CN111205276A - 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 - Google Patents
由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111205276A CN111205276A CN201811399021.XA CN201811399021A CN111205276A CN 111205276 A CN111205276 A CN 111205276A CN 201811399021 A CN201811399021 A CN 201811399021A CN 111205276 A CN111205276 A CN 111205276A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- micro
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 173
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 24
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000007626 photothermal therapy Methods 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 6
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 6
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000018777 Vulvar intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012221 photothermal agent Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- VDWAQPIHXBRGGA-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-9h-acridine Chemical class C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3CC2=C1 VDWAQPIHXBRGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHJIAFUWHPJRT-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trimethylindole Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(C)=NC2=C1 FLHJIAFUWHPJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol Chemical class NCC(O)O MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000918 Europium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005960 SO2 a Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 239000007982 barbital buffer Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XGFDHKJUZCCPKQ-UHFFFAOYSA-N n-nonadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCO XGFDHKJUZCCPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- HXMWJLVXIHYART-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [OH-].[Na+].Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O HXMWJLVXIHYART-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004882 thiopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构、该微纳结构的制备方法及应用。所述微纳结构具有高光热转换效率、光热稳定性好、光热效应和光动力效应好、易降解、安全性高的优势,且可以被动靶向肿瘤部位,在癌症和皮肤病的诊断和治疗方面具有广阔前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的有机小分子荧光化合物自组装形成的微纳结构及其应用,具体涉及一类在激光照射下化合物发光的同时发热,温度升高进而杀死肿瘤细胞达到治愈效果的荧光化合物以及由该化合物自组装形成的微纳结构,属于化学制药领域。
背景技术
近年来,癌症的发病率呈上升趋势,对人们的生命健康有着重大威胁。现有的治疗技术如手术治疗、化疗方法都有一定局限性。因而激光光热治疗逐渐走进人们的视野,这是一种具有临床应用前景的癌症治疗方法,具有无创/微创的优势,大大降低了患者的痛苦。该方法是用一束近红外光辐射肿瘤组织,荧光化合物发光的同时会发热,升温可杀死癌细胞达到治疗效果。该方法副反应少,选择性高。
由于常规的有机小分子荧光化合物(图1)在光热治疗中通常有光热稳定性差的缺点,因此近年来很多研究者研究无机纳米材料作为光热剂应用于癌症光热治疗。无机纳米材料虽然可以具有高光热转换效率,但是它们在体内通常不易降解,存在潜在的毒性问题,因而其临床开发和应用受到限制。此外,在先技术中还有报道过在有机小分子荧光化合物上接大分子基团如PEG,增加其光热转换效率和光热稳定性,但该类荧光化合物仍面临代谢困难和潜在毒性的问题。
因此,研究光热稳定性优异的有机小分子荧光化合物用于激光光热治疗癌症具有重要意义。
发明内容
本发明就是针对现有技术中存在的问题,提供了一类新型不带电荷的有机小分子荧光化合物及其在光治疗中的应用。该类化合物在水中能够自组装成微纳结构,具有高光热转换效率、优异的光热稳定性和易降解安全性高的优势,可用于体内癌症光治疗。
据此,本发明一方面提供一种由具有式(Ⅰ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构,
式(I)中:
A为取代或非取代的杂环,优选地所述杂环不带电荷,更优选地所述杂环包含N、O和S中的一个或多个杂原子;
L为取代或非取代的共轭碳链,优选地,所述共轭碳链中包含2-5个双键,更优选地,所述共轭碳链中双键的个数为2、3、4或5个;
X1为O、N或-CR4R4’-,优选地,X1为O;
n为0或1,优选地,n为0;
R1、R1’、R2各自独立地选自于具有吸电子能力的原子和基团,优选地所述R1、R1’、R2各自独立地选自于-CN、-CF3、-F、-SO2CF3、-NO2、-COOEt、-SO2ph、 更优选地,所述R1、R1’均为-CN;R2为-CN或
R3和R3’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基;优选地,所述R3、R3’各自独立地选自于H,-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCH=CH2、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)q’CH3、 其中,q、q’各自独立地选自0-12的整数;
R4和R4’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基;
当所述基团为取代的时,取代基为单取代或者多取代。
由式(I)化合物在水溶液中自组装形成的所述微纳结构具有高光热转换效率、优异的光热稳定性和易降解安全性高的优势。
