JP3170292B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物

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ノーベツク，ダニエル・ダブリユ
チエン，シヤオキ
ベテベンナー，デイビツド・エイ
ケンプ，デール・ジエイ
ヘリン，トーマス・アール
クマー，ゴンデイ・エヌ
コンドン，ステイーブン・エル
クーパー，アーサー・ジエイ
デイツクマン，ダニエル・エイ
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オリバー，パトリシア・エイ
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ストーナー，エリツク・ジエイ
テイエン，ジー―ハー・ジエイ
リウ，ジー―ホワ
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【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はレトロウイルスプロテアーゼを阻害するた
め、特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼを
阻害するための新規化合物と組成物及び方法、レトロウ
イルス感染、特にHIV感染を阻害するための組成物及び
方法、前記化合物の製造方法、並びに該方法で使用され
る合成中間体に関する。
発明の背景 レトロウイルスはリボ核酸（RNA）中間体と逆転写酵
素であるRNA依存性デオキシリボ核酸（DNA）ポリメラー
ゼをその生活環中に使用するウイルスである。レトロウ
イルスの非限定的な例としては、Retroviridae科のRNA
ウイルスや、Hepadnavirus及びCaulimovirus科のDNAウ
イルスが挙げられる。レトロウイルスはヒト、動物及び
植物に種々の疾病状態を誘発する。病理的観点から特に
重要なレトロウイルスとしては、ヒトに後天性免疫不全
症候群（AIDS）を誘発するヒト免疫不全ウイルス（HIV
−１及びHIV−２）、ヒト急性細胞性白血病を誘発する
ヒトＴ細胞リンパ球性ウイルスＩ、II、IV及びＶ、並び
に家畜に白血病を誘発するウシ及びネコ白血病ウイルス
が挙げられる。
プロテアーゼは特定ペプチド結合でタンパク質を分解
する酵素である。多くの生物機能はプロテアーゼとその
相補的プロテアーゼ阻害剤により制御又は媒介される。
例えば、プロテアーゼレニンはペプチドアンギオテンシ
ノーゲンを分解し、ペプチドアンギオテンシンＩを生じ
る。アンギオテンシンＩは更にプロテアーゼアンギオテ
ンシン変換酵素（ACE）により分解され、降圧性ペプチ
ドアンギオテンシンIIを形成する。レニンとACEの阻害
剤は高血圧をin vivoで緩和することが知られている。
レトロウイルスプロテアーゼの阻害剤はレトロウイルス
に起因する疾病の治療剤を提供する。
レトロウイルスのゲノムはpol及びgag遺伝子産物等の
１種以上のポリプロテイン前駆物質のタンパク分解プロ
セシングに関与するプロテアーゼをコードする。Wellin
k,Arch.Virol.98 １（1988）参照。レトロウイルスプ
ロテアーゼは最も一般にはgag前駆物質をコアタンパク
質にプロセシングし、更にpol前駆物質を逆転写酵素と
レトロウイルスプロテアーゼにプロセシングする。更
に、レトロウイルスプロテアーゼは配列特異的である。
Pearl,Nature 328 482（1987）参照。
感染性ビリオンの結合には、レトロウイルスプロテア
ーゼによる前駆物質ポリプロテインの適正なプロセシン
グが必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生じるin
vitro突然変異誘発により無感染性の未成熟コア形態
が形成されることが示されている。Crawford,J.Virol.5
3 899（1985）;Katohら,Virology 145 280（1985）
参照。従って、レトロウイルスプロテアーゼ阻害は抗ウ
イルス治療の魅力的な目標である。Mitsuya,Nature 32
5 775（1987）参照。
ウイルス病の現行治療は、一般にウイルスDNA合成を
阻害する化合物を投与している。AIDSの現行治療は、
３′−アジド−３′−デオキシチミジン（AZT）、２′,
3′−ジデオキシシチジン（DCC）、２′,3′−ジデオキ
シイノシン（DDI）、d4T及び3TC等の化合物や、HIV感染
による免疫抑制に起因する日和見感染を治療する化合物
を投与している。現行AIDS治療のうちで疾病の治療及び
／又は逆行に完全に有効であるとわかっているものは皆
無である。更に、AIDSの治療に現在使用されている化合
物の多くは血小板数の低下、腎毒性及び骨髄血球減少症
等の有害な副作用がある。
最近、HIVプロテアーゼ阻害剤であるレトナビル、サ
キナビル及びインジナビルがHIV感染の治療用として米
国で認可された。しかし、改善されたHIVプロテアーゼ
阻害剤が依然として必要とされている。
発明の開示 本発明によると、式I: ［式中、 R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアル
キル及びアリールアルキルから構成される群から選択さ
れ、 R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアル
キルアルキルであり、 R4はアリール又は複素環であり、 R5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ′は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はNH
であり、Ｙは−CH2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（R6）
−（式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ″は−CH2−又は−Ｎ（R6″）−
（式中、R6″は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ′は−Ｎ（R6′）−（式中、R6′
は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）で
あり、ＺはＯ、Ｓ又はNHであり、 L1は ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ−、 ｃ）−Ｎ（R7）−（式中、R6は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」 ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、 ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、 ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、 ｈ）−Ｎ（R7）−アルキレニル−（式中、R7は上記と同
義である）、 ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、 ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、 ｋ）アルキレニル−Ｎ（R7）−（式中、R7は上記と同義
である）、 ｌ）アルキレニル、又は ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に
許容可能な塩、エステルもしくぱプロドラッグが提供さ
れる。
好ましい化合物は、式Ｉ中、R1及びR2がアリールアル
キルであり、R3が低級アルキルであり、R4がアリールで
あり、R5が （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｚ、R6″、ｎ、ｍ及び
ｍ′は上記と同義である）であり、L1が−Ｏ−アルキレ
ニルである化合物である。
より好ましい化合物は、式Ｉ中、R1及びR2はベンジル
であるか又はR1がベンジルであり、R2が低級アルキルで
あり、R3が低級アルキルであり、R4が（ａ）２個の低級
アルキル基で置換されており、場合により低級アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構成される群から
選択される第３の置換基で置換されたフェニル、又は
（ｂ）２個の低級アルキル基で置換されており、場合に
より低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ及びハロから構
成される群から選択される第３の置換基で置換されたピ
リジルまたはピリミジニルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）であり、L1
が−Ｏ−CH2−である化合物である。
更に好ましい化合物は、式Ｉ中、R1及びR2がベンジル
であるか又はR1がベンジルであり、R2がイソプロピルで
あり、R3が低級アルキルであり、R4が低級アルキル及び
ハロから構成される群から選択される第３の置換基で場
合により置換された2,6−ジメチルフェニルであり、R5
が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−NH−である） （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）であり、L1
が−Ｏ−CH2−である化合物である。
非常に好ましい化合物は、式Ｉ中、R1及びR2がベンジ
ルであるか又はR1がベンジルであり、R2がイソプロピル
であり、R3が低級アルキルであり、R4が低級アルキル及
びハロから構成される群から選択される第３の置換基で
場合により置換された2,6−ジメチルフェニルであり、R
5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−NH−である） （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）であり、L1
が−Ｏ−CH2−である化合物である。
極めて好ましい化合物は、式Ｉ中、R1及びR2がベンジ
ルであるか又はR1がベンジルであり、R2がイソプロピル
であり、R3が低級アルキルであり、R4が低級アルキル及
びハロから構成される群から選択される第３の置換基で
場合により置換された2,6−ジメチルフェニルであり、R
5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）であり、L1が−Ｏ−CH2−で
ある化合物である。
式Ｉの非常に好ましい化合物及び極めて好ましい化合
物の例は、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
ル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イミダ
ゾリジン−２−オニル）−3,3−ジメチルブタノイル）
アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イミダ
ゾリジン−２−チオニル）−３−メチルブタノイル）ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,4,6−トリメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イ
ミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）
アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（４−フルオロ−2,6−ジメチルフ
ェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブ
タノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ピロリ
ジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−
1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ピロリ
ジン−2,5−ジオニル）−３−メチルブタノイル）アミ
ノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（トランス−３−（2,6−ジメチル
フェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（2S−（１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）
−３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘ
キサン、 （2S,3S,5S）−２−（３−（2,6−ジメチルフェニル）
プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−
（１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラ
ヒドロピリミド−2,4−ジオニル）−３−メチルブタノ
イル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（４−アザ−
１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル
ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラ
ヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
ル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラ
ヒドロピリミド−2,4−ジオニル）−３−メチルブタノ
イル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン、及
び （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（４−アザ−
4,5−ジヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン、 又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロ
ドラッグから構成される群から選択される。
式Ｉの極めて好ましい化合物は、（2S,3S,5S）−２−
（2,6−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−［2S−（１−テトラヒドロピリミド−２
−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−1,6−ジ
フェニルヘキサン又はその医薬的に許容可能な塩、エス
テルもしくはプロドラッグである。
場合により、（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフ
ェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S
−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メ
チルブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
（又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプ
ロドラッグ）を非晶質固体として製造できることが好ま
しい。このような非晶質固体は（2S,3S,5S）−２−（2,
6−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−［2S−（１−テトラヒドロピリミド−２−オ
ニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−1,6−ジフェ
ニルヘキサンを有機溶媒（例えばエタノール、イソプロ
パノール、アセトン、アセトニトリル等）に溶かした
後、溶液を水に加えることにより製造することができ
る。（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テ
トラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノ
イル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンをエタノール
（約２〜約4mL/g）に溶かし、エタノール溶液を撹拌下
に水（約10〜約100mL/g）に加え、非晶質（2S,3S,5S）
−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−
３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラヒドロピリミ
ド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−1,
6−ジフェニルヘキサンとするのが好ましい。
本発明の別の態様は式II: ［式中、 R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアル
キルアルキルであり、 R5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ′は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はNH
であり、Ｙは−CH2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（R6）
−（式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ″は−CH2−又は−Ｎ（R6″）−
（式中、R6″は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ′は−Ｎ（R6′）−（式中、R6′
は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）で
あり、ＺはＯ、Ｓ又はNHである］の置換基を含むHIVプ
ロテアーゼ阻害化合物を含む。
好ましい化合物は、式II中、R3が低級アルキルであ
り、R5が （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｚ、R6″、ｎ、ｍ及び
ｍ′は上記と同義である）である置換基を含むHIVプロ
テアーゼ阻害化合物である。
より好ましい化合物は、式II中、R3が低級アルキルで
あり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である置換
基を含むHIVプロテアーゼ阻害化合物である。
更に好ましい化合物は、式II中、R3がイソプロピルで
あり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である置換
基を含むHIVプロテアーゼ阻害化合物である。
非常に好ましい化合物は、式II中、R3がイソプロピル
であり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である置換
基を含むHIVプロテアーゼ阻害化合物である。
極めて好ましい化合物は、式II中、R3がイソプロピル
であり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）である置換基を含むHIVプロ
テアーゼ阻害化合物である。
このようなHIVプロテアーゼ阻害化合物の例として
は、シス−Ｎ−tert−ブチルデカヒドロ−２−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−（2S−
（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチ
ルブタノイル）アミノブチル］−（4aS,8aS）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、 シス−Ｎ−tert−ブチルデカヒドロ−２−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−（2S−（１
−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
タノイル）アミノブチル］−（4aS,8aS）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミド、及び ４−アミノ−Ｎ−（（2syn,3S）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル−３−（2S−（１−テトラヒドロピリミド−
２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ）ブチ
ル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド等、 又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
式IIの置換基を含むこのようなHIVプロテアーゼ阻害
化合物は、アミノ基［−NH2又は−NHR＊（式中、Ｒ＊は
低級アルキルである）］、ヒドロキシル基（−OH）又は
チオール基（−SH）をもつ適切な中間体又は前駆物質を
式III: ［式中、 R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアル
キルアルキルであり、 R5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ′は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はNH
であり、Ｙは−CH2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（R6）
−（式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ″は−CH2−又は−Ｎ（R6″）−
（式中、R6″は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ′は−Ｎ（R6′）−（式中、R6′
は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）で
あり、ＺはＯ、Ｓ又はNHである］の化合物又はその塩も
しくは活性化エステル誘導体と結合することにより製造
することができる。
好ましい化合物は、式III中、R3が低級アルキルであ
り、R5が （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｚ、R6″、ｎ、ｍ及び
ｍ′は上記と同義である）である化合物又はその活性化
エステル誘導体である。
より好ましい化合物は、式III中、R3が低級アルキル
であり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である化合
物又はその活性化エステル誘導体である。
更に好ましい化合物は、式III中、R3がイソプロピル
であり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である化合
物又はその活性化エステル誘導体である。
非常に好ましい化合物は、式III中、R3がイソプロピ
ルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である化合
物又はその活性化エステル誘導体である。
極めて好ましい化合物は、式III中、R3がイソプロピ
ルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）である化合物又はその活性
化エステル誘導体である。
本発明の化合物は不整置換炭素原子を含んでいてもよ
い。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアス
テレオマーの混合物及び単独ジアステレオマー等の本発
明の化合物の全立体異性体が本発明に含まれる。
「Ｓ」及び「Ｒ」配置なる用語はIUPAC 1974 Recom
mendations for SectionE,Fundamental Stereochemi
stry,Pure Appl.Chem.（1976）45,13−30の定義によ
る。
本明細書で使用する「Ｎ保護基」又は「Ｎ保護」なる
用語は、合成工程中に望ましくない反応からアミノ酸も
しくはペプチドのＮ末端を保護するため又はアミノ基を
保護するための基を意味する。一般に使用されているＮ
保護基は、参考資料として本明細書の一部とするGreene
とWute,“Protective Groups In Organic Synthesi
e",（John Wiley ＆ Sone,NewYork（1991））に開示
されている。Ｎ保護基はホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロア
セチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、
トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシ
アセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロ
ロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベン
ゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエ
ンスルホニル等のスルホニル基；ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカ
ルボニル、α，α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメト
キシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エト
キシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニ
ル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペ
ンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカ
ルボニル等のカルバメート形成基；ベンジル トリフェ
ニルメチル、ベンジルオキシメチル等のアリル基；及び
トリメチルシリル等のシリル基を含む。好ましいＮ保護
基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ
−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル（Boc）及びベンジルオキシ
カルボニル（Cbz）である。
本明細書で使用する「活性化エステル誘導体」なる用
語は酸塩化物等の酸ハロゲン化物と活性化エステルを意
味し、非限定的な例としては、ギ酸及び酢酸から誘導さ
れる無水物、ハロゲン化アルコキシカルボニル（例えば
イソブチルオキシカルボニルクロリド等）から誘導され
る無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドから誘導され
るエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドから誘導され
るエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘
導されるエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−2,3−ジカルボキサミドから誘導されるエステル、2,
4,5−トリクロロフェノールから誘導されるエステル、
チオフェノールから誘導されるエステル、プロピルホス
ホン酸から誘導される無水物等が挙げられる。
本明細書で使用する「アルカノイル」なる用語は、R
19C（Ｏ）−（式中、R19は低級アルキル基である）を意
味する。
本明細書で使用する「アルケニレニル」なる用語は、
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数
２〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される２価基
を意味する。アルケニレンの例としては、−CH＝CH−、
−CH2CH＝CH−、−Ｃ（CH3）＝CH−、−CH2CH＝CHCH2−
等が挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシ」及び「チオアルコ
キシ」なる用語は、夫々R15O−及びR15S−（式中、R15
は低級アルキル基である）を意味する。
本明細書で使用する「アルコキシアルコキシ」なる用
語は、R22O−R23O−（式中、R22は上記に定義した低級
アルキルであり、R23はアルキレニル基である）を意味
する。アルコキシアルコキシ基の代表例としては、メト
キシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキ
シ等が挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシアルキル」なる用語
は、低級アルキル基に結合したアルコキシ基を意味す
る。
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」なる用
語は、R20C（Ｏ）−（式中、R20はアルコキシ基であ
る）を意味する。
本明細書で使用する「アルキルアミノ」なる用語は、
−NHR16（式中、R16は低級アルキル基である）を意味す
る。
本明細書で使用する「アルキルアミノカルボニル」な
る用語は、R21C（Ｏ）−（式中、R21はアルキルアミノ
基である）を意味する。
本明細書で使用する「アルキレニル」なる用語は、炭
素原子数１〜10の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から２個
の水素原子を除去することにより誘導される２価基を意
味し、例えばメチレン（−CH2−）、1,2−エチレン（−
CH2CH2−）、1,1−エチレン（＝CH−CH3）、1,3−プロ
ピレン（−CH2CH2CH2−）、2,2−ジメチルプロピレン
（−CH2C（CH3）2CH2−）等である。
本明細書で使用する「アミノカルボニル」なる用語は
−Ｃ（Ｏ）NH2を意味する。
本明細書で使用する「アリール」なる用語は、６〜12
個の炭素原子を含み、１又は２個の芳香族環をもつ単環
式又は二環式炭素環系を意味し、非限定的な例として
は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イン
ダニル、インデニル等が挙げられる。アリール基は置換
基をもたなくてもよいし、低級アルキル、ハロ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アミノカルボニル、メルカプト、ニト
ロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ及びヒドロキシか
ら独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換さ
れていてもよい。
本明細書で使用する「アリールアルキル」なる用語
は、低級アルキル基に結合した上記に定義したアリール
基を意味し、例えばベンジル等である。
本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は、
炭素原子数３〜８の脂肪族環系を意味し、非限定的な例
としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等が挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」なる
用語は、低級アルキル基に結合したシクロアルキル基を
意味し、非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル
が挙げられる。
本明細書で使用する「ジアルキルアミノ」なる用語
は、−NR16R17（式中、R16及びR17は独立して低級アル
キル基から選択される）を意味する。
本明細書で使用する「ジアルキルアミノカルボニル」
なる用語は、R22C（Ｏ）−（式中、R22はジアルキルア
ミノ基である）を意味する。
本明細書で使用する「ハロ」又は「」ハロゲンなる用
語は−Cl、−Br、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」なる用語はR
18O−（式中、R18はハロアルキル基である）を意味す
る。
本明細書で使用する「ハロアルキル」なる用語は、１
個以上の水素原子がハロゲンで置換された低級アルキル
基を意味し、例えばクロロメチル、クロロエチル、トリ
フルオロメチル等である。
本明細書で使用する「複素環」なる用語は、酸素、窒
素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む３もしくは
４員環；窒素、酸素及び硫黄から構成される群から独立
して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む
５、６もしくは７員環；又は４個の炭素原子を含む５員
環を意味し、例えば１、２又は３個の窒素原子、１個の
酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個の硫
黄原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、非隣接位置
にある２個の酸素原子、非隣接位置にある１個の酸素原
子と１個の硫黄原子、非隣接位置にある２個の硫黄原
子、隣接位置にある２個の硫黄原子と１個の窒素原子、
２個の隣接窒素原子と１個の硫黄原子、２個の非隣接窒
素原子と１個の硫黄原子、２個の非隣接窒素原子と１個
の酸素原子を含む５、６又は７員環が挙げられる。５員
環は０〜２個の二重結合をもち、６及び７員環は０〜３
個の二重結合をもつ。窒素ヘテロ原子は場合により第４
級化されていてもよい。「複素環」なる用語は更に、上
記複素環の任意のものがベンゼン環又はシクロヘキサン
環又は別の複素環に融合した二環式基（例えばインドリ
ル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、
ベンゾフリル、ビステトラヒドロフラニル又はベンゾチ
エニル等）も含む。複素環は、アゼチジニル、ピロリ
ル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモ
ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、
イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、
チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチ
アゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリミジ
ル及びベンゾチエニルを含む。複素環は更に、式： ｛式中、Ｘ＊は−CH2−、−NH−又は−Ｏ−であり、Ｙ
＊は−Ｃ（Ｏ）−又は［−Ｃ（Ｒ″）２−］ｖであり、
ここでＲ″は水素又はC1−C4−アルキルであり、ｖは
１、２又は３であり、Ｚ＊は−Ｏ−又は−NH−である｝
の化合物も含み、例えば1,3−ベンゾジオキソリル、1,4
−ベンゾジオキサニル等である。
複素環は置換をもたなくてもよいし、ヒドロキシ、ハ
ロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ＊Ｎ＝、但し
Ｒ＊は低級アルキル基である）、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコ
キシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、−COOH、−SO3H及び低級アルキルから構
成される群から独立して選択される１、２又は３個の置
換基で置換されていてもよい。更に、窒素を含む複素環
はＮ保護してもよい。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」なる用語
は、ヒドロキシ基に結合した低級アルキル基を意味す
る。
本明細書で使用する「低級アルキル」なる用語は、炭
素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、
非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、
2,2−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、2,2−ジメ
チルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
本明細書で使用する「チオアルコキシアルキル」なる
用語は、低級アルキル基に結合したチオアルコキシ基を
意味する。
式Ｉの本発明の化合物はスキームＩ〜IVに示すように
製造することができる。スキームＩに要約するように、
標準ペプチド結合試薬及び方法を使用して中間体１及び
２（式中、P1はＮ保護基、例えばｔ−ブチルオキシカル
ボニルである）を結合することができ、例えば１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）又はＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド（EDAC）等のジイミドの存在下
に１と２を反応させると、３が得られる。あるいは、中
間体１の塩又は活性化エステル誘導体（例えばカルボン
酸と塩化チオニルの反応により製造される酸塩化物）を
中間体２と反応させてもよい。
化合物３をＮ脱保護すると化合物４が得られる。P1が
酸レービルＮ保護基（特にP1がｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）である３をＮ脱保護すると、アシル基R4−L1−Ｃ
（Ｏ）−がアミノ基からヒドロキシル基に移動して不純
物が形成されることがある。この不純物の形成は、
（１）塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸又は（２）酢
酸中で濃塩酸（約２モル当量〜約６モル当量、好ましく
は約２モル当量〜約４モル当量）を使用してほぼ室温で
脱保護を実施することにより最小限にするか又は阻止す
ることができる。好ましいＮ脱保護方法の１例は、化合
物３（式中、P1はｔ−ブチルオキシカルボニルである）
を約０℃〜約５℃の温度でアセトニトリル（約２〜約10
リットル/kg化合物３）中で濃塩酸（約10〜約20モル当
量）と反応させる。その後、化合物５又はその活性化エ
ステル誘導体を化合物４と結合すると、式Ｉの化合物
（即ち６）が得られる。
別法をスキームII Aに示す。化合物７（式中、P2はＮ
保護基、例えばベンジルオキシカルボニルである）を化
合物５又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例え
ばカルボン酸と塩化チオニルの反応により製造される酸
塩化物）と結合すると、８が得られる。化合物８をＮ脱
保護すると、９が得られる。化合物９を化合物１又はそ
の活性化エステル誘導体と結合すると、式Ｉの化合物
（即ち６）が得られる。
スキームII Bは好ましい別法を示し、この方法では、
約０℃〜約50℃の温度で不活性溶媒（例えば、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、THF、アセトニトリル、酢
酸イソプロピル又はトルエン等）中で約1.0〜約4.0モル
当量（好ましくは、約2.5〜約3.5モル当量）の有機アミ
ン塩基（例えば、イミダゾール、１−メチルイミダゾー
ル、２−メチルイミダゾール、２−イソプロピルイミダ
ゾール、４−メチルイミダゾール、４−ニトロイミダゾ
ール、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,2,4
−トリアゾール、ピロール、３−メチルピロール、トリ
エチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等）又は約１〜
約20モル等の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は重
炭酸ナトリウム等）の存在下にＮ保護アミノアルコール
7a（式中、P3は水素であり、P4はＮ保護基であるか、又
はP3とP4はいずれもＮ保護基であり、好ましくはP3とP4
はベンジルである）を約１〜約1.3モル当量のカルボン
酸５又はその塩もしくは活性化エステル誘導体（例えば
カルボン酸を酢酸エチルもしくはTHF中で塩化チオニル
又はトルエン/DMF中で塩化オキサリルと反応させること
により製造される酸塩化物等）と反応させ、化合物8aを
得る。好ましい有機アミン塩基としては、イミダゾール
と1,2,4−トリアゾールが挙げられる。
（例えば水素と水素化触媒即ちPd/Cとギ酸塩（例えば
ギ酸アンモニウム等）又はPd/Cとギ酸等を使用して）8a
をＮ脱ベンジル化すると、９が得られる。化合物９は有
機カルボン酸（例えば、Ｓ−ピログルタミン酸、コハク
酸又はフマル酸等）で結晶化して精製すると有利であ
る。好ましい有機カルボン酸はＳ−ピログルタミン酸で
ある。
化合物９（又は化合物９の有機カルボン酸塩）を
（１）ほぼ室温で有機溶媒（例えば、1:1酢酸エチル／
水又は酢酸イソプロピル／水又はトルエン／水又はTHF/
水等）中、約４〜約８モル当量（好ましくは約５〜約７
モル当量）の無機塩基（例えばNaHCO3、Na2CO3、KHC
O3、K2CO3、NaOH又はKOH等）の存在下又は（２）約０℃
〜約50℃の温度で無機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、THF、トルエン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等）中、約1.0〜約4.0モル当量（好まし
くは、約2.5〜約3.5モル当量）の有機アミン塩基（例え
ば、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチ
ルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、４−
メチルイミダゾール、４−ニトロイミダゾール、ピリジ
ン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,2,4−トリアゾー
ル、ピロール、３−メチルピロール、トリエチルアミン
又はＮ−メチルモルホリン等）の存在下に約1.0〜約1.3
モル当量のカルボン酸１又はその塩もしくは活性化エス
テル誘導体（例えば酸塩化物）と反応させると、化合物
６が得られる。
（スキームIIIに示す）本発明の好ましい態様では、
中間化合物５は化合物10の式（式中、R3は式Ｉの化合物
に定義したと同様であり、好ましくはイソプロピルであ
る）をもつ。化合物10はスキームIIIに示すような種々
の方法で製造することができる。１方法では、適当なク
ロロギ酸エステル等と反応させることにより（遊離カル
ボン酸又はカルボン酸エステル（即ち低級アルキルエス
テル）としての）アミノ酸11をカルバメート12（式中、
Ｒ″はフェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロ置換
フェニル、ニトロ置換フェニル、トリフルオロメチルフ
ェニル等）に変換する。約2.5〜約3.5モル当量の量の塩
基（例えばLiOH、NaOH、Li2CO3、Na2CO3、リチウムフェ
ノキシド又はナトリウムフェノキシド等）の存在下に不
活性溶媒（例えばTHF、メチルｔ−ブチルエーテル、ジ
メトキシエタン、THF/水、ジメトキシエタン／水、トル
エン又はヘプタン等）中でカルバメート12を約1.0〜約
1.5モル当量のアミン13又はその酸付加塩（式中、Ｑは
脱離基、例えばCl、BrもしくはＩ、又はメタンスルホン
酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等のスルホン酸基）と反応させると、尿素14
が得られる。尿層14は単離して更に反応させてもよい
し、不活性溶媒（例えばTHF、ジメトキシメタン、メチ
ルｔ−ブチルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で
約2.0〜約5.0モル当量の量の塩基（例えばカリウムｔ−
ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム又はジ
メチルアミノピリジン等）と反応させることにより、環
状尿素10にin situ変換してもよい。11のアミノ酸エス
テルを出発材料とした場合には、エステルを加水分解す
ると、カルボン酸10が得られる。
あるいは、塩基の存在下に不活性溶媒（例えばTHF、
ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエ
ン又はヘプタン等）中で約1.0〜約1.5モル当量のイソシ
アネート15（式中、Ｑは脱離基、例えばCl、Brもしくは
Ｉ、又はメタンスルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）
と反応させることにより、（遊離カルボン酸又はカルボ
ン酸エステルとしての）アミノ酸11を尿素14に変換す
る。
更に別法では、約1.0〜約4.0モル当量の量の塩基（例
えばNaH、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下に不活
性溶媒（例えばTHF、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブ
チルエーテル、トルエン又はヘプタン等）中で約1.0〜
約1.5モル当量のアミン13又はそのＮ保護誘導体（式
中、Ｑは脱離基、例えばCl、BrもしくはＩ、又はメタン
スルホン酸、トリフラート、ｐ−トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸基）と反応させるこ
とにより、（遊離カルボン酸又はカルボン酸エステルと
しての）アミノ酸11をジアミン16に変換する。13のＮ保
護誘導体を使用した場合にはＮ脱保護が必要である。約
2.0〜約4.0モル当量の量の塩基（例えばNaH、カリウム
ｔ−ブトキシド等）の存在下に不活性溶媒（例えばTH
F、ジメトキシメタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ト
ルエン又はヘプタン等）中でジアミン16をカルボニル等
価物17（例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾール
等、式中、Ｑ′及びＱ″はCl、Br、Ｉ、−Ｏ−低級アル
キル、−Ｏ−アリール又はイミダゾール等の脱離基であ
る）と反応させると、環状尿素10が得られる。11のアミ
ノ酸エステルを出発材料とした場合には、エステルを加
水分解すると、カルボン酸10が得られる。
スキームIVに示す更に別法では、J.Am.Chem.Soc.72,2
599（1950）に従って（遊離カルボン酸又はカルボン酸
エステル（即ち低級アルキルエステル）としての）化合
物11をアクリロニトリルと反応させ、アミノニトリル18
を得る。あるいは、アクリロニトリルを３−クロロプロ
ピオンニトリルと反応させても18が得られる。標準条件
を使用してカルバメートとしてのアミノニトリル18（式
中、R30は低級アルキル、フェニル又はハロアルキル
（例えば、２−クロロエチル、２−ブロモエチル等）等
である）をＮ保護する（例えば、無機塩基（例えばNaO
H、KOH、K2CO3等）又は有機塩基（例えばアルキルアミ
ン又はジアルキルアミン等の）存在下にニート又は不活
性溶媒（例えば水、THF等）中でアミンを適当なクロロ
ギ酸エステル（ClC（Ｏ）OR30、ここでR30は低級アルキ
ル、フェニル、ハロアルキル等である）と反応させる
等）と、化合物19が得られる。不活性溶媒（例えば水、
メタノール、エタノール又はTHF等）中で触媒（例えばN
i−Al合金（塩基性）又はラネーニッケル（中性又は塩
基性）又はPtO3（酸性）等）の存在下に19を水素化する
と、環状尿素10が得られる。好ましい方法では、約1.1
〜約５モル当量の量の塩基（例えばKOH、NaOH、LiOH又
は有機アミン塩基等）の存在下に不活性溶媒（例えば
水、メタノール、エタノール又はTHF等）中でNi−Al合
金触媒の存在下に化合物19を水素化し、環状尿素10を得
る。11のアミノ酸エステルを出発原料とした場合には、
エステルを加水分解すると、カルボン酸10が得られる。
あるいは、化合物18を（化合物19について上述したよ
うに）水素化して得られたジアミン16を上述のように化
合物10に変換してもよい。11のアミノ酸エステルを出発
原料とした場合には、エステルを加水分解すると、カル
ボン酸10が得られる。
本発明の化合物の製造に重要な中間体としては、上記
式IIIの化合物と式IV: ［式中、 P3及びP4は独立して水素又はＮ保護基から選択され、 R1及びR2は独立して低級アルキル、シクロアルキルアル
キル及びアリールアルキルから構成される群から選択さ
れ、 R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアル
キルアルキルであり、 R5は であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又
は３であり、ｍ′は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はNH
であり、Ｙは−CH2−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（R6）
−（式中、R6は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ″は−CH2−又は−Ｎ（R6″）−
（式中、R6″は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキ
ルである）であり、Ｙ′は−Ｎ（R6′）−（式中、R6′
は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）で
あり、ＺはＯ、Ｓ又はNHである］の化合物又はその塩が
挙げられる。
好ましい化合物は、式IV中、P3及びP4が水素又はベン
ジルであり、R1及びR2がアリールアルキルであり、R3が
低級アルキルであり、R5が （式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ′、Ｙ″、Ｚ、R6″、ｎ、ｍ及び
ｍ′は上記と同義である）である化合物である。
より好ましい化合物は、式IV中、R1及びR2はベンジル
であるか又はR1がベンジルであり、R2が低級アルキルで
あり、R3が低級アルキルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであ
り、Ｙは−NH−である）、 （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である化合
物である。
更に好ましい化合物は、式IV中、R1及びR2がベンジル
であるか又はR1がベンジルであり、R2がイソプロピルで
あり、R3が低級アルキルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−CH
2−であり、ＺはＯである）、 （式中ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−NH−である） （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である化合
物である。
非常に好ましい化合物は、式IV中、R1及びR2がベンジ
ルであるか又はR1がベンジルであり、R2がイソプロピル
であり、R3が低級アルキルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）、 （式中ｍ′は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、
Ｙは−NH−である） （式中、ｍ′は１であり、ＸはＯであり、Ｙ″は−NH−
であり、Ｙ′は−NH−である）、又は （式中、ＸはＯであり、R6″は水素である）である化合
物である。
極めて好ましい化合物は、式IV中、R1及びR2がベンジ
ルであるか又はR1がベンジルであり、R2がイソプロピル
であり、R3が低級アルキルであり、R5が （式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ
は−CH2又は−NH−である）である化合物である。
式IVの化合物の好ましい塩は有機カルボン酸塩、特に
（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である。
以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製を更に
具体的に説明するのに貢献する。
実施例１ （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−イミダ
ゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. N,N−ジベンジル−（Ｌ）−フェニルアラニン ベ
ンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン（161kg、975モル）、炭酸カリ
ウム（445kg、3220モル）、水（675L）、エタノール（3
40L）および塩化ベンジル（415kg、3275モル）を含有す
る溶液を、90±15℃に10−20時間加熱した。反応混合物
を60℃に冷まし、下層の水層を除去した。ヘプタン（85
0L）および水（385L）を有機層に加え、攪拌し、層を分
離した。有機層を、次いで、水／メタノール混合物（15
0L/150L）で１回洗浄した。次いで、有機層を回収して
所望の生成物を油状物質として得、これを、精製するこ
となく次の工程に用いた。
IR（ニート）3090,3050,3030,1730,1495,1450,1160c
m-1,1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.5−7.0（m,20H）,5.3
（d,1H,J＝13.5Hz）,5.2（d,1H,J＝13.5Hz）,4.0（d,2
H,J＝15Hz）,3.8（t,2H,J＝8.4Hz）,3.6（d,2H,J＝15H
z）,3.2（dd,1H,J＝8.4,14.4Hz）,13C NMR（300MHz,CDC
l3）δ172.0,139.2,138.0,135.98.2,128.1,128.1,126.
9,126.2,66.0,62.3,54.3,35.6. ［α］Ｄ−79゜（ｃ＝0.9,DMF）． B. （4S）−４−（N,N−ジベンジルアミノ）−３−オ
キソ−５−フェニル−ペンタノニトリル 520mLのテトラヒドロフランおよび420mLのアセトニト
リル中の実施例1Aの生成物（即ち、ベンジルエステル）
（約0.45モル）を含有する溶液を、窒素下で−40℃に冷
却した。850mLのテトラヒドロフラン中のナトリウムア
ミド（48.7g、1.25モル）を含有する二番目の溶液を、
−40℃に冷却した。ナトリウムアミド溶液に75mLのアセ
トニトリルを徐々に加え、その結果できた溶液を15分間
以上−40℃で攪拌した。次いで、ナトリウムアミド／ア
セトニトリル溶液を−40℃でベンジルエステル溶液に徐
々に加えた。合わせた溶液を−40℃で１時間攪拌した
後、1150mLの25％（w/v）クエン酸溶液で反応停止し
た。その結果できたスラリーを、常温に温め、有機層を
分離した。次いで、有機層を350mLの25％（w/v）塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した後、900mLのヘプタンで希釈し
た。次いで、有機層を、900mLの５％（w/v）塩化ナトリ
ウム溶液で３回、900mLの10％メタノール性水溶液で２
回、900mLの15％メタノール性水溶液で１回、次に900mL
の20％メタノール性水溶液で１回洗浄した。有機層を回
収し、その結果できた物質を700mLの熱エタノールに溶
解した。室温に冷ました結果、所望の生成物が沈殿し
た。濾過により、Ｌ−フェニルアラニンから59％収率で
所望の生成物を得た。IR（CHCl3）3090,3050,3030,225
0,1735,1600,1490,1450,1370,1300,1215cm-1,1H NMR（C
DCl3）δ7.3,（m,15H）,3.9（d,1H,J＝19.5Hz）,3.8
（d,2H,J＝13.5Hz）,3.6（d,2H,J＝13.5Hz）,3.5（dd,1
H,J＝4.0,10.5Hz）,3.2（dd,1H,J＝10.5,13.5Hz）,3.0
（dd,1H,J＝4.0,13.5Hz）,3.0（d,1H,J＝19.5Hz）,13C
NMR（300MHz,CDCl3）δ197.0,138.4,138.0,129.5,129.
0,128.8,128.6,127.8,126.4,68.6,54.8,30.0,28.4. ［α］Ｄ−95゜（ｃ＝0.5,DMF）． C. （5S）−２−アミノ−５−（N,N−ジベンジルアミ
ノ）−４−オキソ−1,6−ジフェニルヘキセ−２−エン テトラヒドロフラン（288L）中の実施例1Bのニトリル
生成物（90kg、244モル）の−５℃溶液に、塩化ベンジ
ルマグネシウム（378kg、THF中の２Μ、708モル）を加
えた。溶液を常温に温め、分析により出発材料が示され
なくなるまで攪拌した。次いで、溶液を５℃に再冷却
し、徐々に15％クエン酸（465kg）溶液に移した。更な
るテトラヒドロフラン（85L）を用いて元の容器をすす
ぎ、洗浄液を、クエン酸反応停止容器に加えた。有機層
を分離し、10％塩化ナトリウム（235kg）で洗浄し、固
形物として回収した。エタノール（289L）から再度生成
物を回収した後、80℃のエタノール（581L）に溶解し
た。室温に冷まし12時間攪拌した後、その結果できた生
成物を濾過し、30℃で真空オーブン内で乾燥して約95kg
の所望の生成物を得た。融点101−102℃、IR（CHCl3）3
630,3500,3110,3060,3030,2230,1620,1595,1520,1495,1
450cm-1,1H NMR（300MHz,CDCl3）d9.8（br s,1H）,7.2
（m,20H）,5.1（s,1H）,4.9（br s,1H）,3.8（d,2H,J＝
14.7Hz）,3.6（d,2H,J＝14.7Hz）,3.5（m,3H）,3.2（d
d,1H,J＝7.5,14.4Hz）,3.0（dd,1H,J＝6.6,14.4Hz）,13
C NMR（CDCl3）d198.0,162.8,140.2,140.1,136.0,129.
5,129.3,128.9,128.7,128.1,120.0,127.3,126.7,125.6,
96.9,66.5,54.3,42.3,32.4.［α］Ｄ−147゜（ｃ＝0.5,
DMF）． D. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（N,N−ジベンジ
ルアミノ）−３−ヒドロキシ−1,6−ジフェニル−ヘキ
サン ｉ）テトラヒドロフラン（157L）中の水素化硼素ナトリ
ウム（6.6kg、175モル）の懸濁液を−10±５℃以下に冷
却した。メタンスルホン酸（41.6kg、433モル）を徐々
に加え、添加の間温度を０℃未満に維持した。一度添加
が終了したならば、水（6L、333モル）、実施例1Cの生
成物（20kg、43モル）およびテトラヒドロフラン（61
L）の溶液を、添加の間温度を０℃未満に維持しながら
徐々に加えた。混合物を、０±５℃で少なくとも19時間
攪拌した。
ii）別のフラスコに水素化硼素ナトリウム（6.6kg、175
モル）およびテトラヒドロフラン（157L）を加えた。−
５±５℃に冷却した後、温度を15℃未満に維持しながら
トリフルオロ酢酸（24.8kg、218モル）を加えた。溶液
を15±５℃で30分攪拌し、次いで、温度を20℃未満に維
持しながら、工程ｉの結果できた反応混合物に加えた。
これを、反応が完了するまで20±５℃で攪拌した。溶液
を、次いで、10±５℃に冷却し、3NのNaOH（195kg）で
反応停止した。tert−ブチル メチルエーテル（162L）
と共に攪拌した後、有機層を分離し、0.5NのNaOH（200k
g）で１回、20％w/v水性塩化アンモニウム（195kg）で
１回、および25％水性塩化ナトリウム（160kg）で２回
洗浄した。有機層を回収して所望の生成物を油状物質と
して得、これを、次の工程に直接用いた。
IR（CHCl3）3510,3400,3110,3060,3030,1630,1H NMR（3
00MHz,CDCl3）δ7.2（m,1H）,4.1（d,2H,J＝13.5Hz）,
3.65（m,20H）,3.5（d,2H,J＝13.5Hz）,3.1（m,2H）,2.
8（m,1H）,2.65（m,3H）,1.55（m,1H）,1.30（m,1H）,
13C NMR（300MHz,CDCl3）δ140.8,140.1,138.2,129.4,1
29.4,128.6,128.4,128.3,128.2,126.8,126.3,125.7,72.
0,63.6,54.9,53.3.46.2,40.1,30.2. E. （2S,3S,5S）−２−（N,N−ジベンジルアミノ）−
３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン MTBE（1096L）中の［2S,3S,5S］−２−N,N−ジベンジ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン（約105kg、226モル）の溶液に、BOC無水
物（65kg、373モル）および10％炭酸カリウム（550kg）
を加えた。この混合物を、反応が完了するまで（約１時
間）攪拌した。底の層を取り出し、有機層を水（665L）
で洗浄した。次いで、溶液を除去して所望の生成物を油
状物質として得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.40
（s,9H）,1.58（s,2H）,2.45−2.85（m,4H）,3.05（m,1
H）,3.38（d,2H）,3.6（m,1H）,3.79（m,1H）,3.87（d,
2H）,4.35（s,1H）,4.85（s,幅広,1H）,7.0−7.38（m,2
0H）． Ｆ−1. （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−
５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−1,6−ジ
フェニルヘキサン メタノール（350mL）中の［2S,3S,5S］−２−N,N−ジ
ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘキサン（12g、
21.3ミリモル）の攪拌溶液に、蟻酸アンモニウム（8.05
g、128ミリモル、6.0当量）および炭素担体10％パラジ
ウム（2.4g）を加えた。溶液を、窒素下で、60℃で３時
間、次いで75℃で12時間攪拌した。更なる量の蟻酸アン
モニウム（6g）および炭素担持10％パラジウム（1.5g）
ならびに1mLの氷酢酸を加えた。還流温度で２時間以内
に反応を完了させた。次いで、反応混合物を室温に冷ま
した後、セライト床を介して濾過した。濾過ケーキをメ
タノール（75mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃
縮した。残分を1NのNaOH（300mL）に溶解し、塩化メチ
レン（２×200mL）中に抽出した。合わせた有機層を食
塩水（250mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。減圧下での溶液の濃縮により、所望の生成物を淡い
色の油状物質として得、これを、放置することにより徐
々に結晶化した（5g）。生成物の更なる精製を、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中
の５％メタノール）により達成することができた。300
ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.42（s,9H）,1.58（m,1H）,1.
70（m,1H）,2.20（s,幅広,2H）,2.52（m,1H）,2.76−2.
95（m,4H）,3.50（m,1H）,3.95（m,1H）,4.80（d,幅広,
1H）,7.15−7.30（m,10H）． Ｆ−2. ［2S,3S,5S］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−
５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン コハク酸塩 メタノール（437L）中の［2S,3S,5S］−２−N,N−ジ
ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘキサン（約127
kg、225モル）の溶液に、炭素担持５％パラジウム（24k
g）のメタノール性（285L）スラリーを加えた。これ
に、メタノール（361L）中に蟻酸アンモニウム（84kg、
1332モル）溶液を加えた。溶液を６−12時間75℃に加熱
した後、室温に冷ました。濾過助剤（セライト）で被覆
したフィルターを用いて反応混合物から固形物を濾過
し、熱および真空（70℃まで）を用いて反応混合物から
メタノールを除去した。加熱（40℃）しながら酢酸イソ
プロピル（4400kg）に残分を溶解し、次いで、10％炭酸
ナトリウム溶液（725kg）、および最後に水（665L）で
洗浄した。両方の洗浄を40℃で実施して生成物が溶解し
た状態にした。溶媒を、加熱（70℃まで）しながら真空
下で除去した。次いで、イソプロピルアルコール（475
L）を加え、取り除いて残存溶媒を除去した。イソプロ
パノール（1200L）を残分に加え、均質になるまで攪拌
した。この溶液に、イソプロパノール（1200L）中のコ
ハク酸（15−40kg）の溶液を加えた。溶液の外套を70℃
に加熱して全固形物を溶解し、次いで、徐々に室温に冷
まし、６時間攪拌した。次いで、溶液を濾過して所望の
生成物を白色固形物（55−80kg）として得た。
融点:145−146℃。1H NMR:（Me2SO−d6,300MHz）δ0.97
（d,3H,IPA）,1.20（s,9H）,1.57（t,2H）,2.20（s,2H,
コハク酸）,2.55（m,2H）,2.66（m,2H）,2.98（m,1H）,
3.42（m,1H）,3.70（m,1H）,3.72（m,1H,IPA）,6.60
（d,1H,アミドNH）,7.0−7.3（m,10H）．1 H NMR:（CD3OD,300MHz）δ1.11（d,3H,J＝7Hz,IPA）,
1.29（s,9H）,1.70（m,2H）,2.47（s,2H,コハク酸）,2.
65（m,2H）,2.85（m,2H）,3.22（m,1H）,3.64（m,1H）,
3.84（m,1H）,7.05−7.35（m,10H）． G. 2,6−ジメチルフェノキシ酢酸エチル ジオキサン（600ml）中の2,6−ジメチルフェノール
（8.0g、66ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（1
8.2ml、164ミリモル）および炭酸セシウム（58g、176ミ
リモル）を加えた。反応混合物を18時間加熱還流し、室
温に冷まし、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％から20％エー
テル）による精製により、所望の化合物（80％）を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.35（t,J＝7.5Hz,3
H）,2.30（s,6H）,4.31（q,J＝7.5Hz,2H）,4.40（s,2
H）,7.0（m,3H）． H. 2,6−ジメチルフェノキシ酢酸 メタノール（170ml）および水（56ml）中の実施例1G
から得た化合物（5.15g、24.7ミリモル）の溶液に、０
℃で5.3gの水酸化リチウムを加え、溶液を室温で1.5時
間攪拌し、真空で濃縮した。残分を0.5ΜのHClで酸性に
し、酢酸エチル（300ml）で抽出した。有機層を乾燥お
よび濃縮して白色固形物（4.05g、91％）を得た。300Μ
Hz 1H NMR（CDCl3）δ2.30（s,6H）,4.48（s,2H）,7.0
（m,3H）． I. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン 標準EDACカップリング手法を用いた、実施例1Fから得
たアミンと実施例1Hから得た酸とのカップリングによ
り、所望の化合物（78％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CD
Cl3）δ1.40（s,9H）,1.65（m,3H）,2.18（s,6H）,2.78
（m,2H）,2.98（d,J＝9Hz,2H）,3.75（m,1H）,3.90（m,
1H）,4.15（m,1H）,4.20（s,2H）,4.60（m,1H）,7.0
（m,3H）,7.25（m,10H）． 質量スペクトル：（Ｍ＝Ｈ）＋＝547. J. ２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−ア
セトアルデヒド 20mlのCH2Cl2中の1.45mlのDMSOの溶液に、−78℃で、
1.34mlの塩化オキサリルを滴下した。−78℃で15分後、
40mlのCH2Cl2中のＮ−Cbz−アミノエタノールの溶液を
加えた。−78℃で15分および０℃で２分後、溶液を−78
℃に冷却し、トリエチルアミノ（6.14ml）を滴下した。
溶液を−78℃で30分間攪拌し、50mlの冷10％水性クエン
酸に注ぎ入れ、エーテル（150ml）で抽出した。合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（10％EtOAc/CH2Cl2）による粗生成物の精製により
所望の化合物（42％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDC
l3）δ4.17（d,J＝6Hz,2H）,5.15（s,2H）,5.40（br s,
1H）,7.36（m,5H）,9.66（s,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋NH4）＋＝211. K. Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル
バリン メチルエステル 17mlのメタノール中の実施例1Jから得たアルデヒド
（0.829g、4.29ミリモル）の溶液に、バリンメチルエス
テル塩酸塩（0.72g、4.29ミリモル）、酢酸ナトリウム
（0.7g、8.58ミリモル）、および水素化シアノ硼素ナト
リウム（0.54g、8.58ミリモル）を加えた。混合物を室
温で一晩攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残分を酢酸
エチル（100ml）に溶解し、飽和NaHCO3（10ml）で洗浄
し、水層を酢酸エチル（2x50ml）で抽出した。合わせた
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（20％EtOAc/CH2Cl2）により精製
して所望の化合物（60％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CD
Cl3）δ0.91（d,J＝3Hz,3H）,0.94（d,J＝3Hz,3H）,1.9
0（m,1H）,2.55（m,1H）,2.80（m,1H）,2.98（d,J＝6H
z,1H）,3.20（m,1H）,3.30（m,1H）,3.71（s,3H）,5.10
（s,2H）,5.27（br s,1H）,7.37（m,5H）．質量スペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝309. L. 2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ
チル ブタン酸メチルエステル 実施例1Kの化合物のCbz−保護を水素化分解により取
り除き、粗生成物を、CH2Cl2中の１当量の1,1−カルボ
ニルジイミダゾールで処理して所望の化合物（64％）を
得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.95（d,J＝7.5Hz,3
H）,0.98（d,J＝7.5Hz,3H）,2.15（m,1H）,3.47（m,3
H）,3.71（s,3H）,3.73（m,1H）,4.23（d,J＝10.5Hz,1
H）,4.81（br s,1H），質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋
＝201. M. 2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ
チル ブタン酸 2.5mlの水および5mlのジオキサン中の実施例1Lから得
た化合物（151mg、0.75ミリモル）の溶液に、０℃で水
酸化リチウム一水塩（2.0当量）を加えた。溶液を０℃
で1.5時間および室温で１時間攪拌した。1NのHClでの酸
性化、EtOAc（100ml＋2x50ml）での抽出、硫酸ナトリウ
ムでの乾燥および濾過した溶液の真空での蒸発により、
所望の化合物（88％）を得た。300ΜHz 1H NMR（DMSO−
d6）δ0.85（d,J＝12Hz,3H）,0.92（d,J＝12Hz,3H）,2.
