖ）;259（ｐ）;2
97（ｖ）;344（ｐ） 他の分光分析データ：実施例９参照。

実施例28 トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メチル トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール（2.00g、1.91
ミリモル）（実施例27に記載したように調製）を、分液
ロート（2.0）中の乾燥し（ベンゾフェノンケチルナ
トリウム）脱ガスした（Ar）THF（1.0）に溶解した。
速いアルゴン流を通して溶液をバブリングした。三弗化
硼素エーテル化物（2.88ml、48％ Fulka 15720）をシリ
ンジで加えた。透明な溶液は直ちに暗青色に変わり、対
応するカチオンが生成したことを示した。塩化錫（II）
（2.90g、15.3ミリモル、E.Merck 818150）を加えた。
数分間に色は青色から無色に近い緑色に変わった。得ら
れた混合物をアルゴンで10分間バブリングし、亜鉛（2.
50g、38.2ミリモル、Janssen 19.834.46）（1Mの塩酸で
処理した後、水、エタノールおよびジエチルエーテルで
洗浄し、高真空乾燥して活性化した）を加えた。アルゴ
ンのバブリングをさらに20分間続け、亜鉛（2.5g）を追
加した。45分後に最後の亜鉛（3.0g）を追加し、次いで
三弗化硼素エーテル化物（1.44ml）を加えた。反応はHP
LCにより連続的にモニターした。基質とラジカルを、対
イオンであるテトラブチルアンモニウムアセテート（5m
M）（pH6.7）を含むアセトニトリル：水（75:25）を用
いて分析用RP18カラム（Nucleosil 5mm）で分離した。
検出系はダイオード配列UV検出器（Varian 9065ポリク
ローム）からなっていた。ラジカルはUVスペクトルによ
り基質と区別された（以下参照）。ラジカル含有が最大
に達したとき（UVで約90％、異なる吸光係数を考慮しな
い）、反応を停止した。反応の間に反応混合物の容積を
約700mlに減少させた。反応混合物を、乾燥した（ベン
ゾフェノンケチルナトリウム）ジエチルエーテル（1.0
）で希釈し無酸素乾燥水酸化ナトリウム（２×100m
l、2M、０℃、He）で抽出した。有機相をSiO₂カラム
（長さ40cm長、内径5cm、E.Merck 9385、0.0040−0.063
mm）に通してろ過した。このカラムはろ過前に酸素乾燥
ジエチルエーテルで予備コンディショニングした。ラジ
カルの最後の部分を純粋なジエチルエーテル（ベンゾフ
ェノンケチルナトリウム、Ar）で溶離した。ラジカルは
アルゴン下で蒸留後に黒緑色結晶として得られた。収量
（1.87g、1.814ミリモル、95％）。

MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1052 UV（吸収極大／極小）:195（ｐ）;229（sh）;302
（ｖ）;339（ｐ）;348（ｖ） ESR（THF）:7本線;1wで30mG;aH 60mG オーバーハウザー（THF中、濃度1mM以下、200G）：周
波数 548.9MHz、9mWで78増加、18mWで116増加 実施例29 トリス（2,2,6,6−テトラメチルナトリウム−８−カル
ボキシレートメチルチオベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メチル トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メチル（1.97g、1.91ミリ
モル、純度90％）を、ジオキサン（Lab Scan C2512、HP
LC品位）と水（200ml）（3:1）との脱ガスした（ヘリウ
ム、次いでアルゴン）混合物に溶解した。水酸化ナトリ
ウム（4.3ml、2M、8.58ミリモル、He、Ar、０℃）を加
え、超音波浴（Sonorex RK 2555）中で加水分解を行っ
た。テトラブチルアンモニウムアセテート（5mM、pH6.
7）を含むアセトニトリル：水（75:25）を用いるRP18カ
ラム（Nucleosil5mm）HPLCによって反応を追跡した。検
出系はダイオードは配列UV検出器（Varian 9065ポリク
ローム）からなっていた。反応中にジエステルとモノエ
ステルのラジカルが、トリカルボン酸塩とともに観察さ
れた。HPLC分析で純粋なトリカルボン酸ナトリウム塩
（ラジカルとカルビノールの混合物）が示されたとき、
反応混合物を凍結し、凍結乾燥した。過剰のNaOHを含む
黒褐色綿毛状物質が得られた（2.07g、100％、1.90ミリ
モル）。

ラジカル含量:50％（NMR−Evans法） ESR（H₂O中0.3mM、200G）:7本線、線幅27mG、a_H60m
G、200G、周波数548.9MHz オーバーハウザー：（H₂O中0.3mM、200G）：周波数54
8.9MHz、9mWで63増加、18mWで81増加 実施例30 ８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−
d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（30.0g、135ミリモル、実施
例５）を、乾燥（ベンゾフェノンケチルナトリウム）ジ
エチルエーテル（250ml）に溶解し、加熱還流した。ｎ
−ブチルリチウム（50ml、トルエン中2.68M、134ミリモ
ル）を加え、１時間還流を続けた。フラスコを−78℃に
冷却し、硫黄（4.297g、134ミリモル）を加えた。冷却
浴を氷水冷却浴と交換し、アルカリ性水（150ml、1M、
アルゴンで脱ガス）を加える前に反応混合物を１時間撹
拌し、次いで10分間激しく撹拌した。相分離し、水相を
ジエチルエーテル（100ml、アルゴンで脱ガス）で洗浄
した。水相をHCl（5M）で酸性化した。沈澱した結晶を
ジエチルエーテル（アルゴンで脱ガス）に溶解し、乾燥
し（MgSO₄）、蒸発乾固した。この純粋な結晶は冷凍室
中アルゴン下で数週間安定である。収量:24.86g（72.5
％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.65;3.28;6.13 ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:139.87;138.33;118.31;9
4.99;90.23;25.54 実施例31 トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタノール ８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール（24.9g、97.
9ミリモル、実施例30）を、一つの首に焼結ガラスフィ
ルター（No.4）を取りつけた三首丸底フラスコ内で乾燥
ジエチルエーテル（200ml）に溶解した。反応混合物を
−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（36.5ml、97.9ミ
リモル、トルエン中）を加えた。ドライアイス／アセト
ン浴を氷水浴と交換した。この新しい冷却浴を１時間後
に取り去った。溶剤と大部分の可溶性不純物を、焼結ガ
ラスフィルターを通してろ過してリチウム塩から除去し
た。全体のろ過には約10分を要した。この塩を乾燥ジエ
チルエーテル（30ml）でフラスコの底に洗い落とした。
テトラヒドロフラン（250ml、ベンゾフェノンケチルナ
トリウムで乾燥）を加え、溶液を−78℃に冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（36.5ml、97.9ミリモル、トルエン
中）を加えた。10分後に、温度を氷水浴で０℃に徐々に
上げた。混合物を冷却しながら１時間20分撹拌し、次い
で室温で30分間撹拌した。−70℃に再冷却した後、テト
リヒドロフラン（20ml）中のジエチルカーボネート（3.
63ml、30ミリモル）を、反応混合物に１分間かけて加え
た。温度を氷水浴を用いて徐々に上げた。試料を採取し
（少量の試料をリン酸二水素ナトリウム緩衝液中で反応
停止）、次いで¹H−NMRを行うことにより、反応を追跡
した。三量体化は４時間後に終了した。混合物をリン酸
二水素ナトリウム緩衝液（飽和、130ml）で反応停止
し、20分間撹拌し、相分離した。水相をジエチルエーテ
ル（50ml、アルゴン）で抽出し、有機相を合併し、洗浄
し（リン酸二水素ナトリウム緩衝液、30ml）、乾燥し
（MgSO₄、30分間）、蒸発乾固した。この褐色油状物に
ジエチルエーテル（乾燥、アルゴン）を加えて結晶化を
起こさせた。油状物が溶解する際に、表題の化合物は多
孔性の黄色結晶として結晶化した。生成物をろ過により
単離した。収量:10.0g（12.7ミリモル、39％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:1.49;3.25;4.10 ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:138.54;138.26;117.51;1
10.16;93.55;72.33;25.53 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）811 母液を結晶化すると、二量体（ケトン）生成物0.8gが
得られた（¹H−NMR）（実施例51参照）。

実施例32 トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール 表題の化合物は、純粋なトリス（８−メルカプト−2,
2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノール（実施例3
1から）（2.10g、2.67ミリモル）とエチルクロロアセテ
ート（16.0ミリモル）との反応により、実施例27に記載
したのと同様の操作を用いて製造された。収量:1.93g
（98％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.12;3.54;1.51;1.24 ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:169.00;141.22;138.64;1
17.75;112.40;96.62;72.48;61.20;35.47;25.42;14.08 実施例33 トリス（８−ヒドロキシメチル−2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−４−イル）メタノール トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノ
ール（6.35g、9.38ミリモル）を、アルゴン下で乾燥ジ
エチルエーテル（200ml）に溶解し、０℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（22.5ml、56.30、10^-3モル）を加
え、温度を上げて還流させた。反応混合物を25分間還流
した。０℃に冷却後、乾燥ホルムアルデヒド（ガス、昇
華により生成）（4.0g、133ミリモル）を加え、得られ
た混合物を、温度を室温に徐々に上げながら一晩撹拌し
た。リン酸二水素ナトリウム緩衝液（200ml、飽和）で
反応を停止し、ジエチルエーテル（５×250ml）で抽出
し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発した後、生成物をカラムク
ロマトにより単離した（E.Merck 0.040−0.063mmのSi
O₂、6.27cm、CH₂Cl₂:EtOAc（3:2）（2.0）、CH₂Cl₂:E
tOAc（1:1）（2.0）、CH₂Cl₂:EtOAc（2:3）（2.0
）。収量:0.239g（0.305ミリモル、3.3％）。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:4.59（s,CH₂,6H）;1.23
（s,CH₃,36H）;OHは認められない ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃）δ:138.70;139.38;117.23;1
05.88;72.51:56.66;25.48 実施例34 トリス（８−メトキシメチル−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタノール トリス（８−ヒドロキシメチル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタノール（0.105g、0.134ミリモル、実
施例33）と、触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水
素塩とを、予め調製したCH₂Cl₂（2ml）中のジメチルサ
ルフェート（0.2ml）と水酸化ナトリウム（50％、1.0m
l）との溶液に加えた。得られた溶液を常温で48時間撹
拌した。混合物を蒸発し、得られた油状物をシリカでの
クロマトグラフィーで処理した（CH₂Cl₂:ジエチルエー
テル5:1）。主生成物はTLCによれば完全に純粋ではなか
ったが、CDCl₃に溶解しても不純物は溶解しなかった。
ろ液を蒸発すると、純粋な表題の化合物94mg（0.114ミ
リモル、85％）が得られた。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:4.40（s,CH₂,6H）;3.30
（s,CH₃,9H）;1.47（s,CH₃,36H）;OHは認められない ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃）δ:139.64;138.58;116.97;1
12.37;102.65;72.61;63.49;57.16;25.46 実施例35 トリス（８−メトキシメチル−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メチル トリス（８−メトキシメチル−2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−４−イル）メタノール（94.0mg、0.114ミリモル、
実施例34）と、塩化チオニル（40ml、0.57ミリモル）と
を、テトラヒドロフラン（2ml）（ベンゾフェノンケチ
ルナトリウムで乾燥）中で45分間撹拌し、蒸発した。残
留物を新たなテトラヒドロフラン（10ml）と三塩化硼素
（330ml、CH₂Cl₂中1M）に溶解した。溶液の色は淡褐色
に変化した。硼素化合物を加えた10分後に塩化錫（II）
（127mg、0.986ミリモル）を加え、さらに15分後に亜鉛
（187mg、2.85ミリモル）を加えた。１時間15分後に反
応混合物は緑色であった。この溶液を蒸発し、続いてSi
O₂カラムに通し、溶離液としてテトラヒドロフランを用
いてろ過した。残留物（80mg、0.099ミリモル、87％、
あるラジカル前駆体を含む）をテトラヒドロフランに溶
解し、ラジカルをESRおよびオーバーハウザー増加より
特性決定した。

ESR（200G）：線幅1.5G（70の重複線） オーバーハウザー増加（548.9MHz,200G）:5Wで60増加 実施例36 トリス（８−ヒドロキシエチルチオ−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタノール LiAlH₄（15.2mg、0.40ミリモル）を窒素下20℃で、ジ
エチルエーテル（10ml）中のトリス（８−エトキシカル
ボニリメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）
メタノール（10.5mg、0.10ミリモル、実施例27）の溶液
に加えた。反応をHPLC（逆相C18、アセトニトリル：水
（3:1）、5mMのテトラブチルアンモニウムアセテート）
で追跡した。HPLCでもはや基質が認められなくなったと
き、混合物をエチルアセテートで反応停止した。次いで
希硫酸をpH ６−７になるまで加えた。エーテル相を分
離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合併したエ
ーテル相を乾燥し（MgSO₄）、蒸発すると、帯黄色油状
物収量0.0901g（97.8％、0.0978ミリモル）が得られ、
これは放置すると徐々に結晶化した。

¹H−NMR（300MHz,アセトンd₆）δ:1.49（s,CH₃,36
H）;2.51（bs,OH,3H）;2.59（t,CH₂,6H）;4.38（s,OH 1
H） ¹³C−NMR（75MHz,アセトンd₆）δ:141.96;138.93;11
7.80;112.52;98.06;72.50;60.98;36.25;25.18 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）943;M⁺−18 902 実施例37 トリス（８−ヒドロキシエチルチオ−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メチル LiAlH₄（95.8mg、2.52ミリモル）を窒素下で０℃で、
ジエチルエーテル（50ml）中のトリス（８−エトキシカ
ルボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メチル（1.30g、1.26ミリモル、ラジカル含量５
％、実施例28）に加えた。反応をHPLC（逆相C18、アセ
トニトリル：水（3:1）、5mMのテトラブチルアンモニウ
ムアセテート）によって追跡した。HPLCでもはや基質が
認められなくなったとき、混合物をエチルアセテートで
反応停止させた。次いで希硫酸をpH ６−７になるまで
加えた。エーテル相を分離し、水相をジエチルエーテル
（２×100ml）で抽出した。合併したエーテル相を乾燥
し（Na₂SO₄）、蒸発すると、帯黄色油状物0.96g（84
％、1.06ミリモル）が得られた。この生成物をESRおよ
びオーバーハウザー測定により特性決定した。一晩蒸発
した後、ダイオード配列検出器とUVスペクトル分析とを
組み合わせたHPLCによれば、約６〜７％のラジカル含量
が示された。