在一些较佳的实施例中,所述A选自于取代或者非取代的吡咯或氢化吡咯环、取代或者非取代的呋喃或氢化呋喃环、取代或者非取代的噻吩或氢化噻吩环、取代或者非取代的吡唑或氢化吡唑环、取代或者非取代的咪唑或氢化咪唑环、取代或者非取代的噁唑或氢化噁唑环、取代或者非取代的异噁唑或氢化异噁唑环、取代或者非取代的噻唑或氢化噻唑环、取代或者非取代的吲哚或氢化吲哚环、取代或者非取代的苯并呋喃或氢化苯并呋喃环、取代或者非取代的苯并咪唑或氢化苯并咪唑环、取代或者非取代的咔唑或氢化咔唑环、取代或者非取代的吡啶或氢化吡啶环、取代或者非取代的吡喃或氢化吡喃环、取代或者非取代的噻喃或氢化噻喃环、取代或者非取代的苯并吡唑或氢化苯并吡唑环、取代或者非取代的哒嗪或氢化哒嗪环、取代或者非取代的嘧啶嗪或氢化嘧啶环、取代或者非取代的吡嗪或氢化吡嗪环、取代或者非取代的哌啶环、取代或者非取代的吗啉环、取代或者非取代的硫代吗啉环和取代或者非取代的***环;
其中,R5、R6、R6’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
Y1为卤素原子、取代或非取代的氨基或烃氧基;
m为0-5的整数,优选地,m为3;
R7各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
在特别优选的实施例中,m为3,Y1为Cl、Br、-NR8R8’或-OR8;并且,R7为H、-CH3、R8和R8’各自独立地选自于H、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
本发明另外提供一种由具有式(Ⅱ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构,
式(II)中,
所述q、q’各自独立地选自0-12的整数;
更优选地,所述微纳结构由化合物Ⅱ-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14或II-15在水溶液中自组装形成。
由于肿瘤(特别是实体瘤)组织的血管丰富,并缺失淋巴回流***,会造成本发明所述的微纳结构在肿瘤位置被动高渗透性和滞留性。这种微纳结构在实体瘤组织的高通透效应和滞留效应被称为EPR效应(enhanced permeability and retention effect)。这种被动靶向肿瘤的能力,使这类可以以超分子组装形成微纳结构的小分子化合物,相对于其他报道的小分子光热转换试剂,具有明显的优势。
在本发明较佳的实施例中,所述的微纳结构的粒径为1nm-500nm,优选地,为10nm-200nm。更优选地,为30nm-150nm。
在本发明另一较佳的实施例中,所述的微纳结构是由具有式(I)或式(II)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的囊泡结构。囊泡结构的内水相和疏水层可以包裹或装载多种生物活性剂。其作为囊泡的药物转运能力,又为肿瘤的联合治疗提供了可能性。
本发明另一方面还提供了所述的微纳结构的制备方法,包括以下步骤:
1)将具有式(I)或式(II)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用有机溶剂溶解;优选地,所述有机溶剂为烷烃、烯烃、芳烃、醇、酮、醛、羧酸、酯或醚中的一种或者多种的混合;更优选地,所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、丁二醇或聚乙二醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或者多种的混合;在一个优选例中所述有机溶剂为乙醇;
2)将步骤1)所得到的溶液加入水溶液中,优选地,步骤2)所形成的体系中,所述化合物的终浓度为1nM-1M;更优选地为10nM-1mM;更优选地为100nM-500μM;最优选地为0.46μM-300μM;
3)所述化合物在水溶液中自组装形成所述微纳结构。
上述制备方法简单、便捷,适宜规模化生产。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物,包含:
3)治疗有效剂量的所述的微纳结构,和
4)药学上可接受的载体;优选地,所述药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、稳定剂或其组合。
所述药物组合物优选地可以制成注射剂、该注射剂包含治疗有效剂量的所述的微纳结构和注射溶剂或附加剂或其组合;优选地,所述注射溶剂为注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。
在一些优选的实施例中,所述微纳结构为囊泡结构,所述药物组合物还进一歩包含包封在所述微纳结构中的活性剂,优选为治疗剂或诊断剂,更优选为化疗剂或放疗剂,诸如小分子化疗药物、靶向治疗药物、化疗药物、抗体药物等。更优选地,微纳结构还进一步包含靶向分子,优选抗体、肽、适体或叶酸等。
在一些优选的实施例中,所述药物组合物为注射液,
本发明另一方面还提供了所述的微纳结构或者药物组合物在制备光治疗药物中的用途,优选地,所述光治疗药物为光热治疗药物、光动力治疗药物或光声治疗药物。
本发明还提供所述的微纳结构或者药物组合物作为光敏剂的用途,优选地,所述光敏剂用于制备光热治疗药物、光动力治疗药物或光声治疗药物。
本发明还提供所述的微纳结构或者药物组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的用途,优选地,所述癌症为食道癌、非小细胞肺癌、胆道癌、头颈癌、巴雷特食管炎、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、脑肿瘤、乳腺癌或皮肤癌;所述皮肤癌包括黑色素瘤。
本发明还提供了所述的微纳结构或者药物组合物在制备治疗皮肤病的药物中的用途,优选地,所述皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、博文氏病、鳞状细胞癌、外阴和***的上皮内瘤变或佩吉特病。
本发明另一方面还提供了一种在受试者的靶区域进行光治疗的方法,包括:
1)提供所述的微纳结构;
2)将所述微纳结构给予受试者;
3)等待所述微纳结构在靶区域富集;
3)使用所述微纳结构激发波段的光辐照受试者的靶区域,优选地,采用808nm的光波照射。
本发明另一方面提供了一种具有式(Ⅲ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,
式(Ⅲ)中:
X2选自于O、S或-CR20R20’-;
Y3、Y4、Y5各自独立地选自于H、羟基、卤素原子、取代或非取代的氨基和烃氧基;
t1、t2、t3各自独立地选自0-5的整数,优选地所述t1和t2均为1,t3为0;
R16和R17共同形成如下之一的连接:或者R16、R17和X2共同形成如下连接其中,Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的羟基和取代或非取代的氨基;
R18、R18’、R20和R20’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基;优选地,R18、R18’各自独立地选自于H,-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCHCH2、-(CH2)qCCH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)r’CH3、 其中q、q’各自独立地选自0-12的整数;
当所述基团为取代的时,取代基为单取代或者多取代。
在一个优选的实施例中,
所述Y3和Y5均为H;
Y4为Cl、Br或-NR21R21’-;
t1、t2均为1,t3为0;
R21、R21’各自独立地选自于H、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
更优选地,所述式(III)化合物为化合物Ⅱ-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14或II-15。
本发明另一方面提供了一种药物组合物包含
1)治疗有效剂量的式(III)所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,和
2)药学上可接受的载体;优选地,所述药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、稳定剂或其组合。
本发明另一方面提供了具有式(Ⅳ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备光治疗药物中的用途,
式(Ⅳ)中:
X2选自于O、S或-CR20R20’-;
Y3、Y4、Y5各自独立地选自于H、羟基、卤素原子、取代或者非取代的氨基和烃氧基;
t1、t2、t3各自独立地选自0-5的整数,优选地,所述t1和t2均为1,t3为0;