05（m,1H）,3.25（m,2H）,3.30（m,1H）,3.50（m,1H）,
3.90（d,J＝15Hz,1H）,6.40（br s,1H）,12.60（br s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝187. N. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−
ジフェニルヘキサン 実施例1Iから得た4.5gの化合物に、各40mlのCH2Cl2お
よびトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を室温で１時間放
置した。溶液の真空での濃縮により所望の化合物（100
％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.48（m,1H）,
1.62（m,1H）,2.05（m,1H）,2.24（s,6H）,2.50（m,1
H）,2.80（m,1H）,3.0−3.10（m,4H）,3.90（d,J＝10H
z,1H）,4.17（m,1H）,4.26（ABq,J＝13.5Hz,2H）,7.0
（m,3H）,7.10（m,2H）,7.30（m,7H）,7.41（d,J＝10H
z,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝447. O. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−イ
ミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイ
ル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法［DMF中の１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］を用い
た実施例1Nから得たアミノ化合物と実施例1Mから得た酸
とのカップリングにより、所望の化合物（80％）を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.83（d,J＝6Hz,3H）,
0.86（d,J＝6Hz,3H）,1.75（m,2H）,2.16（m,1H）,2.18
（s,6H）,2.76（m,2H）,2.97（d,J＝7.5Hz,2H）,3.14
（m,2H）,3.30（m,2H）,3.70（d,J＝１−Hz,1H）,3.75
（m,1H）,4.20（m,4H）,4.50（br s,1H）,6.70（d,J＝
7.5Hz,1H）,7.0（m,3H）,7.25（m,10H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝615. 実施例２ （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノ
イル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチル ブタン酸 実施例1JのＮ−Cbz−アミノエタノールをＮ−Cbz−３
−アミノプロパノールで置き換えたことを除いては実施
例1Jで述べた手法を用いて所望の化合物を得た。300ΜH
z 1H NMR（DMSO−d6）δ0.82（d,J＝7Hz,3H）,0.93（d,
J−7Hz,3H）,1.77（m,2H）,2.10（m,1H）,3.10−3.23
（m,4H）,4.42（d,J＝10.5Hz,1H）,6.37（br s,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝201. B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テ
トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブ
タノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた実施例1Nから得た
アミノ化合物と実施例2Aから得た酸とのカップリングに
より、所望の化合物（70％）を得た。300ΜHz 1H NMR
（CDCl3）δ0.80（d,J＝4.5Hz,3H）,0.83（d,J＝4.5Hz,
3H）,1.50（m,1H）,1.65−1.72（m,6H）,2.20（s,6H）,
2.68（m,1H）,2.82（m,2H）,3.0（d,J＝7.5Hz,1H）,3.0
5（m,4H）,3.77（m,1H）,4.07（d,J＝4.5Hz,1H）,4.20
（m,4H）,4.50（br s,1H）,6.78（br s,1H）,7.0（m,3
H）,7.25（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝6
29. 実施例３ （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（３−オキサ
ゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル］ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2S−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メ
チル−ブタン酸メチルエステル Ｌ−バリン メチルエステル塩酸塩（7.6ミリモル）
の溶液に、エタノール中の酸化エチレン（1.5当量）の
溶液を加えた。溶液を、０℃で0.5時間および次に室温
で18時間維持し、この時点で0.01当量のBF3・Et2Oを加
えた。新たな酸化エチレンを、３から４分間溶液に直接
吹き込んだ。８時間後、溶液を濃縮乾涸し、残渣をCH2C
l2に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、1.2当量の
トリエチルアミンおよび1.0当量のトリホスゲンを加え
た。１時間後、溶媒を真空で除去し、残分を水（30ml）
で洗浄し、CH2Cl2（３×50ml）で抽出し、乾燥および濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％Et
OAc/CH2Cl2）による粗生成物の精製により所望の化合物
（42％、２工程）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ
0.98（d,J＝4.0Hz,3H）,1.0（d,J＝4.0Hz,3H）,2.16
（m,1H）,3.60（m,2H）,3.73（s,3H）,4.20（d,J＝10H
z,1H）,4.37（m,2H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋
＝202. B. 2S−（３−オキサゾリジン−２−オニル）−３−メ
チル−ブタン酸 実施例1Mで述べた手法を用いた、実施例3Aから得たメ
チルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。
300ΜHz 1H NMR（DMSO−d6）δ0.90（d,J＝6Hz,3H）,0.
95（d,J＝6Hz,3H）,2.1（m,1H）,3.55（m,1H）,3.70
（m,1H）,3.88（d,J＝9Hz,1H）,4.30（m,2H）,13.0（br
s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝205. C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（３−オ
キサゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイ
ル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（DMF中のEDAC）を用いた実施
例1Nから得たアミンと実施例3Bから得た酸とのカップリ
ングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CD
Cl3）δ0.83（d,J＝4.5Hz,3H）,0.87（d,J＝4.5Hz,3
H）,1.75（m,1H）,2.10（m,1H）,2.20（s,6H）,2.65
（m,1H）,2.85（m,1H）,3.0（m,3）,3.30（m,1H）,3.60
（m,2H）,3.77（m,1H）,4.20（m,4H）,6.25（br d,J＝6
Hz,1H）,7.0（m,3H）,7.25（m,10H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝616. 実施例４ （2S,3S,5S）−２−［（3R,3aS,6aR）−ビス−テトラヒ
ドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−
［2S−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニ
ル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン A. 2S−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニ
ル）−３−メチル ブタン酸メチルエステル 0.5mlのDMF中の45mg（60％油分散液）の水素化ナトリ
ウムの懸濁液に、4.5mlのDMF中の実施例1Lから得た150m
gの化合物の溶液を加えた。室温で20分後、（1.5当量、
0.07ml）沃化メチルを加えた。反応は、１時間後に完了
した。飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、エーテル（100ml
＋50mlx2）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％EtOA
c/CH2Cl2）により精製した所望の化合物（61％）を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.95（d,J＝6Hz,3H）,
0.97（d,J＝6Hz,3H）,2.15（m,1H）,2.80（s,3H）,3.32
（m,3H）,3.60（m,1H）,3.70（s,3H）,4.25（d,J＝10.5
Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝215. B. 2S−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニ
ル）−３−メチル ブタン酸 実施例1Mで述べた手法を用いた、実施例Ａから得たメ
チルエステルの加水分解により、所望の化合物を得た。
300ΜHz 1H NMR（DMSO−d6）δ0.85（d,J＝6Hz,3H）,0.
92（d,J＝6Hz,3H）,2.05（m,1H）,2.65（s,3H）,3.25
（m,3H）,3.42（m,1H）,3.90（d,J＝10Hz,1H）．質量ス
ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝201. C. （3R,3aS,6aR）−ビス−テトラヒドロフラニル−
（４−ニトロフェニル）カーボネート． 10mlのCH2Cl2中の3R−ヒドロキシ−（3aS,6aR）−ビ
ス−テトラヒドロフラン［J.Med.Chem.37,2506−2508
（1994）］（200mg、1.54ミリモル）の溶液に、トリエ
チルアミン（0.26ml、1.85ミリモル）およびクロル蟻酸
ｐ−ニトロフェニル（341mg、1.69ミリモル）を加え
た。溶液を室温で３日間維持し、CH2Cl2（100ml）で希
釈し、飽和NaHCO3（15ml）で洗浄した。有機層を乾燥
し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５％EtOAc/CH2Cl2）による精製により所望の化合
物（42％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ2.0（m,
1H）,2.20（m,1H）,3.18（m,1H）,4.0（m,3H）,4.17
（m,1H）,5.27（m,1H）,5.80（d,J＝6Hz）,7.40（d,J＝
7.5Hz,2H）,8.30（d,J＝7.5Hz,2H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋NH4）＋＝313. D. （2S,3S,5S）−２−［（3R,3aS,6aR）−ビス−テト
ラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−1,6−ジ
フェニルヘキサン 3.4mlのDMF中の実施例4Cから得たカーボネート（100m
g、0.34ミリモル）の溶液に、実施例1Fから得た化合物
（130mg、0.34ミリモル）を加えた。溶液を室温で一晩
維持した後、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（２％から５％MeOH/CH2Cl2）による粗生
成物の精製により所望の化合物（93％）を得た。300ΜH
z 1H NMR（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.64（m,3H）,2.76
（m,2H）,2.87（m,2H）,3.66−4.0（m,7H）,4.53（m,1
H）,5.06（m,2H）,5.68（d,J＝6Hz,1H）,7.10−7.28
（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋NH4）＋＝558. E. （2S,3S,5S）−２−［（3R,3aS,6aR）−ビス−テト
ラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５
−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 5mlのCH2Cl2中の実施例4Dから得た化合物（170mg、0.
31ミリモル）の溶液に、5mlのトリフルオロ酢酸を加え
た。0.25時間後、溶媒を真空で除去した。残分を100ml
のEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、次いで食塩水で洗浄
し、乾燥および濃縮して所望の化合物（91％）を得た。
300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.27−1.60（m,4H）,1.75
（m,2H）,2.47（m,1H）,2.80（m,1H）,2.88（m,2H）,3.
0（m,2H）,3.80（m,4H）,4.0（m,1H）,5.10（m,1H）,5.
30（d,J＝10.5Hz,1H）,5.70（d,J＝6Hz,1H）,7.05−7.2
5（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝441. F. （2S,3S,5S）−２−［（3R,3aS,6aR）−ビス−テト
ラヒドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５
−［2S−（３−メチル−１−イミダゾリジン−２−オニ
ル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン 標準カップリング手法（DMF中のEDAC）を用いた実施
例4Bから得たカルボン酸と実施例4Eから得たアミノ化合
物とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300
ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝3H,3H）,0.85（d,J
＝Hz,3H）,1.65（m,1H）,2.77（s,3H）,2.85（m,3H）,
3.17（m,2H）,3.47（m,1H）,3.60（m,2H）,3.75（m,1
H）,3.87（m,1H）,4.0（m,1H）,4.20（m,1H）,5.05（m,
2H）,5.68（d,J＝6Hz,1H）,6.45（br d,J＝7.5Hz,1H）,
7.20（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝623. 実施例５ （2S,3S,5S）−２−［（3R,3aS,6aR）−ビス−テトラヒ
ドロフラニルオキシ］アミノ−３−ヒドロキシ−５−
［2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ
ル ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）を用いた実施例4E
から得たアミノ化合物と実施例1Mから得たカルボン酸と
のカップリングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz
1H NMR（CDCl3）δ0.85（d,J＝7Hz,3H）,0.88（d,J＝H
z,3H）,1.70（m,2H）,2.18（m,1H）,2.80（m,3H）,2.95
（m,1H）,3.20（m,4H）,3.60（m,3H）,3.75（m,2H）,4.
0（m,1H）,4.20（m,1H）,4.45（s,1H）,5.10（m,2H）,
5.67（d,J＝6Hz,1H）,6.60（d,J＝7.5Hz,1H）,7.20（m,
10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝609. 実施例６ （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−５−（（2S−（１−イミダゾ
リジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）−ア
ミノ）−３−ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン A. ２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル ０℃に冷却した、カリウム−ｔ−ブトキシド（0.5モ
ル、THF中の１Μ溶液500mL）および500mLの乾燥THFを加
えた2Lの三つ首丸底フラスコに、200mLのTHF中のクロル
酢酸エチル（0.5モル、53.5mL）および蟻酸エチル（0.5
モル、40.4mL）の溶液を３時間にわたって添加漏斗から
滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間攪拌し、一
晩静置した。その結果できた固形物をジエチルエーテル
で希釈し、氷浴内で冷却した。次いで、6NのHClを用い
てpHを約３に下げた。有機相を分離し、水層をジエチル
エーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル性部分をNa
SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。所望の粗製化合物を
−30℃で貯蔵し、更に精製することなく用いた。
B.チアゾール−５−カルボン酸エチル 丸底フラスコに250mLの乾燥アセトン、7.5g（0.123モ
ル）のチオホルムアミド、および18.54g（0.123モル）
の２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチルを加えた。反応
物を２時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残分を
クロマトグラフィー（SiO2、6cm外径のカラム、100％CH
Cl3、Rf＝0.25）により精製して11.6g（60％）の所望の
化合物を淡黄色油状物質として得た。NMR（CDCl3）δ1.
39（t,J＝7Hz,3H）,4.38（q,J＝7Hz,2H）,8.50（s,1
H）,8.95（s,1H）． C. ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール． 250mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウム（2.89
g、76ミリモル）を入れた予め冷却した（氷浴）500mLの
三つ首フラスコに、100mLのTHF中のチアゾール−５−カ
ルボン酸エチル（11.82g、75.68ミリモル）を、過剰の
泡立ちを避けるために1.5時間にわたって滴下した。反
応物を更に１時間攪拌し、2.9mLの水、2.9mLの15％NaO
H、および8.7mLの水で慎重に処理した。この固形塩を濾
過し、濾液をとっておいた。粗製塩を、100mLの酢酸エ
チル中で30分間加熱還流した。その結果できた混合物を
濾過し、２つの濾液を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、真空
で濃縮した。クロロホルム中の０％−２％−４％メタノ
ールで連続的に溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
により生成物を精製して、Rf−0.3（クロロホルム中の
４％メタノール）の所望の化合物を得、これを静置によ
り75％収率で固化した。NMR（CDCl3）δ4.92（s,2H）,
7.78（s,1H）,8.77（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝116. D. （（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェ
ニル）カーボネート． 100mlの塩化メチレン中の3.11g（27ミリモル）の５−
（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび過剰のＮ−メチ
ル モルホリンの溶液を０℃に冷却し、8.2g（41ミリモ
ル）のクロル蟻酸４−ニトロフェニルで処理した。１時
間攪拌した後、反応混合物をCHCl3で希釈し、1NのHCl、
飽和水性NaHCO3および飽和食塩水で連続して洗浄し、Na
2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、シリカゲル
クロマトグラフィー（SiO2、１−２％MeOH/CHCl3、４％
MeOH/CHCl3におけるRf＝0.5）により精製して5.9g（78
％）の所望の化合物を黄色固形物として得た。NMR（CDC
l3）δ5.53（s,2H）,7.39（dt,J＝9,3Hz,2H）,8.01（s,
1H）,8.29（dt,J＝9,3Hz,2H）,8.90（s,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝281. E. （2S,3S,5S）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チ
アゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒド
ロキシ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例4Dの手法を用いた、実施例1Fから得たアミノ化
合物と実施例6Dから得たカーボネートとのカップリン
グ、続いてTFA/CH2Cl2を用いたBoc−保護基の除去によ
り、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ
1.3−1.6（m,2H）,2.40（dd,J＝14,8Hz,1H）,2.78（dd,
J＝5Hz,1H）,2.88（d,J＝7Hz,2H）,3.01（m,1H）,3.72
（br q,1H）,3.81（br d,J＝10Hz,1H）,5.28（s,2H）,
5.34（br d,J＝9Hz,1H）,7.07（br d,J＝7Hz,2H）,7.15
−7.35（m,8H）,7.87（s,1H）,8.80（s,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝426. F. （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）−５−（（2S−（１−イミ
ダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）
−アミノ）−３−ヒドロキシ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例6Eから得
たアミノ化合物と実施例１Μから得たカルボン酸とのカ
ップリングにより、所望の化合物（52％）を得た。300
ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝7.5Hz,3H）,0.85
（d,J＝7.5Hz,3H）,1.65（m,2H）,2.15（m,1H）,2.70
（m,3H）,2.85（d,7.5Hz,2H）,3.08（m,1H）,3.18（m,1
H）,3.30（M,2H）,3.60（m,3H）,3.80（m,1H）,4.16
（m,1H）,4.40（s,1H）,5.16（d,J＝9Hz,1H）,5.24（s,
2H）,6.60（d,J＝9Hz,1H）,7.20（m,10H）,7.83（s,1
H）,8.80（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝59
4. 実施例７ （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メト
キシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−3,3−ジメチ
ル ブタノイル）アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−3,3−
ジメチル ブタン酸 Ｌ−バリン メチルエステルをＬ−ｔ−ブチル−ロイ
シンメチルエステルで置き換えたことを除いては実施例
1Jから１Μで述べた手法を用いて所望の化合物を得た。
300ΜHz 1H NMR（DMSO−d6）δ1.0（s,9H）,3.22（t,J
＝7.5Hz,2H）,3.55（q,J＝7.5Hz,1H）,3.65（q,J＝7.5H
z,1H）,4.14（s,1H）,6.40（s,1H）,12.62（br s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝201. B. （2S,3S,5S）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−
メトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−3,3−ジ
メチルブタノイル）アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサ
ン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例6Eから得
たアミノ化合物と実施例7Aから得たカルボン酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物（77％）を得た。300ΜH
z 1H NMR（CDCl3）δ1.0（s,9H）,1.68（m,2H）,2.60−
2.80（m,3H）,2.85（d,J＝7.5Hz,1H）,3.10（m,1H）,3.
30（m,1H）,3.50（m,1H）,4.56（s,1H）,5.15（d,J＝7.
5Hz,1H）,5.25（Abq,1H）,6.50（d,J＝7Hz,1H）,7.20
（m,10H）,7.83（s,1H）,8.80（s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝609. 実施例８ （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イミ
ダゾリジン−２−オニル）−3,3−ジメチル ブタノイ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例1Nから得
たアミノ化合物と実施例7Aから得たカルボン酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物（80％）を得た。300ΜH
z 1H NMR（CDCl3）δ1.0（s,9H）,2.18（s,6H）,2.68
（m,1H）,2.80（m,1H）,2.98（m,3H）,3.10（m,1H）,3.
27（q,J＝7Hz,1H）,3.53（m,1H）,3.77（m,1H）,4.0
（s,1H）,4.20（m,4H）,6.72（m,1H）,7.0（m,3H）,7.1
0−7.25（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝62
9. 実施例９ （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イミ
ダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル ブタノイ
ル）アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2S−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−
メチル ブタン酸 １、１−カルボニル−ジイミダゾールを1,1−チオカ
ルボニルジイミダゾールで置き換えたことを除いては実
施例1Jから１Μで述べたのと同じ手法を用いて所望の化
合物を得た。300ΜHz 1H NMR（DMSO−d6）δ0.87（d,J
＝6Hz,3H）,0.96（d,J＝6Hz,3H）,2.11（m,1H）,3.45
（m,2H）,3.62（m,1H）,3.80（q,J＝9Hz,1H）,4.80（d,
J＝10Hz,1H）,8.30（s,1H）,12.75（br s,1H）． B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−
イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチル ブタノ
イル）アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例1Nから得
たアミノ化合物と実施例9Aから得たカルボン酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物（53％）を得た。300ΜH
z 1H NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝6Hz,3H）,0.93（d,J＝
6Hz,3H）,1.75（m,1H）,2.20（s,6H）,2.65（m,1H）,2.
84（m,1H）,3.0（m,3H）,3.25（m,1H）,3.40（m,2H）,
3.54（d,J＝Hz,1H）,3.78（m,1H）,4.22（m,4H）,4.56
（d,J＝10.5Hz,1H）,5.65（s,1H）,6.60（d,J＝Hz,1
H）,7.0（m,3H）,7.25（m,10H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝631. 実施例10 （2S,3S,5S）−２−（４−アミノ−2,6−ジメチルフェ
ノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−
ブタノイル）アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2,6−ジメチル−４ニトロ フェノキシ酢酸エチル
エステル 100mlの塩化メチレン中の10.5g（54.6ミリモル）の2,
6−ジメチルフェノキシ酢酸エチルおよび7.5g（109ミリ
モル）の亜硝酸ナトリウムの溶液に、50mlのトリフルオ
ロ酢酸を徐々に加えた。添加後、反応混合物は、固体に
なった。更に35mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混
合物を室温で３時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム
および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発乾涸した。残渣を30％酢酸エチルおよ
びヘキサン中で再結晶化して4.75g（36％）の2,6−ジメ
チル−４−ニトロ フェノキシ酢酸エチルを淡黄色の角
柱物質として得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.34（3
H,t,J＝7.5Hz）,2.39（6H,s）,4.31（2H,q,J＝7.5Hz）,
7.93（2H,s）． B. 2,6−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ酢酸 10mlのメタノール中の0.962g（4.06ミリモル）の2,6
−ジメチル−４−ニトロ フェノキシ酢酸エチルの溶液
に、1mlの3Nの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物
を室温で30分間攪拌した後、3NのHClで酸性にし、水お
よび塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発乾涸して0.82g（97％）の2,6−ジメチ
ル−４−ニトロ フェノキシ酢酸を淡黄色固形物として
得た。300ΜHz 1H NMR（d6−DMSO）δ2.35（6H,s）,4.5
5（2H,s）,7.97（2H,s）,13.02（1H,bs）． C. （2S,3S,5S）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシル−５−（2S−（１−イミ
ダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）
アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、（2S,3S,5S）−
２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ヒド
ロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンと実施
例１Μから得たカルボン酸とのカップリングにより、所
望の化合物（100％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）
δ0.83（d,J＝6Hz,3H）,0.87（d,J＝6Hz,3H）,1.40（s,
9H）,1.70（m,2H）,2.16（m,1H）,2.58−2.80（m,4H）,
3.10−3.30（m,4H）,3.65（m,2H）,4.20（m,1H）,4.38
（s,1H）,4.83（d,J＝Hz,1H）,6.53（d,J＝9Hz,1H）,7.
20（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝553. D. （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ
ル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（TFA/CH2Cl2）による実施例10Cから得た化
合物Boc−保護基の脱保護により、所望の化合物を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.87（d,J＝6Hz,3H）,
0.90（d,J＝6Hz,3H）,1.33（dd,J＝4.5,9.0Hz,1H）,2.1
8（m,1H）,2.50（m,1H）,2.80（m,5H）,3.20（m,4H）,
3.72（d,J＝10Hz,1H）,4.30（m,1H）,4.50（s,1H）,6.6
7（d,J＝7Hz,1H）,7.20（m,10H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝453. E. （2S,3S,5S）−２−（４−ニトロ−2,6−ジメチル
フェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ
ル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例10Dから得
たアミノ化合物と実施例10Bから得たカルボン酸とのカ
ップリングにより、所望の化合物を得た 300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.83（d,7＝Hz,3H）,0.86
（d,J＝7Hz,3H）,1.70（m,3H）,2.18（m,2H）,2.28（s,
6H）,2.75（m,3H）,2.95−3.30（m,6H）,3.67（d,J＝1
0.5Hz,1H）,3.75（m,1H）,3.82（d,J＝4Hz,1H）,4.25
（m,5H）,6.55（d,J＝7Hz,1H）,7.20（m,10H）,7.92
（s,2H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝660. F. （2S,3S,5S）−２−（４−アミノ−2,6−ジメチル
フェノキシアセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ
ル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 5mlのメタノール中の7mgの10％Pd/Cの懸濁液に、69mg
の実施例10Eから得た化合物の溶液を加えた。反応混合
物を、水素雰囲気下（３方向止め栓に取り付けた水素充
填バルーン）で激しく攪拌した。１時間後、TLC分析に
よれば反応が完了したので、触媒を濾去し、濾液を真空
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２％から５％MEOH/CH2Cl2）により精製して所
望の化合物（65％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）
δ0.82（d,J＝Hz,3H）,0.87（d,J＝6Hz,3H）,1.70（m,2
H）,2.10（s,6H）,2.15（m,2H）,2.72（m,2H）,2.97
（d,J＝7.5Hz,2H）,3.08（m,1H）,3.15（m,1H）,3.30
（m,2H）,3.45（br s,2H）,3.66（d,J＝10Hz,1H）,3.72
（m,1H）,3.90（d,J＝3Hz,1H）,4.10−4.20（m,4H）,4.