実施例38 トリス（８−ジ（メチルカルボニルオキシエチル）アミ
ノカルボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタノール トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール（0.4675g、0.
446ミリモル、実施例27）と、ジエタノールアミンとを
混合し、トルエン中で還流温度で窒素下に36時間アミノ
リシスを行った。このとき、HPLC分析（逆相C18、アセ
ノチトリル：水（3:1）、5mMのテトラブチルアンモニウ
ムアセテート、254nmのUV検出）により、出発物質が完
全に消失したことが示された。粗製の反応混合物を蒸発
し、中間体であるトリス（８−ジ（ヒドロキシエチル）
−アミノカルボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル）−４−イル）メタノール：［（CD₃OD,75MHz）δ:17
1.34;142.55;139.97;119.12;112.99;98.94;60.73;60.5
8;52.97;50.36;36.84;25.88;中央のCOHは約72ppmで認め
られなかった］から過剰のアミンを除去せずに¹³C−NMR
で調べ、ピリジン（7.0ml）と無水酢酸（5.0ml）の混合
物に再溶解し、室温で一晩撹拌した。TLC分析（SiO₂、
メタノール：エチルアセテート3:7）によれば、より親
脂性の生成物の生成が示された。この生成物をSiO₂（E.
Merck0.040−0.063mm）での２回の連続したクロマトグ
ラフィー分離によって精製した。第１のカラムをｎ−ヘ
プタン：エチルアセテート（1:1）とエチルアセテー
ト：エタノール（1:1）で溶離した。第２のカラムをエ
チルアセテート/n−ブタノール（95:5）で溶離した。溶
剤を蒸発し、残ったブタノールを48時間の高真空蒸留に
より除去した。収量:0.151g（23％、0.102ミリモル）
（純粋でないフラクション中にさらに約20％の物質）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.23（t,CH₂,6H）;4.15
（t,CH₂,6H）;3.74（s,CH₂,6H）;3.70（t,CH₂,6H）;3.5
4（t,CH₂,6H）;2.02（s,CH₃,18H）;1.49（s,CH₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:170.63;170.37;168.40;1
41.30;138.60;117.72;112.38;96.38;72.45;61.85;61.8
3;47.78;45.52;35.43;25.39;20.78;20.66;（61.85と61.
83は、アミドから生じる制約された回転のためおそらく
同等ではない） MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1495;1496;1497;
1498 （スケールは較正されていない） 実施例39 トリス（８−カルボキシメチルチオ−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタノール トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール（4.00g、3.81
9ミリモル、実施例27）を、水とエタノールの混合物（2
00ml、（1:1））に溶解／懸濁し、約５℃に冷却した。
水酸化ナトリウム（15.3ml、1.0M、15.3ミリモル）を加
え、反応をHPLCによって追跡した。翌日、さらに水酸化
ナトリウム（3.82ml、1.0M、3.82ミリモル）および（7.
64ml、1.0M、7.64ミリモル）を追加した。完全な転化が
観察された（HPLC）後に、エタノールを蒸発した。アル
カリ性の水相をヘプタン（２×100ml）で抽出し、次い
でHCl（2.0M）でpH ５に酸性化した。生成物をジエチ
ルエーテル（２×100ml）に溶解した。水相をさらに酸
性化すると（pH3）、さらに沈澱が生成した。これをま
たジエチルエーテル（２×100ml）に溶解した。合併し
たエーテル相を水（100ml）で１回抽出し、乾燥した（N
a₂SO₄）。蒸留すると、白色結晶性物質3.11g（3.23ミリ
モル、85％）が得られた。この物質を極めて高真空でお
よび高温で乾燥すると、青色に変わったが、これはおそ
らく分子内双性イオンの生成のためである。湿潤空気に
さらすと白色に戻る。

¹H−NMR（300MHz,DMSOd₆）δ:12.55（bs,COOH,3H）;
3.59（s,CH₂,6H）;3.31（bs,OH,3H）;1.44（s,CH₃36H） ¹³C−NMR（75MHz,DMSOd₆）δ:170.04:140.18;138.17;
117.17;111.83;97.13;71.47;34.70;24.98 MS（電子スプレー）：計算値962.17、実測値962.17 水酸化ナトリウム（0.01M）で滴定すると、純度（３
つのカルボン酸を有する分子の％）は99.7％ ＋／−
1.9％（SD）であった。

実施例40 ８−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−
d:4,5−ｄ′］−ビス（1,3）−ジオキソール 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
−ビス（1,3）−ジオキソール（5.00g、22.5ミリモル、
実施例５）を、アルゴン下でジエチルエーテル（150m
l、ベンゾフェノンケチルナトリウム）に溶解した。ｎ
−ブチルリチウム（10.0ml、25ミリモル、トルエン中2.
5M）を室温で加え、、次いで臭化メチルマグネシウム
（4.25ml、13ミリモル、ジエチルエーテル中3.0M、Aldr
ich）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し
た。冷水浴で冷却しながら、２時間にわたってこの溶液
に酸素を通してバブリングした。反応混合物をNaOH溶液
（50ml、1M）に注ぎ、ジエチルエーテル（100ml）で抽
出した。水相を撹拌しながら濃HClでpH ２まで酸性化
した。ジエチルエーテル（３×50ml）で抽出することに
より生成物を単離した。エーテル相を乾燥し（Na₂S
O₄）、蒸留すると、８−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール1.50g（6.3ミリモル、28％）が得られた。

¹H−NMR（300MHz,DMSOd₆）δ:6.00（s,芳香族性H,1
H）;1.66（s,CH₃,12H） MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na₊）261 実施例41 ８−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］−ビス（1,3）−ジオキソール ８−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］−ビス（1,3）−ジオキソール（1.00
g、4.20ミリモル、実施例40）を、CH₂Cl₂（30ml）に溶
解し、ジメチルサルフェート（0.6ml、6.30ミリモ
ル）、テトラブチル−アンモニウム硫酸水素塩（触媒
量）および水酸化ナトリウム（1.0ml、40％）を加え
た。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。相を分離
し、水相をジエチルエーテル（２×50ml）で抽出した。
合併した有機相をアンモニア（25ml、25％）および水
（50ml）で抽出し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸留した。黄色
油状物0.9g（83％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.05（s,CH,1H）;4.02
（s,CH₃,3H）;1.65（s,CH₃,12H） MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na⁺）275 実施例42 トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタン トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール（1.06g、1.01
ミリモル、実施例27）を、アセトニトリル（50ml）中の
トリメチルシリルクロライド（0.767ml、6.07ミリモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.91g、6.07ミリモル）との
溶液に加え、10分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム
（30ml）を加え、次いでジエチルエーテル（70ml）を加
え、混合物を10分間撹拌した。相分離し、有機相を水
（30ml）で洗浄した。ロート内で結晶が生成し始めたの
で、有機相をさらにエーテル（100ml）で希釈した。溶
液を乾燥し（MgSO₄）、ろ過した後に一晩冷凍室内に保
存した。生成した結晶を除去し（不純物）、溶液を蒸発
乾固した。生成物をジイソプロピルエーテル（E.Merck
118867、30ml）に室温で溶解することにより精製し、次
いでヘリウムでバブリングした。フラスコを固定し、冷
蔵庫内に２時間半入れた。生成物をろ過（焼結ガラスN
o.3）して集め、母液をおよそ半分の体積まで蒸発させ
た。第２の収穫を集めた後の収量は640mg（0.621ミリモ
ル、61％）であった。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.23（ｔ）;1.51（ｓ）;
3.55（ｓ）;4.11（ｑ）;5.34（ｓ） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃）δ:169.09;140.810;139.50;
117.81;107.65;95.37;61.18;35.71;30.70;25.38;14.11 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1053 実施例43 トリス（８−ジメチルアミノカルボニルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（1.00g、1.27ミリモル、実施例3
1）を、無酸素（５分間アルゴンでバブリング）K₂CO
₃（5.00g）とジメチルカルバミン酸クロライド（Fluka
39871、0.367ml、4.0ミリモル）の溶液に加えた。45分
後に試料を採取し、¹H−NMRで調べると、物質が完全に
消費されたことが示された。この溶液をろ過し、蒸発し
た。粗生成物は、HPLC（C8、CH₃CN:H₂O、（3:1）、254n
m）によれば93％の純度であった。

この物質をジエチルエーテル（30ml、乾燥、ベンゾフ
ェノンケチルナトリウム）に溶解し、５分間超音波処理
し、次いで回転蒸留器を用い、常圧で５分間35℃で回転
させた。冷凍室内で30分間冷却すると、灰色結晶が得ら
れた。収量:0.580g（0.579ミリモル、45.6％）。

¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.54（ｓ）;3.3（bd）;
4.20（bs） ¹³C−NMR（75MHz,CDCl₃）δ:163.02;142.80;138.78;1
18.05;113.52;92.07;72.63;37.01;25.45 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1024 実施例44 トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノー
ル 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（17.570g、79.0ミリモル、実
施例５）を、THF（300ml、ベンゾフェノンケチルナトリ
ウム）に溶解し、アルゴン雰囲気を保ちながらエタノー
ル／ドライアイス浴で−20℃に冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（37.8ml、2.5Mヘキサン中2.5M、95.0ミリモル）
をシリンジで加え、得られた混合物を放置して室温にし
た。混合物を再度−20℃に冷却し、ジメチルカーボネー
ト（2.37g、2.20ml、26.0ミリモル）を加えた。冷却浴
を取り去り、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。次
いで混合物を、HOAc（２％）を含む氷水に注ぎ、ジエチ
ルエーテル（２×300ml）で抽出した。有機相を水（２
×100ml）で洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄）。溶剤を蒸発
し、生成物を石油エーテルとともに磨砕した。収量:13.
56g（74.4％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.26（s,芳香族性H,3
H）;1.48（s,CH₃,36H）;4.28（s,OH,¹H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:140.10;139.00;116.71;1
12.57;91.64;72.69;25.38 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）715 実施例45 トリス（８−エチルオキシカルボニルチオ−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）メタノール トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（1.000g、1.269ミリモル、実施
例31）を、アセトニトリル（75ml、アルゴンでバブリン
グ）と炭酸カリウム（6.0g）の溶液に加えた。ClCO₂Et
（0.725ml、8.00ミリモル）を加え、得られた混合物を3
0分間激しく撹拌した。NMRの試料は、この時点で完全な
転化を示した。この混合物をろ過し、蒸発した。純粋な
生成物は、エチルアセテート：ヘプタン1:1で溶離する
シリカカラムクロマトグラフィーにより得られた。収
量:1.26g（98.7％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.26（q,CH₂,6H）;4.21
（s,COH,¹H）;1.54（s,CH₃,36H）;1.30（t,CH₃,9H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:116.18;142.30;138.80;1
18.35;113.70;91.26;72.51;64.09;25.42;14.22 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1027 実施例46 トリス（８−エチルオキシカルボニルチオ−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）メチル トリス（８−エチルオキシカルボニルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール（0.100g、0.0
99ミリモル、実施例45）を、THF（5ml、ベンゾフェノン
ケチルナトリウム）に溶解し、SOCl₂（0.073ml、0.998
ミリモル）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、次い
でアルゴン下で蒸発した。さらにTHF（３×50ml、ベン
ゾフェノンケチルナトリウム）を加え、各添加後に蒸発
した。残留物をTHF（50ml、ベンゾフェノンケチルナト
リウム）とBCl₃（995μ、0.998ミリモル、CH₂Cl₂中1
M）の溶液に溶解し、15分間撹拌し、SnCl₂（0.189g、0.
999ミリモル）を加えた。混合物を10分間撹拌し、亜鉛
（0.653g、9.985ミリモル、同日にp.a.HCl（2M）、水、
エタノール、エーテルでの処理、250℃での高真空乾燥
によって特別に活性化）を加えた。３時間撹拌後、反応
混合物を、乾燥無酸素ジエチルエーテル（300ml）で希
釈し、NaOH（２×50ml、2M、無酸素）で抽出し、溶液を
シリカカラムに通し、エーテルで溶離してろ過すること
によって仕上げ処理した。収量:0.058g（0.0594ミリモ
ル、60％）。

ESR（THF,200G）：積幅109mG（70共鳴を含む広い１本
線 オーバーハウザー増加：（THF,548.9MHz,200G）:9mW
で12増加、18mWで25増加 実施例47 トリス（８−三級ブチルカルボニルチオ−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）−
ジオキソール−４−イル）メタノール トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）−ジオキソール
−４−イル）メタノール（1.000g、1.268ミリモル、実
施例31）と、ピリジン（1.620ml、7.606ミリモル）と、
N,N−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を、脱ガスし
た（アルゴンでバブリング）アセトニトリル（50ml）に
加え、氷点付近に冷却した。2,2−ジメチルプロパン酸
クロライド（0.940ml、7.606ミリモル）をシリンジで加
え、反応混合物を４時間かけて室温にした。溶剤を蒸発
し、残留物をジエチルエーテル（200ml）に溶解した。
エーテル相をNaH₂PO₄（50ml、飽和）、HCl（50ml、1M）
NaH₂PO₄（50ml、飽和）およびNaCl（50ml、飽和）で抽
出し、乾燥した（Na₂SO₃）。ろ過して乾燥した後の収
量:1.00g（0.9604ミリモル、75.7％）。この化合物をジ
イソプロピルエーテル（80ml）に室温で超音波により溶
解することにより、分析上の純度にした。冷蔵庫内で30
分間冷却すると、純粋な化合物0.29g（0.2785ミリモ
ル、22.0％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.21（s,CH,¹H）;1.53
（s,CH₃,36H）;1.30（s,CH₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:200.00;142.05;138.87;1
18.01 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1063 実施例48 トリス（８−三級ブチルカルボニルチオ−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）メチル トリス（８−三級ブチルカルボニルチオ−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）メタノール（0.0957g、0.091
9ミリモル、実施例47）を、THF（25ml、アルゴン雰囲
気、ベンゾフェノンケチルカリウムで乾燥）とBF₃・OEt
₂（0.5ml、ジエチルエーテル中48％、Fluka）を加え
た。５分間撹拌した後、SnCl₂（0.10249g、0.659ミリモ
ル）を加えると、色が次第に淡褐色に変わった。SnCl₂
を加えてから1.5時間後に亜鉛（0.5g、7.646ミリモル）
を加えた。２時間後、色は緑色に変わった。ガス気密シ
リンジで採取した試料（Znを沈降させた後）は、大きな
オーバーハウザー増加を示した。反応混合物を、上層が
SiO₂、中間層がSiO₂およびK₂O₃（1:1）、下層がSiO₂で
ある三層からなるカラムに注いだ。K₂O₃はBF₃・OEt₂を
結合するので、対応するカチオンラジカルが不安定にな
るのを避けるために除去せねばならない。収量:0.079g
（0.07713ミリモル、83.8％）。