R16和R17共同形成如下之一的连接:或者R16、R17和X2共同形成如下连接其中,Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg各自独立地选自于H、卤素、取代或非取代的烃基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的羟基和取代或非取代的氨基;
R18、R18’、R19、R20和R20’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基;优选地,R18、R18’、R19各自独立地选自于H,-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCHCH2、-(CH2)qCCH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)q’CH3、 其中q、q’各自独立地选自0-12的任意整数;优选地,所述R19为-CH2CH3;
当所述基团为取代的时,取代基为单取代或者多取代。
在一个优选的实施例中,
所述Y3和Y5均为H;
Y4为Cl、Br或-NR21R21’-;
t1、t2均为1,t3为0;
R21、R21’各自独立地选自于H、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
更优选地,所述式(Ⅳ)化合物为化合物Ⅱ-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14或II-15。
优选地,所述光治疗药物为光热治疗药物、光动力治疗药物或光声治疗药物。
本发明还提供式(Ⅳ)所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为光敏剂的用途,优选地,所述光敏剂用于制备光热治疗药物、光动力治疗药物或光声治疗药物。
本发明还提供式(Ⅳ)所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的用途,优选地,所述癌症为食道癌、非小细胞肺癌、胆道癌、头颈癌、巴雷特食管炎、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、脑肿瘤、乳腺癌或皮肤癌;所述皮肤癌包括黑色素瘤。
本发明还提供式(Ⅳ)所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备治疗皮肤病的药物中的用途,优选地,所述皮肤病为光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、博文氏病、鳞状细胞癌、外阴和***的上皮内瘤变或佩吉特病。
本发明的有益效果:
(1)本发明提供了式(Ⅰ)或式(II)所示的化合物在水溶液中自组装形成的微纳结构、其制备方法及应用。实验证明,该微纳结构具有高光热转换效率、光热稳定性好、光热效应和光动力效应好、易降解、安全性高的优势,且可以被动靶向肿瘤部位,在癌症和皮肤病的诊断和治疗方面具有广阔前景。
(2)本发明提供了式(ⅠII)所示化合物,该化合物在水溶液中可以自组装形成微纳结构,进而具有高光热转换效率、光热稳定性好、光热效应和光动力效应好、易降解、安全性高的优势。
(3)本发明还提供了式(Ⅳ)所示化合物用于制备光治疗药物、诊断和治疗癌症药物或治疗皮肤病药物的用途,其治疗效果好、创伤小,具备极大的市场价值和广阔的经济前景。
附图说明:
图1已公开的有机小分子荧光化合物ICG、IR808、IR825、IR780的结构示意图;
图2本发明有机小分子荧光化合物Ⅱ-1的合成路线;
图3化合物II-1在不同极性溶剂中的紫外吸收光谱图;
图4化合物II-1在不同极性溶剂中的荧光发射光谱图;
图5化合物Ⅱ-1在水溶液中自组装形成的囊泡的透射电镜图;
图6本发明不带电荷的有机小分子荧光化合物在水溶液中的粒径测试结果,显示不带电荷的有机小分子荧光化合物能自组装成微纳结构;
图7不同浓度的化合物II-1在808nm激光照射下的温度变化图;
图8化合物II-1和ICG的光热稳定性对比图;
图9化合物II-1组装成的囊泡被细胞吞噬的显微成像图,显示化合物组装成的囊泡定位于细胞溶酶体中。
图10化合物II-1组装成的囊泡经静脉注射进入荷瘤小鼠后,不同时间点的小鼠全身的红外荧光成像图;
图11化合物II-1组装成的囊泡经静脉注射进入荷瘤小鼠后,不同时间点肿瘤部位的红外荧光强度变化图;
图12化合物II-1小鼠体内光热治疗中的光热成像;
图13荷瘤小鼠静脉注射化合物II-1组装成的囊泡并给予光热治疗后的肿瘤体积变化情况;
图14荷瘤小鼠静脉注射化合物II-1组装成的囊泡并给予光热治疗后的小鼠体重变化情况;
图15化合物II-1光动力学活性测试实验结果;
图16化合物II-1在水溶液中的光声成像测试实验结果;
图17化合物II-1在荷瘤小鼠体内的光声成像测试实验结果。
具体实施方式:
本发明的方法与技术通常依据本领域已知的传统方法进行,除非另有说明。与本文中描述的生物学、药理学、及医学与医药化学相关的命名法,及实验方法与技术是本领域已知且常用的。化学合成法、化学分析法、医药制法、调配法与传送法,及检测或测试法均采用标准技术。
除非另有说明,否则本文中所使用的科学与技术术语应具有那些本领域普通技术人员通常理解的含义。但下列术语具有如下定义:
术语“微纳结构”是指尺寸在500nm以下的微小结构,也就是由具有式(I)或式(II)结构的化合物为基本单元,按一定规律构筑或组装成的一种新的体系。它包括一维的、二维的、三维的体系,微纳结构的具体形态可以包括颗粒、线、棒、柱、管、晶须、纤维、带、丝、囊泡等,或者是上述形态的组合形态,优选地,所述微纳结构为囊泡结构。
术语“异构体”包括构象异构体、光学异构体(如对映异构体和非对映异构体)和几何异构体(如顺反异构体)。这些异构体或其组合可以作为外消旋的混合物(消旋体)、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
术语“水溶液”是指包含水的液态混合物,所述水溶液中水的重量百分数为0.1%-100%,优选地为1%-100%,更优选地为10-100%。所述水溶液既可以是各组分互溶形成的均一、稳定的混合物,也可以是各组分不互溶形成的不均一、不稳定的的混合物,如悬浊液或乳浊液。本发明中水溶液的具体实施例可以包括:生理盐水、血浆、磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)、甘氨酸-盐酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、巴比妥缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液和硼酸-硼砂缓冲液等。
术语“共轭碳链”是指含有两个或两个以上碳-碳双键,且双键和单键是相互交替排列的分子结构。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于):(1)与如下无机酸形成的盐:如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸;(2)与如下有机酸形成的盐,如乙酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、酒石酸、马来酸、或精氨酸(3)其它的盐,包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐,铵盐或水溶性的胺盐(如N-甲基葡糖胺盐)、低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐(比如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐,以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐),或其它常规的“前体药物”的形式。
所述前体指当用适当的方法服用后,该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成本发明通式所包含的化合物,以及化合物所组成的盐或溶液。化合物的前体包括但不局限于所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
术语“卤原子”指任一元素周期表第7列的放射稳定的原子,即氟、氯、溴或碘,优选氟和氯。
术语“烃基”指任意直链或支链、取代或未取代的饱和烃基,其中碳原子数为1-10的烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2,4,4-三甲基戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基、正庚基、环庚基、正辛基、2-乙基己基、环辛基、正壬基、环壬基或正癸基。其他具有更多碳原子数的长链烷基包括但不限于角鲨烯、十九烷醇等。