30（s,1H）,6.33（s,2H）,6.57（d,J＝9Hz,1H）,7.20
（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝630. 実施例11 （2S,3S,5S）−２−（2,4,6−トリメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イ
ミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）
アミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2,4,6−トリメチルフェノキシ酢酸 2,6−ジメチルフェノールを2,4,6−トリメチルフェノ
ールに置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手
法を用いて、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CD
Cl3）δ2.25（s,9H）,4.43（s,2H）,6.84（s,2H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝195. B. （2S,3S,5S）−２−（2,4,6−トリメチルフェノキ
シアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１
−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイ
ル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例10Dから得
たアミノ化合物と実施例11Aから得たカルボン酸とのカ
ップリングにより、所望の化合物（51％）を得た。300
ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝6Hz,3H）,0.85（d,
J＝6Hz,3H）,1.70（m,4H）,2.13（s,6H）,2.25（s,3
H）,2.75（m,2H）,2.97（d,J＝7Hz,1H）,3.13（m,2H）,
3.28（m,2H）,3.68（d,J＝10Hz,1H）,3.72（m,1H）,4.1
6（m,4H）,4.40（br s,1H）,6.67（d,J＝8Hz,1H）,6.80
（s,2H）,7.20（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝629. 実施例12 （2S,3S,5S）−２−（４−フルオロ−2,6−ジメチルフ
ェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−
ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. ４−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ酢酸 2,6−ジメチルフェノールを４−フルオロ−2,6−ジメ
チルフェノールに置き換えたことを除いては実施例1Gお
よび1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300ΜHz
1H NMR（CD3OD）δ2.26（s,6H）,4.37（s,2H）,6.73
（d,J＝9Hz,2H）．質量スペクトル:M+＝198. B. （2S,3S,5S）−２−（４−フルオロ−2,6−ジメチ
ルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ
ル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例1Dから得たアミノ化合物と実施例12Aから得た
カルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.83（d,J＝6Hz,3H）,
0.86（d,J＝6Hz,3H）,1.72（m,2H）,2.15（s,6H）,2.20
（m,1H）,2.76（m,2H）,2.98（d,J＝7Hz,2H）,3.12（m,
2H）,3.30（m,2H）,3.67（d,J＝10Hz,1H）,3.72（m,1
H）,4.13（AB q,J＝8,9Hz,2H）,4.20（m,2H）,4.37（s,
1H）,6.64（d,J＝9Hz,1H）,6.70（d,J＝Hz,2H）,7.20
（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝633. 実施例13 （2S,3S,5S）−２−（4,6−ジメチル ピリミドン−５
−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチ
ル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 4,6−ジメチル ピリミドン−５−オキシ−酢酸 2,6−ジメチルフェノールを５−ヒドロキシ−4,6−ジ
メチルピリミジン（Chem.Ber.93,1998ページ,1960によ
り調製）に置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1H
の手法を用いて、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR
（DMSO−d6）δ2.45（s,6H）,4.55（s,2H）,8.50（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝183. B. （2S,3S,5S）−２−（4,6−ジメチル ピリミドン
−５−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メ
チル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例10Dから得たアミノ化合物と実施例13Aから得た
カルボン酸とのカップリングにより、所望の化合物を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ82（d,J＝6Hz,3H）,0.8
5（d,J＝6Hz,3H）,1.70（m,2H）,2.15（m,1H）,2.40
（s,6H）,2.75（m,2H）,2.97（d,J＝7Hz,2H）,3.12（m,
2H）,3.30（m,2H）,3.66（d,J＝10Hz,1H）,3.74（m,1
H）,3.88（d,J＝Hz,1H）,4.20（m,4H）,6.62（d,J＝9H
z,1H）,7.0（d,J＝9Hz,1H）,7.20（m,10H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝617. 実施例14 （2S,3S,5S）−２−（2,4−ジメチル−ピリジン−３−
オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−3,3−ジメチ
ル ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2,4−ジメチル−ピリジン−３−オキシ−酢酸 2,6−ジメチルフェノールを2,4ジメチル−３−ヒドロ
キシピリジン（J.Med.Chem.35,3667−3671ページ,1992
により調製）に置き換えたことを除いては実施例1Gおよ
び1Hの手法を用いて、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H
NMR（DMSO−d6）δ2.26（s,3H）,2.42（s,3H）,4.44
（s,2H）,7.08（d,J＝5Hz,1H）,8.07（d,J＝5Hz,1H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝182. B. （2S,3S,5S）−２−（2,4−ジメチル−ピリジン−
３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−1,6−ジフ
ェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例1Fから得
たアミノ化合物と実施例1Aから得たカルボン酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR
（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.70（m,2H）,2.18（s,3H）,
2.40（s,3H）,2.77（m,2H）,2.98（d,J＝7Hz,2H）,3.75
−3.95（m,3H）,4.20（s,2H）,4.22（m,1H）,4.60（br
d,1H）,7.0（d,J＝5H,1H）,7.10（m,3H）,7.25（m,7
H）,8.16（d,J＝5Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝548. C. （2S,3S,5S）−２−（2,4−ジメチル−ピリジン−
３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（TFA/CH2Cl2）を用い実施例14Bから得た化
合物のBoc−基の脱保護により、所望の化合物を得た。3
00ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.45（m,1H）,1.62（m,1H）,
2.23（s,3H）,2.45（s,3H）,2.50（m,1H）,2.80（m,1
H）,3.0（m,2H）,3.12（m,1H）,3.90（m,1H）,4.18（m,
1H）,4.25（Abq,J＝9,12Hz,2H）,6.98（d,J＝5H,1H）,
7.10（m,2H）,7.30（m,8H）,8.17（d,J＝5Hz,1H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝448. D. （2S,3S,5S）−２−（2,4−ジメチル−ピリジン−
３−オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−3,3−ジ
メチル ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例14Cから得
たアミノ化合物と実施例7Aから得たカルボン酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR
（CDCl3）δ1.0（s,9H）,1.70（m,3H）,2.18（s,3H）,
2.42（s,3H）,2.75（m,2H）,3.0（m,4H）,3.30（m,1
H）,3.55（m,1H）,3.80（m,1H）,4.05（s,1H）,4.02
（m,4H）,4.60（s,1H）,6.70（d,J＝7Hz,1H）,6.97（d,
J＝5Hz,1H）,7.15（m,3H）,7.25（m,7H）,8.17（d,J＝H
z,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝630. 実施例15 （2S,3S,5S）−２−（2,4−ジメチル−ピリジン−３−
オキシ−アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−
ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例14Cから得
たアミノ化合物と実施例１Μから得たカルボン酸とのカ
ップリングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H N
MR（CDCl3）δ0.82（d,J＝6Hz,3H）,0.86（d,J＝6Hz,3
H）,1.75（m,3H）,2.15（m,1H）,2.18（s,3H）,2.40
（s,3H）,2.75（m,2H）,2.97（d,J＝7.5Hz,2H）,3.20
（m,4H）,3.70（d,J＝10Hz,1H）,3.75（m,1H）,4.20
（m,6H）,4.52（s,1H）,3.75（m,1H）,4.20（m,16H）,
4.52（s,1H）,6.80（d,J＝7Hz,1H）,6.96（d,J＝4.5Hz,
1H）,7.20（m,10H）,8.17（d,J＝4.5Hz,1H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝616. 実施例16 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルチオフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−イ
ミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイ
ル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2,6−ジメチルチオフェノキシ酢酸 2,6−ジメチルフェノールを2,6−ジメチルチオフェノ
ールに置き換えたことを除いては実施例1Gおよび1Hの手
法を用いて、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CD
Cl3）δ2.56（s,6H）,3.40（s,2H）,7.10（m,3H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝197. B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルチオフェノキ
シアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１
−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノ
イル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例16Aから得たカルボン酸と実施例10Dから得たア
ミノ化合物とのカップリングにより、所望の化合物を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝6Hz,3H）,
0.86（d,J＝6Hz,3H）,2.15（m,1H）,2.52（s,6H）,2.70
（m,4H）,3.10（m,2H）,3.30（m,4H）,3.60（m,2H）,4.
0（m,1H）,4.10（m,1H）,4.22（s,1H）,6.39（d,J＝7H
z,1H）,6.58（d,J＝9Hz,1H）,7.20（m,13H）．質量スペ
クトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝631. 実施例17 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ピロリ
ジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ
−1,6−ジフェニルヘキサン A. ４−ブロモブタノイルＬ−バリル メチルエステル 30mlのCH2Cl2中の1.08g（8.4ミリモル）のＬ−バリル
メチルエステルの溶液に、1.36ミリモル（16.8ミリモ
ル）のピリジンを加え、０℃に冷却し、1.55g（8.4ミリ
モル）の塩化４−ブロモブタノイルを加えた。溶液を、
０℃で40分間および室温で１時間攪拌した。溶液を飽和
NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５％EtOAc/CH2Cl2）により精製して1.
82g（77％）の所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（C
DCl3）δ0.92（d,J＝6Hz,3H）,0.96（d,J＝6Hz,3H）,2.
20（m,3H）,2.46（m,2H）,3.50（m,2H）,3.76（s,3H）,
4.58（dd,J＝4,7Hz,1H）,5.97（br d,J＝7Hz,1H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝297. B. 2S−（１−ピロリジン−２−オニル）−３−メチル
−ブタン酸 ０℃に冷却したDMF/CH2Cl2の混合物中の1.49g（5.3ミ
リモル）の実施例17Aから得た化合物の溶液に、鉱油中
の0.234g（1.1当量）の60％水素化ナトリウムを加え
た。混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌した。混合物
を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、実施例1Hの
ように水酸化リチウムを用いて加水分解して所望の化合
物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.96（d,J＝7Hz,
3H）,1.06（d,J＝7Hz,3H）,2.10（m,2H）,2.40（m,1
H）,2.50（t,J＝7Hz,2H）,3.56（m,2H）,4.14（d,J＝10
Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝186. C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ピ
ロリジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた、実施例17Bから得
たカルボン酸と実施例1Nから得たアミンとのカップリン
グにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl
3）δ0.77（d,J＝7Hz,3H）,0.83（d,J＝7Hz,3H）,1.75
（m,3H）,2.10（m,1H）,2.20（s,6H）,2.25（m,1H）,2.
65（m,1H）,2.85（m,1H）,3.0（d,J＝7Hz,2H）,3.20
（m,1H）,3.77（m,2H）,3.88（d,J＝10Hz,1H）,4.20
（m,3H）,6.30（d,J＝7Hz,1H）,6.98（m,3H）,7.20（m,
10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝614. 実施例18 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ピロリ
ジン−2,5−ジオニル）−３−メチル−ブタノイル）ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2S−（１−ピロリジン−2,5−ジオニル）−３−メ
チル−ブタン酸ベンジルエステル 6mlのクロロホルム中の700mg（3.38ミリモル）のＬ−
バリル ベンジルエステルの溶液に、１当量の無水コハ
ク酸を加えた。室温で１時間後、溶媒を真空で除去し、
残分を20mlのDMFに溶解した。この溶液に、0.52gのＮ−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、0.68gのEDACおよび
0.52mlのトリエチルアミンを加えた。室温で24時間後、
20mgの４−ジメチルアミノピリジンを加えた。溶液を室
温で３日間放置した。標準仕上げ後、粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して0.25gの
所望の生成物（62％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDC
l3）δ0.84（d,J＝7Hz,3H）,1.12（d,J＝7Hz,3H）,2.70
（m,1H）,2.71（s,4H）,4.45（d,J＝9Hz,1H）,5.15（s,
2H）,7.30（m,5H）． B. 2S−（１−ピロリジン−2,5−ジオニル）−３−メ
チル−ブタン酸 50mlのメタノール中の0.245の実施例18Aから得た生成
物、30mgの炭担持10％パラジウムの混合物を、水素雰囲
気下（水素を充填したバルーン）で１時間激しく攪拌し
た。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去して168mgの所
望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.84
（d,J＝6Hz,3H）,1.13（d,J＝6Hz,3H）,2.65（m,1H）,
2.80（s,4H）,4.45（d,J＝8Hz,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝200. C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ピ
ロリジン−2,5−ジオニル）−３−メチル−ブタノイ
ル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準手法（DMF中のEDAC）を用いた。実施例18Bから得
たカルボン酸と実施例1Nから得たアミンとのカップリン
グにより、所望の生成物（75％）を得た。300ΜHz 1H N
MR（CDCl3）δ0.70（d,J＝4Hz,3H）,0.72（d,J＝4Hz,3
H）,1.70（m,1H）,2.20（s,6H）,2.45（m,2H）,2.60
（s,4H）,2.80（m,2H）,3.0（m,2H）,3.76（m,1H）,4.2
0（m,6H）,7.0（m,3H）,7.20（m,10H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝628. 実施例19 （2S,3S,5S）−２−（トランス−３−（2,6−ジメチル
フェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（2S−１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘ
キサン A. 2,6−ジメチル ベンズアルデヒド． 標準スワーン（Swern）酸化手法（塩化オキサリル/DM
SO）による2,6−ジメチル ベンジルアルコールの酸化
により所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）
δ2.62（s,6H）,7.10（m,2H）,7.33（t,J＝7Hz,1H）,1
0.63（s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝135. B. トランス−３−（2,6−ジメチルフェニル）−プロ
ペン酸メチルエステル 15mlのTHF中のホスホノ酢酸トリメチル（149mg、0.82
ミリモル）の溶液に、36mgの水素化ナトリウム（油中に
60％）を加えた。15分後、2mlのTHF中の100mgの実施例1
9Aから得た化合物を加えた。２時間後、水で慎重に反応
を停止し、酢酸エチル（10ml）で抽出し、乾燥および濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン/EtOAc 95:5）による粗生成物の精製により所望の化
合物（75％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ2.35
（s,6H）,3.82（s,3H）,6.07（d,J＝16Hz,1H）,7.10
（m,3H）,7.85（d,J＝16Hz,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋NH4）＋＝191. C. トランス−３−（2,6−ジメチルフェニル）プロペ
ン酸 メタノールと水の混合物中の水酸化リチウムを用い
た、実施例19Bから得たメチルエステルの加水分解によ
り、所望の化合物（84％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CD
Cl3）δ2.38（s,6H）,6.13（d,J＝16Hz,1H）,7.10（m,3
H）,7.96（d,J＝16Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝194. D. （2S,3S,5S）−２−（トランス−３−６−ジメチル
フェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−1,6−ジフ
ェニルヘキサン 標準手法（EDAC/DMF）を用いた、実施例19Cから得た
カルボン酸と実施例1Fから得たアミンとのカップリング
により、所望の生成物（84％）を得た。300ΜHz 1H NMR
（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.68（m,1H）,2.34（s,6H）,
2.75（m,2H）,2.96（m,2H）,3.72（m,1H）,3.85（m,1
H）,4.08（m,2H）,4.60（m,1H）,5.88（d,J＝10Hz,1
H）,5.94（d,J＝16Hz,1H）,7.10（m,5H）,7.25（m,8
H）,7.72（d,J＝16Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝543. E. （2S,3S,5S）−２−（トランス−３−６−ジメチル
フェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５
−（2S−１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘ
キサン 実施例19Dから得た化合物のBoc−保護基の除去（TFA/
CH2Cl2）および、その結果できたアミンと実施例2Aから
得たカルボン酸との標準手法（EDAC/DMF）を用いたカッ
プリングにより所望の化合物（73％）を得た。300ΜHz
1H NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝6Hz,3H）,0.87（d,J＝6H
z,3H）,1.50（m,1H）,1.70（m,2H）,2.20（m,1H）,2.33
（s,6H）,2.68（m,1H）,2.78（m,1H）,2.85（m,1H）,3.
05（m,5H）,3.73（m,1H）,4.17（m,1H）,4.30（d,J＝3H
z,1H）,4.60（s,1H）,5.95（d,J＝15Hz,1H）,6.0（d,J
＝9Hz,1H）,6.80（d,J＝7Hz,1H）,7.25（m,13H）,7.70
（d,J＝15Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝62
5. 実施例20 （2S,3S,5S）−２−（３−（2,6−ジメチルフェニル）
プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−
（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−メ
チル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. ３−（2,6−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
エステル 25mlのメタノールおよび40mgの10％Pd/C中の400mgの
実施例19Bから得た化合物の溶液を、水素雰囲気下（バ
ルーン加圧）で３時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、
濾液の真空での濃縮により所望の化合物（98％）を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ2.35（s,6H）,2.45（m,
2H）,2.98（m,2H）,3.22（s,3H）,7.02（s,3H）．質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝210. B. ３−（2,6−ジメチルフェニル）プロパン酸 メタノールおよび水中の水酸化リチウムを用いた、実
施例20Aから得たメチルエステルの加水分解により、所
望の化合物（93％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）
δ2.36（s,6H）,2.50（m,2H）,3.0（m,2H）,7.03（s,3
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋NH4）＋＝196. C. （2S,3S,5S）−２−（３−2,6−ジメチルフェニ
ル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）アミノ−1,6−ジフェニル
ヘキサン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）を用いた、実施例
20Bから得たカルボン酸と実施例1Fから得たアミンとの
カップリングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H
NMR（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.55（m,2H）,2.20（m,2
H）,2.30（s,6H）,2.74（m,2H）,2.85（m,4H）,3.66
（m,1H）,3.82（m,1H）,3.95（m,2H）,4.57（br d,1
H）,5.66（d,J＝9Hz,1H）,7.0（s,3H）,7.22（m,10
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝545. D. （2S,3S,5S）−２−（３−（2,6−ジメチルフェニ
ル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−３−
メチル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン CH2Cl2中のトリフルオロ酢酸を用いた、実施例20Cか
ら得た化合物のBoc−保護基の除去および、その結果で
きたアミンと実施例2Aから得たカルボン酸との標準カッ
プリング手法（EDAC/DMF）を用いたカップリングにより
所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.82
（d,J＝6Hz,3H）,0.86（d,J＝6Hz,3H）,1.55（m,2H）,
1.65（m,1H）,1.70（s,3H）,2.20（m,3H）,2.30（s,6
H）,2.65（m,1H）,2.75（m,1H）,2.86（m,5H）,3.10
（m,3H）,3.68（m,1H）,4.10（m,4H）,4.63（s,1H）,5.
75（d,J＝7Hz,1H）,6.76（d,J＝7Hz,1H）,7.0（m,3H）,
7.20（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝627. 実施例21 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチル−４−ヒドロキシ
−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（2S−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニル）−
３−メチル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘ
キサン A. 2,6−ジメチル−４−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ フェノール． 5mlのメタノール中の2.5g（14.7ミリモル）の2,6−ジ
メチルキノンの溶液に、200mgのPd/C（20％を加えた。
反応混合物を、１気圧の水素下で一晩攪拌した。セライ
トパッドによりPd/Cを除去し、減圧下で溶媒を蒸発乾涸
して2.0g（100％）の2,6−ジメチルジヒドロキノンを淡
黄色油状物質として得た。
10mlの塩化メチレン中の2.0g（14.7ミリモル）の2,6
−ジメチルジヒドロキノンの溶液に、０℃で、1.2g（1
7.6ミリモル）のイミダゾールおよび直後に2.2g（14.7
ミリモル）の塩化tert−ブチルジメチルシリルを加え
た。TLCにより示されたように反応が完了した後、塩化
メチレンおよび3Nの塩化水素と食塩水の1:1の混合物に
分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。５％酢酸エ
チル：ヘキサン類を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより、1.8g（49％）の2,6−ジメチル−４−t
ert−ブチルジメチルシリルオキシフェノールを白色固
形物として得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.16（s,6
H）,0.98（s,9H）,2.19（s,6H）,4.22（s,1H）,6.48
（s,2H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝253. B. 2,6−ジメチル−４−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ フェノキシ酢酸エチル 5mlのジメチルホルムアミド中の1.8g（7.1ミリモル）
の2,6−ジメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシフェノールの溶液を、2.0g（1.43ミリモル）の炭酸
カリウムおよび830μｌ（7.5ミリモル）のブロモ酢酸エ
チルで処理した。その結果できた溶液を70℃で４時間加
熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル
および3Nの塩化水素に分配した、合わせた有機層を、希
釈した食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空で蒸発させた。５％酢酸エチル：ヘキサン
類を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、2.03
g（85％）の2,6−ジメチル−４−tert−ブチルジメチル
シリルオキシフェノキシ酢酸エチルを淡黄色油状物質と
して得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.17（s,6H）,0.
97（s,9H）,1.33（t,3H,J＝6.3Hz）,2.22（s,6H）,4.30
（q,2H,J＝6.3Hz）,4.35（s,2H）,6.57（s,2H）．質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝356. C. 2,6−ジメチル−４−ヒドロキシル フェノキシ酢
酸 10mlのメタノール中の2.03g（6.0ミリモル）の2,6−
ジメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェ
ノキシ酢酸の溶液に、4mlの3Nの水酸化ナトリウムを加
えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、3NのHCl
で酸性にした。反応物を更に１時間攪拌し、次いで、水
および塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発乾固した。ヘキサン類とこねることに
より、910mg（77％）の2,6−ジメチル−４−ヒドロキシ
ル フェノキシ酢酸を白色固形物として得た。300ΜHz
1H NMR（CD3OD）δ2.18（s,6H）,4.31（s,2H）,6.41
（s,2H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝214. D. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−
５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−1,6−ジ
フェニルヘキサン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）を用いた、実施例
21Cから得たカルボン酸と実施例1Fから得たアミンとの
カップリングにより、所望の化合物を得た。300ΜHz 1H
NMR（CDCl3）δ1.40（s,9H）,1.68（m,2H）,2.07（s,6
H）,2.77（d,J＝6Hz,2H）,2.98（m,2H）,3.74（m,1H）,
3.90（m,1H）,4.10（m,3H）,4.58（m,1H）,5.20（m,1
H）,6.44（s,2H）,7.10−7.30（m,10H）． E. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−
５−（2S−（１−テトラヒドロピリミドン−２−オニ
ル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−1,6−ジフェ
ニルヘキサン TFA/CH2Cl2を用いた、実施例21Dから得た化合物のBoc
−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例
2Aから得たカルボン酸との標準手法（EDAC/DMF）を用い
たカップリングにより所望の化合物を得た。300ΜHz 1H
NMR（CDCl3）δ0.78（d,J＝5Hz,3H）,0.81（d,J＝5Hz,
3H）,1.47（m,1H）,2.03（s,6H）,2.18（m,1H）,2.62
（m,1H）,2.80（m,2H）,3.05（m,6H）,3.78（m,1H）,4.
12（M,6H）,4.37（M,1H）,4.71（s,1H）,6.47（s,2H）,
6.94（br d,1H）,7.20（m,10H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝645. 実施例22 （2S,3S,5S）−２−（シス（±）−1,1−ジオキソ−２
−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラヒドロ
ピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル）ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. シス（±）−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−
テトラヒドロチオフェン． 200mlのエタノール中のエチル−３−メルカプトプロ
ピオナート（27.25ml、0.246モル）の溶液に、ナトリウ
ムエトキシド（16.75g、0.246モル）を数回に分けて慎
重に加えた。次いで、その結果できた懸濁液を−20℃に
冷却し、50mlのエタノール中のエチル−２−ブロモイソ
パレラート（50g、0.239モル）を、２時間にわたって滴
下した。添加が終了した後、反応物を常温に温め３時間
攪拌した。混合物を、600mlの酢酸エチルおよび600mlの
飽和NH4Clに注ぎ入れた。酢酸エチル層を取り出し、水
層を酢酸エチルで抽出した（２×200ml）。合わせた有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮
してオレンジ色の油状物質を得た。油状物質を500mlの
トルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド（16.75g、0.
246モル）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、
室温に冷まし、次いで、1NのHCl（235ml）の水***液に
注ぎ入れ、酢酸エチル（３×150ml）で抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、油状
物質に濃縮し、これを精製することなく次の工程に用い
た。
粗生成物を50mlの水性10％硫酸に加え、その結果でき
た混合物を数時間加熱還流した後、室温に冷まし、6Nの
水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×300ml）
で抽出した。合わせた有機僧を乾燥し、濾過し、真空で
濃縮して暗い葡萄酒色の油状物質を得た。粗生成物（ケ
トン）を、75−80℃で真空蒸留により精製した。300ΜH
z 1H NMR（CDCl3）δ0.93（d,J＝9Hz,3H）,1.03（d,J＝
9Hz,3H）,2.32（m,1H）,2.55−2.70（m,2H）,2.93（t,J
＝7.5Hz,2H）,3.38（d,J＝4Hz,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝145. 125mlのCH2Cl2中の上記ケトンの撹拌溶液に、０℃
で、水素化ジイソブチルアルミニウム（86ml、THF中の
１Μ）を20分にわたって滴下した。反応混合物を室温に
温めた後、1NのHCl（255ml）の慎重な添加により反応停
止した。反応混合物をエーテル（３×150ml）で抽出
し、合わせたエーテル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液
を真空で濃縮し、その結果できた油状物質を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン）に
より精製した。300ΜHz 1H NMR（CD3OD）δ1.03（d,J＝
7Hz,3H）,1.08（d,J＝7Hz,3H）,1.80（d,J＝9Hz,1H）,
1.90（m,2H）,2.24（m,1H）,2.90−3.10（m,3H）,4.36
（m,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝147. B. シス（±）−（２−イソプロピル−３−チオフェニ
ル）−２（２−ピリジル）カーボネート． 40mlのCH2Cl2中の実施例22Aから得た生成物（2.29g、
15.7ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（4.65
ml、26.7ミリモル）およびジ−（２−ピリジル）カーボ
ネート（5.42g、25.1ミリモル）を加えた。室温で18時
間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、10％クエン
酸、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で連続して洗浄し、
次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％Et
OAc/ヘキサン）により粗生成物の精製により、所望の化
合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.05（d,J＝7H
z,3H）,1.08（d,J＝7Hz,3H）,1.90（m,1H）,2.05（m,2
H）,2.58（dd,J＝6,15Hz,2H）,3.10（m,2H）,3.28（dd,
J＝3,12Hz,1H）,5.47（m,1H）,7.12（m,1H）,7.27（m,1
H）,7.80（m,1H）,8.41（m,1H）．質量スペクトル：
（Ｍ＋Ｈ）＋＝268. C. （2S,3S,5S）−２−（シス（±）−２−イソプロピ
ル−３−テトラヒドロチオフェノキシ）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
−1,6−ジフェニルヘキサン 5mlのCH2Cl2中の実施例22Bから得た化合物（500mg、
1.87ミリモル）の溶液に、実施例1Fから得たアミン（79
1mg、2.06ミリモル）を加えた。実施例22Bから得た全化
合物が消費されるまで室温で反応物を撹拌した。反応混
合物をクロロホルムで希釈し、10％クエン酸、飽和重炭
酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２％MeOH/CH2Cl2）による粗生
成物の精製により、所望の化合物（73％）を得た。300
ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.83−1.05（m,6H）,1.40（s,9
H）,1.90（m,3H）,2.20（m,1H）,2.75（m,2H）,2.85
（m,4H）,2.95−3.15（m,3H）,3.67−3.90（m,4H）,4.5
5（m,1H）,5.10（m,1H）,5.30（m,1H）,7.10−7.26（m,
10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝557. D. （2S,3S,5S）−２−（シス（±）−1,1−ジオキソ
−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキ
シ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 10mlのアセトンおよび0.5mlの水中の実施例22Cから得
た化合物（523mg,0.91ミリモル）に、オキソン（839m
g、1.37ミリモル）および重炭酸ナトリウム（152mg、1.
82ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を２時間攪
拌した時点で白色沈殿物が出現した。水性重亜硫酸ナト
リウムで反応を停止し、酢酸エチル（2x100ml）で抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。粗組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２％MeOH/CH2Cl2）により精製して422mgの生成物を得
た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.20（m,6H）,1.40（s,
9H）,1.60（m,4H）,2.10−2.32（m,4H）,2.67（m,2H）,
2.75（m,2H）,2.85（m,2H）,3.15（m,2H）,3.70−3.90
（m,3H）,4.56（m,1H）,5.30（m,2H）,7.10−7.30（m,1
0H）． E. （2S,3S,5S）−２−（シス（±）−1,1−ジオキソ
−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェノキ
シ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラ
ヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイ
ル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン TFA/CH2Cl2を用いた、実施例22Dから得た化合物のBoc
−保護基の除去および、その結果できたアミンと実施例
2Aから得たカルボン酸とのカップリングにより所望の化
合物（82％）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.82
（m,6H）,1.0−1.20（m,6H）,1.60（,2H）,2.07（m,1
H）,2.25（m,2H）,2.65−3.20（m,12H）,3.70（m,1H）,
3.90（m,1H）,4.10−4.20（m,2H）,5.07（m,1H）,5.37
（m,1H）,5.87−5.98（m,1H）,6.95−7.05（m,1H）,7.2
0（m,10H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝671. 実施例23 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ジヒド
ロピリミドン−2,4−ジオニル）−３−メチル−ブタノ
イル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. Ｎ−（２−エトキシアクリロイル）−Ｎ′−（1S−
カルボメトキシ−２−メチル−プロピル）−尿素 18mlのトルエン中の1.74g（0.013モル）の塩化２−エ
トキシ−アクリロイルに、3.90g（0.026モル）のシアン
酸銀を加えた。混合物を0.75時間加熱還流した。混合物
を室温に冷まし、沈殿物を沈降させた。上澄（9.6ml）
を回収し、18mlの乾燥DMFおよび5mlのEt2Oに加え、−15
℃に45分間冷却し、冷凍庫に一晩放置した。溶媒を真空
で蒸発させ、残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（２％MeOH/CH2Cl2）により精製して1.59gの所望の
化合物（90.2g）を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.