ESR（THF、200G）：線幅109mG、分かれていない１本
線。

オーバーハウザー増加（THF、548.9MHz、200G、濃度
＜1mM）:9mWで96増加、18mWで114増加 実施例49 トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタノール トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（1.000g、1.268ミリモル、実施
例31）と、塩化アセチル（0.540ml、7.605ミリモル）
と、K₂O₃（2.0g、1.447ミリモル）を、CH₃CN（25ml、ア
ルゴンで脱ガス）に加えた。NMR試料によれば、90分後
に反応が完結したことが示された。溶剤を蒸発させ、生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、230−400
メッシュ、内径35mm、長さ40cm）で精製し、次いでジイ
ソプロピルエーテル（50ml）で結晶化させた。生成物を
室温で超音波により溶解した。冷凍室で２時間放置後に
生成物を集めた。収量:0.61g（0.667ミリモル、52.6
％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:2.42（s,CH₃,9H）;1.55
（s,CH₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:190.58;141.81;138.86;1
18.32;113.55;91.44;72.50;29.97;25.42 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）937 実施例50 トリス（８−メチルカルボニルチオ−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メチル トリス（８−メチルカルボニルチオ−2,2,6,6−テト
ラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオ
キソール−４−イル）メタノール（0.0915g、0.0999ミ
リモル、実施例49）をTHF（25ml、アルゴン雰囲気、ベ
ンゾフェノンケチルカリウムで乾燥）に溶解し、BF₃・O
Et₂（0.5ml、ジエチルエーテル中48％、Fluka）を加え
た。液滴が溶液の表面に当たると、一時的に赤色が認め
られた。５分間撹拌した後、SnCl₂（0.1249g、0.659ミ
リモル）を加えると、色が次第に淡褐色に変わった。Sn
Cl₂を加えてから1.5時間後に、Zn（0.500g、7.646ミリ
モル、前記のようにして調製）を加えた。２時間後、色
は緑色に変わった。ガス気密シリンジで採取した試料
（Znを沈降させた後）は、著しいオーバーハウザー増加
を示した。反応混合物を、上層がSiO₂、中間層がSiO₂お
よびK₂O₃（1:1）、下層がSiO₂である三層からなるカラ
ムに注いだ。K₂O₃はBF₃・OEt₂を結合するので、対応す
るカチオンラジカルが不安定になるのを避けるために除
去せねばならない。収量:0.0720g（0.0802ミリモル、8
0.8％、ラジカル含量は不明）。

ESR（THF、200G）:1本線、線幅117mG オーバーハウザー増加（THF、548.9MHz、200G、＜1m
M）:11mWで89増加、18mWで110増加。

実施例51 ビス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）ケトン 表題の化合物は、ジエチルカーボネートと８−メルカ
プト−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソールのリチウム塩との反応
の際の副生物として単離された。実施例31参照。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.46（s,SH,2H）;1.63
（s,CH₃,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:183.42;138.96;137.90;1
19.55;106.84;100.36;15.24 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）557 実施例52 ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−2,6−ジスピロシクロヘキサン 1,2,4,5−テトラヒドロキシベンゼン（5.00g、35.00
ミリモル、実施例４）をTHF（200ml）に溶解し、シクロ
ヘキサノン（13.0ml、140.00ミリモル）を一度に加え
た。次いでよく撹拌しながら、P₂O₅を少量ずつ加えた。
添加終了後、温度を４時間で80℃に上げた。この間に、
フラスコ内には一つの大きなボール状物が形成された。
室温に冷却すると、このボール状物は壊れ、この反応混
合液を氷（210g）とNaOH（250ml、2M）の混合物に注い
だ。エーテル（100ml）を加え、相を分離した。水相を
エーテル（２×50ml）で抽出した。合併した有機相を乾
燥し（Na₂SO₄）、ろ過して蒸発させた。生成物をMeOH
（20ml）に溶解し、加熱し、ろ過し、冷却し、生成物を
ろ過によって集めた。収量:1.70g（16％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.35（s,CH芳香族性,2
H）;1.87（t,CH₂,8H）;1.69（t,CH₂,8H）;1.47（m,CH₂,
4H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:140.37;118.54;92.80;3
4.84;24.57;23.13 実施例53 トリス（ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオ
キソール−2,6−ジスピロシクロヘキサン）メタノール ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−2,6−ジスピロシクロヘキサン（2.00g、6.60ミリモ
ル、実施例52）をジエチルエーテル（80ml、Al₂O₃で乾
燥）に溶解し、氷／アセトン浴中で−10℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（3.70ml、ヘキサン中2.5M）をシリ
ンジで５分間かけて加えた。この混合物を同温度で１時
間、室温で一晩撹拌した。ジエチルカーボネート（0.28
ml、2.4ミリモル）を室温で加えると、混合液は直ちに
赤褐色に変色した。１時間撹拌した後、氷水（100ml）
に注いだ。有機相を分離し、水相をCH₂Cl₂（100ml）で
抽出した。相分離を促進させるためにHCl（20ml、1M）
を加えた。合併した有機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し
た後、蒸発させた。収量:1.90g（31％）。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:140.1;138.9;117.5;91.
5;72.5;34.6;24.6;22.9 実施例54 1,2,4,5−テトラヒドロキシベンゼン 2,5−ジヒドロキシ−1,4−ベンゾキノン（4.00g、28.
55ミリモル）を水（50ml、蒸留）に懸濁させ、続いてNa
₂S₂O₄（10.00g、57.47ミリモル）とHCl（5.5g、55.75ミ
リモル、濃溶液）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌
した後、蒸発乾固した。残留物をTHF（40ml）で洗浄
し、ろ過した。THFを蒸発させると、表題の物質2.00g
（14.07ml、49.3％）が得られた。

¹H−NMR（DMSOd₆,300MHz）δ:7.59（bs,OH,4H）;6.23
（s,CH,2H） ¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:136.96;104.65 実施例55 1,2,4,5−テトラヒドロキシベンゼン 2,5−ジヒドロキシ−1,4−ベンゾキノン（10.00g、7
1.43ミリモル）を水（200ml、蒸留）に懸濁させ、続い
てHCl（6ml、142.86ミリモル、濃縮）を加えた。鉄（4.
00g、71.43ミリモル、粉末）を加え、混合内を室温で30
分間撹拌した。この溶液をろ過し、蒸発乾固した。生成
物は、ある鉄錯化合物を含有する灰褐色粉末として単離
された。収量:14.80g。この生成物は、そのままでアセ
トンおよびP₂O₅との反応（実施例５）に用いられ、悪影
響を及ぼさない。

¹H−NMR（DMSOd₆,300MHz）δ:6.9−3.0（broad,OH,4
H）;6.21（broad,s,CH,2H） ¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:136.96;104.65 実施例56 トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノー
ル 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（8.80g、40.00ミリモル、実
施例５）をTHF（100ml）に溶解し、−20℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（25.0ml、40.0ミリモル、1.6M）を
加え、30分にわたり常温に調節した後、再び−20℃に冷
却した。ビス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）ケト
ン（18.80g、39.83ミリモル、実施例57）を加え、再び
室温に調節し、混合液を18時間撹拌した。次いで混合物
を水/AcOH（100ml、２％ AcOH）に注ぎ、ジエチルエー
テル（２×100ml）で抽出した有機相を水（２×100ml）
で洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄）。溶剤を蒸発させ、生成
物を石油エーテル（20ml、40−60℃）で洗浄した。収
量:10.80g（64.1％）。スペクトルデータは実施例44を
参照。

実施例57 ビス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）ケトン 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（400.0g、1.80モル、実施例
５）をTHF（６、乾燥、恐らく不完全）に溶解し、窒
素雰囲気を保ちながら低温槽を用いて−20℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（1350ml、ヘキサン中1.6M、2.
16モル）を滴下ロートを用いて加え、得られた混合物を
室温になるまで放置した。この混合物を再び−20℃に冷
却し、ジメチルカーボネート（47.0ml、0.56モル）を加
えた。低温槽を取り除き、反応混合物を一晩撹拌しなが
ら室温に戻した。この反応混合物に水（3.0、２％ H
OAc含有）を加え、得られた溶液をジエチルエーテル
（２×3.0）で抽出した。有機相を水（２×1.0）で
洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄、K₂CO₃）。溶剤を蒸発さ
せ、生成物を石油エーテル（沸騰範囲40−60℃）ととも
に磨砕した。MeOH/H₂O中での再結晶して分離した後の収
量は50.0g（106.0ミリモル、ジメチルカーボネートに関
して18.9％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.42（s,CH芳香族性,2
H）;1.60（s,CH₃,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:184.55（Ｃ＝Ｏ）;140.5
1;139.43;118.86;109.13;95.89;25.56 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23 493 実施例58 モノ（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）−モノ
（フェニル）−モノ（ピリジン−４−イル）メタノール 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（3.030g、13.60ミリモル、実
施例５）をN₂下でTHF（50ml、ベンゾフェノンケチルナ
トリウム）に溶解した。この混合物を−78℃まで冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（5.10ml、13.6ミリモル、トル
エン中2.68M）をシリンジで５分間かけて加えた。15分
後にドライアイス／アセトン冷却浴を氷水浴に交換し、
反応混合物を１時間撹拌した。混合物は再び−78℃に冷
却し、THF（10ml、Naベンゾフェノンケチル）に溶解し
たフェニルピリジルケトン（2.50g、13.60ミリモル）を
滴下した。１時間後、冷却浴を氷水浴に交換し、反応混
合物を室温に戻し、３日間撹拌した。THF相をNaH₂O
₄（２×50ml、1.25M）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸
発させると、粗生成物5.10gが得られた。分析上純粋な
化合物は、粗生成物を、CH₃CNとTHFとの熱混合物に溶解
し、結晶化させることによって得られた。収量:0.826g
（2.04ミリモル、15％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.52（m,CHピリジン,2H,
AA′XX′スピンシステム中のAA′）;7.26（m,CHピリジ
ン,2H,AA′XX′スピンシステム中のXX′）;6.31（s,CH,
¹H）;4.61（s,OH,¹H）;1.47（s,CH₃,6H）;1.40（s,CH₃,
6H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:153.90;149.16;143.79;1
40.83;137.41;127.85;127.80;127.53;122.92;118.17;11
3.41;110.08;92.67;79.28;25.21;25.10（２メチル基が
当量でないため25ppmで２つの共鳴） MS（サーモスプレー）:M⁺＋1 406 実施例59 ビス（８−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）ケトン ビス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）ケトン（0.6000g、1.1236ミリモル、実施例5
1）をCH₃CN（50ml）に溶解し、０℃に冷却した。CH₂I
（0.42ml、6.74ミリモル）とK₂CO₃（4.0g）を加えた。
得られた混合物を室温で70分間撹拌した。全ての生成物
を確実に溶存させるために、K₂CO₃をろ過して除去する
前に、ジエチルエーテル（50ml）を加えた。ろ過して蒸
発させると、純粋な表題の化合物が定量的収量（0.630
g、100％）で得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:2.42（s,CH₃,6H）;1.55
（s,CH₃,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:183.30;140.15;138.68;1
18.94;107.68;105.49;26.57;25.34;16.12 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）585;M⁺＋39（K
a）601 実施例60 ビス（８−メチルメルカプト−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）−モノ（２−メチルメルカプト−ピリミジ
ン−５−イル）メタノール ５−ブロモ−２−メチルチオ−ピリミジン（0.250g、
1.2195ミリモル）をTHF（50ml、ベンゾフェノンケチル
ナトリウム）に溶解し、−105℃に冷却した。ｎ−ブチ
ルリチウム（トルエン中0.455ml、1.2195ml）を加え、
温度を15分間で−75℃に上げた後、−105℃に下げた。
ビス（８−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）ケトン（0.63146g、1.1236ミリモル、実施例59）
を固体状態で加え、温度を徐々に室温に上げた（冷却浴
の除去）。混合物を一晩撹拌し、NaCl（15ml、飽和）と
ジエチルエーテル（40ml）を加え、５分間撹拌した後、
相を分離した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、蒸発させる
と、粗生成物0.599gが得られた。純粋な生成物は、ジエ
チルエーテル中で結晶化させ、続いてジイソプロピルエ
ーテル中で再度結晶化させることにより得られた。収
量:0.115g（0.1669ミリモル、14.9％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.53（s,2H）;4.54（¹H,
s）;2.55（s,3H）;2.41（s,6H）;1.49（s,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:171.12;156.42;141.21;1
37.54;131.33;118.26;110.75;101.18;73.90;25.38;25.2
9 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）711 実施例61 トリス（８−メチルカルボニルチオ−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタン Na I（0.15972g、1.1256ミリモル）とトリメチルシリ
ルクロライド（0.142ml、1.1256ミリモル）をアセトニ
トリル（50ml）中で撹拌した。トリス（８−メチルカル
ボニルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,
5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノ
ール（0.1286g、0.1407ミリモル、実施例49）を固体状
態で加えると、溶液の色が帯褐色になった。60分後にNa
₂S₂O₄（20ml、飽和）を加え、相分離する前に混合物を
５分間撹拌した。水相をジエチルエーテル（50ml）で抽
出し、合併した有機相を乾燥し（MgSO₄）、蒸発させる
と、表題の化合物0.105g（0.1168ミリモル、86％）が得
られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:5.42（s,CH,¹H）;2.40
（s,CH₃,9H）;1.53（s,CH₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:191.16;141.20;139.66;1
18.35;108.81;90.39;31.01;29.88;25.34 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）921 実施例62 トリス（８−三級ブチルカルボニルチオ−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）メタン Na I（0.185g、1.2342ミリモル）とトリメチルシリル
クロライド（0.156ml、1.2336ミリモル）をアセトニト
リル（50ml）中で撹拌した。トリス（８−三級ブチルカ
ルボニルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ノール（0.220g、0.2056ミリモル、実施例47）を固体状
態で加えると、溶液の色が帯褐色になった。60分後にNa
₂S₂O₄（20ml、飽和）を加え、相分離する前に混合物を
５分間撹拌した。水相をジエチルエーテル（50ml）で抽
出し、合併した有機相を乾燥し（MgSO₄）、蒸発させる
と、表題の化合物0.105g（0.1168ミリモル、86％）が得
られた。トリス（８−三級ブチルカルボニルチオ−2,2,
6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メタン（0.205g、0.2
00ミリモル、97.3％） ¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:5.42（s,CH,¹H）;1.51
（s,CH₃,36H）;1.29（s,CH₃,27H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:200.51;141.45;139.68;1
17.99;108.59;90.78;46.90;31.03;27.17;25.34 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）1047 実施例63 ビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−モノ（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メチ
ル ビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−モノ（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ン（0.100g、0.136ミリモル）（実施例23より）を、THF
（40ml、Al₂O₃）とDMSO（10ml、モレキュラーシーブ）
の混合物に溶解した。tBuOK（0.0168g、0.150ミリモ
ル）を加え、得られた混合物を１時間75℃に加熱した。
この時点で溶液の色は暗緑黒色であった。I₂（0.038g、
0.150ミリモル）を加え、１分後に試料を採り、オーバ
ーハウザー増加実験を行ったところ、5Wの照射（200G、
548.9MHz、THF）で19倍の増加が測定された。エーテル
（100ml）で希釈し、Na₂S₂O₃（飽和、40ml）で抽出し、
乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させたところ、5Wの照射で50の
オーバーハウザー増加が得られた。