术语“芳基”、“取代的芳基”、“杂芳基”和“取代的杂芳基”指芳香族烃环,优选具有5、6或7个原子,最优选具有6个原子构成所述环。“杂芳基”和“取代的杂芳基”指环中具有至少一个杂原子(例如氧、硫或氮原子)和至少一个碳原子的芳香族烃环。
术语“取代的”指任意至少一个氢原子被取代基所替代的基团,所述取代基选自卤原子、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、氰基、羟基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代酮基、硫醇基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“粒径”指颗粒的大小,又称“粒度”或者“直径”。当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体(或组合)最相近时,就把该球体的直径(或组合)作为被测颗粒的等效粒径。本发明微纳结构的粒径参数是通过动态光散射(DLS)的原理进行测量的,具体的是利用激光粒度仪测量得到的。
术语“治疗有效剂量”是指药物的任何如下所述的量,当单独使用或与另一种治疗剂组合使用该量的药物时,可促进疾病消退,疾病消退表现为疾病症状的严重度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或者防止由患病导致的障碍或失能。本发明药物的“治疗有效剂量”也包括“预防有效剂量”,“预防有效剂量”是药物的任何如下所述的量,当将该量的药物单独施用或者与另一种治疗剂组合施用于具有发生疾病的风险或者遭受疾病复发的受试者时,可抑制疾病的发生或复发。
如对本领域所属技术人员显而易见地,有效的体内给药剂量及具体的给药方式会根据所治疗的哺乳动物种类、体重和年龄,所使用的具体化合物及使用这些化合物的具体目的而变化。本领域所属技术人员根据常规的药理学方法可确定有效剂量水平(即达到所需效果所必需的剂量水平)。通常,产物的人体临床应用从较低的剂量水平开始,随后不断提高剂量水平直到达到所需的效果。可选择地,可通过现有的药理学方法采用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有用剂量和给药途径。
术语“癌症”是指一大类以异常细胞在体内不受控制地生长为特征的各种疾病。不受控制的细胞***和生长***和生长导致形成恶性肿瘤或细胞,它们侵入邻近组织,还可以通过淋巴***或血流转移到身体的远端部分。在本发明中“治疗癌症”的另一种等同的描述是“***”或者“抗癌”或者“抗肿瘤”。
所述“诊断剂”为用于诊断的任何化学物质。例如,诊断剂包括显像剂,如含有放射性同位素如铟或锝的显像剂;含有碘或钆的造影剤;酶,如辣根过氧化物酶、GFP、碱性磷酸酶、或β-半乳糖苷酶;荧光物质,如铕衍生物;发光物质,如N-甲基吖啶衍生物等。
所述“治疗剂”,是本领域认可的,作为生物、生理或药理活性物质的任何化学物质。治疗剂也被称为“药物”,其实例在已知参考文献中有描述(如Merck Index、PhysiciansDesk Reference、和The Pharmacological Basis of therapeutics),并且其包括(但不限于)药物、维生素、矿物质补充剂、用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病痛的物质、影响身体结构或功能的物质或前药,当将其置于生理环境后具有生物活性或活性更强。可使用各种形式的治疗药物,其中当给予受试者之后,组合物就能够从受试者中释放至邻近组织或流体中。
所述“靶向分子”是能够将微纳结构引导至特定靶点的任意分子,例如通过结合靶细胞表面的受体或其他分子。靶向分子可以是蛋白、肽、核酸分子、糖或多糖、受体配体或其他小分子。可通过选择靶向分子来调节特异性程度。例如,抗体通常显示较高的特异性。抗体可以为多克隆、单克隆、片段、重组体、或单链,其中许多可商购获得或可使用标准技术容易地获得。
一些本发明的化合物的实例如下述化合物II-1到II-44:
上述化合物一般可以通过以下反应通式来进行合成:
主要的合成步骤包括:
1.分别提供化合物A、B、C;
化合物A的合成:
将化合物1’和化合物2’和乙醇镁溶于乙醇中,60℃反应24小时。真空下蒸去溶剂,所得固体经柱层析纯化的目标化合物A。
化合物B的合成:
将二氯甲烷和化合物4’冰浴下加入瓶中搅拌,恒压加入化合物5’搅拌,再加入化合物3’,80℃反应3小时。反应完全后将产物倒入碎冰中淬灭反应,在冰箱放置过夜。真空下蒸去溶剂得到粗产物化合物B,不进行提纯直接用于下一步反应。
化合物C的合成:
化合物6’和化合物7’加入到乙腈中。加热到110℃回流反应24小时。真空下蒸去溶剂,所得固体用***洗涤3次得到化合物C。
2.将化合物A和化合物B溶于乙醇中,加热回流,然后加入化合物C,加热回流,真空下蒸去溶剂,所得固体经柱层析纯化,得目标化合物II。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1化合物II-1的合成及其荧光性质
如图2所示,化合物II-1的合成包括以下步骤:
1)化合物1的合成:0.97g的丙二腈和0.62g的乙醇镁加到10mL的乙醇中,再加0.5mL的3-羟基-3-甲基丁烷-2-酮。加热到60℃反应12小时。真空下蒸去溶剂,所得固体经柱层析纯化的目标化合物1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):2.36(s,3H),1.63(s,6H)。
2)化合物2的合成:将20mL二氯甲烷和20mL DMF冰浴下加入瓶中搅拌,恒压加入17.5mL三氯氧磷搅拌,再加入5.3mL的环己酮,加热到80℃反应3小时。反应完全后将产物倒入碎冰中淬灭反应,在冰箱放置过夜。真空下蒸去溶剂得到粗产物化合物2,不进行提纯直接用于下一步反应。
3)化合物4的合成:5g的2,3,3-三甲基-3H-吲哚和6g的碘乙烷加入到20mL乙腈中。加热到110℃回流反应24小时。真空下蒸去溶剂,所得固体用***洗涤3次得到化合物4。
4)化合物II-1的合成:3.0g的化合物1和1.99g的化合物2溶于50mL乙醇中,加热到100℃回流4小时,然后加入2.75g化合物4,加热回流6小时。真空下蒸去溶剂,所得固体经柱层析纯化的目标化合物II-1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):8.13(d,1H),7.18(d,1H),7.30(t,2H),7.07(t,1H),6.85(d,1H),6.34(d,1H),5.72(d,1H),3.87(d,2H),2.61(d,4H),1.90(m,2H),1.75(s,6H),1.66(s,6H),1.35(t,3H)。
化合物II-1在水和乙腈中的紫外吸收光谱图及荧光发射光谱图分别如图3和图4所示。可见化合物II-1在两种溶剂中的吸收和发射光谱显著不同,其中II-1在水溶液中的吸收光谱更宽,发射光更少。提示本发明化合物在水溶液和有机溶剂中的物理特性不同。
实施例2化合物Ⅱ-2至Ⅱ-15的合成
采用实施例1类似的方法可以制备化合物Ⅱ-2至Ⅱ-15。
1.化合物Ⅱ-2的合成
以化合物5代替实施例1中的化合物1,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-2,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60-8.59(d,2H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),3.20-3.18(t,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.66(s,6H),1.56-1.53(m,4H),1.36-1.33(t,3H)。
2.化合物Ⅱ-3的合成
用化合物5和6分别代替实施例1中的化合物1和4,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-3,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60-8.59(d,2H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),3.20-3.18(t,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.56-1.53(m,4H),1.36-1.33(t,3H)。
3.化合物Ⅱ-4的合成