96（d,J＝7Hz,3H）,1.0（d,J＝7Hz,3H）,1.37（t,J＝7.
5Hz,3H）,2.25（m,1H）,3.74（s,3H）,3.97（q,J＝7.5H
z,2H）,4.42（dd,J＝4.5,8.0Hz,1H）,5.25（d,J＝12Hz,
1H）,7.68（d,J＝12Hz,1H）,8.55（s,1H）,9.10（d,J＝
8Hz,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝273. B. 2S−（１−ジヒドロピリミド−2,4−ジオニル）−
３−メチル−ブタン酸 10mlの2Nの硫酸中の174mg（0.64ミリモル）の実施例2
3Aから得た化合物の溶液を、２時間還流し、室温に冷ま
し、冷凍庫に一晩放置した。混合物を濃縮し、残分を酢
酸エチル（2x100ml）で抽出し、乾燥し、真空で濃縮し
て122mgの所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDC
l3）δ1.06（d,J＝7Hz,3H）,1.13（d,J＝7Hz,3H）,2.25
（m,1H）,5.04（d,J＝10Hz,1H）,5.74（d,J＝7Hz,1H）,
7.50（d,J＝10Hz,1H）,8.43（s,1H）． C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−ジ
ヒドロピリミドン−2,4−ジオニル）−３−メチル−ブ
タノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（DMF中のEDAC）を用いた、実
施例23Bから得たカルボン酸と実施例1Nから得たアミン
とのカップリングにより、所望の化合物を得た。300ΜH
z 1H NMR（CDCl3）δ0.81（d,J＝7Hz,3H）,0.92（d,J＝
7Hz,3H）,2.18（s,6H）,2.23（m,1H）,2.63（m,1H）,2.
85（m,1H）,3.0（m,2H）,3.78（m,1H）,4.20（m,4H）,
4.58（d,J＝10Hz,1H）,5.68（dd,J＝1.5,7.5Hz,1H）,7.
0−7.25（m,13H）,7.50（d,J＝7.5Hz,1H）,9.50（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝640. 実施例24 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイ
ル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの代替調製法 A. 2,6−ジメチルフェノキシ酢酸 1000mlのH2O中の2,6−ジメチルフェノール（102.8g、
0.842モル）およびクロル酢酸（159.6g、1.68モル）
を、機械的攪拌器および水冷コンデンサーを有する3Lの
三つ首丸底フラスコに加えた。500mlの水に溶解したNaO
N（134.9g、3.37モル）の溶液を、上記混合物に添加漏
斗を介して徐々に加え、加熱還流した。２時間後、更な
るクロル酢酸（79.4g、0.84モル）およびNaOH溶液（67.
2g、200mlの水中の1.68モル）を、反応混合物に加え
た。19時間後、更なるクロル酢酸（39.8g、0.42モル）
およびNaOH溶液（33.6g、100mlの水中の.84モル）を、
反応混合物に加え、出発フェノールが消費されるまで還
流を継続した。反応フラスコを、氷−水浴中で冷却し、
濃HClでpH＝１に酸性にしたため沈殿物が生じた。その
結果できたスラリーを氷浴中で１時間攪拌した後、濾過
した。固形物を熱（100℃）水に溶解し、冷却して生成
物を融点＝136−137℃、収量＝78.8g、52％の白色平板
状物質として結晶化した。
B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 塩化オキサリル（36.3ml、0.42モル）を、500mlのト
ルエン中の2,6ジメチルフェノキシ酢酸（50g、0.28モ
ル）のスラリーに加え、続いて５滴のDMFを加え、室温
で30分間、次いで55℃で1.5時間攪拌した。トルエンを
ロータリーエバポレーターにより除去し、残存する揮発
分を真空で除去して塩化2,6−ジメチル−フェノキシア
セチルを琥珀色の55グラム、100％の油状物質として得
た。
［2S,3S,5S］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−1,6−ジフェニルヘ
キサンx0.5スクシナート（111.9g、0.25モル）を、機械
的攪拌器を有する2Lの三つ首丸底フラスコに加えた。Na
HCO3（106g、1.26モル）、600mlのH2Oおよび600mlのEtO
Acを加え、全ての固形物が溶解するまで激しく攪拌した
（15分）。攪拌の速度を遅くし、塩化2,6−ジメチル−
フェノキシアセチルおよびEtOAc（100ml）の溶液を、添
加漏斗を介して細く流れるように加えた。30分の攪拌
後、出発材料が消費され（HPLC分析）、層が分離した。
水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、200mlの1MのNa
OH、200mlの10％HCl、200mlの食塩水で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、濾過および濃縮して所望の生成物を白色固形
物として得た。
C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−
ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセ
チル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−1,6−ジフェニルヘキサン（17
5.1g、0.32モル）および500mlのCH2Cl2を攪拌しながら
混合した。CF3CO2H（249ml、3.2モル）を加え、20−25
分攪拌した後、反応混合物を、1000mlの水および200ml
のCH2Cl2を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。その結果でき
た混合物を慎重に震盪し、層を分離した。有機層を、再
度、500mlの水、次いで3x500mlのNaHCO3および最後に50
0mlの食塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、
濾過し、泡状物質になる金色の油状物質に濃縮し、300m
lのジエチルエーテルを粗生成物に加え、溶解するよう
激しく震盪した。数分以内に固形物は結晶化しはじめ、
混合物は濃厚になった。十分なジエチルエーテルを加え
て混合物を攪拌可能にし、混合物を室温で１時間攪拌し
た。固形物を濾過および風乾して所望の生成物を115gの
白色針状物質として81％収率で得た。
HCl/ジエチルエーテルの溶液を濾液に加えて残存する
生成物をHCl塩として沈殿させた。このピンクがかった
固形物を濾過により集め、それがエーテルで湿っている
間、固形物がN2で満たされているように注意を払った。
乾燥した時点でアミン塩を分液漏斗に移し、CH2Cl2およ
びNaHCO3（水性）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、上記のように処理して
更に15gの所望の生成物を得たので、合計収率は91％で
ある。
D. Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−アミノプロパ
ノール 12Lの三つ首丸底フラスコに酢酸イソプロピル（6.5
L）を加えた。溶媒を氷−水浴中で０℃に冷却し、３−
アミノ−１−プロパノール（1.14kg、15.1モル、2.15当
量）を一度に加えた。この速い攪拌する溶液に、フラス
コの内部温度を10℃から15℃に維持しながら、クロル蟻
酸ベンジル（1.20kg、7.03モル、1.0当量）を２時間に
わたって滴下した。添加が終了した後、反応混合物を更
に0.3時間10℃から15℃で攪拌した後、水（3.5L）を一
度に加えた。次いで、溶液を分配し、更に２×3.5Lの水
で洗浄した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し
て固形物を得、これを過剰の酢酸イソプロピルに溶解
し、この化合物をヘプタンに加えることにより溶液から
沈殿させた。固形物を窒素下で濾過して1.20kg（82％）
の所望の生成物を無色固形物として得た。
E. Ｎ−カルボニルベンジルオキシ−３−アミノプロナ
ナール 335mLのジメチルスルホキシドおよび9Lの塩化メチレ
ンを合わせ、−48℃に冷却した。温度を−40℃未満に維
持するように、313mLの塩化オキサリルを25分にわたっ
て加えた。−48℃に冷却し、温度を−40℃未満に維持す
るように、1Lの塩化メチレンに溶解した500グラムのＮ
−Cbz−３−アミノ−１−プロパノールを加えた。更に
１時間−45℃で攪拌した。温度を−40℃未満に維持する
ような速度で1325mLのトリエチルアミンを加えた。−40
℃で更に15分攪拌後、混合物を−30℃に温め、次いで、
2.5Lの20％水性燐酸二水素カリウムを加えた。１時間攪
拌し、次いで、層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。その結果できたアルデヒ
ドを、必要になるまで−20℃で溶液で保管した。
F. Ｎ−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−３−アミ
ノ）−プロピル）バリン メチルエステル 5Lの三つ首丸底フラスコに実施例24Eの粗製（クロマ
トグラフィーにかけていない）生成物（115g、0.555モ
ル、1.0当量）を加え、続いて水（400mL）およびメタノ
ール（1600mL）を加えた。反応の経過を通じて反応混合
物を25℃で維持した。溶液が均質になった後、（Ｓ）−
バリン メチルエステル塩酸塩（90.2g、0.538モル、0.
97当量）を一度に加え、続いて酢酸ナトリウム三水塩
（151g、1.1モル、2.0当量）および水素化シアノ硼素ナ
トリウム（73.2g、1.17モル、2.1当量）をこの順番で素
早く加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、真空
で濃縮して、存在する全メタノールを除去した。この溶
液に、飽和水性重炭酸ナトリウム（400mL）を加え、混
合物を酢酸イソプロピル（1L）で抽出した。有機層を水
（２×400mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮して150gの粗生成物を得、これを酢酸イソプロピル
（300mL）およびヘプタン（2400mL）に溶解した。乾燥H
Clを吹き込み、油性固形物を溶液から沈殿させた。デカ
ントにより固形物から液体を捨て去り、ジクロロメタン
（3L）に溶解した。溶液を水（600mL）および飽和水性
重炭酸ナトリウム（600mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。これを真空で濃縮して105g（59％）の所
望の生成物を淡黄色油状物質として得た。
G. Ｎ−（３−アミノ）−プロピル）バリン メチルエ
ステル 3Lのフラスコに実施例24Fの生成物（120g、0.372モ
ル）およびメタノール（1L）を加えた。この溶液をラニ
ーニッケル（180g）の存在下で１時間攪拌した。濾過に
よるラニーニッケルの除去後、Pd（OH）２（24g）を加
え、溶液を、60psiの水素雰囲気下で12時間攪拌した。
溶液を窒素置換し、60psiの水素で更に１時間再加圧し
た。溶液を濾過し、濃縮して63gの油状物質（90％）を
得た。この油状物質にトルエン（120mL）を加え、溶液
を再度真空で濃縮して所望の生成物を得た。
H. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチル ブタン酸メチルエステル 攪拌棒を有する5Lの三つ首丸底フラスコに実施例24G
の粗生成物（150g、0.8モル）およびジクロロメタン
（3.2L）を加えた。カルボニルジイミダゾール（232g、
1.44モル、1.8当量）を、25分にわたって徐々に少しづ
つ加えた。溶液を常温で40時間攪拌した。更に気体の放
出が起こらなくなるまで、慎重に攪拌しながら水（200m
L）を１時間にわたって加えた。溶液が酸性になるま
で、35％のHCl溶液を攪拌溶液に徐々に加えた。次い
で、溶液を分配し、水（２×300mL）で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して126g（74％）
の所望の生成物を無色固形物として得た。
I. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチル ブタン酸メチルエステル 攪拌棒を有する12Lの三つ首丸底フラスコに実施例24H
の生成物（126g、0.588モル）、水（1.3L）およびTHF
（3.9L）を加えた。溶液を氷−水浴中で０℃に冷却し、
迅速に攪拌しながら水酸化リチウム一水塩（74g、1.76
モル、3.0当量）を一度に加えた。溶液を０℃で14時間
攪拌した。次いで、50％水性燐酸を徐々に加えることに
よりpH11に酸性にし、THFを真空で除去した。水相を酢
酸イソプロピル（2L）で洗浄し、次に35％水性HClを徐
々に加えることによりpHを酸性にした。次いで、水層を
酢酸エチル（5X2.2L）で抽出した。合わせた有機層を濃
縮して所望の生成物（105g）を白色固形物として得た。
次いで、化合物を、酢酸イソプロピル（500mL）および
エタノール（15mL）の添加により精製し、50mLの溶媒が
蒸発するまで溶液を素早く攪拌しながら沸騰させた。溶
液を０℃に冷却し、濾過して92g（75％）の純粋な所望
の生成物を得た。
J. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テ
トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブ
タノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 2Lの三つ首丸底フラスコ内で実施例24Cの生成物（100
g、0.22モル）、実施例24Iの生成物（44.8g、0.22モ
ル）および750mlのDMFを合わせ、混合物を氷／水浴中で
冷却した。HOBT（90.0g、0.67モル）、EDAC（86g、0.45
モル）およびトリエチルアミン（62.5ml、0.45モル）を
加え、水浴を取り除き、反応混合物を室温に温めながら
５時間攪拌した。100mlのIPACで反応物を希釈し、1000m
lの水で反応停止した。混合物を震盪し、分離し、水層
を1x400mlのIPACで抽出し、有機層を１×400mlの10％HC
l、１×500mlのNaHCO3で洗浄し、100mlのヘキサン類で
希釈し、次いで、４×500mlの水、および１×500mlの食
塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して所
望の生成物を白色泡状物質として得た。
実施例25 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニル）−３−メチルブタ
ノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. Ｎ−（２−カルボメトキシ）エチル−Ｌ−バリンｔ
−ブチルエステル 10mlのメタノール中の1.73gのＬ−バリンｔ−ブチル
エステルの溶液に、9.0mlのアクリル酸メチルを加え
た。容液を一晩加熱還流した。更に9.0mlのアクリル酸
メチルを加え、還流を24時間継続した。溶媒を真空で蒸
発させて粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中の20％酢酸エチル）により精製して2.43
5gの所望の化合物（93.9％）を得た。300ΜHz 1H NMR
（CDCl3）δ0.91（d,J＝3.5Hz,3H）,0.93（d,J＝3.5Hz,
3H）,1.47（s,9H）,1.85（m,1H）,2.47（t,J＝7Hz,2
H）,2.68（m,1H）,2.81（d,J＝6Hz,1H）,2.95（m,1H）,
3.68（s,3H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝260. B. Ｎ−（２−カルボキサミド）エチル−Ｌ−バリンｔ
−ブチルエステル 5mlのTHF中の1.86gの実施例25Aから得た生成物の溶液
に、10.8mlの水中の0.415gの水酸化リチウム一水塩を加
えた。40分後、10.8mlの1NのHClを加えた。反応混合物
を蒸発乾涸し、乾燥ピリジンを加え、２回蒸発乾固し
た。残部を25mlのアセトニトリルに溶解し、0.62mlの乾
燥ピリジンを加えた。この溶液に、2.02gの炭酸N,N′−
シスクシンイミジルを加えた。反応混合物を3.5時間攪
拌した。溶媒を真空で除去し、90mlのTHF続いて1.43ml
の濃水酸化アンモニウムを加えた。一晩反応を進行させ
た。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分
を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し
た後、濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５％MeOH）により精
製して1.19g（68％）の所望の化合物を得た。300ΜHz 1
H NMR（CDCl3）δ0.95（d,J＝7Hz,3H）,0.97（d,J＝7H
z,3H）,1.48（s,9H）,1.93（m,1H）,2.37（m,2H）,2.65
（m,1H）,2.95（m,2H）,5.30（br s,1H）,7.85（br s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝245. C. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニ
ル）−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステル 10mlのTHFおよび1.83gのカルボニルジイミダゾール
（CDI）中の0.92gの実施例25Bから得た生成物の溶液を2
6時間還流した。次いで、1.83gのCDIを再度加え、溶液
を更に72時間還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残分を
酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、希塩
酸および次に食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（CH2Cl2中の２％から５％MeOH）により
精製して0.54g（52％）の所望の化合物を得た。300ΜHz
1H NMR（CDCl3）δ0.96（d,J＝7Hz,3H）,1.05（d,J＝7
Hz,3H）,1.48（s,9H）,2.20（m,1H）,2.66（m,2H）,3.4
3（m,1H）,3.75（m,1H）,4.63（d,J＝9Hz,1H）,7.35（b
r s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝271. D. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニ
ル）−３−メチルブタン酸 5mlのトリフルオロ酢酸中の0.53中の実施例25Cから得
た化合物の溶液を０℃で1.25時間攪拌した。溶媒を真空
で蒸発させ、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（CH2Cl2中の２％MeOH/4％HOAc）により精製して0.
36gの所望の化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（DMSO−
d6）δ0.86（d,J＝7Hz,3H）,0.97（d,J＝7Hz,3H）,2.15
（m,1H）,3.40（m,4H）,4.39（d,J＝10Hz,1H）．質量ス
ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝215. E. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テ
トラヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニル）−３−メチル
ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 標準カップリング手法（DMF中のEDAC）を用いた、実
施例1Nから得たアミノ化合物と実施例25Dから得た酸と
のカップリングにより、所望の化合物（68％）を得た。
300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ0.83（d,J＝7Hz,3H）,0.88
（d,J＝7Hz,3H）,1.80（m,2H）,2.20（s,6H）,2.40（m,
1H）,2.58（m,1H）,2.80（m,1H）,2.92（m,1H）,3.05
（m,3H）,3.65（d,J＝5Hz,1H）,3.83（m,1H）,4.20（m,
5H）,6.18（d,J＝9Hz,1H）,7.07−7.38（m,14H）．質量
スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝643. 実施例26 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（４−アザ−
１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチ
ルブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）
−アリル ヒドラジン 50mlのアセトニトリル中の18.18gのｔ−ブチルオキシ
カルボニル保護ヒドラジンの溶液に、19.0gの炭酸カリ
ウム、続いて11.9mlの臭化アリルを加えた。反応混合物
を合計３時間加熱還流し、濾過し、真空で濃縮した。残
分を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空で濃
縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（20％EtOAc/ヘキサン）により精製して4.47gの所望の
化合物を得た。300ΜHz 1H NMR（CDCl3）δ1.45（s,9
H）,3.46（m,2H）,4.b0（br s,1H）,5.10（m,2H）,5.83
（m,1H）,6.0（br s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝173. B. Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）
−アリル−Ｎ（２）−ベンジルオキシカルボニル ヒド
ラジン 15mlのDMF中の4.8gの実施例26Aから得た化合物の溶液
に、4.69gのベンジルオキシカルボニルオキシ−スクシ
ンイミドを加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌し、
溶媒を真空で蒸発させた。残分を、酢酸エチルに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濃縮後に得られた粗生成物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％から50
％EtOAc）により精製して5.27gの所望の化合物を得た。
300MHz 1H NMR（CDCl3）δ1.43（br s,9H）,4.15（br
s,2H）,5.18（s,2H）,5.20（m,2H）,5.82（m,1H）,6.39
（br s,1H）,7.36（m,5H）．質量スペクトル：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝307. C. Ｎ（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（２）
−ホルミルメチル−Ｎ（２）−ベンジルオキシカルボニ
ル ヒドラジン 100mlのメタノール中の6.5gの実施例26Bから得た化合
物の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。淡
い青色が持続するまでオゾンを1.75時間吹き込んだ。空
気を10分間溶液に通し、次いで、15.6mlの硫化ジメチル
を加え、反応混合物を一晩徐々に室温に温めた。溶媒を
真空で表発させ、残分を酢酸エチルに溶解し、水、次い
で、食塩水で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して7.2gの所望の化合
物を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ1.40（br s,9H）,
4.35（m,2H）,5.20（s,2H）,6.65（br s,1H）,7.36（s,
5H）,9.70（br s,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋NH4）
＋＝326. D. Ｎ−［２−（Ｎ−（２）−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−（１）−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジ
ニル］エチル−Ｌ−バリンメチルエステル 100mlのメタノール中の7.2gの実施例26Cから得た化合
物の溶液に、3.55gのＬ−バリンメチルエステル塩酸
塩、続いて3.48gの酢酸ナトリウムおよび1.33gの水素化
シアノ硼素ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で一
晩攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中
の２％MeOH）により精製して5.8gの所望の化合物を得
た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝6Hz,6H）,1.
43（br s,9H）,1.87（m,1H）,2.60−3.0（m,4H）,3.72
（s,3H）,5.18（s,2H）,7.37（m,5H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝424. E. 2S−［４−ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テ
トラヒドロ−ピリミド−２−オニル］−３−メチル−ブ
タン酸メチルエステル ジオキサン中の20mlのHCl中の2.4gの実施例26Dから得
た化合物の溶液を、アルゴン下、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を真空で蒸発させ、残分を飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を28mlのCH2Cl2に溶
解し、0.56gのカルボニルジイミダゾールを加えた。溶
液を室温で48時間放置した。溶媒を除去し、残分を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中の10％か
ら30％EtOAc）により精製して0.78gの所望の化合物を得
た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J＝7Hz,3H）,0.
98（d,J＝7Hz,3H）,2.17（m,1H）,3.34（m,1H）,3.61
（m,2H）,3.72（s,3H）,3.98（m,1H）,4.71（d,J＝10H
z,1H）,5.20（s,2H）,6.72（br s,1H）,7.38（m,5H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝350. F. 2S−（４−ベンジルオキシカルボニルアザ−１−テ
トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブ
タン酸 水性ジオキサン中の水酸化リチウムを用いた、0.78g
の実施例26Eから得た化合物の加水分解により、0.35gの
所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.85
（d,J＝7Hz,3H）,1.04（d,J＝7Hz,3H）,2.40（m,1H）,
3.40（m,1H）,3.50（m,1H）,3.80（m,2H）,3.95（d,J＝
10Hz,1H）,5.20（s,2H）,7.30（s,1H）,7.36（s,5H）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝336. G. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５［2S−（ベンジル
オキシカルボニルアザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−
２−オニル）−３−メチルブタニル］アミノ−1,6−ジ
フェニルヘキサン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）を用いた、実施例
1Nから得たアミノ化合物と実施例26Fから得た酸とのカ
ップリングにより、所望の化合物（36％）を得た。300M
Hz 1H NMR（CDCl3）δ0.72（d,J＝7Hz,3H）,0.83（d,J
＝7Hz,3H）,2.20（s,6H）,2.65（m,1H）,2.83（m,1H）,
3.0−3.10（m,4H）,3.90（m,1H）,6.65（m,1H）,7.0−
7.35（m,18H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝764. H. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（４−ア
ザ−１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−
メチル−ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン 触媒として炭素担持10％パラジウムを用いた水素化分
解により、実施例26Gから得た化合物のベンジルオキシ
カルボニル保護基を除去することにより、所望の化合物
を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.83（d,J＝4.5Hz,3
H）,0.86（d,J＝4.5Hz,3H）,1.80（m,1H）,2.20（s,6
H）,2.58（m,1H）,2.67（m,1H）,2.90（m,2H）,3.0（m,
2H）,3.80（m,1H）,4.20（m,3H）,6.72（m,1H）,7.0
（m,2H）,7.20（m,11H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）
＋＝630. 実施例27 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
ル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン A. （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−フェニル
−６−メチルヘプタン 実施例1Cの塩化ベンジルマグネシウムを塩化イソプロ
ピルマグネシウムに置き換えたことを除いては実施例1A
から実施例1F−１で述べた手法に従って、所望の化合物
を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.88（d,J＝7Hz,3
H）,0.92（d,J＝7Hz,3H）,1.43（s,9H）,1.50−1.80
（m,4H）,2.55（m,1H）,2.90（m,1H）,3.0（m,1H）,3.5
4（m,2H）,4.62（m,1H）,7.30（m,5H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝337. B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−メチルヘ
プタン 標準EDACカップリング手法を用い、実施例27Aから得
たアミノ化合物と実施例1Hから得た酸とのカップリング
により、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）
δ0.85（d,J＝7Hz,3H）,0.90（d,J＝7Hz,3H）,1.43（s,
9H）,1.70（m,2H）,2.20（s,6H）,3.03（d,J＝8Hz,2
H）,3.42（m,1H）,3.80（m,1H）,4.20（m,2H）,4.22
（s,2H）,4.55（m,1H）,7.0（m,3H）,7.30（m,5H）．質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝499. C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１−フ
ェニル−６−メチルヘプタン 実施例1Nの手法を用い、実施例27Bから得た化合物の
ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去により、所望
の化合物を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.90（d,J
＝3Hz,3H）,0.94（d,J＝3Hz,3H）,1.60（m,4H）,2.20
（s,6H）,2.85（m,2H）,3.0（m,1H）,3.85（m,1H）,4.2
0（m,2H）,7.0（m,2H）,7.35（m,6H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝399. D. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テ
トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタ
ノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）を用い、実施例27
Cから得たアミノ化合物と実施例2Aから得た酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR
（CDCl3）δ0.88（m,12H）,1.67（m,2H）,1.90（m,1
H）,2.20（s,6H）,3.0（d,J＝8Hz,2H）,3.22（m,4H）,
3.67（m,1H）,3.77（m,1H）,4.20（s,2H）,4.40（m,1
H）,4.76（m,1H）,7.0（m,3H）,7.30（m,5H）．質量ス
ペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝581. 実施例28 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−ピリミド−2,4−ジオニル）−３−メチルブタ
ノイル］アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）用い、実施例27C
から得たアミノ化合物と実施例25Dから得た酸とのカッ
プリングにより、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR
（CDCl3）δ0.83（d,J＝7Hz,6H）,0.92（t,J＝7Hz,6
H）,1.73（m,2H）,2.18（s,6H）,2.30（m,1H）,2.62
（m,2H）,3.03（m,2H）,3.45（m,1H）,3.55（m,1H）,4.
72（m,2H）,4.20（m,4H）,6.40（br d,J＝9Hz,1H）,7.0
（m,3H）,7.30（m,5H）,7.62（br s,1H）．質量スペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝595. 実施例29 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−ピペラ
ジン−2,3−ジオニル）−３−メチルブタノイル］アミ
ノ−1,6−ジフェニルメチルヘキサン A. 2S−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラ
ジン−2,3−ジオニル）−３−メチルブタン酸メチルエ
ステル 20mlのトルエンおよび10mlのアセトニトリル中の0.77
gのＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル
−Ｌ−バリン メチルエステルの溶液に、0.79gのオキ
サリル ジイミダゾールを加えた。反応混合物を50℃で
24時間維持し、0.2gのオキサリル ジイミダゾールを加
えた。反応混合物を50℃で更に72時間維持した。真空で
の溶媒の除去およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中の10％EtOAc）による粗生成物の精製によ
り所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR（CDCl3）δ0.95
（d,J＝7Hz,3H）,1.03（d,J＝7Hz,3H）,2.20（m,1H）,
3.60（m,1H）,3.73（s,3H）,3.85（m,1H）,4.0（m,1
H）,4.10（m,1H）,4.90（d,J＝10Hz,1H）,5.36（s,2
H）,7.20（m,5H）．質量スペクトル：（Ｍ＋NH4）＋＝3
80. B. 2S−（１−ピペラジン−2,3−ジオニル）−３−メ
チルブタン酸メチルエステル 触媒として10％Pd/Cを用いた水素化分解による実施例
29Aから得た化合物のベンジルオキシカルボニル保護基
の除去により、所望の化合物を得た。300MHz 1H NMR（C
DCl3）δ0.95（d,J＝7Hz,3H）,1.03（d,J＝7Hz,3H）,2.