ESR（200G、548.9MHz,3本線,THF）：線幅85mG;a_H175m
G 実施例64 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メチル トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタン（0.104g、0.134ミリモル、実施例23）
を、DMSO（10ml）とジエチルエーテル（30ml）の混合物
に溶解した。NaH（0.0037、0.134ミリモル、オイル中80
％）とKOtBu（触媒量）を加え、得られた混合物をアル
ゴン下で撹拌した。不規則な時間間隔で試料（約50ml）
を採り、アルゴン下でDCl/D₂O（10％ DCl）で反応停止
した。２時間15分後、反応停止物からのジエチルエーテ
ル抽出物を蒸発させて¹H−NMRを測定すると、37％のジ
ュウテリウム置換（アニオンの生成）が示された。開始
から18時間後に、ジュウテリウム置換レベルは70％であ
った。この時点でのフラスコ内の残留量は78mgと計算さ
れた。I₂（0.056g、２当量）を加え、２分間の反応時間
後に、反応混合物を仕上げ処理した。混合物をジエチル
エーテル（50ml）で希釈し、Na₂S₂O₃（飽和、２×25m
l）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させると、0.030
g（40.8％）が得られた。ラジカル含量は、¹H−NMR（Ev
ans法）によると60％であり、HPLC（Kromasil 10mm、C
8、長さ250mm、内径4.6mm、CH₃CN:H₂Oを20分間で70:30
から100:0に勾配、UV 254nmで検出）によると64％であ
った。オーバーハウザー増加（200G、548.9MHz、THF中
5.9mM）:9mWで51、18mWで88、5Wで251 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メチルラジカルのHPLCクロマトグラムは、この
ラジカルに対応するピークを5.93sに示し、出発物質に
対応するピークを6.58sに示した。また、HPLCで分離さ
れたこれらの物質は、明瞭なUVスペクトルを示した。

実施例65 ８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−
d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）カ
ルボン酸エチルエステル 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（4.00g、18.00ミリモル、実
施例５）をジエチルエーテル（50ml、ベンゾフェノンケ
チルナトリウム）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（7.56
ml、18.90ミリモル、ヘキサン中2.5M）を加え、得られ
た溶液を30分間還流させた。更にジエチルエーテル（30
ml）を加え、混合物を−70℃に冷却し、S₈（0.5759g、1
7.96ミリモル）を加え、温度を０℃に上げた。温度が上
昇してから２時間後にTHF（100ml）を加え、混合物を再
び−70℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（8.64ml、1
8.0ミリモル）を加え、温度を０℃に上げた。１時間45
分後に、３首反応フラスコの１首に取り付けた焼結ガラ
ス（No.4）を通してスラリーをろ過した。白色結晶（リ
チウム塩）をジエチルエーテル（50ml、ベンビフェノン
ケチルナトリウム）を用いてアルゴン下で洗浄し、焼結
物を通すろ過によりエーテルを除去した。乾燥したリチ
ウム塩の入ったフラスコの重量を量ったところ、約８ミ
リモルのリチウム塩がフラスコ内に残留していることが
示された。この塩にTHF（70ml）を加え、混合物を０℃
に冷却し、ジエチルカーボネート（0.654ml、5.4ミリモ
ル）をカニューレで溶液に注入し、混合物を一晩放置し
て室温にした。混合物をエーテル（300ml）で希釈し、N
aH₂PO₄緩衝液（２×50ml、飽和）で抽出し、乾燥し（Mg
SO₄）、蒸発させると、表題の化合物1.60g（4.90ミリモ
ル）、ジエチルカーボネートに関して90.7％）が得られ
た。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.36（k,CH₂,2H）;1.70
（s,CH₃,12H）;1.35（t,CH₃,3H） MS（EI）:M⁺326;280;224 実施例66 トリス（２−メトキシカルボニルチエン−４−イル）メ
タン 乾燥粉末状AlCl₃（47.12g、0.353モル）を３首フラス
コ中に入れ、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（20.0g、0.141モル）とクロロホルム（47.8g、32.3m
l、0.40モル）の混合液を迅速に、しかし滴下により加
えた。還流温度で1.5時間加熱した後、混合物を50％HCl
水溶液（100ml）で加水分解した。CH₂Cl₂（３×150ml）
で抽出し、次いで合併した有機相を乾燥し（MgSO₄）、
蒸発させると、粗生成物が赤色固体として得られた。石
油エーテル/EtOAcを溶離剤として用い、短いシリカカラ
ムを通してろ過し、次いで蒸発させると、表題の化合物
が淡黄色固体として得られた。収量:17.9g（88％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.56（CH,3H,d,J＝1.6H
z）;7.12（CH,3H,m）;5.50（CH,¹H,s）;3.84（OCH₃,s,9
H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:162.31（Ｃ＝Ｏ）;143.7
9（４重項Ｃ−CO₂Me）;134.56（４重項Ｃ−CH）;133.59
（チエニルCH）;129.03（チエニルCH）;52.08（OCH₃） 実施例67 トリス（２−メトキシカルボニルチエン−４−イル）メ
チル トリス（２−メトキシカルボニルチエン−４−イル）
メタン（0.218g、0.5ミリモル、実施例66）を、アルゴ
ン雰囲気下で乾燥THF（25ml）に溶解した。固体KOtBu
（0.055g、0.5ミリモル）を加え、溶液を30分撹拌し、I
₂（0.127g、1.0ミリモル）を加えた。

オーバーハウザー効果をこの溶液について直接測定す
ると、5Wで４であった。

実施例68 トリス（８−メチルスルフォニル−2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メチル トリス（８−メチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メチル（0.163g、0.20ミリモル、ラジカル含
量約15％、実施例８）を、アルゴン雰囲気下でCH₂Cl
₂（10ml）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（0.207g、
1.20ミリモル）を加えた。15分間撹拌した後、反応混合
物のESR分光分析によると、新たなラジカルが示され
た。

ESR:6本線,a_H:290mG、線幅:113mG オーバーハウザー増加:5Wで５ 実施例69 ビス（８−メチルオキシカルボニル−2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）−モノ（８−シアノ−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）メタノール 表題の化合物は、トリス（８−メトキシカルボニル−
2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノール（実施
例15）を合成する際の副生物として、約５％の収率で単
離された。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.84（s,6H）;1.50（s,C
H₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:163.43;141.70;140.57;1
39.29;139.07;119.92;118.50;116.34;114.52;111.58;9
9.30;78.49;72.51;51.89;25.54;25.48 MS（EI）:M⁺833 IR（KBr,cm^-1）:3000（CH）;2240（CN）;1760（CO） 実施例70 ビス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）−モノ
（1,2,3−トリメトキシ−５−フェニル）メタノール 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（2.22g、10.0ミリモル、実施
例５）をTHF（50ml、ベンゾフェノンケチルナトリウ
ム）に溶解し、−20℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（4.80ml、12.0ミリモル、トルエン中2.5M）を加え、温
度を常温に上げた。混合物を−20℃に再冷却し、THF（1
0ml）に溶解した3,4,5−トリメトキシ安息香酸メチルエ
ステル（1.13g、5.0ミリモル）を加え、得られた混合物
を常温で一晩撹拌した。溶液を酸性の水（２％ AcOH、5
0ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×50ml）で抽出し
た。有機相を水（２×50ml）で洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、蒸発させると、表題の化合物3.10g（4.7ミリモ
ル、97％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.75（s,芳香族性H,2
H）;6.28（s,芳香族性H,2H）;3.83（s,OCH₃,3H;3.76
（s,OCH₃,6H）;1.44（s,CH₃,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:152.29;140.33;138.81;1
38.25;137.56;117.07;113.58;105.52;92.06;76.77;60.8
6;56.16;25.30;25.19 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）661 実施例71 トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メチル トリス（８−エトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール（0.050g、0.0
48ミリモル、実施例27）を、乾燥THF（20ml）に溶解し
た。Ar（ｇ）下でBF₃・OEt（0.020ml、0.080ミリモル）
を加えると、強い青色が現れた（炭素カチオンの生
成）。１時間後、Chelex−100とSnCl₂ ⁺との錯化合物、
すなわちChelex−100−Sn²⁺［0.50g、Sn²⁺0.05ミリ当
量；（Chelex−100−Sn⁺−錯化合物の調製:20g（Na⁺58
ミリ当量）のChelex−100を水100ml中のSnCl₂・H₂O14g
（116ミリ当量）で処理した。固形物質をろ過し、水（1
00ml）、EtOH（500ml）およびエーテル（100ml）で洗浄
し、0.1torrのデシケータ内で乾燥すると、乾燥錯化合
物（25g）が得られた］を加え、15分後にZn粉末（0.030
g、0.450ミリモル）を加えた。反応混合物は褐色に変色
し始めた。そのまま、この反応混合物をSiO₂（Merck、
0.043−0.060mm）で充填した3cm（内径1cm）のガラスカ
ラムを通してろ過し、ジエチルエーテルで溶離した。溶
離液を乾燥し（Na₂SO₄）、ろ過し、溶剤を蒸発させる
と、黒色の結晶塊（0.048g、95.8％）が得られた。

オーバーハウザー増加:THF中1.84mMにおいて9mWで89
（濃度はNMR−Evans法により評価した） ESRスペクトル:7本線、線幅31mG、a_H62mG 実施例72 1,2,4,5−テトラトリメチルシリルオキシベンゼン 1,2,4,5−テトラヒドロキシベンゼン（14.20g、100ミ
リモル、実施例４）をピリジン（100ml）およびジエチ
ルエーテル（100ml）中に分散させ、Me₃SiCl（70ml、64
5ミリモル）を徐々に加えた（熱放出）。３時間後、ピ
リジニウムクロライドをろ別し、ろ液（赤色）の溶剤を
蒸発させると、赤色の油状物が残り、これをエーテルに
溶解し、さらに固体物質をろ別し、ろ液（赤色）の溶剤
を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水
（２×50ml）で抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Na
₂SO₄）、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残った結晶性物質を
冷MeOHで洗浄すると、白色の結晶（針状晶）が残り、こ
れを真空乾燥すると、112℃で溶融する物質（4.6g、10
％）が得られた。

GC/MSはM⁺430（100％）を示した。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.32（s,CH,2H）;0.20
（s,Si（CH₃）₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:140.17;113.63;0.15 実施例73 トリス（８−ニトロエテニル−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタン トリス（８−ニトロメチルヒドロキシメチル−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタン（0.670g、0.710ミ
リモル、実施例83）を、AC₂O（30ml）に溶解し、NaOAc
（2.00g、24.4ミリモル）を加え、反応混合物を0.5時間
還流させた。溶液は濃赤色に変化した。溶剤を蒸発さ
せ、残留物をエーテル（100ml）と水（50ml）に分配し
た。有機相分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、ろ過し、溶剤を
蒸発させると、濃赤色の結晶性残留物（0.62g、98％）
が得られた。¹H−NMRおよび¹³C−NMRスペクトルは、実
施例82で得られた同じ生成物について記録されたスペク
トルと同一であった。

実施例74 3,4−ジヒドロキシ−2,5−チオフェニルジカルボン酸ジ
エチルエステル ナトリウム（27.8g、1.21モル）を還流している無水E
tOH（1300ml）に注意深く溶解し、ビス（エトキシカル
ボニルメチル）サルファイド（108.0g、0.540モル）お
よびジエチルオキサレート（81.8g、0.540モル）の混合
物を滴下した。反応混合物を１時間還流させ、放冷し、
ろ過し、酸性化した。新たに生じた沈澱をろ過し、真空
中で乾燥した（80℃）。EtOH:EtOAC（1:1）（450ml）か
ら再結晶すると、チオフェンが二つの収穫として得られ
た。93.2g（67％）。

¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:161.93;150.15;107.92;
60.80;14.11 実施例75 3,4−メチレンジオキシ−2,5−チオフェンジカルボン酸
ジエチルエステル 3,4−ジヒドロキシ−2,5−チオフェニルジカルボン酸
ジエチルエステル（68.4g、300ミリモル、実施例74）、
ブロモクロロメタン、K₂CO₃（40.0g）およびNa₂S₂O
₄（スプーン４杯）をDMSO（315ml）中で混合し、24時間
還流した。反応混合物をろ過し、冷却し、再度ろ過し
た。溶剤を蒸発させ、残った固形残留物をCH₂Cl₂に溶解
し、ろ過した。ろ液を水、10％NaHCO₃および水で洗浄し
た。有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、ろ過し、溶剤
を蒸発させると、結晶性残留物が得られた。これを無水
EtOHから再結晶すると（800ml;ろ過は溶剤が熱いうちに
行う）、所望の生成物である3,4−メチレンジオキシ−
2,5−チオフェンジカルボン酸ジエチルエステル（11.8
g、15％）が得られた。融点124℃。

¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:160.13;151.51;113.36;
104.20;61.87;14.46 実施例76 3,4−メチレンジオキシ−2,5−チオフェンジカルボン酸
モノエチルエステル ４ 3,4−メチレンジオキシ−2,5−チオフェンジカルボン
酸ジエチルエステル（3.08g、11.3ミリモル、実施例7
5）を、EtOH/KOH（EtOH88mlおよびKOH5.57g、11.3ミリ
モル）中で48時間還流させた。反応混合物を放冷し、沈
澱をろ過し、フィルターケーキを冷たい0.1MのHClとと
もに磨砕した。最初のろ過で得られた塩基性ろ液を同様
に0.1MのHClとともに磨砕し、これらの酸性化で得られ
た結晶を集め、乾燥した後、水/EtOH（1:1）から再結晶
すると、所望のモノ−カルボン酸2.62g（95％）が得ら
れた。

¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:161.11;159.83;151.07;
150.64;112.65;105.43;103.39;61.35;14.07 実施例77 3,4−メチレンジオキシ−２−ブロモ−５−エトキシカ
ルボニルチオフェン （Chem.Ber.108（1975）p.576参照）。

3,4−メチレンジオキシ−2,5−チオフェンジカルボン
酸モノエチルエステル（5.00g、20.5ミリモル、実施例7
6）を、水（115ml）に溶解し、この溶液をK₂CO₃でpH 1
1のアルカリ性にした。この溶液をろ過し、Br₂（1.8m
l）を１時間かけて加える前に、50℃に加熱した。結晶
が沈澱し、この沈澱をろ別し、フィルターケーキを水洗
して乾燥すると、93℃で溶融する所望の生成物2.3g（34
％）が得られた。

¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:160.11;150.32;147.09;
110.75;102.96;85.64;6.45;14.33 実施例78 3,4−メチレンジオキシ−２−ブロモ−５−カルボキシ
チオフェン NaOH（10％）とMeOHとを1:1（80ml）の割合で混合
し、3,4−メチレンジオキシ−２−ブロモ−５−エトキ
シカルボニルチオフェン（1.91g、7.00ミリモル、実施
例77）に加え、反応混合物を60−70℃に加熱し、この温
度に２時間保った。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液
中のMeOHを蒸発させ、水を加えた。10％のHClで酸性化
すると遊離酸である3,4−メチレンジオキシ−２−ブロ
モ−５−カルボキシチオフェンが沈澱し、これをろ過
し、デシケーター（P₂O₅）中で乾燥すると、1.41g（82
％）が得られた。

MS（EI 70 eV）:M⁺324および322 TMS誘導体 実施例79 3,4−メチレンジオキシ−２−ブロモ−チオフェン−５
−カルボン酸クロライド 3,4−メチレンジオキシ−２−ブロモ−５−カルボキ
シチオフェン（9.64g、38.4ミリモル、実施例78）を、
乾燥DMF（0.73ml）に溶解し、SOCl₂（38ml）を加え、反
応混合物を５時間還流した。過剰のSOCl₂を減圧下で蒸
発して除去すると、酸クロライド9.75g（94％）が得ら
れ、これはさらに精製しないで次の反応（実施例80参
照）に用いた。

実施例80 実施例79からの粗製3,4−メチレンジオキシ−２−プ
ロモ−チオフェン−５−カルボン酸クロライド（0.398
ミリモル）を、CH₂Cl₂（1.0ml）に溶解し、CH₂Cl₂（1.0
ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
（0.478ミリモル）と4,4−ジメチルアミノピリジン（0.
059g、0.478ミリモル）との混合物に、徐々に０℃で滴
下した。室温で12時間後、水（2ml）を加え、有機相を
分離し、さらに水（２×2ml）で洗浄した。有機相を、
粉砕CaCl₂を充填した小型ピペットに通過させて乾燥
し、蒸発すると、生成物0.1286g（85％）が得られた。

TMS誘導体についてのGC/MSは、m/e 321/323で（M⁺−
TMS＋Ｈ）（Br含有）を示した。

実施例81 実施例80の生成物（0.100g、0.370ミリモル）をCH₂Cl
₂に溶解し、０℃に冷却し、SOCl₂（740ミリモル）を添
加する前に、モレキュラーシーブ（３Å、350℃で真空
乾燥）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過
剰の溶剤およびSOCl₂を減圧下に除去し、残留物を10％N
a₂CO₃とCH₂Cl₂（1.0ml）との間に分配させた。有機相を
分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、ろ過し、溶剤を蒸発させる
と、所望の生成物0.050g（44％）が得られた。

TMS誘導体についてのGS/MSは、303/305でM⁺（Br含
有）を示した。

実施例82 トリス（８−ニトロエテニル−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）メタン トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタン（0.45g、0.59ミリモル、実施例23）、
ニトロメタン（20ml、290ミリモル）および酢酸アンモ
ニウム（0.12g、1.56ミリモル）を混合し、100℃で6.5
時間加熱した。冷却した後、水（70ml）、次いでエーテ
ル（100ml）を加えた。有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO
₄）、溶剤を蒸発させると、暗赤色油状物が残った。こ
れはポンプ乾燥した後に固化して、生成物0.38g（72
％）が得られた。

¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.98（d,CH−NO₂,¹H,JHH
11Hz）;7.80（d,CH,¹H,JHH 11Hz）;5.41（s,CH,¹H）;1.
54（s,CH₃,36H） ¹³C NMR（CDCl₃,300MHz）δ:137.10;136.86;136.01;1
26.29;116.63;107.32;95.42;68.89;22.78 MS（EI）:M⁺＋1 891（40％）;M⁺890（75％）;818（10
0％） 実施例83 トリス（８−ニトロメチルヒドロキシメチル−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタン トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタン（0.150g、0.197ミリモル、実施例23）
とニトロメタン（0.36g、5.9ミリモル）とを、乾燥ジオ
キサン（20ml）中で混合し、NaH（0.030g、0.197ミリモ
ル、油中80％）を常温で加えた。一晩撹拌した後、反応
をTLCで調べると、反応は終了していることが認められ
た。これは反応混合物のIR（NaCl上のフィルム）により
確認され、即ちCHOフラグは検出できなかった。水（50m
l）と数滴のHCl（2M）とを加えた。混合物をエーテル
（３×50ml）を用いて抽出した。有機抽出物を水（40m
l）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶剤を蒸発させる
と、黄色結晶性残留物が残った。生成物を、溶離剤とし
てCH₂Cl₂:EtOAc45:5を用いてシリカカラムクロマトグラ
フィーで処理した。純粋な生成物を含むフラクションを
プールして、溶剤を蒸発させると、0.150g（81％）が得
られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:5.40−5.50（m,CH−O,
¹H）;5.36（s,CH,¹H）;4.79−4.86（m,CH₂NO₂,¹H）;4.6
1−4.66（m,CH₂NO₂,¹H）;3.07（s,OH,¹H）;1.50（s,C
H₃） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:139.87;137.08;118.38;1
18.21;78.80;64.94;30.58;25.36;25.30（CH₃,不整に起
因する２つの共鳴） 実施例84 トリス（８−ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）メチル トリス（８−ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）メタン（0.076g、0.080ミリ
モル、実施例87）を、乾燥THF（40ml、ベンゾフェノン
ケチルナトリウム）と乾燥DMSO（10ml、モレキュラーシ
ーブ４Å）との混合物にN₂下で溶解した。KOtBu（0.009
g、0.080ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間撹拌
した。

ｎ−BuLi（0.1ml、トルエン中2.5M、0.25ミリモル）
を加え、反応混合物の色が暗赤色に変わった後、I₂（0.
041g、0.16ミリモル）を加えた。この溶液の試料をESR
分光分析法で調べると、＜５％のラジカル含量が示され
た。

オーバーハウザー増加:2Wで２−10 実施例85 トリス（８−メチルチオベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノールおよび
トリス（８−メチルチオベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メチル トリス（ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）メタノール（1.00g、1.90ミリ
モル、実施例３）を、Ar（ｇ）下で乾燥THF（25ml、ベ
ンゾフェノンケチルナトリウム）を混合し、−78℃に冷
却した。ｎ−BuLi（3.8ml、ヘキサン中2.5M溶液）をシ
リンジを用いて加えた。冷却浴を取り去り、得られた混
合物を室温になるまで放置した。混合物は粘稠なペース
ト状に変わり、撹拌を促進するためにTHF（25ml、ベン
ゾフエノンケチルナトリウム）を加えた。一日後、CH₃S
SCH₃（1ml）を加えた。混合物はほとんどすぐに均質
（および暗色）になった。２時間後、反応混合物を氷水
（200ml）に注ぎ、CH₂Cl₂（３×100ml）で抽出した。有
機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、溶剤を蒸発させる
と、暗褐色のシロップが得られた。これをCHCl₃に溶解
し、SiO₂を通してろ過し、蒸発すると、新しいシロップ
が得られた。この褐色シロップを、溶離剤としてEt₂Oを
用いてSiO₂のクロマトグラフィーで処理した。（Et₂O/C
H₂Cl₂混合物中の試料をカラムに適用した）。収量は1.0
5g、84％であった。

MS（EI 70ev）:M⁺＋662;646;616;570 トリス（８−メチルチオベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノールを、
他の実施例に記載したようにして、BF₃・OEt₃（カチオ
ン生成）とCrCl₂（還元剤）とを用いて、対応するラジ
カルに変えた。ESRスペクトルは、THF中1mM濃度で120mG
の線幅を示した。

オーバーハウザー増加は、5Wで10であった。

実施例86 2,6−ジシリシウム−2,2,6,6−テトラ−三級ブチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール 1,2,4,5−テトラヒドロキシベンゼン（0.284g、2.0ミ
リモル、実施例４）とイミダゾール（0.81g、12.0ミリ
モル）とを、乾燥DMF（15ml）に溶解し、撹拌しながら
ジ−ｔ−ブチルジクロロシラン（1.28g、6.0ミリモル）
を滴下した。溶液を15時間撹拌し、ジエチルエーテル
（50ml、ベンゾフェノンケチルナトリウム）を加えた。
有機相をHCl（２×25ml、５％）、NaOH（２×25ml、1
M）および水（25ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、
黄色の固体残留物0.50gが得られた。ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶化すると、純粋な淡黄色の化合物0.33
0g（39％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.12（s,CH,2H）;1.05
（s,bu,36H） MS（EI,70ev,GLC inlet）m/e:425（３）;424（12）;4
23（36）;422（100）;383（14）;382（31） 実施例87 トリス（８−ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）メタンおよびビス（８−ジエチ
ルアミノカルボニル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−モノ（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ン トリス（８−カルボキシ−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタンと、ビス（８−カルボキシ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）−モノ（2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタンとの粗製混合物（1.00g、実
施例18から）を、乾燥THF（10ml）に室温で溶解し、SOC
l₂（0.61ml、8.4ミリモル）を加え、2.5時間撹拌を続け
た。溶剤と過剰のSOCl₂とを減圧下で蒸発させると、褐
色の結晶性残留物が残り、これを真空ポンプ（＜1Tor
r）で10時間乾燥した。この残留物を乾燥THF（5ml）に
溶解し、Et₂NH（1.50g、21.0ミリモル）を加え、12時間
撹拌した。反応混合物をエーテル（75ml）と水（50ml）
との間に分配させた。有機相を分離し、乾燥し（Na₂S
O₄）、ろ過し、溶剤を蒸発させると、褐色の結晶性残留
物が残った。クロマトグラフィー（RP8、10μｍ、20×2
50mm、CH₃CN:H₂O 75:25）で分離すると、トリス（８−
ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタン0.100g（0.098ミリモル、14％）、お
よびビス（８−ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）−モノ（2,2,6,6−テトラメ
チルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソ
ール−４−イル）メタン0.150g（160ミリモル、37％）
が得られた。収率は２工程（実施例18の反応を含む）に
ついて計算した。

トリス（８−ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）メタン： ¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.06−1.12（t,CH₃,3
H）;1.17−1.24（t,CH₃,3H）;1.52（s,CH₃,36H）;3.26
−3.37（q,CH₂,2H）;3.51−3.60（q,CH₂,2H）;5.41（s,
CH,1H） ビス（８−ジエチルアミノカルボニル−2,2,6,6−テ
トラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジ
オキソール−４−イル）−モノ（2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−４−イル）メタン： ¹H−NMR（300MHz,CDCl₃）δ:1.06−1.12（t,CH₃,3
H）;1.17−1.24（t,CH₃,3H）;1.52（s,CH₃,24H）;1.54
（s,CH₃,12H）;3.26−3.37（q,CH₂,2H）;3.51−3.60（q
s,CH₂,2H）;5.41（s,CH,1H）;6.21（s,芳香族性H,1H） 実施例88 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メチル重亜硫酸塩付加物 ラジカル含量約10％のトリス（８−ホルミル−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メチル（0.065g、0.976ミ
リモル、実施例64）と、Na₂S₂O₅（0.370g、1.95ミリモ
ル）とを、N₂（ｇ）下に25mlの丸底フラスコ中で混合し
た。水（1.5ml、Heで15分間脱ガス）とジオキサン（1.5
ml、Heで15分間脱ガス）とを加えた。15分撹拌した後、
ほとんどの固体物質は溶解した。HPLC分析によると、出
発アルデヒドは45分後に消費されたことが示された。オ
ーバーハウザー実験により、反応混合物中にラジカルが
存在することが確認された。オーバーハウザー増加は、
5Wのマイクロ波出力で59であった。ESR:4本線、線幅 1
33mG、a_H 973mG この重亜硫酸塩付加物をジオキサンの添加により沈殿
させ、沈殿をろ過し、ジオキサンで２回洗浄した。生成
物を真空下に室温で一晩乾燥した。

実施例89 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メタン重亜硫酸塩付加物 この反応は、前記実施例88に詳記したトリス（８−ホ
ルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メチルラ
ジカルの重亜硫酸塩付加物を生成させるのと同様にし
て、トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタン（0.050g、0.066ミリモル、実施例2
3）と、Na₂S₂O₅（0.285g、1.5ミリモル）とを用いて行
なった。NaHSO₃を含む結晶0.140g（理論的収量は0.070
g）が得られた。

¹H−NMR（300MHz,D₂O）δ:1.4（d,CH₃,36H）;5.2（s,
CH,¹H）;5.3（s,CH−OH,3H） ¹³C−NMR（75MHz,D₂O）δ:24.4（d,CH₃）;28.0（s,C
H）;102（ｓ）;107（ｓ）;119（ｓ）;138（ｓ）;140
（ｓ）;164（ｓ） 実施例90 トリス（４−カルボキシ−2,3,5,6−テトラクロロフェ
ン−１−イル）メチル トリス（４−カルボキシ−2,3,5,6−テトラクロロフ
ェン−１−イル）メタン（0.690g、0.87ミリモル［（IR
（KBr、cm^-1）3450（Ｏ−H str.）,2920（Ｏ−H st
r.）,1720（Ｃ＝Ostr.）,1550,1420（塩素化アリール中
のＣ−Ｃ）、¹H−NMR（CD₃OD,300MHz）δ:8.00（s,CH,¹
H）,¹³C NMR（CD₃OD,75MHz）δ:164.35,132.40,132.26,
133.00,132.00,56.88］を、DMSO（10ml）中のNaOH
（ｓ）（0.090g、3.6ミリモル）と混合し、暗所で24時
間撹拌した。I₂（0.110g、0.43ミリモル）をエーテル
（40ml）に溶解し、この溶液を加え、得られた混合物を
15分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃（100ml）に
注いだ。相を分離し、水相（pH2）をpH1〜２の酸性にし
た（濃HCl）。酸性水相をエーテル（２×100ml）で抽出
した。エーテル相を合併し、乾燥し（Na₂SO₄）、ろ過
し、溶剤を蒸発させると、淡褐色の半結晶性残留物0.25
0g（36％）が得られた。