用化合物7代替实施例1中的化合物1,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-4,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60-8.59(d,2H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),4.55(s,1H),3.87-3.72(q,2H),3.20-3.18(t,2H),3.12(t,1H),2.96-2.94(t,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.82-1.81(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,6H),1.56-1.53(m,4H),1.36-1.33(t,3H)。
4.化合物Ⅱ-5的合成
用化合物7和6分别代替实施例1中的化合物1和4,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-5,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60-8.59(d,2H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),4.55(s,1H),3.87-3.72(q,2H),3.20-3.18(t,2H),3.12(t,1H),2.96-2.94(t,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.82-1.81(s,3H),1.75(s,3H),1.56-1.53(m,4H),1.36-1.33(t,3H)。
5.化合物Ⅱ-6的合成
用化合物8代替实施例1中的化合物1,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-6,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17-8.16(t,1H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),3.20-3.18(t,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.66(s,6H),1.56-1.53(m,4H),1.36-1.33(t,3H)。
6.化合物Ⅱ-7的合成
用化合物8和6分别代替实施例1中的化合物1和4,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-7,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17-8.16(t,1H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),3.20-3.18(t,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.75(s,3H),1.56-1.53(m,4H),1.36-1.33(t,3H)。
7.化合物Ⅱ-8的合成
用化合物9代替实施例1中的化合物1,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-8,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),2.60-2.57(t,4H),2.33-2.32(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.66(s,6H),1.36-1.33(t,3H)。
8.化合物Ⅱ-9的合成
用化合物9和6分别代替实施例1中的化合物1和4,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-9,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.30-7.28(d,2H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),2.60-2.57(t,4H),2.33-2.32(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.36-1.33(t,3H)。
9.化合物Ⅱ-10的合成
用化合物10代替实施例1中的化合物1,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-10,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75-8.71(m,1H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.85-7.76(m,1H),7.40-7.28(m,4H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.75(s,6H),1.66(s,6H),1.36-1.33(t,3H)。
10.化合物Ⅱ-11的合成
用化合物10和6分别代替实施例1中的化合物1和4,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-11,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75-8.71(m,1H),8.13-8.10(d,1H),7.98-7.96(d,1H),7.85-7.76(m,1H),7.40-7.28(m,4H),7.08-7.05(t,1H),6.86-6.85(d,1H),6.36-6.33(d,1H),5.71-5.69(d,1H),3.87-3.72(q,2H),2.60-2.57(t,4H),1.91-1.88(m,2H),1.75(s,6H),1.36-1.33(t,3H)。
11.化合物Ⅱ-12的合成
用化合物11代替实施例1中的化合物2,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-12,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(d,1H),7.26(d,2H),7.06(d,1H),6.79(d,4H),6.51(m,4H),5.41(m,2H),5.01(t,1H),4.67(d,2H),4.13(q,2H)2.84(t,1H),2.36(d,4H),1.79(t,3H),1.66(s,6H),1.35(s,6H)。
12.化合物Ⅱ-13的合成
用化合物12代替实施例1中的化合物2,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-13,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(d,1H),7.26(d,2H),7.06(d,1H),6.79(d,4H),6.51(m,4H),5.41(m,2H),5.01(t,1H),4.67(d,1H),4.13(q,1H)2.84(t,1H),2.36(d,4H),1.79(t,3H),1.66(s,6H),1.35(s,6H)。
13.化合物Ⅱ-14的合成
用化合物13代替实施例1中的化合物4,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物II-14,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(d,2H),7.26(d,2H),7.06(d,2H),6.79(d,4H),6.51(m,4H),5.41(m,2H),5.01(t,1H),4.67(d,2H),4.13(q,2H)2.84(t,1H),2.36(d,4H),1.79(t,3H),1.66(s,6H),1.35(s,6H)。
14.化合物Ⅱ-15的合成
用化合物14代替实施例1中的化合物2,其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤4),制备得到化合物16,化合物16与硝基咪唑衍生物在DMF溶剂中55℃搅拌24小时,真空下蒸去溶剂,所得固体经柱层析纯化的目标化合物II-15,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(d,2H),7.34(d,2H),7.26(d,2H),7.06(d,2H),6.79(d,4H),6.51(m,4H),5.41(m,2H),5.01(t,1H),4.54(t,2H),4.67(d,2H),4.13(q,2H),3.61(t,2H),2.84(t,1H),2.36(d,4H),1.79(t,3H),1.66(s,6H),1.35(s,6H)。