20（m,1H）,3.50（m,3H）,3.74（s,3H）,3.83（m,1H）,
5.0（d,J＝10Hz,1H）,7.30（br s,1H）．質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝229. C. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５［2S−（１−ピペ
ラジン−2,3−ジオニル）−３−メチルブタノイル］ア
ミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例29Bから得たメチルエステルを、実施例1Mの手
法を用いて加水分解し、その結果できた酸を、標準EDAC
カップリング手法を用いて実施例1Nから得たアミノ化合
物にカップリングして所望の化合物を得た。300MHz 1H
NMR（CDCl3）δ0.82（d,J＝6Hz,3H）,0.85（d,J＝6Hz,3
H）,1.80（m,2H）,2.18（m,1H）,2.20（s,6H）,2.65
（m,1H）,2.82−3.0（m,4H）,3.30（m,3H）,3.70（m,1
H）,3.82（m,1H）,4.22（m,3H）,4.54（d,J＝10Hz,1
H）,6.30（br s,1H）,6.65（br d,1H）,7.0−7.30（m,1
3H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝643. 実施例30 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（４−アザ−
4,5−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３−メ
チル−ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン A. 2S−（４−アザ−4,5−デヒドロ−１−ピリミド−
２−オニル）３−メチル−ブタン酸 実施例26Fの加水分解生成物の混合物から、カラムク
ロマトグラフィー（CH2Cl2中の５％MeOH/5％AcOH）後に
所望の生成物を12.5％の収率で単離した。300MHz 1H NM
R（CD3OD）δ0.93（d,J＝7Hz,3H）,1.04（d,J＝7Hz,3
H）,2.20（m,1H）,3.92（dd,J＝15,3Hz,1H）,4.09（dd,
J＝15,3Hz,1H）,4.50（d,J＝10Hz,1H）,6.95（t,J＝3H
z,1H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝334. B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（４−ア
ザ−4,5−デヒドロ−１−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル−ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキ
サン 標準カップリング手法（EDAC/DMF）を用い、実施例1N
から得た化合物と実施例30Aから得た酸とのカップリン
グにより、所望の化合物（70％）を得た。300MHz 1H NM
R（CDCl3）δ0.80（d,J＝7Hz,3H）,0.85（d,J＝7Hz,3
H）,1.75（m,2H）,2.15（m,1H）,2.20（s,6H）,2.62
（m,1H）,2.85（m,1H）,3.02（m,2H）,3.55（m,2H）,3.
80（m,1H）,4.20（m,4H）,6.38（br d,1H）,6.72（t,J
＝3Hz,1H）,7.0（m,3H）,7.22（m,10H）,7.63（s,1
H）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝628. 実施例31 シス−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−（2S−（１−
テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタ
ノイル）アミノブチル］−（4aS,8aS）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキサミド 標記化合物は、標準カップリング手法（DMF中のEDA
C）を用い、実施例2Aの生成物とシス−Ｎ−tert−ブチ
ル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（4aS,8aS）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（PCT特許出願
第WO9426749および1993年３月23日に発行された米国特
許第5,196,438に開示されており、その両方を参照によ
り本明細書に含めるものとする）とのカップリングによ
り調製することができる。
実施例32 シス−Ｎ−tert−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−チオフェニル−３（Ｓ）−（2S−
（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチ
ルブタノイル）アミノブチル］−（4aS,8aS）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド 標記化合物は、標準カップリング手法（DMF中のEDA
C）を用い、実施例2Aの生成物とシス−Ｎ−tert−ブチ
ル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−チ
オフェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（4aS,8aS）
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（1995年４
月13日に公開されたPCT特許出願第WO95/09843および199
6年１月16日に発行された米国特許第5,484,926に開示さ
れており、その両方を参照により本明細書に含めるもの
とする）とのカップリングにより調製することができ
る。
実施例33 ４−アミノ−Ｎ−（（2syn,3S）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル−３−（2S−（１−テトラヒドロピリミド−
２−オニル）−３−メチルブタノイルアミノ）−ブチ
ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド 標記化合物は、標準カップリング手法（DMF中のEDA
C）を用い、実施例2Aの生成物と４−アミノ−Ｎ−
（（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスル
ホンアミド（1994年３月17日に公開されたPCT特許出願
第WO94/05639に開示されており、これを参照により本明
細書に含めるものとする）とのカップリングにより調製
することができる。
実施例34 A. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−
ジフェニルヘキサンの代替調製法 機械的攪拌器、Ｊ−ケム（Ｊ−Kem） 温度プロー
ブ、滴下漏斗、および乾燥窒素ラインを具備した１リッ
トルの三つ首フラスコに、30.0g（54.87ミリモル）の実
施例1Iの生成物および120mlのアセトニトリルを加え
た。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却し、54.1
g（549ミリモル）の37％水性塩酸を、添加中＋５℃未満
の内部温度を維持しながら徐々に加えた。反応混合物を
０−５℃で攪拌し、試料を定期的に採取して出発材料の
消費をHPLC（ゾルバックスＣ−８カラム、移動相＝1:1
アセトニトリル/0.1％水性燐酸、流速＝1.5mL/分、205n
mで検出）により分析した。
３時間攪拌後、反応は完了した。再度添加中＋５℃未
満の内部温度を維持しながら105mLの20％水性水酸化ナ
トリウムを徐々に加えることにより反応を停止した。反
応混合物のpHが塩基性であることを一度確認したなら
ば、溶液を室温に温めた。混合しながら酢酸エチル（18
0mL）を加え、沈降後、下方の水相を分離し捨てた。有
機相を、次いで、105mLの10％水性塩化ナトリウムで１
回洗浄した。
標記化合物を12mL/gの1:2酢酸エチル／ヘプタンから
結晶化した（収率80−85％）。
B. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−
ジフェニルヘキサンの代替調製法 機械的攪拌棒および温度計を取り付けた1Lの三つ首丸
底フラスコに、実施例1Iの生成物（51.6g、0.095モル）
および100mLの氷酢酸を加えた。その結果できた懸濁液
に35％水性HCl（10.5mL、0.103モル）を一度に加えた。
溶液をN2雰囲気下で３時間攪拌し、この時点で更に10.5
mLの35％水性HClを加えた。更に1.5時間後、反応フラス
コを氷浴に浸し、NaOH溶液（16mL、0.198モル）を、フ
ラスコの内部温度を30℃未満に保つ速度で加えた。水
（200mL）を加え、混合物を４×200mLの酢酸イソプロピ
ルで抽出した。合わせた有機層を2.5MのNaOH（２×200m
L）、100mLのH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、真空で蒸発させて39.7g（94％粗製物）の
生成物を無色固形物としてHPLCにより95％を超える純度
で得た。この生成物を、蒸気浴により加熱した200mLの
イソプロパノールに溶解し、攪拌しながら０−５℃に冷
却することにより更に精製して32.2g（76％）の融点＝1
31℃の所望の生成物を得ることができた。
実施例35 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル ブタン酸の代替調製法 A. Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンは、参照によ
り本明細書に含めるものとする1996年６月28日に出願さ
れた米国特許出願第08/08/671,893に開示された手法に
より調製することができ、それは、以下の方法を含む。
頭上攪拌器、冷却器、pHプローブおよび熱電対を具備
した反応槽に、塩化リチウム（15.6kg、368モル）、Ｌ
−バリン（26.0kg、222モル）、中性アルミナ（8.1kg、
150メッシュ、アルドリッヒ社（Aldrich））および156k
gの蒸留水を加えた。不均質な混合物を攪拌し、−14℃
±５℃に冷却した。pHを10％水性水酸化リチウムで10.1
に調整した。−９℃未満の温度を保ちながら、予め冷却
した（−20℃）フェニルクロルホルマート（36.6kg、23
4モル）を加え、10％水性水酸化リチウムの連続添加を
用いて反応中のpH（目標10.0で9.5から10.5の範囲内にp
Hを保ちながら）を制御した。
反応物を約−14℃で２時間攪拌した。反応混合物をセ
ライトを介して濾過し、濾過ケーキを42kgの蒸留水で洗
浄した。水性の濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（65k
g）で抽出して残存フェノールを除去した。次いで、水
相を０−５℃に冷却し、200kgのトルエンと混合した。
この攪拌二相溶液を、25％（w/w）硫酸でpH1.8−2.0に
調整した。トルエン層を40℃未満で約120Lに濃縮し、濾
過し（30kgのトルエンてすすぐ）、次いで、40℃未満で
約120Lに再度濃縮した。
その結果できた溶液に44.2kgのヘプタンを加え、その
結果できた溶液を15分間40℃±10℃に加熱した。加熱器
を取り除き、溶液に結晶種を入れ、一晩攪拌した。生成
物は、反応槽の壁に結晶化し、これを80kgのトルエンに
再懸濁し、50℃未満で約130Lに再濃縮し、次いで、45.2
kgのヘプタンを加えた。その結果できた溶液を、次い
で、少なくとも15分間50℃±10℃に加熱した後、20℃／
時間未満の速度で18℃±５℃に冷却した。少なくとも12
時間後、その結果できた白色スラリーを14℃±５℃に冷
却し、少なくとも３時間攪拌した。白色スラリーを濾過
し、固形物を41kgの1:1のトルエン／ヘプタンで洗浄し
た。固形生成物を50℃未満で乾燥して所望の生成物（4
7.8kg）を白色粉末として得た。
B. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチル ブタン酸 THF（250mL）中のＮ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バ
リン（25g、0.106モル）および３−クロロプロピルアミ
ン塩酸塩（15.2g、0.116モル）の混合物を２℃に冷却し
た。水酸化ナトリウム（12.7g、0.318モル）を攪拌懸濁
液に加えた。35分後、10℃へと緩慢な発熱が起こった。
反応物を、少なくとも10℃で２時間攪拌した。125mLのT
HF中のカリウムｔ−ブトキシド（29.6g、0.265モル）の
溶液を10分にわたって加え、続いて20mLのTHFですすい
だ。反応混合物の温度は、添加中20℃に上昇した。反応
混合物を室温で19時間攪拌した。
反応混合物を200mLの蒸留水で反応停止し、次いで、
温度を30℃未満に保ちながら、26.2gの濃塩酸を用いてp
H9に酸性にした。水層を分離し、更に125mLのTHFで洗浄
した。エタノール3A（75mL）を、分離した水層に加え、
温度を25℃未満に保ちながら12.3gの濃塩酸で混合物をp
H＜３に酸性にした。酸性にした混合物を酢酸エチルで
２回（250mLおよび150mL）抽出した。あわせた有機層
を、50℃未満の温度でロータリーエバポレーターにより
蒸発乾固した。残存固形物を250mLの酢酸エチルで洗い
流した。残存固形物を、還流温度で150mLのエタノール3
Aに溶解し、濾過助剤上の5gのダルコ（Darco）−G60床
を介して濾過し、続いて50mLの熱エタノールですすい
だ。濾液を、50℃未満の温度でロータリーエバポレータ
ーにより蒸発乾固した。酢酸エチル（75mL）を残分に加
え、30分間還流した。懸濁液を２時間10℃未満に冷却し
た。固形物を濾過により集め、20mLの冷酢酸エチル（５
−８℃）で洗浄した。40℃で72時間乾燥した後、所望の
生成物を白色固形物として得た（15.6g、74％）。
実施例36 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル ブタン酸の代替調製法 THF（2.5L）中のフェノキシカルボニル−Ｌ−バリン
（250g、1.05モル；参照により本明細書に含めるものと
する。1996年６月28日に出願された米国特許出願第08/6
71,893に開示された手法により調製）と３−クロロプロ
ピルアミン塩酸塩（151g、1.16モル）の混合物を２℃に
冷却する。攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム（127g、3.2
モル）を加える。約45分後、10℃へと急な発熱が起こ
る。反応物を１−５℃で２時間攪拌する。更なる３−ク
ロロプロピルアミン（10g、0.08モル）を加え、攪拌を
１時間継続する。1.25LのTHF中のカリウムｔ−ブトキシ
ド（296g、2.6モル）の溶液を、次いで、30分にわたっ
て加え、続いて100mLのTHFですすぐ。反応混合物の温度
は、添加中20℃に上昇した。反応混合物を室温で12−16
時間攪拌する。
反応混合物を2Lの蒸留水で反応停止し、12℃で冷却
し、次いで、温度を30℃未満に保ちながら、258g（2.6
モル）の濃塩酸を用いてpH9に酸性にする。水層を分離
する。エタノール3A（625mL）を、分離した水層に加
え、温度を25℃未満に保ちながら116g（1.2モル）の濃
塩酸で混合物をpH＜３に酸性にする。酸性にした混合物
を酢酸エチルで２回（2.5Lおよび1.5L）抽出する。合わ
せた有機層を、50℃未満の温度でロータリーエバポレー
ターにより蒸発乾固する。残存固形物を酢酸エチル（４
×1L）で反復蒸留により乾燥する。残存固形物を、750m
Lのメタノールに溶解し、室温で一晩脱色炭素（10gのダ
ルコ−G60床）で処理する。珪藻土を介した濾過により
炭素を除去する。濾液を、50℃未満の温度でロータリー
エバポレーターにより蒸発乾固した。酢酸エチル（1.5
L）を残分に加え、約500mLをロータリーエバポレーター
により除去する。懸濁液を＞１時間10℃未満に冷却す
る。固形物を濾過により集め、２×100mLの冷酢酸エチ
ル（５−８℃）で洗浄する。50℃で72時間乾燥した後、
所望の生成物が得られる。
実施例37 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル ブタン酸の代替調製法 A. （Ｓ）−（−）−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ（β）
シアノエチル バリン 機械的攪拌器を有する5Lの三つ首丸底フラスコに、
（Ｓ）−バリン（170.1g、1.45モル）および145mLの水
を加えた。溶液を氷−水浴で０℃に冷却し、180mLの水
中の1.0当量のKOH（93gの88％固形KOH）の溶液を20分に
わたって滴下した。添加が終了した時、フラスコの内部
温度を５℃未満に保ちながら、1.0当量（95.5mL）のア
クリロニトリルを激しく攪拌しながら滴下した。溶液を
０−５℃で4.5時間攪拌した。水（600mL）を加え、pH計
を溶液に入れた。溶液のpHを10％水性KOH溶液で9.5から
10.5に保ちながら、クロル蟻酸メチル1.0当量（112mL）
を滴下した。0.5時間にわたって添加を行った。次い
で、溶液を濃HClおよび燐酸でpH2に酸性にし、次いで、
2Lの酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を真空下で濃
縮して201g（60％）の無色油状物質を得、これを静置に
より固形化した。融点65−66℃。25℃での旋光ナトリウ
ムＤ系−0.44（ｃ＝4.3,エタノール）.IR（cm-1,CDC
l3）2960,1740,1710,1470.1H NMR（300MHz,CDCl3）；
（δTMS,0.00）ppm.0.93（d,3HJ＝7Hz）;1.07（d,3HJ＝
6Hz）;2.16−2.36（m,1H）;2.62−2.86（m,2H）;3.62
（t,2H,J＝7.5Hz）;3.77（s,1.2H回転異性体）;3.82
（s,1.8H回転異性体）;4.15−4.30（m,1H）,9.76−9.96
（brs,1H）.ms（DCl/NH3）246,185,146,125.FAB hrms:
（Ｍ＋H+）の理論値:229.1188;測定値:229.1185. B. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）
−３−メチル ブタン酸 2Lの加圧バイアルに実施例37Aの生成物（190g、0.833
モル）、水（900mL）およびKOH（３当量、140g）を加え
た。この溶液に室温でニッケルアルミニウム合金（ラニ
ー型）75gを加えた。これは、不活性化型であることを
記しておく。溶液を加圧容器内に密封し、60psiの水素
下に置いた。その結果できた溶液を100℃で４時間加熱
した。溶液を常温に冷ました後、濾過し900mLのジクロ
ロメタンで洗浄し、次いで、pH1に酸性にした。水溶液
を２×900mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機層を濃縮して120gの粗生成物を得、これを酢酸イソプ
ロピル中にスラリー化して70gの標記化合物を得た。
実施例38 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
ル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの代替調製法 Ａ−1. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ
ル）−３−メチル ブタノイル クロリド 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸（17.6g、87.9ミリモル）を、THF
（240mL）中でスラリー化し、＜５℃に冷却した。塩化
チオニル（14.3g、120ミリモル）を５分にわたって加え
た（発熱）。HPLCにより完了するまで（試料をメタノー
ル中で反応停止した）スラリーを20℃で70分間攪拌し
た。THFを回転式蒸発により除去し、ヘプタン（90mL）
を加え、回転式蒸発により除去して湿った固形物の塊を
得た。この物質をDMF（85mL）中にスラリー化した。
Ａ−2. 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ
ル）−３−メチル ブタノイル クロリドの代替調製法 2S−（１−テトラヒドロ−ピリミジ−２−オニル）−
３−メチル ブタン酸（39.6g、198ミリモル）を、THF
（590mL）中でスラリー化し、１℃に冷却した。塩化チ
オニル（28.3g,238ミリモル）を５分にわたって加えた
（発熱）。スラリーを20℃で２時間攪拌した。THFをロ
ータリーエバポレーターにより除去し、THF（200mL）を
加え、ロータリーエバポレーターにより除去して湿った
固形物の塊を得た。この物質をDMF（225mL）中にスラリ
ー化した。
Ｂ−1. （2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−
３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラヒドロ−ピリ
ミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ
−1,6−ジフェニルヘキサン （2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン（約8
3ミリモル；参照により本明細書に含めるものとする199
6年２月16日に発行された米国特許第5,491,253）および
イミダゾール（8.2g、120ミリモル）を、酢酸エチル（3
50mL、KF＜0.1％）に溶解し、２℃に冷却した。実施例3
8A−１のスラリー化生成物を加え（発熱、最大温度は10
℃であった）、続いてDMFですすいだ（15mL）。反応物
を、初め低温で攪拌し、次いで、徐々に室温に温め、一
晩攪拌した。
100mLの水で反応を停止し、30分攪拌した。有機層を
分離し、３×125mlの５％NaClで洗浄した。有機溶液を
濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃厚なシロッ
プ状物質62gに濃縮した。HPLC純度約85％（ピーク領
域）。異性体含量約11.2％。
CIMS（NH3）m/z647（Ｍ＋Ｈ）+.1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.35−7.13（m,10H）,7.13−
7.06（m,1H）,6.87（br d,1H）,5.22（br s,1H）,4.28
（d,1H）,4.20−4.05（m,1H）,3.95（d,2H）,3.65−3.5
6（m,1H）,3.37（d,2H）,3.12−2.89（m,5H）,2.83−2.
53（m,4H）,2.23−2.08（m,1H）,1.74−1.40（m,4H）,
0.87−0.75（m,6H）．13 C NMR（75MHz,CDCl3）δ170.0,156.6,140.2,139.1,13
8.4,129.3,129.1,128.9,128.4,128.3,128.0,127.1,126.
0,125.8,69.1,64.0,63.1（br）,54.2,49.2,41.2,40.5,4
0.0,39.7,31.5,25.4,21.6,19.5,18.6. Ｂ−2. （2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−
３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラヒドロ−ピリ
ミド−２−オニル）−３−メチル ブタノイル］アミノ
−1,6−ジフェニルヘキサンの代替調製法 （2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン（約1
80ミリモル；参照により本明細書に含めるものとする19
96年２月13日に発行された米国特許第5,491,253）およ
びイミダゾール（38.1g、560ミリモル）を、酢酸エチル
（675mL、KF＜0.1％）に溶解し、１℃に冷却した。実施
例38A−２のスラリー化生成物を30分にわたって徐々に
加え（発熱、最大温度は６℃であった）、続いて酢酸エ
チルですすいだ（225mL）。反応物を、低温で1.5時間攪
拌し、次いで、徐々に約27℃に温め、約20時間攪拌し
た。
HClの希釈溶液（225mLの水中の36.75gの濃HCl）で反
応を停止し、20分攪拌した。100mLの酢酸エチルですす
ぎながら二相混合物を濾過した。有機層を分離し、３×
125mlの５％NaClで洗浄した。有機層を分離し、３×225
mlの５％NaClおよび２×225mLの５％NaHCO3で洗浄し
た。有機溶液を回転式蒸発により濃縮して所望の生成物
を濃厚なシロップ状物質として得た。
C. （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
［2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタノイル］アミノ−６−ジフェニルヘキ
サン 実施例38Bの粗生成物（約83ミリモル）を、メタノー
ル（260mL）に溶解した。Pd/C（50％湿潤パールマン（P
earleman）の触媒、10.4g湿潤重量）および蟻酸アンモ
ニウム（15.1g,239ミリモル）を加え、混合物を50℃に
温めた。2.5時間後、TLCにより反応は完了した。混合物
を35℃に冷まし、珪藻土を介した濾過続いてメタノール
（250mL）ですすぐことにより触媒を除去した。合わせ
た濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮した。温
めながら残分をジオキサン（150mL）に溶解した。ロー
タリーエバポレーターによりジオキサンを除去して60g
の黄色油状物質を得た。HPLC純度約88.2％（ピーク領
域）。異性体含量≧7.9％（しかしながら、１つの異性
体は、主たるピークから分離せず）。
CIMS（NH3）m/z467（Ｍ＋Ｈ）+.1 H NMR（300MHz,CD3OD）δ7.35−7.10（m,10H）,4.40−
4.20（m,1H）,4.25（d,1H）,3.68−3.57（m,1H）,3.20
−3.09（m,2H）,3.08−2.90（m,3H）,2.90−2.74（m,2
H）,2.65−2.49（m,2H）,2.20−2.04（m,1H）,1.92−1.
78（m,1H）,1.78−1.60（m,2H）,1.60−1.45（m,1H）,
0.88−0.77（m,6H）13 C NMR（75MHz,CD3OD）δ171.3,158.4,140.5,139.8,13
0.6,130.4,129.5,129.3,127.3,127.0,71.5,63.9,57.1,4
9.1,41.8,41.6,41.4,40.7,40.5,26.9,22.5,20.0,18.91 H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.35−7.13（m,10H）,5.35
（s,1H）,4.40−4.23（m,2H）,3.60−3.52（m,1H）,3.2
5−2.65（m,8H）,2.58−2.45（dd,1H）,2.30−2.10（m,
1H）,1.90−1.65（m,3H）,1.65−1.50（m,1H）,0.91
（d,3H）,0.84（d,3H）13 C NMR（75MHz,CDCl3）δ171.2,156.6,139.1,138.5,12
9.3,129.2,128.5,128.2,126.3,126.0,71.6,63.1（br）,
56.3,48.7,41.6,41.0,40.6,40.0,39.6,25.5,21.7,19.7,
18.7 D. （2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
［2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
３−メチル ブタノイル］アミノ−６−ジフェニルヘキ
サン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩 実施例38Cの粗生成物をジオキサン（370mL、KF＝0.07
％水分）に溶解した。Ｓ−ピログルタミン酸（10.3g、8
0ミリモル）を加え、懸濁液を50℃に温めて透明な溶液
を得た。１時間攪拌後、生成物塩の少量の結晶を溶液に
入れた。塩は徐々に沈殿した。スラリーを徐々に冷ま
し、一晩室温で攪拌した。生成物を濾過により単離し、
ジオキサン（100mL）で洗浄した。湿ったケーキの重量
は、120gであった。窒素置換した真空オーブン内で60℃
で生成物を乾燥した。収量35.2gのオフホワイトの粉
末。HPLC純度：＞98％（ピログルタミン酸を含むピーク
領域）。異性体含量約１％（しかしながら、１つの異性
体は、主たるピークから分離せず）。融点＝135−141℃ ［ａ］D 25＝−21.9゜（ｃ＝2.5,CH3OH） CIMS（NH3）m/z467（塩基のＭ＋Ｈ）+,147（ピログルタ
ミン酸のＭ＋NH4）+,130（ピログルタミン酸のＭ＋Ｈ）
＋ IR（KBr）1586,1655,1682cm-1 1 H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ7.62（s,1H）,7.54（d,1
H）,7.32−7.06（m,10H）,6.33（s,1H）,4.26（d,1H）,
4.11−3.99（m,1H）,3.82（dd,1H）,3.57−3.48（m,1
H）,3.27−3.19（m,1H）,3.08−2.95（m,2H）,2.92−2.
70（m,5H）,2.53−2.43（m,1H）,2.26−2.14（m,1H）,
2.13−1.99（m,2H）,1.99−1.87（m,2H）,1.72−1.61
（m,2H）,1.61−1.49（m,1H）,1.46−1.35（m,1H）,0.7
0（d,3H）,0.64（d,3H）．13 C NMR（100MHz,DMSO−d6）δ176.9,176.1,169.2,155.
5,138.8,137.7,129.3,129.3,128.3,127.8,126.4,125.5,
66.9,61.5,56.9,55.3,46.8,40.2,39.6,39.4,38.8,37.4,
29.8,25.4,25.3,21.6,19.6,18.7.1 H NMR（300MHz,CD3OD）δ7.32−7.03（m,10H）,4.23−
4.12（m,1H）,4.12（d,1H）,3.98（dd,1H）,3.71−3.63
（m,1H）,3.46−3.37（m,1H）,3.11−2.98（m,2H）,2.9
7−2.80（m,4H）,2.70−2.59（m,1H）,2.49−2.38（m,1
H）,2.38−2.12（m,3H）,2.07−1.92（m,2H）,1.75−1.