ESR（200G）:1本線、線幅 570mG オーバーハウザー増加（水中0.2M、200G、548.9MH
z）:2Wのマイクロ波出力で２〜10 実施例91 トリス（４−トリクロロメチル−2,3,5,6−テトラクロ
ロフェン−１−イル）メチル トリス（４−トリクロロメチル−2,3,5,6−テトラク
ロロフェン−１−イル）メタンを、実施例90に記載した
ようにして対応するラジカルに変えた。

ESR（200G）:1本線、線幅 1500mG オーバーハウザー増加（200G、548.9MHz）:2Wのマイ
クロ波出力で２〜10 実施例92 トリス（2,3,5,6−テトラクロロ−４−メチルフェン−
１−イル）メチル トリス（2,3,5,6−テトラクロロ−４−メチルフェン
−１−イル）メタンを、実施例90に記載したようにして
対応するラジカルに変えた。

ESR（200G）:1本線、線幅 3200mG オーバーハウザー増加（200G、548.9MHz）:2Wのマイ
クロ波出力で２〜10 実施例93 （フェニル）−（ピリド−４−イル）−（チエン−２−
イル）メタノール チオフェン（1.150g、13.60ミリモル）を、アルゴン
下でジエチルエーテル（50ml、ベンゾフェノンケチルナ
トリウム）に溶解した。ｎ−ブチルリチウム（5.10ml、
13.60ミリモル）を、シリンジを用いて速やかに加える
と熱が発生した。得られた混合物を室温で１時間15分間
撹拌した。−75℃に冷却した後、THF（10ml）に溶解し
たベンゾイルピリジン（2.50g、13.6ミリモル）を10分
間かけて加え、得られた混合物を室温で60時間撹拌し
た。得られた濃厚な黄色懸濁液をTHF（100ml）で希釈
し、NaH₂PO₄緩衝液（1.25M、100ml）を加えた。有機相
を分離し、さらにNaH₂PO₄緩衝液（２×30ml、1.25M）で
洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させると、粗製物質3.
24gが得られた。クロマトグラフィー（フラッシュ、TLC
ゲル 125g、CH₂Cl₂:ジエチルエーテル 4:6）で処理する
と、表題の化合物1.83g（6.85ミリモル、50％）が得ら
れた。

¹H−NMR（DMSOd₆,300MHz）δ:8.49（m,H）;7.49−7.4
7（q,1H）;7.35−7.24（m,7H）;6.97−6.95（q,1H）;6.
70−6.68（q,1H） ¹³C−NMR（DMSOd₆,75MHz）δ:155.63;151.55;149.29;
146.14;127.85;127.42;127.00;126.48;126.44;125.96;1
21.89;77.97 MS（EI 70eV）:M⁺＋1 268;190 実施例94 （ｍ−クロロフェニル）−（フェニル）−（ピリド−４
−イル）メタノール ｍ−クロロブロモベンゼン（2.60g、13.60ミリモル）
を、アルゴン下でTHF（50ml、ベンゾフェノンケチルナ
トリウム）に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、ｓ−ブ
チルリチウム（9.7ml、シクロヘキサン／イソペンタン
中13.60ミリモル）を10分間かけて加えた。得られた混
合物を−78℃で１時間撹拌した。THF（10ml）に溶解し
たベンゾイルピリジン（2.50g、13.6ミリモル）を５分
間かけて加え、得られた混合物を室温で60時間撹拌し
た。得られた黄色溶液をNaH₂PO₄緩衝液（1.25M、40ml）
で加水分解した。有機相を分離し、さらにNaH₂PO₄緩衝
液（30ml、1.25M）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発
した。固体をCH₃CN（100ml）とともに３時間撹拌した。
固体をろ過し、乾燥し、TLCおよびMSで純粋であること
を確認した。

¹H−NMR（DMSOd₃,300MHz）δ:8.52−8.50（q,CHピリ
ジン,2H）;7.35−7.09（m,1H） ¹³C−NMR（DMSOd₃,75MHz）δ:155.20;149.37;148.88;
145.68;132.76;129.77;127.99;127.58;127.37;127.24;1
27.16;126.52;122.52;79.64 MS（EI 70eV）:M⁺＋1 296;298;218;220 実施例95 トリス（８−ジメチルアミノカルボニルチオ−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタン Na I（1.135g、8.00ミリモル）とMe₃SiCl（1ml、8.0
ミリモル）とを、CH₃CN（70ml）中で０℃で撹拌した。C
H₃CN（10ml）に溶解したトリス（８−ジメチルアミノカ
ルボニルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ノール（1.00g、0.9979ミリモル、実施例43、CH₃CN10ml
に溶解）を加え、得られた溶液を30分間撹拌すると、少
量の試料の¹H−NMR分析は転化が終了していることを示
した。Na₂S₂O₃（30ml、飽和）を加え、２相系を30分間
撹拌し、さらにNa₂S₂O₃（30ml、飽和）を加え、撹拌を
さらに５分間続けた。相を分離し、有機相を乾燥し（Mg
SO₄）、ろ過し、ろ液をジエチルエーテル（30ml）で洗
浄し、溶液を蒸発させると、黄褐色結晶1.16gが得られ
た。この結晶をCH₂Cl₂に溶解し、溶液をNaHCO₃（30ml、
飽和）およびH₂O（30ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
蒸発させると、純粋な表題の化合物0.92gが得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:5.38（s,1H）;3.04（s,9
H）;2.94（s,9H）;1.51（s,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:163.22;142.11;139.50;1
17.93;108.75;90.79;36.91;30.96;25.30 MS（サーモスプレー）:M⁺＋18 1003 実施例96 ビス（８−メチルメルカプト−2,2,6,6−テトラメチル
ベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール
−４−イル）−モノ（２−メチルメルカプト−ピリミジ
ン−５−イル）メチル ビス（８−メチルメルカプト−2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−４−イル）−モノ（２−メチルメルカプト−ピリミ
ジン−５−イル）メタノール（0.075g、0.109ミリモ
ル、実施例60）を、THF（75ml、ベンゾフェノンケチル
ナトリウム）に溶解した。BF₃・OEt₂（0.475ml、1.853
ミリモル、ジエチルエーテル中48％）を加えた。色は黄
色から緑色に変化した。この溶液を15分間撹拌し、SnCl
₂（0.103g、0.545ミリモル）を加えた。30分後、Zn（0.
178g、2.725ミリモル）を加えると、色が速やかに黄色
／褐色／帯灰色に変化した。最初にZnを添加してから１
時間後に、さらにZn（0.230g、3.51ミリモル）を加え
た。Znが沈降した後、試料を気密シリンジで採取し、オ
ーバーハウザー試験をこの溶液上について行った。測定
された増加は、5Wのマイクロ波出力で100であった。

実施例97 ビス（８−メトキシカルボニルメチルチオ−2,2,6,6−
テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）
ジオキソール−４−イル）−モノ（８−エトキシカルボ
ニメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ノール 表題の化合物は、実施例12に記載した反応から副生物
としてHPLCで単離された。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:169.50;168.99;141.33;1
41.28;138.64;138.62;117.77;117.75;112.53;112.33;9
6.66;96.46;72.48;52.30;35.45;35.40;25.42 実施例98 ビス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−モノ（８−メトキシカルボニルメチル−2,2,6,
6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）メタノール 表題の化合物は、実施例12に記載した反応から副生物
としてHPLCで単離された。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:169.52;141.25;140.13;1
38.79;138.68;117.66;116.95;112.73;111.90;96.46;96.
34;72.53;35.36;25.39;25.34 実施例99 トリス（ベンゾチエン−２−イル）メタノール ベンゾチオフェン（5.42g、0.0382ミリモル）をジエ
チルエーテル（100ml）に溶解した。ｎ−ブチルリチウ
ム（20.0ml、2M）をアルゴン雰囲気下に−15℃で加え
た。得られた混合物を室温に達するまで放置し、ジエチ
ルカーボネート（1.54ml）を加え、TLCにより反応が終
了していることが示された。Na₂HPO₄緩衝液（100ml、飽
和）を加え、相を分離し、さらに緩衝液および水で有機
相を洗浄することにより混合物を処理した。乾燥し（Mg
SO₄）、蒸発し、クロマトグラフィーで分離すると、表
題の化合物1.40g（25.7％）が得られた。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:150.12;140.08;139.03;1
24.48;124.08;123.44;122.37;50.80 実施例100 ４−アリルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−
d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール 表題の生成物は、2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2
−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール（4.5g、0.02
ミリモル、実施例５）と、ｎ−ブチルリチウム（9.0m
l、2.5M）と、S₈（0.70g）と、アリルブロマイド（2.42
g、1.73ml）とからTHF中で合成された。黄褐色の油状物
の収量:4.9g（83％）。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:141.82;139.90;133.76;1
18.25;117.38;98.31;92.72;36.66;25.56 実施例101 トリス（８−ジ（メチルカルボニルオキシエチル）アミ
ノカルボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メチル トリス（８−ジ（メチルカルボニルオキシエチル）ア
ミノカルボニルメチルチオ−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（0.098g、0.066ミリモル、実施
例38）を、THF（30ml、Al₂O₃）に溶解した。BF₃・OEt₂
（3.00ml、11.77ミリモル、ジエチルエーテル中48％）
を加えた。この溶液を30分間撹拌し、SnCl₂（0.159g、
1.122ミリモル）を加えた。30分後、Zn（0.108g）を加
えると、色はすぐに青色から褐色に変化した。Znが沈降
した後、試料を気密シリンジを用いて採取し、オーバー
ハウザー試験をこの溶液について行った。測定された増
加は、4mWのマイクロ波出力で28および0.77Wで69であっ
た。

ESR（200G、THF溶液）:1本線、線幅 187mG 実施例103 実施例81のブロモオキサゾリジンチオフェンを、THF
中でｎ−ブチルリチウム１当量を用いて−75℃で30分間
処理して、対応するトリチルに三量体化する。ジエチル
カーボネート0.3当量をこの温度で加え、溶液が室温に
達するまで数時間放置する。冷NH₄ClまたはNa₂HP₄の緩
衝液に溶液を注ぎ、次いでジエチルエーテルまたはCH₂C
l₂で抽出することにより、反応混合物を仕上げ処理す
る。有機相を水洗し、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させる
と、粗製カルビノールが得られる。純粋な化合物は、Si
O₂またはRP₈ゲルのクロマトグラフィーで処理すること
により得られる。この生成物は、¹H−NMRおよび¹³C−NM
Rならびに他の分光法によって特性決定される。メタノ
ール化合物は、直接ラジカルに変えられるか、あるいは
最初にメタン化合物に変えられる。

実施例104 ビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）ケトン 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（8.88g、0.040モル、実施例
５）を、THF（250ml）に溶解し、N₂雰囲気下で−20℃に
冷却した。ｎ−ブチルリチウム（19.2ml、トルエン中2.
5M）を加え、温度を10分かけて＋10℃に上昇させた。次
いで混合物を−20℃に冷却し、DMF（2.92g、0.040モ
ル）を加え、温度が室温に達するまで２時間放置した。
混合物を再び−20℃に冷却し、さらにｎ−ブチルリチウ
ム（19.2ml、トルエン中2.5M）を加えた。温度が室温に
達するまで１時間放置した。再び−20℃に冷却した後、
ジメチルカーボネート（1.19ml、0.0132モル）を加え、
温度が室温に達するまで一晩放置した。水（300ml）と
酢酸（2ml）とを加え、溶液をエーテル（３×150ml）で
抽出した。有機抽出物を合併し、乾燥し（Na₂SO₄および
K₂CO₃）、溶剤を蒸発させると、暗色の半結晶性残留物
が残った。この残留物をEtOAc:ヘプタン 4:1から２回
結晶化すると、表題の化合物が濃赤色の結晶性生成物と
して得られた。収量:3.0g（43％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:10.11（s,CHO,2H）;1.68
（s,CH₃,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:185.25;183.05;141.08;1
39.72;121.48;112.12;108.09;25.72 IR（KBr）:1700（vs,CHO中のＣ＝）;1670（s,C＝Ｏ） 実施例105 トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）メタノールおよびビス（８−ホルミル−2,2,6,6
−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,
3）ジオキソール−４−イル）−モノ（2,2,6,6−テトラ
メチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキ
ソール−４−イル）メタノールおよびモノ（８−ホルミ
ル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−
ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）−ビス
（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノール トリス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5
−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノ
ール（10.0g、0.0145モル、実施例44）を、乾燥ジエチ
ルエーテル（300ml）中に懸濁した。ｎ−ブチルリチウ
ム（29ml、0.0725モル、ヘキサン中2.5M）を窒素下に加
え、溶液を徐々に還流温度に加熱した（約20分）。さら
にｎ−ブチルリチウム（9.8ml、ヘキサン中2.5M）を加
え、加熱を止めた。油浴を取り去った５分後、DMF（130
ml、0.169モル）を注意深く加えた。得られた混合物を
室温で一晩撹拌した。水（300ml）とAcOH（5ml）とを溶
液に加えた。この時点で溶液中に橙色が現われた。この
混合物をジエチルエーテル（２×300ml）で抽出した。
合併した有機相を水（３×100ml）で洗浄し、乾燥し（N
a₂SO₄およびK₂CO₃）、木炭で処理し、SiO₂（3cm、内径5
cm）を通してろ過し、蒸発させた。褐色残留物を真空乾
燥すると、11.1gの生成物が残った。この物質を、溶離
剤としてCH₂Cl₂:EtOAc 45:5を用いて、数回のSiO₂カラ
ムクロマトグラフィーで処理した。