实施例3微纳结构的制备方法
以化合物II-1自组装成的微纳结构为例,将II-1溶解于DMSO(也可以是乙醇等有机溶剂)中配置成2mM的存储液,取少量存储液加入去离子水中配置成20μM的工作液。取10μL滴加到硅片上,在透射电镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)下进行观察拍照,可以明显的观察到形态为囊泡的微纳结构,附图5即是透射电镜拍照结果。从观察结果发现,由化合物II-1自组装成的微纳结构的粒径约30-150nm。
实施例4与本发明化合物结构类似,但是带电荷的青色素类化合物(cyanine)不能自组装形成微纳结构
将4种带电荷的青色素类化合物ICG、Cy-1、Cy-2、Cy-3分别于DMSO中配置成2mM的存储液,再取少量存储液加入去离子水中配置成20μM的工作液。用DLS测试其粒径,发现4种青色素类化合物ICG、Cy-1、Cy-2、Cy-3均测不出粒径,说明其在水中不能形成微纳结构。
实施例5本发明化合物自组装形成的微纳结构的特征数据对比
以实施例3的方法处理化合物II-1、II-12~II-15,发现化合物II-1及II-12~II-15在水溶液中均可形成微纳结构(图6),特征数据对比如下表:
由上表可见,化合物II-1、II-12~II-15均可以测出粒径,并且粒径范围在10-300nm范围内,属于微纳结构。形态观察发现,化合物II-1、II-12~II-15均形成了囊泡结构。
我们测试了本发明的其他化合物的实例,发现本发明化合物在水溶液中均能形成微纳结构,而参考实施例4中所述的4种青色素类化合物在水溶液中均不能形成微纳结构,说明化合物不带电荷对于微纳结构的形成是重要的。
实施例6本发明化合物量子产率的计算
将本发明化合物II-1配置成2mM的DMSO存储液,而后取10μL加入2mL的具有不同极性的溶液中(包括水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈),利用紫外分光光度计测试紫外吸收,找出最大吸收波长。通过紫外吸收光谱图计算出II-1在不同极性溶液中的摩尔消光系数。用最大吸收波长激发,在荧光光度分光计上测试荧光发射光谱,数据用origin作图并计算积分面积。通过所得数据计算荧光量子产率
得到化合物II-1在不同极性的溶液中的特征参数如下:
由该上表可见,化合物II-1在不同极性的溶液中的特征参数不同,特别是在水中的最大吸收波长以及最大激发波长与其他有机溶剂明显不同,其量子产率显著降低,光热效应更强。这一现象的本质在于化合物II-1在水溶液中自组装形成了微纳结构,由于结构性质的变化使得其物理特性和特征参数发生变化,而这种变化有利于提高光热效应和光稳定性。实际上,不仅化合物II-1具有这样的特性,本发明的其他化合物也有类似的性质,可以在水溶液中自组装形成微纳结构。
实施例7化合物II-1体外光热效应及光热稳定性
共4组样品分别取3mL加到比色皿中,盖盖封好。
1号样品是3mL去离子水;
2号样品是10μM的II-1,具体配置方法为3mL去离子水加15μL II-1原液(2mM,溶于DMSO);
3号样品是20μM的II-1,具体配置方法为3mL去离子水加30μL II-1原液(2mM,溶于DMSO);
4号样品是40μM的II-1,具体配置方法为3mL去离子水加60μL II-1原液(2mM,溶于DMSO)。
分别用808nm激光器照射各样品5分钟,同时用热成像仪每5秒记录温度数据,将时间对应的温度在origin里作图,见图7。1号样品在5分钟内温度几乎不变,仅上升2℃。2号样品温度从室温30℃上升至54℃,升温24℃。3号样品温度从室温30℃上升至62℃,升温32℃。4号样品温度从室温30℃上升至77℃,升温47℃。
说明化合物II-1有优异的光热效应。同时我们计算了2、3、4号样品的光热转换效率,发现2号样品的光热转换效率是60.4%,3号样品的光热转换效率是61%,4号样品的光热转换效率是60%。同样说明化合物II-1具有极其优异的光热效应。
我们选取3号样品测试了光热稳定性实验。如图8,3号样品在808nm激光器照射9分钟后从室温30℃升至62℃,然后使其自然降温至室温,再次用808nm激光器照射9分钟,然后自然降温,重复5次。发现在这5次重复实验中3号样品每一次在808nm激光器的照射下都可从室温升至至少55℃,升温25℃。而已经商业化的结构类似的化合物ICG却没有这种特点,在照射9分钟后温度上升15℃后恢复室温,再次激光照射无法再升温。
因此,本发明的化合物II-1不仅有优异的光热效应,还具有其他有机小分子荧光化合物没有的优异的光热稳定性能,克服了有机小分子化合物在光热稳定性方面的缺陷,具有潜在的临床应用前景。本发明的其他化合物也有类似的性质。
实施例8细胞光热实验检测
用胰酶将HeLa细胞从培养瓶中消化下来,离心,加入含有10%血清和1%双抗的DMEM培养基,混匀。取20μL细胞用化合物II-1(20μM)进行染色30分钟。取出后进行离心,用PBS冲洗2遍,离心后加入20μL培养基和20μL台盼蓝。从混合液中取20μL放到细胞计数板上,在荧光显微镜下观察拍照。在没有激光照射时,显微镜下观察到的是亮的活细胞,细胞存活率为92%。用808nm激光器对其照射6分钟,显微镜下观察到的几乎都是蓝色的死细胞,细胞死亡率高达100%。将HeLa细胞培养在96孔板中,每个孔104细胞,24后进行live/dead染色。细胞于808nm激光器下照射6分钟,在荧光显微镜下观察拍照,发现细胞全呈红色,说明细胞已100%死亡,而对照组(只加化合物,不激光照射)在荧光显微镜下观察细胞全呈绿色,细胞全部存活。可见该化合物本身的毒性极小,但其光热效果对癌细胞杀伤力特别大,在未来光热治疗癌症的临床应用中有着光明的前景。本发明的其他化合物也有类似的光热治疗效果。
实施例9细胞成像实验
将溶酶体染料Lyso-Green(75nM)和II-1(8μM)加入到细胞的培养基中进行30分钟的细胞染色,染完色用PBS冲洗两遍后在共聚焦荧光显微镜下观察拍照,将绿色通道和红色通道的照片组合到一起发现细胞呈黄色,没有明显的红色和绿色,如图9所示。说明红色通道和绿色通道是几乎完全重合的,说明化合物II-1是一种可靶向溶酶体的染料。
实施例10小鼠肿瘤成像实验
向6周龄雌性裸鼠的左侧皮下注射107 4T1细胞,使肿瘤体积生长到60mm3。向其尾静脉注射200μL II-1(1mg/mL)。注射后,在不同的时间用活体成像仪监测。如图11所示,发现随时间的增加,肿瘤部位荧光强度逐渐增高。24小时后,体内其他部位已没有化合物,全部富集于肿瘤部位(图10)。然后对其进行解剖,将心、肝、脾、肺、肾、肿瘤进行荧光成像,发现肿瘤部位荧光非常强,肝中有微弱荧光,其他部位均没有荧光。由此证明化合物II-1对于肿瘤部位的靶向非常好。而且在24小时之内裸鼠身体没有发生痉挛、抽搐等异常,证明化合物II-1几乎没有毒性,安全性极高。
实施例11小鼠体内光热治疗中的光声成像实验
实验组小鼠尾静脉注射的200μL II-1(300μmoL),用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位10分钟,同时用光热成像仪持续拍照。在激光的照射下,肿瘤部位能够升温至60℃,从图12可以看出,肿瘤周围组织的温度并没有升高,说明II-1用于光热治疗具有对肿瘤附近组织损伤低的优点。
实施例12小鼠体内光热治疗实验
将裸鼠分为4组。第1组将200μL II-1(300μmoL)通过尾静脉注射进小鼠体内,用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位5分钟。第2组注射200μL II-1(300μmoL),不加激光照射。第3组注射生理盐水并激光照射5分钟。第4组注射生理盐水,不加激光照射。每天用游标卡尺测量每组老鼠的肿瘤体积,持续记录30天。
如图13,第1组光热治疗后的裸鼠,光热治疗前肿瘤体积为70mm3左右,对其进行光热治疗后,第二天肿瘤破溃,随着时间增长,未见明显的肿瘤生长,肿瘤破溃处开始愈合,第16天时破溃处已完全愈合,有一个小伤疤。肿瘤体积变化情况如图13,实验组(第1组)小鼠在激光照射后肿瘤消除,并且在20天之内未有复发情况。而对照组(第2、3、4组)小鼠肿瘤的体积持续上升,在20天内已长大25倍。小鼠体重变化情况如图14,实验组和对照组小鼠体重皆未有异常变化,未见II-1的明显副作用。将实验20天后的实验组小鼠进行解剖,将肿瘤、肝、肺进行切片H&E染色观察。发现肿瘤细胞发生凋亡,肺和肝未见明显损伤。证明II-1有优异的光热治疗能力,并且不损伤内脏,副作用小,相对安全可靠。