63（m,2H）,1.63−1.50（m,1H）,1.45−1.32（m,1H）,
0.74−0.65（m,6H）．13 C NMR（75MHz,CD3OD）δ181.0,179.6,171.6,158.4,13
9.5,137.3,130.5,130.0,129.4,128.3,127.2,68.1,64.0,
59.6,57.7,48.8,41.7,41.1,40.7,40.6,37.9,31.1,26.9,
26.9,22.5,20.1,18.9.1 H NMR（300MHz,D2O）δ7.30−6.97（m,10H）,4.16−4.
03（m,1H）,3.99−3.91（m,2H）,3.71−3.63（m,1H）,
3.43−3.35（m,1H）,3.00−2.68（m,6H）,2.40−2.13
（m,5H）,1.88−1.72（m,3H）,1.68−1.56（m,1H）,1.5
2−1.37（m,1H）,1.32−1.18（m,1H）,0.60−0.52（m,6
H）．13 C NMR（75MHz,D2O）δ181.6,180.1,171.0,157.3,137.
9,135.2,129.3,129.2,129.1,128.4,127.6,126.4,67.3,6
2.6,58.2,56.7,47.5,40.1,39.4,39.2,38.7,35.7,29.6,2
5.3,25.2,20.5,18.5,17.6. E. （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシア
セチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テ
トラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタ
ノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン 実施例1Hの生成物（7.26g、40.3ミリモル）を、酢酸
エチル（22mL）中にスラリー化し、塩化エチオニル（5.
75g、48.3ミリモル）、続いて１滴のDMFを加えた。混合
物を50℃に温め、５時間攪拌した。その結果できた酸塩
化物の溶液を22℃に冷まし、次のカップリング反応に用
いた。
実施例38Dの生成物（20g、31.7ミリモル、ジオキサン
含量に対して修正）、重炭酸ナトリウム（16.5g、197ミ
リモル）、酢酸エチル（150mL）および水（150mL）をフ
ラスコ内で合わせ、実施例38Dの生成物が溶解するまで
撹拌した（いくらかの塩が未溶解のままである）。上記
で調整した酸塩化物の溶液を５分にわたって加え、続い
て酢酸エチル（5mL）ですすいだ。添加により発熱した
（最大温度23℃）。混合物を一晩攪拌した。
有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム（100mL）お
よび水（100mL）で洗浄した。ロータリーエバポレータ
ーにより溶媒を除去した。残分を酢酸エチル（100mL）
に溶解し、濾過し、酢酸エチル（50mL）ですすいだ。合
わせた濾液から溶媒をロータリーエバポレーターにより
除去した。残分を熱酢酸エチル（105mL）に溶解し、ヘ
プタン（105mL）を加えた処、生成物は急速に結晶化し
始めた。スラリーを冷まし、20−23℃で５時間攪拌し
た。濾過により生成物を集め、1/1（v/v）酢酸エチル／
ヘプタン（30mL）で洗浄した。生成物を真空オーブン下
70℃で乾燥して18.8gの所望の生成物を白色粉末として
得た。
実施例39 無定形（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシ
アセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−
テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
タノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンの調製 A. 実施例38Eの生成物（2.5g）を、8mLの無水エタノー
ルに溶解した。この溶液を、９℃で激しく攪拌しながら
250mLの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が、直ち
に出現した。攪拌を15分間続け、固形物を濾過により厚
めた。50℃で12時間の真空乾燥により2.32gの所望の生
成物を無定形固形物として得た。
B. 実施例38Eの生成物（2.5g）を、6mLの無水エタノー
ルに溶解した。この溶液を、７−９℃で激しく攪拌しな
がら31mLの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出現
した。攪拌を20分間続け、固形物を濾過により集めた。
50℃で12時間の真空乾燥により2.24gの所望の生成物を
無定形固形物として得た。
C. 実施例38Eの生成物（0.5g）を、8mLのイソプロパノ
ールに溶解した。この溶液を、10−15℃で激しく攪拌し
ながら100mLの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が
出現した。攪拌を20分間続け、固形物を濾過により集め
た。風乾により0.48gの所望の生成物を無定形固形物と
して得た。
D. 実施例38Eの生成物（0.5g）を、8mLのアセトンおよ
び0.2mLの無水エタノールに溶解した。この溶液を、10
−15℃で激しく攪拌しながら100mLの冷却水に徐々に滴
下した。白色固形物が出現した。攪拌を10分間続け、固
形物を濾過により集めた。風乾により0.46gの所望の生
成物を無定形固形物として得た。
E. 実施例38Eの生成物（0.5g）を、2mLのアセトニトリ
ルに溶解した。この溶液を、10−15℃で激しく攪拌しな
がら100mLの冷却水に徐々に滴下した。白色固形物が出
現した。攪拌を20分間続け、固形物を濾過により集め
た。風乾により0.46gの所望の生成物を無定形固形物と
して得た。
実施例40 Ｎ−（３−クロロプロピルアミノカルボニル）バリン
メチルエステル ３−クロロプロピルイソシアナート（0.31mL、3.0ミ
リモル）を、THF（10mL）中のＬ−バリン メチルエス
テル塩酸塩（0.5g、3.0ミリモル）およびトリエチルア
ミン（0.42mL、3.0ミリモル）のスラリーに加えた。反
応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナ
トリウムの添加により反応停止した。反応停止した反応
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥
し、蒸発して所望の生成物を得た。
実施例41 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチルブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキサ
ン 塩化メチレン中の実施例25Eの生成物の溶液と水素化
硼素ナトリウムとの反応は、所望の生成物を与える。
実施例42 （2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェノキシアセチ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−（１−テトラ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミド−２−オニル）−３
−メチル ブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキ
サン アセチル部分のカルボニル基に14Cで標識（50μＭ、
6.0μCi）した（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフェ
ノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［2S−
（１−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリミジ−２−
オンイル）−３−メチル ブタノイル］アミノ−1,6−
ジフェニルヘキサンとラット肝臓ミクロソーム（0.5mg/
mLミクロソーム蛋白質）およびNADPH−生成系300mLの37
℃で60分間のインキュベーションを行った。代謝反応
は、300mLのアセトニトリルを加えることにより停止し
た。3000RPMで10分間の遠心分離後に得られた上澄を真
空で蒸発乾固した。残渣を2mLのHPLC移動相中で再構成
した。所望の生成物の単離を、アルテック ウルトラス
フェア（Alltech Ultrasphere）５μｍ C18カートリッ
ジ ガード カラムに接続したベックマン ウルトラス
フェア（Beckman Ultrasphere）５μｍ 10×150mm C
18カラムを用いて常温で達成した。バッファー（25mMの
酢酸アンモニウム、蟻酸でpHを4.8に調整）中の25−55
％アセトニトリルの直線勾配を、カラム溶出液として2.
8mL/分の流速で57分にわたり用いた。
HIVプロテアーゼ阻害物質のスクリーニングのための蛍
光源測定法 本発明の化合物の阻害力価は、以下のっ方法により測
定することができる。
本発明の化合物をDMSOに溶解し、調査に望ましい最終
濃度にするため、少量をDMSOで100倍に更に希釈する。
反応は、300マイクロリットルの合計容量で６×50mmの
試験管内で行う。反応バッファー中の成分の最終濃度
は、125mMの酢酸ナトリウム、1Mの塩化ナトリウム、5mM
のジチオトレイトール、0.5mg/mlのウシ血清アルブミ
ン、1.3μＭの蛍光源基質、２％（v/v）ジメチルスルホ
キシド、pH4.5である。阻害物質の添加後、反応混合物
を、フルオロメーター セル ホルダーに入れ、30℃で
数分間インキュベートする。反応は、少量の冷却したHI
Vプロテアーゼの添加により開始する。蛍光強度（励起3
40nM、発光490nM）を、時間の関数として記録する。反
応速度を、初めの６から８分間測定する。観察された速
度は、単位時間当たりに分解した基質のモル数に正比例
する。阻害パーセントは、100X（１−（阻害物質の存在
下における速度）／（阻害物質の非存在下における速
度））である。
蛍光源基質:Dabcyl−Gaba−Ser−Gln−Asn−Tyr−Pro
−Ile−Val−Gln−EDANS（ここで、DABCYL＝４−（４−
ジメチルアミノ−フェニル）アゾ安息香酸、Gaba＝γ−
アミノ酪酸、およびEDANS＝５−（（２−アミノエチ
ル）アミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸）。
抗ウィルス活性 本発明の化合物の抗−HIV活性は、以下の手法によりM
T4細胞中で測定することができる。MT4細胞を、HIV III
Bの無細胞上澄（予め冷凍した）で既知の50％組織培養
物感染量（TCID50）で感染多重度（MOI）0.003で１時間
感染した。１時間の感染後、細胞を２回洗浄して残存ウ
ィルスを除去し、培養培地に再懸濁し、種々の半対数希
釈の化合物を入れたウェル当たり１×10^4細胞で96ウェ
ルの組織培養プレートに接種した。未感染の細胞を、毒
性および細胞の対照として用いる。10％ウシ胎児血清を
有するRPMI1640培地（ギブコ（Gibco）社）を、培養培
地として用いた。種々の濃度のヒト血清（シグマ（Sigm
a）社）50％、25％および12.5％を、合計血清60％,35％
および22.5％の最終濃度に帰するように培養培地に加え
た。全測定プレートを37℃のインキュベーター内で５日
間インキュベートした。MTT（シグマ社、PBS中の5mg/ml
ストック）を、全ウェルにウェル当たり25ulで加え、４
時間インキュベートした。水中の0.02NのHClを有する20
％SDSをウェル当たり50ulで加えて細胞を溶菌した。完
全な溶菌のため一晩インキュベートしたプレートを、マ
イクロタイター プレート リーダーにより570/650nm
の波長で読み取って細胞の光学濃度（O.D.）を測定し
た。以下の式： により生のデータの阻害パーセントを分析した。50％有
効濃度（EC50）を、中央値の有効等式（チョウ（Cho
u）,1975,Proc.Int.Cong.Pharmacol.6th 619ページ）に
より算定して化合物の有効性を決定した。50％致死濃度
（LC50）は、未感染のMT4細胞を用いて算定した。
これらの条件下で、以下のデータを得た（ｎ＝４、重
複して測定）。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される
塩の形態で用いることができる。これらの塩としては、
以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ク
エン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホ
ン酸、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプ
タン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸
塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３
−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸
塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸
塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
また、塩基性窒素を含有する基は、塩化、臭化、および
沃化メチル、エチル、プロピル、およびブチルのような
ハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジ
ブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、
臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびス
テアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよ
びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル並びにその
他のような薬剤と四級化することができる。それにより
水または油溶性または分散可能な生成物が得られる。
薬学的に許容することのできる酸付加塩を形成するの
に用いることのできる酸の例としては、塩酸、硫酸およ
び燐酸のような無機酸ならびに蓚酸、マレイン酸、コハ
ク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。他の
塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしく
はマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、スルホン酸塩、ホスホン酸塩およびイ
セチオン酸塩が挙げられる。
また、本発明の化合物は、エステルの形態で用いるこ
ともできる。このようなエステルの例としては、本発明
の化合物内の水酸基が、Ｎ−保護された又は未保護のア
ミノ酸残基、燐酸基、ヘミコハク酸残基、一般式Ｒ＊Ｃ
（Ｏ）−もしくはＲ＊Ｃ（Ｓ）−のアシル残基｛ここ
で、Ｒ＊は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオア
ルコキシアルキルもしくはハロアルコキシである｝、ま
たは一般式Ra−Ｃ（Rb）（Rd）−Ｃ（Ｏ）−もしくはRa
−Ｃ（Rb）（Rd）−Ｃ（Ｓ）−のアシル残基｛ここで、
RbおよびRdは、水素もしくは低級アルキルから独立に選
ばれ、Raは、ReおよびRfが、水素、低級アルキルおよび
ハロアルキルから独立に選ばれる、−Ｎ（Re）（Rf）、
OReもしくはSReである｝、または一般式R180NH（CH2）2
NHCH2C（Ｏ）−もしくはR180NH（CH2）2OCH2C（Ｏ）−
のアミノ−アシル残基｛ここで、R180は、水素、低級ア
ルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルカノイル、ベンゾイルもしくはα−アミノアシル基
である｝とアシル化している化合物が挙げられる。特に
興味のあるアミノ酸エステルは、グリシンおよびリシン
であるが、しかしながら、アミノアシル基が、−Ｃ
（Ｏ）CH2NR200R201であるもの｛ここで、R200およびR
201は、水素および低アルキルから独立に選ばれるか又
は、基−NR200R201は、窒素を含む複素環式環を形成す
る｝を含む他のアミノ酸残基も用いることができる。こ
れらのエステル類は、本発明の化合物のプロドラッグと
して役立ち、胃腸管内でこれらの物質質の溶解度を増加
させるのに役立つ。また、これらのエステル類は、本化
合物の静脈投与のため溶解度を増加させるのに役立つ。
他のプロドラッグとしては、本発明の化合物内の水酸基
が一般式−CH（Rg）OC（Ｏ）R181または−CH（Rg）OC
（Ｓ）R181の置換基｛ここで、R181は、低級アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシまたはハロ
アルコキシであり、Rgは、水素、低級アルキル、ハロア
ルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボ
ニルである｝で官能化する化合物が挙げられる。このよ
うなプロドラッグは、シュレイバー（Schreiber）（Tet
rahedronLett.1983,24,2363）の手法により、メタノー
ル中の相当するメタリル エーテルのオゾン分解、続い
て無水酢酸での処理により調製することができる。
本発明のプロドラッグは、インビボで代謝されて本発
明の化合物を提供する。プロドラッグ エステル類の調
製は、本発明の化合物と、上記で明確にしたような活性
化アミノアシル、ホスホリル、ヘミスクシニルまたはア
シル誘導体とを反応させることにより行う。その結果で
きた生成物を、次いで、脱保護して所望のプロドラッグ
エステルを提供する。また、本発明のプロドラッグ
は、（ハロアルキル）エステル類を用いた水酸基のアル
キル化、ビス−（アルカノイル）アセタール類でのアセ
タール交換反応または活性化アルデヒドを用いた水酸基
の縮合、続いて中間ヘミアセタールのアシル化により調
製することができる。
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、レ
トロウィルスのプロテアーゼ、特にHIVプロテアーゼを
阻害するのに有用である（特に動物、中でも特にヒトに
おいて）。また、本発明の化合物は、インビボで、レト
ロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス（HIV）の阻害
に有用である。また、本発明の化合物は、ヒトまたは他
の哺乳類における、レトロウィルスにより引き起こされ
る疾患、特に後天性免疫不全症候群またはHIV感染の治
療または予防に有用である。
１回または分割量でヒトまたは他の哺乳類宿主に投与
する合計１日当たりの用量は、例えば、１日当たり0.00
1から300mg/kg体重、更に普通には１日当たり0.1から20
mg/kg体重の量であってもよい。単位用量組成物は、こ
のような量のその分割量を含有して１日当たりの用量を
構成することができる。
単一の剤形を与えるために担体物質と組み合わせるこ
とのできる有効成分の量は、治療する宿主および特定の
投与様式に依存して変わる。
しかしながら、いずれの特定の疾患の特定の用量水準
も、用いた特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健
康、性、食事、投与時間、投与経路、***速度、薬物の
組み合わせ、および治療を受けている特定の疾患の重篤
度を含む種々の因子に依存することは当然のことであ
る。
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容する
ことのできる望み通りの担体、アジュバント、および賦
形剤を含有する単位用量処方物として、経口的に、非経
口的に、舌下により、吸入スプレーにより、経直腸的
に、または局所的に投与することができる。また、局所
的投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーゼ装置の
ような経皮投与の使用を含むことができる。本明細書で
用いた非経口としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨
内注射または輸液技法が挙げられる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁
剤は、適切な分散剤または湿潤化剤および懸濁化剤を用
い公知の技術により処方することができる。また、滅菌
注射用製造は、例えば、1,3−プロパンヂオール中の溶
液のような非毒性の非経口的に許容することのできる希
釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶剤または懸濁剤であっ
てもよい。用いることのできる許容することのできる賦
形剤および溶媒としては、水、リングル液、および等張
の塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発油は、
従来通り、溶媒または懸濁化媒体として用いられる。こ
の目的には、合成モノ−またはジグリセライドを含むい
ずれの無刺激の不揮発油も用いることができる。更に、
オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見
い出せる。
薬物の経直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直
腸温では液体であり、従って、直腸で溶解し薬物を放出
する、ココアバターおよびポリエチレングリコール類の
ような無刺激の医薬品添加物と毒物とを混合することに
より調製することができる。経口投与用固体剤形として
は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙
げることができる。このような固体剤形では、活性化合
物は、白糖、乳糖またはデンプンのような少なくとも１
種の不活性希釈剤と混合することができる。また、この
ような剤形は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外
の更なる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、お
よび丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができ
る。錠剤および丸剤は、更に、腸溶コーティングで調製
することができる。
経口投与用液体剤形としては、当業界で普通に用いら
れる水のような不活性な希釈剤を含有する薬学的に許容
することのできるエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、およびエリキシル剤を挙げることができる。ま
た、このような組成物は、アジュバント、例えば、湿潤
化剤、乳化および懸濁化剤、および甘味料、着香剤、お
よび香料を含むことができる。
また、本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与
することができる。当業界で公知であるように、リポソ
ームは、通常、燐脂質または他の脂質物質から誘導され
る。リポソームは、水性媒体中に分散する一または多層
の含水液晶により形成される。リポソームを形成するこ
とのできるいずれの非毒性の生理学的に許容することの
できる代謝可能な脂質も用いることができる。リポソー
ム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定
剤、保存料、医薬品添加物等を含有することができる。
好ましい脂質は、天然および合成の両方の燐脂質および
ホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
リポソームを形成する方法は、当業界で公知である。
例えば、プレスコット（Prescott.）編.,Methods in Ce
ll Biology,XIV巻，アカデミックプレス（Academic Pre
ss），ニューヨーク,N.Y.（1976）,33ページ及びそれに
続くもの参照。
本発明の化合物に好ましいいくつかの剤形は、医薬組
成物の名称で、J.リパリ（J.Lipari）、L.A.アル−ラザ
ック（L.A.Al−Razzak）、S.ゴーシュ（S.Ghosh）およ
びR.ガオ（R.Gao）の名前で、1996年11月21日に出願さ
れた米国特許出願第08/ に開示されており、これ
を、参照により本明細書に含めるものとする。
本発明の化合物にとって好ましい剤形は、（ｉ）全溶
液の約20重量％から約99重量％（好ましくは、約30％か
ら約70％；更に好ましくは約40％から約65％）の量のオ
レイン酸または（ii）（１）全溶液の約20重量％から約
99重量％（好ましくは、約30％から約70％；更に好まし
くは約40％から約65％）の量のオレイン酸と（２）全溶
液の約０重量％から約12重量％（好ましくは、約10％）
の量のエタノールもしくはプロピレングリコールもしく
はその混合物との混合物から成る薬学的に許容すること
のできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の約１重量％から約
50重量％（好ましくは、約５％から約30％）の量の一般
式Ｉの化合物および（ｂ）全溶液の約０重量％から約20
重量％（好ましくは、約５％から約10％）の量のポリオ
キシル35ヒマシ油の溶液を含んで成る。本発明の更に好
ましい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチンカプセル
（SEC）または硬ゼラチンカプセル中にカプセル化され
ている。
本発明の最も好ましい組成物は、（１）全溶液の約50
重量％の量のオレイン酸と（２）全溶液の約10重量％の
量のエタノールとの混合物から成る薬学的に許容するこ
とのできる有機溶媒中の（ａ）全溶液の約30重量％の量
の一般式Ｉの化合物および（ｂ）全溶液の約10重量％の
量のポリオキシル35ヒマシ油の溶液を含んで成る。本発
明の最も好ましい態様において、溶液は、軟弾性ゼラチ
ンカプセル（SEC）または硬ゼラチンカプセル中にカプ
セル化されており、また、溶液は、全溶液の約0.01重量
％から約0.08重量％（好ましくは、全溶液の約0.01％か
ら約0.05％）の量の酸化防止剤（好ましくは、BHT（ブ
チル化ヒドロキシトルエン））も含んで成る。このよう
な組成物の例及びその調製法を下記に提供する。成分 重量％ 実施例2Bの化合物（遊離塩基） 30 エタノール（USP、200標準強度） 10 ポリオキシル35ヒマシ油（Cremophor EL） 10 オレイン酸、6321、NF 50 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、NF 0.01 上記組成物の調製： ミキシングタンクを窒素置換した。オレイン酸（499.