トリス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベン
ゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４
−イル）メタノールの収量:1.8g（16.9％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:10.08（s,CHO,3H）;4.32
（s,OH,1H）;1.55（s,CH₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:185.41;140.82;139.25;1
19.58;116.58;105.76;72.71;25.62 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）799 ビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−モノ（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ノールの収量:4.5g（42％）。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:185.51;140.77;140.31;1
39.41;138.62;119.34;117.53;117.19;110.80;105.59;9
2.31;72.70;25.60;25.44 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）771 モノ（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）−ビス（2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタ
ノールの収量:2.1g（20.1％）。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:185.69;140.73;140.19;1
39.57;138.81;119.12;118.58;116.95;111.67;105.43;9
1.98;72.71;25.59;25.43 MS（サーモスプレー）:M⁺＋23（Na）743 実施例106 ４−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:
4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール 2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］
ビス（1,3）ジオキソール（20.0g、90ミリモル、実施例
５）を、THF（300ml）に溶解し、−20℃に冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（38.0ml、トルエン中2.5M、100ミリ
モル）を加え、温度が０℃に上昇するまで放置した。混
合物を再び−20℃に冷却し、DMF（6.9ml、90.0ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を、温度を室温に上昇させな
がら一晩撹拌した。水（200ml）とAcOH（5ml）とを加え
た。色は淡黄色から濃橙色に変わった。混合物をジエチ
ルエーテル（３×300ml）で抽出し、合併した有機相を
水（２×100ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発さ
せた。生成物を石油エーテルとともに２回磨砕し、乾燥
すると、純粋な表題の化合物16.3g（72％）が得られ
た。

¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:185.51;140.84;140.81;1
20.17;106.38;98.26;25.67 実施例107 ビス（８−ホルミルエチレングリコールアセタール−2,
2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）ケトン ビス（８−ホルミル−2,2,6,6−テトラメチルベンゾ
［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−４−
イル）ケトン（2.0g、3.80ミリモル、実施例104）、エ
チレングリコール（50ml）およびメタンスルホン酸（0.
01ml）を混合し、週末にかけて室温で撹拌した。TLC分
析（SiO₂、CH₂Cl₂:Et₂O 4:1）は、反応が終了している
ことを示した。ピリジン（0.5ml）を加え、反応混合物
をジエチルエーテル（200ml）と水（250ml）との間に分
配させた。水相をさらにエーテル（２×200ml）で抽出
した。合併した有機相を水（100ml）で洗浄し、乾燥し
（Na₂SO₄）、AL₂L₃（2.5cm、内径2cm）を通してろ過し
た。溶剤を蒸発させると、黄色の結晶性生成物が残っ
た。収量:2.12g（90.9％）。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.06（s,O−CH−O,2H）;
4.19−4.14（m,CH₂,4H）;4.02−3.97（m,CH₂,4H）;1.61
（s,CH₃,24H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:184.06;139.68;138.93;1
19.37;109.27;108.82;97.94;65.73;25.66 実施例108 トリス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）メタノール 2,5−ジメチル−３−ヨード−チオフェン（S.Gronowi
tz and R.Beselin,Arkiv for Kemi 21:349−355（196
3）参照）（0.05モル）を、ジエチルエーテル（150ml、
乾燥）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（25.0ml、2.06
M）をN₂下に−78℃で加え、30分間撹拌した。ジエチル
エーテル（3ml、乾燥）中のジエチルカーボネート（2.0
ml、0.0166モル）を加え、混合物を30分間撹拌した。冷
却浴を取り去り、温度が＋10℃に達するまで放置した。
この温度で混合物を氷水に注いだ。有機相を分離し、水
（２×50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させ
た。得られた油状物を石油エーテルに溶解した。冷却し
た後、生成物をろ過し、少量の石油エーテルで洗浄し
た。収率:41.6％、融点:110〜111℃。

¹H−NMR（C₆D₆,300MHz）δ:6.46（H4,3H）;2.19（s,C
H₃,9H）;2.03（s,CH₃,9H）;1.70（COH,1H） MS（EI 70eV）:M⁺−1 361 MS（サーモスプレー）:M⁺−17 345 実施例109 トリス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）メタン トリス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）メタノー
ル（実施例108）を、いくつかの前記実施例、例えば実
施例17、61、62および95に記載したようにして、Me₃SiC
lおよびCH₃CNとNa Iを用いて、トリス（2,5−ジメチル
チエン−３−イル）メタンに変えた。収率:67.8％、融
点:143〜144℃。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:6.28（s,3H）;5.07（s,
メタンCH,1H）;2.34（s,CH₃,9H）;2.18（s,CH₃,9H） 実施例110 トリス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）メタノール トリス（2,4,5−ジメチルチエン−３−イル）メタノー
ル ビス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）−モノ（2,3−
ジメチル−４−ヨード−チエン−５−イル）メタノール ビス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）−モノ（2,5−
ジ−ｔ−ブチル−チエン−３−イル）メタノール 表題のカルビノール類は、同様の一般的操作法にした
がって製造された。即ち、ジエチルエーテル（150ml、
乾燥）中の対応するモノ−またはジヨウ素化チオフェン
（0.05モル）の撹拌溶液に、N₂下に−70℃でｎ−ブチル
リチウム（25.0ml、2.06M）を加えた。溶液をこの温度
で30分間撹拌した。ジエチルエーテル（150ml）に溶解
した適切なケトン（A.Wiersma and S.Gronowitz,Acta.C
hem.Scand.24:2593−2611（1970）、およびYa L.Goldfa
rb and P.A.Konstasntinov,Bull.Acad.Sci.USSR,Engl t
ransl.,108,1959参照）（0.05ml）を加え、得られた溶
液をこの温度で30分間撹拌した。冷却浴を取り去ると、
反応混合物が＋10℃に達しており、この混合物を氷水に
注いだ。実施例108に記載したようにして仕上げ処理し
た。

トリス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）メタノー
ル MS（サーモスプレー）:M⁺−17 345 トリス（2,4,5−トリメチルチエン−３−イル）メタ
ノール 収率:3.5％ MS（サーモスプレー）:M⁺−17 723 ビス（2,5−ジメチルチエン−３−イル）−モノ−
（2,3−ジメチル−４−ヨード−チエン−５−イル）−
メタノール 収率:13.3％ MS（サーモスプレー）:M⁺−17 471 ビス（2,5−メチルチエン−３−イル）−モノ−（2,5
−ジ−ｔ−ブチル−チエン−３−イル）−メタノール 収率:5.6％ MS（サーモスプレー）:M⁺＋17 429 実施例111 （フェニル）−（ピリド−４−イル）−（チエン−２−
イル）メタン Na I（2.27g、16.0ミリモル）とMe₃SiCl（2.02、16.0
ミリモル）とを、CH₃CN（70ml）中で０℃で撹拌した。
（フェニル）−ピリド−４−イル−（チエン−２−イ
ル）メタノール（0.534g、2.00ミリモル、実施例93）を
０℃で加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。Na₂S
₂O₃（飽和、20ml）を加え、この２相系を５分間撹拌し
た。相を分離し、有機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、
蒸発させた。得られた結晶をCH₂Cl₂（30ml）に溶解し、
溶液をNaHCO₃（30ml、飽和）および水（30ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させると、0.41gが得られ
た。これをジイソプロピルエーテル中で再結晶すると、
純粋な表題の化合物0.22g（43.8％）が得られた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.53（m,2H）;7.37−7.1
1（m,8H）;6.96（q,1H）;6.71（dt,1H）;5.64（broad
S,1H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:152.33;149.91;145.53;1
41.98;128.72;128.63;127.23;126.73;126.71;125.04;12
3.89;51.37 実施例112 ビス（チエン−２−イル）−モノ（４−メトキシフェニ
ル）メチル 実施例115のカルビノール（0.140g、0.463ミリモル）
を、乾燥THF（30ml、Al₂O₃、ろ過、Ar（ｇ）飽和）に溶
解し、BF₃・Et₂O（1.12g、7.87ミリモル）を加え、撹拌
を30分間続け、SnCl₂（0.437g、2.31ミリモル）を加え
た。さらに30分間撹拌した後、Zn粉末（0.756g、11.6ミ
リモル）を加え、撹拌を続けた。Zn添加の30分後、Znが
沈降してから試料を気密シリンジで採取し、オーバーハ
ウザー測定を行なうと、あるラジカルの生成が起こって
いることが認められた。

実施例113 トリス（８−ジエチルアミノカルボニルメチルチオ−2,
2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノール トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（1.00g、1.269ミリモル、実施例
31）を、CH₃CN（5ml）、K₂CO₃（5.0g）およびBrCH₂CONE
t₂（0.776g、4.0ミリモル）（CH₂Cl₂中でBrCH₂₃COBrとN
HEt₂から製造）からなる溶液に、アルゴン下に−５℃で
加えた。冷却浴を取り去り、温度を＋23℃に上昇させ
た。冷却浴を取り去った20分後の少量の試料を¹H−NMR
で調べると、完全な変化が起きていることが示された。
ジエチルエーテル（50ml）を加え、溶液をろ過した。溶
剤を蒸発し、残った油状物質1.28gをジイソプロピルエ
ーテル（30ml、40℃）中で加熱した。この物質は溶解し
なかったが、この過程において結晶形に変わった。ろ過
して乾燥すると、表題の化合物0.96g（67.0％）が得ら
れた。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.16（s,COH 1H）;3.36
（q,NCH₂,6H）;3.32（q,NCH₂CH₃,6H）;1.50（s,CH₃,36
H）;1.18（t,CH₃,9H）;1.08（t,CH₃,9H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:166.92;141.20;138.63;1
17.57;112.21;97.18;75.52;42.44;40.13;35.97;25.48;1
4.30;12.83 実施例114 トリス（８−ジエチルアミノカルボニルメチルチオ−2,
2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス
（1,3）ジオキソール−４−イル）メチル トリス（８−ジエチルアミノカルボニルメチルチオ−
2,2,6,6−テトラメチルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビ
ス（1,3）ジオキソール−４−イル）メタノール（0.100
g、0.0886ミリモル）を、乾燥（Al₂O₃ろ過、Ar（ｇ）飽
和）THF（30ml）に溶解し、BF₃・Et₂O（0.214g、1.51ミ
リモル）を加えると、色は直ちに黄色から青色に変わ
り、次いで撹拌を30分間続けた。SnCl₂（0.084g、0.443
ミリモル）を加え、撹拌を１時間続けた。Zn粉末（0.14
5g、2.22ミリモル）を加え、１時間後、さらにZn粉末
（0.124g、1.89ミリモル）を加えた。Znが沈降した後、
反応混合物からの粗製試料について１時間後に実験する
と、4mWのマイクロ波出力において、108倍のオーバーハ
ウザー増加が示された。

実施例115 ビス（チエン−２−イル）−モノ（４−メトキシフェニ
ル）メタノール ｐ−ブロモメトキシベンゼン（0.96g、5.2ミリモル）
を、THF（50ml）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（2.08m
l、トルエン中2.5M）を−70℃で加え、10分間この温度
で撹拌し、THF（5ml）に溶解したチエニルケトン（1.0
g、5.2ミリモル）（JACS 74:1733−36（1952）、JCS 19
56,698−705およびReceuil 68:24（1949）参照）を加え
た。温度を一晩かけて徐々に室温に上昇させた。混合物
を水（50ml）で加水分解した。エーテル（150ml）を加
え、相を分離し、水相をさらにエーテル（100ml）で抽
出し、合併した有機相を水（70ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、溶剤を蒸発させると、黒色の半結晶性残留
物が残った。この黒色残留物を熱ヘプタン/EtOAc（3:
1）に溶解し、溶離剤としてヘプタン:EtOAc3:1を用いて
アルミナカラムクロマトグラフィーで処理した。この生
成物は、0.72g（46.0％）の収量で単離された。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.38（d,芳香族性H,m−O
CH₃.2H,J 9Hz） 7.29（q,チオフェンH,α−s,2H,J 5.1Hz,J 1.2Hz）;
6.95（q,チオフェンH,β−s,2H,J 5.1Hz,J 3.6Hz）;6.8
6（d,芳香族性H,o−OCH₃,2H,J 9Hz）;6.85（ｓ、チオフ
ェンH,γ−s,2H、J 3.6Hz,J 1.2Hz）;3.81（s,OCH₃,3
H）;3.04（s,OH,1H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:159.04;152.05;138.36;1
26.38;126.37;125.60;113.12;77.65;55.18 MS（EI 70eV）:M⁺302（10％）;M⁺−16 286（100％）;
M⁺−17 285（90％） 実施例116 トリス（８−プロパルギルチオ−2,2,6,6−テトラメチ
ルベンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソー
ル−４−イル）メタノール トリス（８−メルカプト−2,2,6,6−テトラメチルベ
ンゾ［1,2−d:4,5−ｄ′］ビス（1,3）ジオキソール−
４−イル）メタノール（0.400g、0.50761ミリモル、実
施例31）を、CH₃CN（50ml）、K₂CO₃（5.0g）およびBrCH
₂CCH（2.389g、2.284ミリモル）からなる溶液に、アル
ゴン下に−５℃で加えた。冷却浴を取り去り、温度を＋
23℃に上昇させた。取り去った20分後、少量の試料を¹H
−NMRで調べると、転化が終了していることが示され
た。ジエチルエーテル（50ml）を加え、溶液をろ過し
た。溶剤を蒸発させると、残留油状物は0.401g（87％）
であった。

¹H−NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.15（s,1H,OH）;3.51
（d,6H,CH₂）;2.97（t,3H,CCH）;1.47（s,CH₃,36H） ¹³C−NMR（CDCl₃,75MHz）δ:141.35;138.38;117.49;1
12.38;96.31;79.73;72.32;70.80;25.26;21.55 この生成物は、アルキン水素をリチウム化し、次いで
二酸化炭素あるいはＲ^＊Lv（ここでＲ^＊は導入すべき基
（例えば、アルキル基）であり、Lvは脱離基である）と
反応させることによって置換することができる。

実施例117 下記の既知フリーラジカルについて、オーバーハウザ
ー増加を試験した。

実施例118 表題の化合物は、下記の反応スキームにしたがって製
造された。

表題の化合物は、3.5Wで52および22mWのオーバーハウ
ザー増加を示した。ESRスペクトルは、65mGの線幅を示
した。

調製物例Ｉ 静脈内オーバーハウザー増加剤 オーバーハウザーMRI増加溶液は、以下のようにして
調製される。

凍結乾燥したラジカル（例えば実施例11）を、等張性
を確保するための塩化ナトリウムを含む無酸素水に溶解
する。溶液のpHをトリス緩衝液で7.4に調整する。金属
で触媒される酸化を防止するために、CaNaEDTAを加え
る。アスコルビン酸を酸化防止剤として加える。

下記の成分を含有する注射可能な溶液が調製される。

ラジカル 70ミリモル 塩化ナトリウム 適量 トリス緩衝液 適量 CaNaEDTA 0.1ミリモル アスコルビン酸 0.01ミリモル 精製水を加えて 全量500mlにする 調製物例II 静脈内オーバーハウザー増加剤 オーバーハウザーMRI増加溶液は、以下のようにして
調製される。

ラジカル（例えば実施例11）を、等張性を確保するた
めにNaCl、KCl、CaCl₂およびMgSO₄を生理的カチオン比
で含む水に溶解する。溶液のpHをHCl、NaOHまたはトリ
ス緩衝溶液で7.4に調整する。