以上实验说明化合物II-1在808nm激光照射下,有非常优异的光热杀伤肿瘤效果,且安全性高,在临床光热治疗癌症中有着广阔的应用前景。经验证本发明的其他化合物也有类似的光热治疗效果。
实施例13光动力效应测试
实验组向3mL水中加入carboxy-H2DCFDA化合物,化合物工作浓度为25μM,再加入化合物II-1(终浓度为10μM)。对照组不加II-1,加入同浓度的H2O2。另一对照组只加carboxy-H2DCFDA化合物。用808nm激光器照射10分钟,待样品降至室温,测试其荧光发射光谱(Ex=495nm,Em=530nm)。由图15所示,实验组的荧光强度远高于对照组,表明化合物II-1可以产生活性氧自由基(ROS),具有优异的光动力效应。经验证本发明的其他化合物也有类似的光动力效果。
实施例14光声成像测试
实验组向1mL水中分别加入2.5、5、10、20μL的化合物II-1(浓度分别为5、10、20、40μM),将测试液放入假体中进行光声成像测试,试验结果显示光声信号随化合物II-1浓度的增高而增高,光声信号在710-750nm处最强(图16)。此实施例证明化合物II-1有明显的光声信号。
实施例15小鼠光声成像测试
向6周龄雌性裸鼠的左侧皮下注射107 4T1细胞,使肿瘤体积生长到60mm3。将200μLII-1(300μmoL)通过尾静脉注射进小鼠体内。在不同的时间用多光谱光声断层成像仪监测。如图17所示,在注射后2小时内并无发现有信号,在第4小时发现肿瘤部位有明显的光声信号出现。随时间的增加,一直到24小时,肿瘤部位一直有光声信号。此实施例证明化合物II-1有优异的肿瘤靶向性以及优异的光声信号。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其进行限制;尽管参照实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的普通技术人员来说,依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (17)
1.一种由具有式(Ⅰ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构,
式(I)中:
A为取代或非取代的杂环,所述杂环不带电荷且包含N、O和S中的一个或多个杂原子;
L为取代或非取代的共轭碳链,所述共轭碳链中包含2-5个双键;
X1为O、N或-CR4R4’-;
n为0或1;
R1、R1’、R2各自独立地选自于具有吸电子能力的原子和基团;
R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基;
当所述基团为取代的时,取代基为单取代或者多取代。
5.如权利要求1所述的微纳结构,其特征在于,所述X1为O,n为0。
10.一种微纳结构,其特征在于,所述微纳结构由化合物Ⅱ-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14或II-15在水溶液中自组装形成。
11.如权利要求1-10任一所述的微纳结构,其特征在于,所述的微纳结构为囊泡结构。
12.一种如权利要求1、9或10任一所述的微纳结构的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将所述化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用有机溶剂溶解;
2)将步骤1)所得到的溶液加入水溶液中;
3)所述化合物在水溶液中自组装形成所述微纳结构。
13.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙醇。
14.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,步骤2)所形成的体系中,所述化合物的终浓度为10nM-1mM。
15.一种药物组合物,包含:
1)治疗有效剂量的权利要求1-11任一所述的微纳结构,和
2)药学上可接受的载体。
16.如权利要求15所述的药物组合物,其特征在于,所述微纳结构为囊泡结构,并且所述药物组合物还进一歩包含包封在所述微纳结构中的活性剂。
17.如权利要求1-11任一所述的微纳结构或者权利要求15-16任一所述的药物组合物在制备光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物或者制备治疗皮肤病的药物中的用途。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811399021.XA CN111205276B (zh) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 |
US17/296,166 US20220105183A1 (en) | 2018-11-22 | 2019-11-14 | Micro-nano structure formed by self-assembling organic small molecule compound and use thereof |
PCT/CN2019/118529 WO2020103762A1 (zh) | 2018-11-22 | 2019-11-14 | 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811399021.XA CN111205276B (zh) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111205276A true CN111205276A (zh) | 2020-05-29 |
CN111205276B CN111205276B (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=70784060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811399021.XA Active CN111205276B (zh) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111205276B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111892561A (zh) * | 2020-08-03 | 2020-11-06 | 南通大学 | 一种缺氧响应型偶氮化合物合成方法及纳米囊泡的制备方法 |
CN113321644A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-08-31 | 青岛科技大学 | 一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用 |
CN113336743A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-09-03 | 青岛科技大学 | 一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用 |
CN113827593A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-12-24 | 浙江中医药大学 | 角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006527765A (ja) * | 2003-06-18 | 2006-12-07 | インダストリアル リサーチ リミティド | 双性イオン性非線形オプトフォアおよびそれらが組み込まれているデバイス |
JP2008191499A (ja) * | 2007-02-06 | 2008-08-21 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料、非線形光学ポリマー膜の形成方法、および光変調素子 |
-
2018
- 2018-11-22 CN CN201811399021.XA patent/CN111205276B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006527765A (ja) * | 2003-06-18 | 2006-12-07 | インダストリアル リサーチ リミティド | 双性イオン性非線形オプトフォアおよびそれらが組み込まれているデバイス |