9g）およびエタノール（100g）を、タンク内で混合し
た。ブチル化ヒドロキシトルエン（0.1g）を、タンクに
加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例2Bの化合
物（300g）を徐々にタンクに加え、溶液が透明になるま
で混合した。ポリオキシル35ヒマシ油（100g）をタンク
に加え、混合した。その結果できた溶液を、軟弾性カプ
セル剤（0.333gの溶液/SEC）に充填して100mgの実施例2
Bの化合物/SECの量を提供するか、又は0.667g/SECで200
mgの実施例2Bの化合物/SECの量を提供する。
本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与する
ことができるが、１種以上の免疫調節剤、抗ウィルス
剤、他の抗感染剤またはワクチンと組み合わせて用いる
こともできる。本発明の化合物と組み合わせて投与する
他の抗ウィルス剤としては、AL−721、ベータ インタ
ーフェロン、ポリマンノアセテート、逆転写酵素阻害物
質（例えば、ジデオキシシチジン（ddC;ザルシタビ
ン）、ジデオキシイノシン（ddI;ジダノシン）、BCH−1
89、AzdU、カルボヴィル、ddA、d4C、d4T（スタブジ
ン）、3TC（ラミブジン）DP−AZT、FLT（フロオロチミ
ジン）、BCH−189、５−ハロ−３′−チア−ジデオキシ
シチジン、PMEA、ビス−POMPMEA、ジドブジン（AZT）、
ネビラピン、デルビリジン、MSA−300、トロビルジン
等）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質（例えば、R8
2193、Ｌ−697,661、BI−RG−587（ネビラピン）、レト
ロウィルスのプロテアーゼ阻害物質（例えば、リトナビ
ルのようなHIVプロテアーゼ阻害物質、Ro31−8959（サ
クイナビル）、SC−52151、VX−478、AG1343（ネルフィ
ナビル）、BMS186,318、SC−55389a、BILA 1096 BS、DM
P−323、DMP−450、KNI−227、KNI−272、Ｕ−140690、
Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−
Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニ
ル））−ペンタンアミド（MK−639;インジナビル）、５
（Ｓ）−Boc−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
（Ｌ）−Val−（Ｌ）−Phe−モルホリン−４−イルアミ
ド、１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Al
a−（2S,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタ
ノイル−1,3−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド
（即ち、１−ナフトキシアセチル−Mta−（2S,3S）−AH
PBA−Thz−NH−tBu）、５−イソキノリンオキシアセチ
ル−ベータ−メチルチオ−Ala−（2S,3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ４−ブタノイル−1,3−チアゾリジン
−４−ｔ−ブチルアミド（即ち、iQoa−Mta−Apns−Thz
−NHtBu）等）、HEPT化合物、L,697,639、R82150、Ｕ−
87201E等）、HIVインテグラーゼ阻害物質（ジンテビル
等）、TAT阻害物質（例えば、RO−24−7429等）、ホス
ホノ蟻酸三ナトリウム、HPA−23、エフロニチン、ペプ
チドＴ、レティキュロース（ヌクレオ燐蛋白質）、アン
サマイシンLM427、トリメトレキサート、UA001、リバビ
リン、アルファ インターフェロン オキセタノシン、
オキセタノシン−Ｇ、シロブチ−Ｇ、シクロブチ−Ａ、
アラ−Ｍ、BW882C87、フォスカルネット、BW256U87、BW
348U87、Ｌ−693,989、BVアラ−Ｕ、CMVトリクローナル
抗体、FIAC、HOE−602、HPMPC、MSL−109、TI−23、ト
リフリジン、ビダラビン、ファムシクロビル、ペンシク
ロビル、アシクロビル、ガンシクロビル、カスタノスパ
ーミン、rCD4/CD4−IgG、CD4−PE40、ブチル−DNJ、ヒ
ペリシン、オキサミリスチル酸、デキストラン スルフ
ェートおよびペントサン ポリスルフェートが挙げられ
る。本発明の化合物と組み合わせて投与することのでき
る免疫調節剤としては、ブロピリミン、アンピリゲン、
抗−ヒト アルファ インターフェロン抗体、コロニー
刺激因子、CL246,738、イムレグ−１、イムレグ−２、
ジエチルジチオカルバマート、インターロイキン−２、
アルファ−インターフェロン、イノシン プラノベック
ス メチオニン エンケファリン、ムラミル−トリペプ
チド、TP−５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、
腫瘍壊死因子、ベータ インターフェロン、ガンマ イ
ンターフェロン インターロイキン−３、インターロイ
キン−４、自己CD8＋輸液、アルファ インターフェロ
ン免疫グロブリン、IGF−１、抗−Leu−3A、自家ワクチ
ン療法剤、生物刺激剤、体外フォトフォレシス剤、シク
ロスポリン、ラパマイシン、FK−565、FK−506、Ｇ−CS
F、GM−CSF、過高熱剤、イソピノシン、IVIG、HIVIG、
受動免疫療法剤およびポリオワクチン過剰免疫剤が挙げ
られる。本発明の化合物と組み合わせて投与することの
できる他の抗感染剤としては、ペンタミジン イセチオ
ナートが挙げられる。種々のHIVまたはAIDSワクチン
（例えば、gp120（組み換え体）、Env2−３（gp120）、
HIVAC−1e（gp120）、gp160（組み換え体）、VaxSyn H
IV−１（gp160）、イムノ−Ag（gp160）、HGP−30、HIV
−免疫原、p24（組み換え体）、VaxSyn HIV−１（p2
4））のいずれも本発明の化合物と組み合わせて用いる
ことができる。
本発明の化合物と併用可能な他の物質はアンサマイシ
ンLM427、アプリン酸、ABPP、AI−721、カリシン、AS−
101、アバロール、アジメキソン、コルヒチン、化合物
Ｑ、CS−85、Ｎ−アセチルシステイン、（２−オキソチ
アゾリジン−４−カルボキシレート）、Ｄ−ペニシラミ
ン、ジフェニルヒダントイン、EL−10、エリスロポエチ
ン、フシジン酸、グルカン、HPA−23、ヒト成長ホルモ
ン、ヒドロキシクロロキン、イスカドール、Ｌ−オフロ
キサシン又は他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸
リチウム、MM−１、モノラウリン、MTP−PE、ナルトレ
キソン、ニューロトロピン、オゾン、PAI、Panax属ジン
セン、ペントフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド
Ｔ、マツカサエキス、ポリマンノアセテート、レチキュ
ロース、レトロジェン、リバビリン、リボザイム、RS−
47、Sdc−28、ケイタングステン酸塩、THA、胸腺液因
子、チモペンチン、チモシンフラクション５、チモシン
α１、チモスチムリン、UA001、ウリジン、ビタミンB12
及びウォブムゴスである。
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、アンホテリ
シンＢ、クロトリマゾール、フルシトシン、フルコナゾ
ール、イトラコナゾール、ケトコナゾール及びナイスタ
チン等の抗真菌薬である。
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、硫酸アミカ
シン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、トスフ
ロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、エ
タンブトール、イソニアジド、ピアジナミド、リファブ
チン、リファンピン、ストレプトマイシン及びTLC Ｇ
−65等の抗菌薬である。
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、αインター
フェロン、COMP（シクロホスファミド、ビンクリスチ
ン、メトトレキセート及びプレドニソン）、エトポシ
ド、mBACOD（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキ
ソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及び
デキサメタゾン）、PRO−MACE/MOPP（プレドニソン、メ
トトレキセート（w/ロイコビンレスキュー）、ドキソル
ビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド
／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニソン及び
プロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、
アンギオインヒビン、ポリ硫酸ペントサン、血小板因子
４及びSP−PG等の抗腫瘍薬である。
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、ペプチド
Ｔ、リタリン、リチウム、エラビル、フェニトイン、カ
ルバマジピン、メキシレチン、ヘパリン及びシトシンア
ラビノシド等の神経病治療薬である。
本発明の化合物と併用可能な他の物質は、アルベンダ
ゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリ
ンダマイシン、コルチコステロイド、ダプソーン、DIM
P、エフロルニチン、566C80、ファンシダール、フラゾ
リドン、L,671,329、レトラズリル、メトロニダゾー
ル、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペンタミジン、
ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミン、ソマトス
タチン、スピラマイシン、スルファジアジン、トリメト
プリム、TMP/SMX、トリメトレキセート及びWR6026等の
抗原虫薬である。
本発明の化合物と併用してHIV又はAIDSを阻害又は治
療するのに好ましい物質としては、逆転写酵素阻害剤、
特にAZT（ジドブジン）、ddl（ジダノシン）、ddC（ザ
ルシタビン）、d4T（スタブジン）、3TC（ラミブジ
ン）、ネビラピン、デルビリジン、トロビリジン、PME
A、ビス−POMPMEA及びMSA−300が挙げられる。
本発明の化合物と併用してHIV又はAIDSを阻害又は治
療するのに好ましい他の物質はHIVプロテアーゼ阻害
剤、特にいずれも参考資料として本明細書の一部とする
1996年７月30日発行米国特許第5,541,206号及び1996年
２月13日発行米国特許第5,491,253号に開示されているA
BT−538（リトナビル）と関連化合物；いずれも参考資
料として本明細書の一部とする1993年５月12日公開ヨー
ロッパ特許出願第EP541168号及び1995年５月９日発行米
国特許第5,413,999号に開示されているＮ−（２（Ｒ）
−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ
ェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４
−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブ
チルカルボキサミド）ピペラジニル））ペンタンアミド
（即ちインジナビル）と関連化合物；参考資料として本
明細書の一部とする1993年９月23日発行米国特許第5,19
6,438号に開示されているＮ−tert−ブチルデカヒドロ
−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）Ｌ−アス
パラギニル］アミノ］ブチル］−（4aS,8aS）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（即ちサキナビル）
と関連化合物；参考資料として本明細書の一部とする19
93年３月17日公開ヨーロッパ特許出願第EP532466号に開
示されている５（Ｓ）−Boc−アミノ４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサ
ノイル−（Ｌ）−Val−（Ｌ）−Phe−モルホリン−４−
イルアミドと関連化合物；いずれも参考資料として本明
細書の一部とする1992年６月17日公開ヨーロッパ特許出
願第EP490667号及びChem.Pharm.Bull.40（８）2251（19
92）に開示されている１−ナフトキシアセチル−β−メ
チルチオ−Ala−（2S,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−４−ｔ−ブ
チルアミド（即ち１−ナフトキシアセチル−Mta−（2S,
3S）−AHPBA−Thz−NH−tBu）、５−イソキノリンオキ
シアセチル−β−メチルチオ−Ala−（2S,3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−1,3−チアゾ
リジン−４−ｔ−ブチルアミド（即ちiQoa−Mta−Apns
−Thz−NHtBu）及び関連化合物；いずれも参考資料とし
て本明細書の一部とする1992年５月29日公開PCT特許出
願第WO92/08701号及び1993年11月25日公開PCT特許出願
第WO93/23368号に開示されている｛1S−［1R
＊（Ｒ＊）,2S＊］｝−N1［３−［［［（1,1−ジメチル
エチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ
ロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミ
ノ］ブタンジアミン（即ちSC−52151）と関連化合物；
参考資料として本明細書の一部とする1994年３月17日公
開PCT特許出願第WO94/05639号に開示されている式： の化合物（即ちVX−478）と関連化合物；参考資料とし
て本明細書の一部とする1993年４月15日公開PCT特許出
願第WO93/07128号に開示されている式： の化合物と関連化合物；いずれも参考資料として本明細
書の一部とする1995年４月13日公開PCT特許出願第WO95/
09843号及び1996年１月16日発行米国特許第5,484,926号
に開示されている式： の化合物（即ちAG1343（ネルフィナビル））；参考資料
として本明細書の一部とする1994年１月26日公開ヨーロ
ッパ特許出願第EP580402号に開示されている式： の化合物（即ちBMS186,318）；ヒトレトロウイルスと関
連感染に関する第２回全米会議（Washington,D.C.,1995
年１月29日〜２月２日）、第88部会で発表された式： の化合物（即ちSC−55389a）；参考資料として本明細書
の一部とする1993年９月15日公開ヨーロッパ特許出願第
EP560268号に開示されている式： の化合物（即ちBILA1096BS）と関連化合物；並びに参考
資料として本明細書の一部とする1995年11月16日公開PC
T特許出願第WO9530670号に開示されている式： の化合物（即ちＵ−140690）と関連化合物；又は上記化
合物の任意のものの医薬的に許容可能な塩である。
最も好ましい併用例では、本発明の化合物をリトナビ
ルと併用投与する。このような併用はヒトでHIVプロテ
アーゼを阻害するのに特に有用である。このような併用
はヒトでHIV感染を阻害又は治療するためにも特に有用
である。このように併用する場合には、本発明の化合物
とリトナビルを別剤として同時又は異なる時点で投与し
てもよいし、両方の化合物を含む単一組成物として調合
してもよい。
本発明の化合物と併用投与すると、リトナビルは本発
明の化合物の薬物動態を改善する（即ち半減期を増加
し、ピーク血漿濃度までの時間を増加し、血中濃度を増
加する）。
リトナビルの好ましい剤形としては、（ａ）参考資料
として本明細書の一部とする1996年１月19日発行米国特
許第5,484,801号に開示されているような経口投与用液
体剤形、（ｂ）いずれも参考資料として本明細書の一部
とする1995年３月23日公開PCT特許出願第WO95/07696号
及び1995年３月13日出願米国特許第08/402,690号に開示
されているようなカプセル封入固体又は半固体剤形、並
びに（ｃ）いずれも参考資料として本明細書の一部とす
る1995年４月13日公開PCT特許出願第WO95/09614号及び1
996年９月24日発行米国特許第5,559,158号に開示されて
いるようなカプセル封入固体剤形が挙げられる。
リトナビルの好ましい剤形の他の例は、参考資料とし
て本明細書の一部とする1996年11月21日出願米国特許出
願第08/ 号（出願人J.Lipari,L.A.Al−Razzak,
S.Ghosh及びR.Gao、発明の名称「医薬組成物」）に開示
されている。
リトナビルの好ましい組成物は、（ｉ）溶液全体の約
15〜約99重量％（好ましくは約30〜約70重量％、より好
ましくは約40〜約65重量％）の量のオレイン酸、あるい
は（ii）（１）溶液全体の約15〜約99重量％（好ましく
は約30〜約70重量％、より好ましく約40〜約65重量％）
の量のオレイン酸と（２）溶液全体の約０〜約12重量％
（好ましくは約10重量％）の量のエタノールもしくはプ
ロピレングリコール又はその混合物との混合物を含む医
薬的に許容可能な有機溶媒に、（ａ）溶液全体の約１〜
約30重量％（好ましくは約５〜約25重量％）の量のリト
ナビルと、（ｂ）溶液全体の約０〜約20重量％（好まし
くは約５〜約10重量％）の量のポリオキシル35ヒマシ輸
を溶解した溶液からなる。本発明のより好ましい態様で
は、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（SEC）又は
硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶液は溶液全
体の約0.01〜約0.08重量％（好ましくは溶液全体の約0.
01〜約0.05重量％）の量の酸化防止剤（好ましくはBHT
（ブチル化ヒドロキシトルエン））を更に含む。
このような組成物の例とその製法を以下に示す。成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） 20 エタノール（USP,200プルーフ） 10 ポリオキシル35ヒマシ油 5 （Cremophor（登録商標）EL） オレイン酸、6321,NF 65 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）,NF 0.01 上記組成物の製造： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（649.9g）
とエタノール（100g）をタンクで混合した。この溶液を
約33℃（29〜37℃）まで加温し、この温度に維持した。
ブチル化ヒドロキシトルエン（0.1g）をタンクに加え、
溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（200g）を
タンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合し
た。ポリオキシル35ヒマシ油（50g）をタンクに加え、
混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（20〜30℃）
まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充
填（溶液0.5g/SEC）してリトナビル100mg/SECの用量、
又は1.0g/SECを充填してリトナビル200mg/SECの用量に
調製した。成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） 20 エタノール（USP,200プルーフ） 10 ポリオキシル35ヒマシ油 10 （Cremophor（登録商標）EL） オレイン酸、6321,NF 60 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）,NF 0.01 上記組成物の製造： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（599.9g）
とエタノール（100g）をタンクで混合した。この溶液を
約33℃（29〜37℃）まで加温し、この温度に維持した。
ブチル化ヒドロキシトルエン（0.1g）をタンクに加え、
溶液が透明になるまで混合した。リトナビル（200g）を
タンクにゆっくりと加え、溶液が透明になるまで混合し
た。ポリオキシル35ヒマシ油（100g）をタンクに加え、
混合した。加熱を停止し、溶液を周囲温度（20〜30℃）
まで放冷させた。得られた溶液を軟質弾性カプセルに充
填（溶液0.5g/SEC）してリトナビル100mg/SECの用量、
又は1.0g/SECを充填してリトナビル200mg/SECの用量に
調製した。
リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む好ましい単一
剤形の例も参考資料として本明細書の一部とする1996年
11月21日出願米国特許出願第08/ 号（出願人J.Lip
ari,L.A.Al−Razzak,S.Ghosh及びR.Gao、発明の名称
「医薬組成物」）に開示されている。
リトナビルと式Ｉの化合物の両者を含む単一剤形の好
ましい組成例は、（１）溶液全体の約10〜約88重量％
（好ましくは約40〜約65重量％）の量のオレイン酸と
（２）溶液全体の約10重量％の量のエタノールとの混合
物を含む医薬的に許容可能な有機溶媒に、（ａ）溶液全
体の約１〜約30重量％（好ましくは約５〜約25重量％）
の量のリトナビルと溶液全体の約１〜約50重量％（好ま
しくは約５〜約40重量％）の量の式Ｉの化合物の混合物
と、（ｂ）溶液全体の約10重量％の量のポリオキシル35
ヒマシ油を溶解した溶液からなる。本発明の最も好まし
い態様では、前記溶液を軟質弾性ゼラチンカプセル（SE
C）又は硬質ゼラチンカプセルにカプセル封入し、溶液
は溶液全体の約0.01〜約0.08重量％（好ましくは溶液全
体の約0.01〜約0.05重量％）の量の酸化防止剤（好まし
くはBHT（ブチル化ヒドロキシトルエン））を更に含
む。
このような組成物の例とその製法を以下に示す。成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） 5 実施例2Bの化合物（遊離塩基） 30 エタノール（USP,200プルーフ） 10 ポリオキシル35ヒマシ油 10 （Cremophor（登録商標）EL） オレイン酸、6321,NF 45 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）,NF 0.01成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） 15 実施例2Bの化合物（遊離塩基） 15 エタノール（USP,200プルーフ） 10 ポリオキシル35ヒマシ油 10 （Cremophor（登録商標）EL） オレイン酸、6321,NF 50 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）,NF 0.01成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） 15 実施例2Bの化合物（遊離塩基） 15 エタノール（USP,200プルーフ） 10 ポリオキシル35ヒマシ油 5 （Cremophor（登録商標）EL） オレイン酸、6321,NF 55 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）,NF 0.01 上記組成物の製造： 混合タンクを窒素パージした。オレイン酸（549.9g）
とエタノール（100g）をタンクで混合した。ブチル化ヒ
ドロキシトルエン（0.1g）をタンクに加え、溶液が透明
になるまで混合した。リトナビル（150g）をタンクにゆ
っくりと加え、溶液が透明になるまで混合した。実施例
2Bの化合物（150g）をタンクにゆっくりと加え、溶液が
透明になるまで混合した。ポリオキシル35ヒマシ油（10
0g）をタンクに加え、混合した。得られた溶液を軟質弾
性カプセルに充填（溶液1.0g/SEC）し、リトナビルと実
施例2Bの化合物各150mg/SECの用量に調製した。成 分 重量％ リトナビル（遊離塩基） 15 実施例2Bの化合物（遊離塩基） 5 エタノール（USP,200プルーフ） 10 ポリオキシル35ヒマシ油 10 （Cremophor（登録商標）EL） オレイン酸、6321,NF 60 ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）,NF 0.01 （本発明の化合物と併用投与する場合に）ヒト又は他
の哺乳動物宿主に一度又は数回に分けて投与するリトナ
ビルの合計１日用量は例えばリトナビル0.001〜300mg、
より一般には0.1〜10mg/kg体重／日であり得る。用量単
位組成物は合計で１日用量となるようにこのような量の
約数を含み得る。
リトナビルと実施例2Bの化合物の混合物を含む組成物
において、リトナビルと実施例2Bの化合物の比（w/w）
は約1:16〜約5:1（好ましくは約1:6〜約3:1）である。
別の最も好ましい併用例では、本発明の化合物をリト
ナビルと共に１種以上の逆転写酵素阻害剤（好ましくは
AZT（ジドブジン）、ddl（ジダノシン）、ddC（ザルシ
タビン）、d4T（スタブジン）及び3TC（ラミブジン）か
ら構成される群から選択される１種以上の化合物）と併
用投与する。このような併用はヒトでHIV感染を阻害又
は治療するのに特に有用である。このように併用する場
合には、本発明の化合物とリトナビルと１種以上の逆転
写酵素阻害剤を別剤として同時又は異なる時点で投与し
てもよいし、化合物の２種以上を含む組成物として調合
してもよい。特に好ましい治療併用は式Ｉの化合物（特
に、実施例2Bの化合物）とリトナビル、AZT及び3TCの併
用である。
AIDS又はHIV感染の阻害、治療又は予防に本発明の化
合物と併用可能な物質は上記具体例に限定されず、一般
にAIDS又はHIV感染の治療又は予防に有用な任意の物質
を含むことが理解されよう。
併用投与する場合には、各治療剤を別々の組成物とし
て調合して同時又は異なる時点で投与してもよいし、各
治療剤を単一組成物として投与してもよい。
以上の説明は本発明の単なる例示に過ぎず、本発明は
開示した化合物に限定されない。当業者に自明の変形及
び変更も請求の範囲に定義する発明の範囲及び趣旨に含
まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 Ｃ０７Ｃ 273/18 Ｃ０７Ｃ 273/18 275/16 275/16 Ｃ０７Ｄ 233/32 Ｃ０７Ｄ 233/32 233/42 233/42 239/10 239/10 239/22 239/22 241/08 241/08 253/00 253/00 263/22 263/22 417/12 417/12 (72)発明者 ノーベツク，ダニエル・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60012、ク リスタル・レイク、フエデラル・コー ト・2810 (72)発明者 チエン，シヤオキ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リ バテイービル、アドラー・ドライブ・ 219 (72)発明者 ベテベンナー，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガ ーニー、ペンブルツク・コート・5109 (72)発明者 ケンプ，デール・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リ バテイービル、タイラー・256 (72)発明者 ヘリン，トーマス・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウ オーキーガン、ヒツコリイ・ストリー ト・1336 (72)発明者 クマー，ゴンデイ・エヌ アメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラ ウンド・レイク・ビーチ、マーチンゲー ル・レイン・971 (72)発明者 コンドン，ステイーブン・エル アメリカ合衆国、ウイスコンシン・ 53142、ケノーシヤ、エイテイサード・ ストリート・4011 (72)発明者 クーパー，アーサー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レ イク・ビラ、ウエズリイ・アベニユー・ 65 (72)発明者 デイツクマン，ダニエル・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グ レイズレイク、ウエスト・ウツドラン ド・ドライブ・17260 (72)発明者 ハンニツク，ステイーブン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハ イランド・パーク、グレンコー・アベニ ユー・1403 (72)発明者 コラツエコウスキイ，ローレンス アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガ ーニー、コンステイチユーシヨン・アベ ニユー・5822 (72)発明者 オリバー，パトリシア・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リ ンデンハースト、イースト・リバテイ・ レイン・2977 (72)発明者 プラタ，ダニエル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウ オーキーガン、ウイロウ・コート・407 (72)発明者 ステンゲル，ピーター・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウ オーキーガン、レイクハースト・ロー ド・589 アパートメント・１・アール (72)発明者 ストーナー，エリツク・ジエイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・ 53142、ケノーシヤ、タフト・ロード・ 3934 (72)発明者 テイエン，ジー―ハー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リ バテイービル、セダー・グレン・ドライ ブ・1733 (72)発明者 リウ，ジー―ホワ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、グ リーン・オークス、レイン・コート・ 31645 (72)発明者 パテル，ケタン・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60004、ア ーリントン・ハイツ、ノース・ウイルシ ヤー・アベニユー・1710 (56)参考文献 特開 平３−128335（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/00 - 239/96 A61K 31/40 - 31/555 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】化合物（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチ
    ルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
    ［2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
    ３−メチルブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキ
    サン またはその薬学的に許容できるそのエステルまたは塩。
  2. 【請求項２】化合物（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチ
    ルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−
    ［2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
    ３−メチルブタノイル］アミノ−1,6−ジフェニルヘキ
    サン。
  3. 【請求項３】薬剤担体および治療有効量の請求項１記載
    の化合物を含むHIVプロテアーゼ阻害のための医薬品組
    成物。
  4. 【請求項４】薬剤担体および治療有効量の請求項１記載
    の化合物を含むHIV感染阻害のための医薬品組成物。
  5. 【請求項５】薬剤担体および治療有効量の請求項２記載
    の化合物を含むHIVプロテアーゼ阻害のための医薬品組
    成物。
  6. 【請求項６】薬剤担体および治療有効量の請求項２記載
    の化合物を含むHIV感染阻害のための医薬品組成物。
  7. 【請求項７】薬剤として使用するための請求項１記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】薬剤として使用するための請求項２記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】HIVプロテアーゼ阻害のための薬剤を製造
    するための請求項１記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】HIV感染阻害のための薬剤を製造するた
    めの請求項１記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】HIVプロテアーゼ阻害のための薬剤を製
    造するための請求項２記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】HIV感染阻害のための薬剤を製造するた
    めの請求項２記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】薬剤担体および治療有効量の請求項１記
    載の化合物とリトナビルの組み合わせを含むHIVプロテ
    アーゼ阻害のための医薬品組成物。
  14. 【請求項１４】薬剤担体および治療有効量の請求項１記
    載の化合物とリトナビルの組み合わせを含むHIV感染阻
    害のための医薬品組成物。
  15. 【請求項１５】薬剤担体および治療有効量の請求項２記
    載の化合物とリトナビルの組み合わせを含むHIVプロテ
    アーゼ阻害のための医薬品組成物。
  16. 【請求項１６】薬剤担体および治療有効量の請求項２記
    載の化合物とリトナビルの組み合わせを含むHIV感染阻
    害のための医薬品組成物。
  17. 【請求項１７】HIVプロテアーゼ阻害のための薬剤を製
    造するための、請求項１記載の化合物のリトナビルと組
    み合わせた使用。
  18. 【請求項１８】HIV感染阻害のための薬剤を製造するた
    めの、請求項１記載の化合物のリトナビルと組み合わせ
    た使用。
  19. 【請求項１９】HIVプロテアーゼ阻害のための薬剤を製
    造するための、請求項２記載の化合物のリトナビルと組
    み合わせた使用。
  20. 【請求項２０】HIV感染阻害のための薬剤を製造するた
    めの、請求項２記載の化合物のリトナビルと組み合わせ
    た使用。
  21. 【請求項２１】請求項１記載の化合物の製造のための方
    法であって、該方法は以下の、 （ａ）（2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−３
    −ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
    と2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
    ３−メチル酪酸またはその塩またはその活性化エステル
    誘導体とを反応させ（2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジ
    ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラヒ
    ドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
    ル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを得る； （ｂ）ステップ（ａ）の生成物を脱ベンジル化し、（2
    S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−
    （１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メ
    チルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを
    得る；および （ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を、2,6−ジメチルフェ
    ノキシ酢酸またはその塩またはその活性化エステル誘導
    体と反応させる、 ステップを含む方法。
  22. 【請求項２２】請求項21記載の方法であって、該方法は
    以下の、 （ａ）（2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−３
    −ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
    と塩化2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ
    ル）−３−メチルブタノイルとを反応させ（2S,3S,5S）
    −２−N,N−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−
    （2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
    ３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキ
    サンを得る； （ｂ）ステップ（ａ）の生成物を水素化し、（2S,3S,5
    S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−
    テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
    タノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを得る；
    および （ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を、塩化2,6−ジメチル
    フェノキシアセチルと反応させる、 ステップを含む方法。
  23. 【請求項２３】請求項２記載の化合物の製造のための方
    法であって、該方法は以下の、 （ａ）（2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−３
    −ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
    と2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
    ３−メチル酪酸またはその塩またはその活性化エステル
    誘導体とを反応させ（2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジ
    ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−テトラヒ
    ドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイ
    ル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを得る； （ｂ）ステップ（ａ）の生成物を脱ベンジル化し、（2
    S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−
    （１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メ
    チルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを
    得る；および （ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を、2,6−ジメチルフェ
    ノキシ酢酸またはその塩またはその活性化エステル誘導
    体と反応させる、 ステップを含む方法。
  24. 【請求項２４】請求項23記載の方法であって、該方法は
    以下の、 （ａ）（2S,3S,5S）−２−N,N−ジベンジルアミノ−３
    −ヒドロキシ−５−アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
    と塩化2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニ
    ル）−３−メチルブタノイルとを反応させ（2S,3S,5S）
    −２−N,N−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−
    （2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−
    ３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキ
    サンを得る； （ｂ）ステップ（ａ）の生成物を水素化し、（2S,3S,5
    S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S−（１−
    テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブ
    タノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサンを得る；
    および （ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を、塩化2,6−ジメチル
    フェノキシアセチルと反応させる、 ステップを含む方法。
  25. 【請求項２５】（2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロ
    キシ−５−（2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−
    オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフ
    ェニルヘキサンと2,6−ジメチルフェノキシ酢酸または
    その塩またはその活性化エステル誘導体とを反応させる
    ことを含む請求項１記載の化合物の製造方法。
  26. 【請求項２６】（2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロ
    キシ−５−（2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−
    オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフ
    ェニルヘキサンと塩化2,6−ジメチルフェノキシアセチ
    ルを反応させる請求項25記載の方法。
  27. 【請求項２７】（2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロ
    キシ−５−（2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−
    オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフ
    ェニルヘキサンと2,6−ジメチルフェノキシ酢酸または
    その塩またはその活性化エステル誘導体とを反応させる
    ことを含む請求項２記載の化合物の製造方法。
  28. 【請求項２８】（2S,3S,5S）−２−アミノ−３−ヒドロ
    キシ−５−（2S−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−
    オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフ
    ェニルヘキサンと塩化2,6−ジメチルフェノキシアセチ
    ルを反応させる請求項27記載の方法。
  29. 【請求項２９】（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフ
    ェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
    −（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−
    メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
    を有機溶媒に溶解し、該溶液を水に添加することを含む
    請求項２記載の化合物を無定形固体として製造する方
    法。
  30. 【請求項３０】（2S,3S,5S）−２−（2,6−ジメチルフ
    ェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（2S
    −（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−
    メチルブタノイル）アミノ−1,6−ジフェニルヘキサン
    を、該化合物1gに対しエタノール２乃至4mLの濃度でエ
    タノールに溶解し、該エタノール溶液を該化合物1gに対
    し水が10乃至100mLの濃度となるように水に添加する請
    求項29記載の方法。
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