少量の塩化鉄（III）を加えてラジカルの還元を防止
する。

下記の成分を含有する注射可能な溶液が調製される。

ラジカル 50ミリモル 塩化ナトリウム 適量 KCl、CaCl₂、MgSO₄ 適量 トリス緩衝液 適量 FeCl₃ 0.01ミリモル 精製水を加えて 全量500mlにする 調製物例III 腹部検査用の経口オーバーハウザーMRI増加剤 経口オーバーハウザーMRI検査用の懸濁液は、以下の
ようにして調製される。

ラジカル（例えば実施例11）を、金属で触媒される酸
化を防止するためのCaNaEDTAを含む、激しく撹拌したヒ
ドロキシエチルセルロースの水溶液（前もって2.5時間
撹拌）に加える。アスパルテームおよびエタノール中の
アニスエッセンスと、パラヒドロキシ安息香酸メチルお
よびプロピルとの溶液を、徐々に加える。この懸濁液を
700mlのボトルに充填する。この懸濁液は、５ミリモル
のラジカルを含む。

ラジカル ５ミリモル ヒドロキシエチルセルロース 7.9g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.7g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.14g エタノール 10g アスパルテーム 0.2g アニスエッセンス 0.2g CaNaEDTA 0.1ミリモル 水を加えて 全量700mlにする 調製物例IV 経口用オーバーハウザーMRI増加剤を含むカプセルの調
製 ラジカル（例えば実施例11） 300mg 粉末状とうもろこし澱粉 適量 これらの粉末を混合し、カプセルに充填する。（カプ
セルサイズ ０） 調製物例Ｖ 静脈内投与用のリポソーマルオーバーハウザーMRI増加
剤 ラジカル（例えば実施例11）を、欧州特許公開第1605
52号（Vestas）に記載された方法にしたがって小さい単
層小のう中に包封する。

精製したこのリポソーム分散液を、50mlのバイアルに
充填し、凍結乾燥する。各バイアルは１ミリモルのラジ
カルを含む。この製品は、投与する前に生理食塩水30ml
に懸濁させる。

調製物例VI 低濃度の静脈内オーバーハウザー増加媒体 調製物例ＩおよびIIの増加媒体１容量部を、注射用水
99容量部で希釈して、高感度SQUID磁力計で用いるのに
適する、より希薄なコントラスト媒体を調製する。

さらに低濃度（例えば、10^-10〜10^-6 Ｍ 程度）の
媒体は、さらに希釈することにより調製できる。

調製物例VII 静脈内オーバーハウザーMRI増加剤 オーバーハウザー増加溶液は、以下のようにして調製
される。

ラジカル（例えば実施例11）を、溶液の等張性を確保
するためにNaCl、KCl,CaCl₂およびMgSO₄を、生理的割合
で含む水に溶解する。溶液のpHをHCl、NaOHまたはトリ
ス緩衝液で7.4に調整する。

少量の塩化鉄（III）を加えてラジカルの還元を防止
する。

下記の成分を含有する注射可能な溶液が調製される。

ラジカル 50ミリモル 塩化ナトリウム 適量 KCl、CaCl₂、MgSO₄ 適量 トリス緩衝液 適量 FeCl₃ 0.01ミリモル 精製水を加えて 全量170mlにする 調製物例VIII 静脈内オーバーハウザーMRI増加剤 オーバーハウザー増加溶液は、以下のようにして調製
される。

凍結乾燥したラジカル（例えば実施例11）を無酸素水
に溶解する。溶液のpHをトリス緩衝液で7.4に調整す
る。金属で触媒される酸化を防止するために、CaNaEDTA
を加える。アスコルビン酸を酸化防止剤として加える。

下記の成分を含有する注射可能な溶液が調製される。

ラジカル 70ミリモル 塩化ナトリウム 適量 トリス緩衝液 適量 CaNaEDTA 0.1ミリモル アスコルビン酸 0.01ミリモル 精製水を加えて 全量50mlにする

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｃ 1/20 Ｃ０７Ｃ 1/20 15/16 15/16 Ｃ０７Ｄ 213/06 Ｃ０７Ｄ 213/06 213/30 213/30 333/08 333/08 333/38 333/38 409/06 409/06 Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ Ｃ０７Ｍ 3:00 (72)発明者 アンデルソン，スウェン スウェーデン ロマ エス―234 00 ブラックリントスガータン ４ (72)発明者 アルメン，トルステン スウェーデン マルメ エス―217 74 イングリンゲガータン ７ ベー (72)発明者 アーバイ アルネ ノルウェー オスロ 11 エヌ―1152 ラダーファイエン 18 (72)発明者 ヴィストラント，ラルス―ゲラン スウェーデン ルント エス―223 60 エー．フェラーツヴェーゲン 27 (72)発明者 ヴィクストレム，ハーケン スウェーデン ヘルフィケン エス― 236 35 エヌ．マリアヴェーゲン 25 アー (72)発明者 ゴルマン，クラエス デンマーク ルンクステット キスト デー カー―2960 ルンクストエッジ 85 (72)発明者 セルフィン，ロルフ スウェーデン マルメ エス―212 14 ツェニトガータン 16 (72)発明者 マイケルセン，ペーター スウェーデン アルレフ エス―232 39 エクナーエムスヴェーゲン ８ ツ ェー (56)参考文献 特表 平４−503612（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−506028（ＪＰ，Ａ) Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．44, Ｎｏ．11，ｐ．1786−1794（1972) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，Ｖｏｌ．28，Ｎｏ．48，ｐ．6081 −6084（1987) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．39，Ｎｏ．９，ｐ．3239−3243 （1982) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．28，Ｎｏ．７，ｐ．2216−2220 （1980) Ｒａｄｉａｔ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅ ｍ．，Ｖｏｌ．Ｎｏ．２，ｐ．117−179 （1990) Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．, Ｖｏｌ．24，ｐ．５−８（1986) Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．，Ｖｏ ｌ．73，ｐ．213−224（1987) Ｃｏｌｌ．Ｃｈｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃ ｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．46，ｐ．861− 872（1981) Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ ｎ．，Ｖｏｌ．50，Ｎｏ．９，ｐ．2269 −2271（1977) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｖｏ ｌ．89，Ｎｏ．９，ｐ．2054−2058 （1967) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｐｃ，Ｖｏ ｌ．110，ｐ．1649−1650（1988) Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｍｅ ｄ．，Ｖｏｌ．10，ｐ．35−70（1988) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．112： 242079（1990) Ｒｅｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．147, Ｎｏ．３，ｐ．781−788（1983) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 49/00 C07D 493/00 - 493/04 C07D 495/00 - 495/04 C07D 497/00 - 497/04 C07C 1/00 - 1/20 C07C 15/00 - 15/16 C07D 213/00 - 213/30 C07D 333/00 - 333/38 C07D 409/00 - 409/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式I a: ・Ｃ（Ar¹²）_３ （I a） （式I a中、各基Ar¹²は同一でも異なってもよく、６員
   の炭素環または窒素含有複素環を示し、少なくとも１つ
   の基Ar¹²が基Ar¹であり、 各基Ar¹は式 の２個の縮合基を有する６員環を示し、この環は所望に
   より、空いたオルト炭素またはパラ炭素がR¹で置換され
   ており、 R¹は、式−Ｍ、−XM、−XAr²または−Ar²の基を示し、 各Ｘ基は、同一でも異なってもよく、酸素原子、硫黄原
   子、NH基またはCH₂基であり、 Ar²は、所望により基Ｍで置換された５〜10員の芳香族
   環を示し、 Ｍは、式Ｃ（Ｈ）_3-n（CH₂OH）_ｎ、R⁹、COR⁹、SR⁹、SOR
   ⁹、SO₂R⁹、CON（R⁹）_２、NR⁹ ₂、NHR⁹およびCONHR⁹ の基を表し、ここでR⁹は、 および式SR¹²の基を表し、R¹²は、CH₂COOR¹³、CH（COOR
   ¹³）_２、CH₂CONHR⁹、CH₂CONR⁹ ₂、CR⁵（COOR¹³）_２、CH
   （CN）CO₂R¹³、（CH₂）_nSO₃M¹、（CH₂）nCOR¹、CH（COR
   ⁹）CH₂COR⁹、CH（R⁵）COR⁹の基であり、R¹³は、水素原
   子、アルキル基、または基M¹もしくはR⁹であり、ｎは１
   〜３の整数であり、M¹は生理的に許容できるカチオン、
   または式Ｘ′Ｃ（（CH₂）_nCOOR¹³）₂R¹⁴、Ｘ′Ｃ（（CH
   ₂）_nCOOR¹³）_３、Ｘ′Ｃ（（CH₂）_nCOOR¹³）R¹⁴ ₂の基で
   あり、ここでR¹³は上記で定義されたとおりであり、ｎ
   は１〜３の整数であり、Ｘ′は酸素または硫黄原子であ
   り、R¹⁴は先に定義したR⁹であり、 あるいはR¹は、 −Ｓ−（CH₂CH₂O）ｎ′R¹⁹、ここでｎ′は０、１もしく
   は２であり、R¹⁹は水素原子もしくはC_1-4アルキル基で
   あり、 −Ｓ−（CH₂）ｎ′−CO−R²³、ここでR²³は、C_1-4アル
   キル基（例えば、メチル、エチルもしくはｔ−ブチル
   基）、NR²¹ ₂またはOR²¹であり、R²¹は、C_1-4アルキル基
   であり、 −COR²²、ここでR²²は、水素原子、ヒドロキシル、R²³
   またはCOOR²¹であり、 −CH₂O［CH₂CH₂O］ｎ′CH₃ −CH₂OCOR²¹ ここでＸは酸素または硫黄であり、 あるいは異なるAr¹基のR¹基は、一緒になって橋状の酸
   素原子、硫黄原子、基NR⁵またはCR⁵ ₂を示してもよく、 R⁵は水素原子、または場合によってヒドロキシル化さ
   れ、場合によってアミノ化され、場合によってアルコキ
   シル化され、場合によってカルボキシル化されたアルキ
   ル、オキソアルキル、アルケニルまたはアルカリール基
   を示し、 Ｚは、酸素原子、硫黄原子、基NR⁵、CR⁷ ₂またはSiR⁷ ₂を
   示し、 各R⁷は同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル
   基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシ
   カルボニル基またはカルバモイル基を示し、または、 ２個のR⁷基はそれらが結合している原子と一緒になっ
   て、カルボニル基を示すか、あるいは５〜８員のシクロ
   アルキリデン基、モノ−またはジ−オキサシクロアルキ
   リデン基、モノ−またはジ−アザシクロアルキリデン
   基、またはモノ−またはジ−チアシクロアルキリデン基
   を示し、これらの基において、環に結合している炭素は
   所望により珪素原子で交換されており、または R⁷は、水素原子以外の基であるときは、水素原子、ヒド
   ロキシル基、所望によりアルコキシル化されもしくは所
   望によりヒドロキシル化されたアシルオキシ基またはア
   ルキル基、またはＭ基により所望により置換されてい
   る） で表されるラジカル化合物またはその塩。
2. 【請求項２】１個以上のAr¹基が、式 （ここでＸおよびＺは前記に定義されたとおり、R¹は水
   素原子または前記に定義されたとおり）である請求の範
   囲第１項に記載の式I aの化合物。
3. 【請求項３】各基Ar¹²が、基Ar¹である請求の範囲第１
   項に記載の式I aの化合物。
4. 【請求項４】各基Ar¹が、式 （式中、各R⁷は同一でも異なってもよく、水素原子、ア
   ルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、アル
   コキシカルボニル基またはカルバモイル基を示し、また
   は、 ２個のR⁷基はそれらが結合している原子と一緒になっ
   て、カルボニル基を示すか、あるいは５〜８員のシクロ
   アルキリデン基、モノ−またはジ−キサシクロアルキリ
   デン基、モノ−またはジ−アザシクロアルキリデン基、
   またはモノ−またはジ−チアシクロアルキリデン基を示
   し、これらの基において、環に結合している炭素は、所
   望により珪素原子で交換されており、または R⁷は、水素原子以外の基であるときには、所望によりR⁶
   により置換されており、R⁶は、水素原子、ヒドロキシル
   基、所望によりアルコキシル化されもしくは所望により
   ヒドロキシル化されたアシルオキシ基またはアルキル
   基、または上記に定義したとおりのＭ基である）で表さ
   れる、２個の縮合基を有する請求の範囲第１項に記載の
   式I aの化合物。
5. 【請求項５】次式： ・Ｃ（Ar¹²）_３ （I a） （式I a中、各基Ar¹²は同一でも異なってもよく、６員
   の炭素環または窒素含有複素環を示し、少なくとも１個
   の基Ar¹²は、請求の範囲第１項で定義された基Ar¹であ
   る）で表される生理学的に許容されるラジカル化合物
   を、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含
   む、磁気共鳴造影コントラスト増強組成物。
6. 【請求項６】式・Ｃ（Ar¹）_３で表され、各基Ar¹が、次
   式 （式中、各R¹は基ＭまたはXMであり、ここでＭは請求項
   １で定義される基であり、Ｘは酸素、硫黄、NHまたはCH
   ₂である）である化合物。
7. 【請求項７】サンプルに、請求の範囲第６項記載の化合
   物を、磁気共鳴信号増強量導入することを特徴とする、
   サンプルの電子スピン共鳴増強された磁気共鳴イメージ
   を形成する方法。
8. 【請求項８】請求の範囲第６項記載の生理学的に許容さ
   れる化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担
   体または賦形剤とともに含む、磁気共鳴造影コントラス
   ト増強組成物。
9. 【請求項９】各基Ar¹²は同一でも異なってもよく、６員
   の炭素環を表す請求の範囲第１項に記載の式I aのラジ
   カル化合物。
10. 【請求項１０】式：（Ar¹²）₃CLv （式中、Ar¹²は請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    あり、Lvは、OH、Hal、Ｈ、COOH、CO・Ｏ・Ｏ・CO・Ｃ
    （Ar¹²）_３であり、ここでHalはハロゲンである） で表される化合物を、ラジカル生成反応に付すことを特
    徴とする、請求の範囲第１項記載のラジカル化合物の製
    造方法。
11. 【請求項１１】不活性トリアリールメチルラジカルから
    なる、電子スピン共鳴増強磁気共鳴造影法において使用
    するためのコントラスト剤。
12. 【請求項１２】前記トリアリールメチルラジカルが、請
    求の範囲第１項〜第４項、第６項および第９項の何れか
    に記載のラジカル化合物である、請求の範囲第11項記載
    のコントラスト剤。