JP2008191499A (ja) * | 2007-02-06 | 2008-08-21 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料、非線形光学ポリマー膜の形成方法、および光変調素子 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CLARKE, D. J.等: "Synthesis and Properties of Zwitterionic Chromophores Containing Substituents for Shape Control", 《AIP CONFERENCE PROCEEDINGS》 * |
PASCAL, SIMON等: "Keto-polymethines: a versatile class of dyes with outstanding spectroscopic properties for in cellulo and in vivo two-photon microscopy imaging", 《CHEMICAL SCIENCE》 * |
TESHOME AYELE等: "Optimizing the second-order nonlinear optical response in some indoline-based chromophores at the molecular and macroscopic levels", 《PROCEEDINGS OF SPIE》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111892561A (zh) * | 2020-08-03 | 2020-11-06 | 南通大学 | 一种缺氧响应型偶氮化合物合成方法及纳米囊泡的制备方法 |
CN113321644A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-08-31 | 青岛科技大学 | 一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用 |
CN113336743A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-09-03 | 青岛科技大学 | 一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用 |
CN113336743B (zh) * | 2021-06-24 | 2022-11-29 | 青岛科技大学 | 一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用 |
CN113827593A (zh) * | 2021-09-13 | 2021-12-24 | 浙江中医药大学 | 角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用 |
CN113827593B (zh) * | 2021-09-13 | 2023-03-03 | 浙江中医药大学 | 角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111205276B (zh) | 2023-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111205276B (zh) | 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 | |
Zhu et al. | Cascade-responsive nano-assembly for efficient photothermal-chemo synergistic inhibition of tumor metastasis by targeting cancer stem cells | |
US11292778B2 (en) | Heterocyclyl polymethine IR chromophores | |
CN111205277B (zh) | 一种有机小分子荧光化合物在制备光疗药物中的用途 | |
HU229623B1 (en) | Photosensitizing agent containing sulphonated meso-tetra-phenylporphyrin | |
CN113336743B (zh) | 一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用 | |
US11787816B2 (en) | Chlorin compound, and preparation and use thereof | |
JP2011503238A (ja) | アゾ誘導体およびジアザ誘導体ならびにそれらの光線療法における使用 | |
CN113321644B (zh) | 一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用 | |
CN111285856B (zh) | 光热效应优异的有机小分子化合物 | |
Li et al. | NIR-II fluorophore with dithienylethene as an electron donor for Fluorescence/Photoacoustic dual-model imaging and photothermal therapy | |
Fu et al. | A Raman/fluorescence dual-modal imaging guided synergistic photothermal and photodynamic therapy nanoplatform for precision cancer theranostics | |
CN112279862B (zh) | 近红外卟啉化合物及其制备方法和用途 | |
WO2020103762A1 (zh) | 由有机小分子化合物自组装形成的微纳结构及其应用 | |
US20230158176A1 (en) | Near-infrared fluorescent small-molecule probe, synthesis method and application thereof | |
Hu et al. | An advanced multifunctional prodrug combining photodynamic therapy with chemotherapy for highly efficient and precise tumor ablation | |
CN114456152B (zh) | 一种高尔基体靶向的共价结合蛋白的光热试剂及其制备方法和应用 | |
US20110288033A1 (en) | Disulfide Compounds for Phototherapy | |
CN105198934B (zh) | 具有近红外吸收的光动力学活性的铂类化合物、制备方法及其应用 | |
CN111012743B (zh) | 一种基于分子梭的诊疗型纳米药物 | |
Yu et al. | Albumin-based near-infrared phototheranostics for frequency upconversion luminescence/photoacoustic dual-modal imaging-guided photothermal therapy | |
He et al. | Development of a multifunctional platform for near-infrared imaging and targeted radionuclide therapy for tumors | |
US20230338538A1 (en) | Compound for photothermal cancer therapy, composition including the same, and method for photothermal cancer therapy | |
US20230348486A1 (en) | Near-infrared emitting porphyrin compound and preparation method and use thereof | |
CN116120298A (zh) | 一种用于低温光热治疗的刺激响应性纳米药物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |