HU222731B1 - HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására - Google Patents

HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222731B1
HU222731B1 HU0003305A HUP0003305A HU222731B1 HU 222731 B1 HU222731 B1 HU 222731B1 HU 0003305 A HU0003305 A HU 0003305A HU P0003305 A HUP0003305 A HU P0003305A HU 222731 B1 HU222731 B1 HU 222731B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
compound
pharmaceutically acceptable
hydroxy
solution
Prior art date
Application number
HU0003305A
Other languages
English (en)
Inventor
David A. Betebenner
Xiaoqi Chen
Stephen L. Condon
Arthur J. Cooper
Daniel A. Dickman
Steven M. Hannick
Thomas R. Herrin
Dale J. Kempf
Lawrence Kolaczkowski
Gondi N. Kumar
Jih-Hua Liu
Daniel W. Norbeck
Patricia A. Oliver
Ketan M. Patel
Daniel J. Plata
Hing Leung Sham
Peter J. Stengel
Eric J. Stoner
Jieh-Heh J. Tien
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27075785&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU222731(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of HUP0003305A3 publication Critical patent/HUP0003305A3/hu
Publication of HU222731B1 publication Critical patent/HU222731B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát retrovírusproteázt, különösen humán immunhiányvírus HIV-proteázt, illetve HIV-fertőzést gátló (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]- amino-1,6-difenil-hexán és gyógyászatiszempontból elfogadható sói, ezeket önmagukban, illetve ritonavirrelkombináltan tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, továbbá atalálmány tárgyát képezi a fenti vegyületek és amorf, szilárd formájukelőállítása. ŕ

Description

A találmány tárgyát képezik retrovírusproteázt, különösen humán immunhiány vírus HIV-proteázt, illetve HIV-fertőzést gátló új vegyület, beleértve ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóit is, ezt önmagában, illetve ritonavirrel kombináltan tartalmazó gyógyászati készítmények, a fenti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra, és a fenti vegyület önmagában vagy ritonavirrel alkotott kombinációjaként való alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezi a fenti vegyület és amorf, szilárd formája előállítása.
A retrovírusok azok a vírusok, amelyek életciklusuk során egy ribonukleinsav (RNS) köztiterméket és egy RNS-függő dezoxiribonukleinsav (DNS)-polimerázt, reverz transzkriptázt hasznosítanak. A retrovírusok körébe tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül, a Retroviridae családba tartozó RNS-vírusok, valamint a Hepadnavirus és Caulimovirus családokba tartozó DNS-vírusok. A retrovírusok emberben, állatokban és növényekben különféle megbetegedéseket okoznak. Patológiás szempontból a legfontosabb retrovírusok körébe tartoznak az emberben szerzett immunhiány tünetegyüttest (AIDS) okozó humán immunhiány vírusok (HIV-1 és HIV-2), az I, II, IV és V humán T-sejt limfotrop vírusok, amelyek emberben akut sejtleukémiát okoznak, valamint a marha- és a kecskeleukémia-vírusok, amelyek háziállatoknál váltanak ki leukémiát.
A proteázok olyan enzimek, amelyek a proteineket fajlagos peptidkötéseknél bontják. A proteázok és ezek komplementer proteázinhibitorai számos biológiai funkciót szabályoznak vagy közvetítenek. Például a reninproteáz az angiotenzinogén peptid hasításával az angiotenzin I peptidet hozza létre. Az angiotenzin I az angiotenzinátalakító proteázenzim (ACE) hatására hasadva az angiotenzin II hipotenzív peptidet eredményezi. Ismeretes, hogy a renin és az ACE inhibitorai in vivő képesek a magas vérnyomás csökkentésére. A retrovírusproteázinhibitor terápiás szer lehet olyan megbetegedések kezelésére, amelyeket retrovírusok váltanak ki.
A retrovírusok genomja olyan proteázt kódol, amely egy vagy több poliproteinprekurzor, mint például a pol- és a gag-gén-termékek proteolitikus feldolgozásáért felelős [lásd a Wellink, Arch. Virol., 98, 1 (1988) szakirodalmi helyen], A retrovírusproteázok legszokásosabban a gagprekurzort magproteinekké alakítják, továbbá a polprekurzort reverz transzkriptázzá és retrovírusproteázzá alakítják. A fentieken túlmenően a retrovírusproteázok szekvenciafajlagosak [lásd a Pearl, Natúré 328, 482 (1987)].
A prekurzor poliproteinek retrovírusproteázok által való pontos feldolgozása szükséges a fertőzőképes virionok biztosításához. Kimutatták, hogy proteázhiányos vírus létrejöttére vezető in vitro mutagenezis esetén fertőzésre nem képes éretlen magformák képződnek [lásd a Crawford, J. Virol. 53, 899 (1985); Katoh és munkatársai, Virology 145, 280 (1985) szakirodalmi helyen]. Ezért a retrovírusproteáz-gátlás a vírusellenes terápia vonzó célpontja [lásd Mitsuya, Natúré, 325, 775 (1987)].
A vírusmegbetegedések kezelésében manapság vírus-DNS-szintézist gátló vegyületek adagolását is alkalmazzák. Az AIDS kezelésének napjainkban 3’-azido-3’-dezoxitimidin (AZT), 2’,3’-didezoxicitidin (DDC), 2’,3’-didezoxinozin (DDI), d4T és 3TC, valamint olyan vegyületek adagolása képezi részét, amelyek a HIV-fertőzésből származó immunszuppresszió által okozott opportunista fertőzések kezelésére szolgálnak. Az eddig alkalmazott AIDS-kezelések egyike sem bizonyult tökéletesen hatásosnak a betegség kezelésében és/vagy visszafordításában. Továbbá, számos olyan vegyület, amelyet napjainkban AIDS kezelésére alkalmaznak, káros mellékhatásokkal bír, ezek között az alacsony vérlemezkeszám, vesére gyakorolt toxikus hatás és csontvelő-citopénia fordulnak elő.
Az Amerikai Egyesült Államokban napjainkban HIV-fertőzések kezelésére a ritonavir, szakinavir és indinavir elnevezésű proteázinhibitorok vannak engedélyezve. Folytonos igény van azonban javított HlV-proteázinhibitorok biztosítására.
A következőkben a találmányt ismertetjük.
A találmány tárgyát a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán és gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5- [2 S-( 1 -tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l ,6-difenil-hexán képezi.
Egyes esetekben előnyös, ha a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt (vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját) amorf, szilárd anyag formájában tudjuk előállítani. Ilyen amorf, szilárd anyag előállítható a (2S,3S,5S)2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexán szerves oldószerben, például etanolban, izopropanolban, acetonban, acetonitrilben vagy hasonló oldószerekben való oldásával, és ezt követően vízbe való adagolásával. Előnyösen a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(ltetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6difenil-hexánt mintegy 2-4 ml/g mennyiségű etanolban oldjuk, és az etanolos oldatot keverés mellett vízbe öntjük (mintegy 10-100 ml/g), így amorf (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexánt nyerünk.
A találmány szerinti vegyület aszimmetrikusan helyettesített szénatomokat tartalmaz. A találmány szerinti vegyület ennek folytán létező sztereoizomeqei a találmány oltalmi körébe tartoznak, beleértve ebbe a racém elegyeket, diasztereomereket elegyeit, valamint az egyedi diasztereomereket is.
Az „S”- és „R”-konfiguráció megjelölés a IUPAC 1974 Recommendations fór Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976) szakirodalmi hely szerinti.
Az „aktivált észterszármazék” megjelölésen savhalogenideket, például savkloridokat és aktivált észtereket, köztük - a korlátozás szándéka nélkül - hangyasav- és ecetsaveredetű anhidrideket, alkoxi-karbonil-ha2
HU 222 731 Bl logenidekből, például izobutil-oxi-karbonil-kloridból és hasonlókból származó anhidrideket, N-hidroxi-szukcinimid-eredetű észtereket, N-hidroxi-ftálimid-eredetű észtereket, N-hidroxi-benzotriazol-eredetű észtereket, N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboxamid-eredetű észtereket, 2,4,5-triklór-fenol-eredetű észtereket, tiofenoleredetű észtereket, propil-foszfonsav-eredetű anhidrideket és hasonlókat értünk.
A találmány szerinti vegyület előállítására
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-l,6-difenil-hexánt 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsavval vagy sójával, vagy aktivált észterszármazékával reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt debenzilezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, sójával vagy aktivált észterszármazékával reagáltatjuk.
A (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexán előállítására előnyösen
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-1,6-difenil-hexánt 2S-( 1 -tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-kloriddal reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt hidrogénezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-(2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk.
A fenti N-védett amino-alkoholt mintegy 1-1,3 mólekvivalens fenti karbonsavval, sójával vagy aktivált észterszármazékával reagáltatjuk (az aktivált észterszármazék lehet például savklorid, amelyet a karbonsavnak tionil-kloriddal etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban, vagy oxalil-kloriddal toluol/DMF-ben és hasonlókban való reagáltatásával készítünk) mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens (előnyösen mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens) szerves aminbázis (például imidazol, 1-metil-imidazol, 2-metil-imidazol, 2-izopropil-imidazol, 4-metil-imidazol, 4-nitro-imidazol, piridin, N,N-dimetil-amino-piridin, 1,2,4-triazol, pírról, 3-metil-pirrol, trietil-amin vagy N-metil-morfolin és hasonlók) vagy mintegy 1-20 mólekvivalens szervetlen bázis (például nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy hasonlók) jelenlétében inért oldószerben, például etil-acetátban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, izopropil-acetátban, toluolban és hasonlókban, mintegy 0 és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, így a 8a általános képletű vegyületeket nyerjük. Az előnyös szerves aminbázisok körébe tartoznak az imidazol és az 1,2,4-triazol.
Az eljárás i) lépésében kapott vegyület N-debenzilezését hidrogénezéssel, hidrogénezőkatalizátor vagy szénhordozós palládiumkatalizátor és egy hangyasavsó, például ammónium-formiát és hasonlók, vagy szénhordozós palládiumkatalizátor és hangyasav és hasonlók alkalmazásával végezzük. A debenzilezéssel kapott vegyületet előnyösen szerves karbonsavval, például S-piroglutaminsawal, borostyánkősavval, fumársavval és hasonlókkal való kristályosítással tisztítjuk. Előnyös szerves karbonsav az S-piroglutaminsav.
Ezután a debenzilezéssel kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt (vagy szerves karbonsavsóját) mintegy 1,0-1,3 mólekvivalens 2,6dimetil-fenoxi-ecetsavval vagy sójával, vagy aktivált észterével (például savkloridjával) reagáltatjuk.
1. Mintegy 4-8 mólekvivalens, előnyösen mintegy 5-7 mólekvivalens szervetlen bázis, például NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOH vagy KOH és hasonlók jelenlétében inért oldószerben, például 1:1 arányú etil-acetát/víz, izopropil-acetát/víz, toluol/víz vagy THF/víz elegyben és hasonlókban mintegy szobahőmérsékleten, vagy
2. mintegy 1,0-4,0 mólekvivalens, előnyösen mintegy 2,5-3,5 mólekvivalens szerves aminbázis, például imidazol, 1-metil-imidazol, 2-metil-imidazol, 2-izopropil-imidazol, 4-metil-imidazol, 4-nitro-imidazol, piridin, Ν,Ν-dimetil-amino-piridin, 1,2,4-triazol, pírról, 3metil-pirrol, trietil-amin vagy N-metil-morfolin és hasonlók és inért oldószer, például etil-acetát, izopropilacetát, THF, toluol, acetonitril, dimetil-formamid és hasonlók jelenlétében mintegy 0-50 °C hőmérsékleten.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. referenciapélda (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
A) N,N-Dibenzil-(L)-fenil-alanin-benzil-észter
161 kg, 975 mól L-fenil-alanint, 445 kg, 3220 mól kálium-karbonátot, 675 liter vizet, 340 liter etanolt és 415 kg, 3275 mól benzil-kloridot tartalmazó oldatot 10-24 órán át 90± 15 °C hőmérsékleten tartunk. Az elegyet 60 °C-ra hűtjük, és az alsó, vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázishoz 850 liter heptánt és 385 liter vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 150 liter víz és 150 liter metanol elegyében egyszer mossuk. Ezután a szerves fázist lepároljuk, a kívánt terméket olaj formájában nyerjük, ezt a terméket további tisztítás nélkül visszük a következő lépésbe.
IR (tisztán) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450,
1160 cm-1;
•H-NMR (300 MHz, CDC13) Ö 7,5-7,0 (m, 20H); 5,3 (d, 1H, J=13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,0 (d,
2H, J=15 Hz); 3,8 (t, 2H, J=8,4); 3,6 (d, 2H,
J=15 Hz); 3,2 (dd, 1H, J=8,4,14,4 Hz);
13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 172,0, 139,2, 138,0,
135,9, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3,
35,6.
[<x]D -79° (c=0,9, DMF).
B) (4S)-4-(N,N-Dibenzil-amino)-3-oxo-5-fenil-pentán-nitril
Az 1. A) példa termékét (azaz a benzil-észtert) (mintegy 0,45 mól) 520 ml tetrahidrofuránban és 420 ml
HU 222 731 Β1 acetonitrilben oldjuk, és az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz-atmoszférában. Egy második oldatot, amely 48,7 g (1,25 mól) nátrium-amidot tartalmaz 850 ml tetrahidrofuránban, ugyancsak -40 °C hőmérsékletre hűtünk. A nátrium-amid-oldathoz lassan hozzáadunk 75 ml acetonitrilt, és a kapott oldatot -40 °C hőmérsékleten 15 percnél tovább keveijük. Ezután a nátrium-amid/acetonitril oldatot -40 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk a benzil-észter-oldathoz. Az egyesített oldatot -40 °C hőmérsékleten még 1 órán át keveijük, majd 1150 ml 25 tömeg/térfogat%-os citromsavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a szerves oldószert eltávolítjuk, majd a szerves oldószert 350 ml, 25 tömeg/térfogat%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, és 900 ml heptánnal hígítjuk. A szerves fázist 900 ml 5 tömeg/térfogat%-os nátriumklorid-oldattal háromszor, 900 ml 10%-os metanolos vízzel kétszer, 900 ml 15%-os metanolos vízzel egyszer, majd 900 ml 20%-os metanolos vízzel egyszer mossuk. A szerves anyagot lepároljuk, a visszamaradó anyagot 700 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve a kívánt anyag kicsapódik. A szűrletből 59%-os hozammal nyeljük a kívánt terméket.
IR (CHC13) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600,1490,
1450,1370,1300,1215 cm-’.
Ή-NMR (CDClj): 8 7,3 (m, 15H); 3,9 (d, 1H, J=19,5 Hz); 3,8 (d, 2H, J=13,5 Hz); 3,6 (d, 2H, J=13,5 Hz); 3,5 (dd, 1H, J=4,0, 10,5 Hz); 3,2 (dd, 1H, J=10,5,13,5 Hz); 3,0 (dd, 1H, J=4,0,13,5 Hz); 3,0 (d, 1H, J=19,5 Hz);
13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 197,0, 138,4, 138,0, 129,5, 129,0,128,8, 128,6, 127,8,126,4, 68,6, 54,8, 30,0,28,4.
[ot]D -95° (c=0,5, DMF).
C) (5S)-2-Amino-5-(N,N-dibenzil-amino)-4-oxo1,6-difenil-hex-2-én
Az 1. B) példa szerinti nitriltermék (90 kg, 244 mól)
288 liter tetrahidrofuránban készült -5 °C hőmérsékletű oldatához 378 kg, 708 mól 2 mól/literes tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldatot adunk. Az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és addig keverjük, míg a kiindulási anyag az elemzési eredmények szerint el nem fogy. Az oldatot ezután ismét 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadjuk 465 kg 15%-os citromsavoldathoz. A tárolóedényt további 85 liter tetrahidrofuránnal öblítjük, és az öblítőfolyadékot a citromsavas tartályba visszük. A szerves fázist elválasztjuk, 235 kg 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A terméket 289 liter etanolban felvesszük, szárazra pároljuk, majd 581 liter 80 °C hőmérsékletű etanolban ismét oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 12 órán át keveijük, majd a kapott terméket szüljük, és vákuumkemencében 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Mintegy 95 kg kívánt terméket nyerünk.
Olvadáspont: 101-102 °C.
IR (CDC13): 8 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620,1595,1520,1495,1450 cm-’.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,8 (széles s, 1H), 7,2 (m, 20H); 5,1 (s, 1H); 4,9 (széles s, 1H); 3,8 (d, 2H,
J=14,7 Hz); 3,6 (d, 2H, J=14,7 Hz); 3,5 (m, 3H);
3,2 (dd, 1H, J=7,5, 14,4 Hz); 3,0 (dd, 1H, J=6,6,
14,4 Hz);
’3C-NMR (CDC13): δ 198,0, 162,8, 140,2, 140,1,
136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0,
127.3.126.7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3,42,3, 32,4.
[a]D -147°(c=0,5 DMF).
D) (2S, 3S, 5S)-5-Amino-2-(N,N-dibenzil-amino)-3hidroxi-1,6-difenil-hexcm
i) 6,6 kg, 175 mól nátrium-bór-hidrid 157 liter tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját -10±5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz lassan, a hőmérsékletet az adagolás alatt 0 °C alatt tartva hozzáadunk 41,6 kg, 433 mól metánszulfonsavat. Az adagolás befejezése után az elegyhez 6 liter, 333 mól vízből, 20 kg, 43 mól 1. C) példa szerinti termékből és 61 liter tetrahidrofiiránból készült oldatot adunk, az adagolás során a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet legalább 19 órán át 0±5 °C hőmérsékleten keveijük.
ii) Külön lombikba 6,6 kg (175 mól) nátrium-bórhidridet és 157 liter tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot -5±5 °C hőmérsékletre hűtjük, 24,8 kg, 218 mól trifluor-ecetsavat adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az oldatot 30 percen át 15±5 °C hőmérsékleten keveijük, majd az i) lépés szerint készített reakcióelegyhez adjuk a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartva. Ezután az elegyet 20±5 °C hőmérsékleten keveijük a reakció lejátszódásáig. Az oldatot ezután 10±5 °C-ra hűtjük, és 195 kg 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 162 liter terc-butil-metil-éterrel keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, egyszer 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal (200 kg), egyszer 20 tömeg/térfogat%-os vizes ammónium-klorid-oldattal (195 kg) és kétszer 25%-os vizes nátrium-klorid-oldattal (160 kg) mossuk. A szerves oldószert lepároljuk, így a kívánt terméket olaj formájában nyeljük, ezt a terméket a következő lépésben közvetlenül használjuk fel. IR (CHC13) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030,1630; ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,2 (m, 20H); 4,1 (d,
2H, J=13,5 Hz); 3,65 (m, 1H); 3,5 (d, 2H,
J=13,5 Hz); 3,1 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,65 (m,
3H); 1,55 (m, 1H); 1,30 (m, 1H).
’3C-NMR (300 MHz, CDC13) δ 140,8, 140,1, 138,2,
129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8,
126.3.125.7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3,46,2,40,1, 30,2.
E) (2S, 3S, 5S)-2-(N,N-Dibenzil-amino)-3-hidroxi-5~ (terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6-difenil-hexán
Mintegy 105 kg, 226 mól [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexán 1096 liter MTBE-ben [metil-(terc-butil)-éter] készült oldatához 65 kg, 373 mól BOC-anhidridet és 550 kg 10%-os kálium-karbonátot adunk. Az elegyet a reakció lejátszódásáig keveijük (mintegy 1 óra). Az alsó fázist eltávolítjuk, a szerves fázist 665 liter vízzel mossuk. Az oldatról ezután az oldószert lepároljuk, a kívánt terméket olaj formájában nyerjük.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (s, 9H); 1,58 (s,
2H); 2,45-2,85 (m, 4H); 3,05 (m, 1H); 3,38 (d,
2H); 3,6 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,87 (d, 2H); 4,35 (s, 1H); 4,85 (s, széles, 1H), 7,0-7,38 (m, 20H).
HU 222 731 Bl
F—l. (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-l,6-difenil-hexán g, 21,3 mmol [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzil-amino3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l,6-difenilhexán 350 ml metanolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 8,05 g, 128 mmol, 6,0 ekvivalens ammónium-formiátot és 2,4 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában, 60 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd 75 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. További 6 g ammónium-formiátot és 1,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, valamint 1 ml jégecetet adunk az elegyhez. Ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órán belül lejátszatjuk a reakciót. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd Celite-ágyon szűrjük. A szűrőpogácsát 75 ml metanollal mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 300 ml 1 n nátrium-hidroxidban vesszük fel, majd 2x200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 250 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. így a kívánt terméket halvány színű olaj formájában nyerjük, amely állás közben lassan kristályosodik. 5 g terméket nyerünk. A termék további tisztítását flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazunk.
300 MHz 'H-NMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H); 1,58 (m,
1H); 1,70 (m, 1H); 2,20 (s, széles, 2H), 2,52 (m,
1H); 2,76-2,95 (m, 4H); 3,50 (m, 1H); 3,95 (m,
1H); 4,80 (d, széles, 1H), 7,15-7,30 (m, 10H).
F-2. [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l,6-difenil-hexán-szukcinát-só
Mintegy 127 kg, 225 mól [2S,3S,5S]-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-l,6difenil-hexán 437 liter metanolban készült oldatához 24 kg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 285 liter metanolban készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyhez 84 kg, 1332 mól ammónium-formiát 361 liter metanolban készült oldatát adjuk. Az oldatot 75 °C hőmérsékleten tartjuk 6-12 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyből szűrősegédanyaggal (Celite) borított szűrőn a szilárd anyagot kiszűijük, majd az elegyből a metanolt vákuumban melegítéssel (70 °C-ig) lepároljuk. A visszamaradó anyagot melegítéssel (40 °C) 4400 kg izopropil-acetátban oldjuk, majd 725 kg 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül 665 liter vízzel mossuk. Mindkét mosási műveletet 40 °C hőmérsékleten végezzük, hogy a terméket oldatban tartsuk. Ezután az oldószert vákuumban, melegítéssel (70 °C-ig) eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 475 liter izopropil-alkoholt adunk, majd a maradék oldószer eltávolítására ezt lepároljuk. Ezután a visszamaradó anyaghoz 1200 liter izopropanolt adunk, és az elegyet homogenitásig keveijük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 15-40 kg borostyánkősav 1200 liter izopropanolban készült oldatát. A futőköpenyt 70 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a szilárd anyag teljes mennyisége oldódjon, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az elegyet 6 órán át keveijük. Az oldatot ezután szüljük, 55-80 kg kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 145-146 °C.
Ή-NMR (Me2SO-d6, 300 MHz) δ 0,97 (d, 3H, IPA),
1,20 (s, 9H); 1,57 (t, 2H); 2,20 (s, 2H, borostyánkősav), 2,55 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,72 (m, 1H, IPA); 6,60 (d, 1H, amid NH), 7,0-7,3 (m, 10H).
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,11 (d, 3H, J=7 Hz,
IPA), 1,29 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,47 (s, 2H, borostyánkősav), 2,65 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 7,05-7,35 (m, 10H).
G) Etil-2,6-dimetil-fenoxi-acetát
8,0 g, 6 mmol 2,6-dimetil-fenol 600 ml dioxánban készült oldatához 18,2 ml, 164 mmol etil-bróm-acetátot és 58 g, 176 mmol cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szüljük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 5 és 20% között változó étertartalmú hexánt alkalmazunk. 80%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H);
2,30 (s, 6H); 4,31 (q, J=7,5 Hz, 2H); 4,40 (s, 2H);
7,0 (m, 3H).
H) 2,6-Dimetil-fenoxi-ecetsav
5,15 g, 24,7 mmol az 1. G) példa szerinti vegyület 170 ml metanolban és 56 ml vízben készült oldatához
5,3 g lítium-hidroxidot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük, ezután vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 0,5 mól/literes hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és besűrítjük. 91%-os hozammal 4,05 g fehér, szilárd anyagot nyerünk.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 2,30 (s, 6H); 4,48 (s,
2H); 7,0 (m, 3H).
I) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6difenil-hexán
Az 1. F) példa szerinti amint az 1. H) példa szerinti savval standard EDAC kapcsolási eljárással kapcsolva 78%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H); 1,65 (m,
3H); 2,18 (s, 6H); 2,78 (m, 2H); 2,98 (d, J=9 Hz,
2H), 3,75 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,20 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H). MS: (M=H)+=547.
J) 2-N-(Benzil-oxi-karbonil)-amino-acetaldehid
1,45 ml DMSO 20 ml diklór-metánban készült oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,34 ml oxalil-kloridot. Az elegyet 15 percig -78 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 ml diklór-metánban készült N-Cbz-amino-etanol-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 15 percig -78 °C, majd 2 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután -78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 6,14 ml trietil-amint. Az oldatot -78 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 50 ml hideg, 10%-os vizes citromsavoldatba önt5
HU 222 731 Bl jük, és 150 ml éténél extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 42%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz Ή-NMR (CDC13) δ 4,17 (d, J=6 Hz, 2H);
5,15 (s, 2H); 5,40 (széles s, 1H), 7,36 (m, 5H); 9,66 (s, 1H).
MS: (M+NH4)+=211.
K) N-(Benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-valin-metilészter
0,829 g, 4,29 mmol, az 1. J) példa szerinti aldehid 17 ml metanolban készült oldatához 0,72 g, 4,29 mmol valin-metil-észter-hidrogén-kloridot, 0,7 g, 8,58 mmol nátrium-acetátot és 0,54 g, 8,58 mmol nátrium-cianobór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban vesszük fel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk, 60%-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,91 (d, J=3 Hz, 3H),
0,94 (d, J=3 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H);
2,80 (m, 1H); 2,98 (d, J=6 Hz, 1H); 3,20 (m, 1H);
3,30 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 5,27 (széles s, 1H); 7,37 (m, 5H).
MS: (M+H)+=309.
L) 2S-(l-Imidazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav-metil-észter
Az 1. K) példa szerinti vegyület Cbz-védőcsoportját hidrogenolízissel eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket 1 ekvivalens diklór-metános karbonil-diimidazollal kezeljük 64%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket. 300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,95 (d, J=7,5 Hz, 3H),
0,98 (d, J=7,5 Hz, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,47 (m, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,23 (d, J=10,5 Hz,
H), 4,81 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=201.
M) 2S-(l-Imidazolidin-2-onil)-3-metil-butánsav
151 mg, 0,75 mmol, az 1. L) példa szerinti vegyület
2,5 ml vízben és 5 ml dioxánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,0 ekvivalens lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, 100 ml, majd 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A kívánt vegyületet 88%-os hozammal nyeljük.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (d, J=12 Hz,
3H), 0,92 (d, J=12 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H); 3,25 (m,
2H); 3,30 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (d, J=15 Hz,
1H), 6,40 (széles s, 1H), 12,60 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+ = 187.
N) (2S, 3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexán
4,5 g, az 1. I) példa szerinti vegyülethez 40 ml diklór-metánt és 40 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, 100%-os hozammal nyerjük a kívánt terméket.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 1,48 (m, 1H); 1,62 (m,
1H); 2,05 (m, 1H); 2,24 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 3,0-3,10 (m, 4H); 3,90 (d, J= 10 Hz, 1H),
4.17 (m, 1H); 4,26 (ABq, J=13,5 Hz, 2H), 7,0 (m,
3H); 7,10 (m, 2H); 7,30 (m, 7H); 7,41 (d, J= 10 Hz,
1H).
MS: (M+H)+=447.
O) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-imidazolidin-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
Az 1. N) példa szerinti aminovegyületet az 1. M) példa szerinti savval standard kapcsolási eljárással kapcsolva [l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid dimetil-formamidban] 80%-os hozammal nyeljük a kívánt terméket.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,83 (d, J=6 Hz, 3H),
0,86 (d, J=6 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H); 2,16 (m, 1H);
2.18 (s, 6H); 2,76 (m, 2H); 2,97 (d, J=7,5 Hz, 2H),
3,14 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,70 (d, J=1 Hz, 1H),
3,75 (m, 1H); 4,20 (m, 4H); 4,50 (széles s, 1H),
6,70 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=615.
1. példa (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
A) 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav
Az 1. J)—1. M) referenciapéldákban leírt eljárások alkalmazásával, de az 1. J) referenciapélda szerinti NCbz-amino-etanol helyett N-Cbz-3-amino-propanol alkalmazásával nyeljük a kívánt vegyületet.
300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 0,82 (d, J=7 Hz,
3H); 0,93 (d, J=7 Hz, 3H); 1,77 (m, 2H); 2,10 (m,
1H); 3,10-3,23 (m, 4H); 4,42 (d, J=10,5 Hz, 1H),
6,37 (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=201.
B) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán
Az 1. N) referenciapélda szerinti aminovegyületet a
2. A) példa szerinti savval standard eljárással (EDAC DMF-ben) kapcsolva 70%-os hozammal nyeljük a kívánt terméket.
300 MHz ‘H-NMR (CDC13) δ 0,80 (d, J=4,5 Hz, 3H),
0,83 (d, J=4,5 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H); 1,65-1,72 (m, 6H); 2,20 (s, 6H); 2,68 (m, 1H); 2,82 (m, 2H);
3,0 (d, J=7,5 Hz, 1H); 3,05 (m, 4H); 3,77 (m, 1H);
4,07 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H); 4,50 (széles s, 1H), 6,78 (széles d, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (m, 10H).
MS: (M+H)+=629.
HU 222 731 Bl
2. példa
Alternatív eljárás a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino- 1,6-difenil-hexán előállítására
A) 2,6-Dimetil-fenoxi-ecetsav
102.8 g, 0,842 mól 2,6-dimetil-fenolt és 159,6 g, 1,68 mól klór-ecetsavat 1000 ml vízben 3 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei és vízzel hűtött hűtővel ellátott gömblombikba viszünk. Az elegyhez adagolótölcsérből lassan hozzáadunk 500 ml vízben oldott 134,9 g, 3,37 mól nátrium-hidroxidot, majd az elegyet forrásig melegítjük. 2 óra forralást követően további 79,4 g, 0,84 mól klór-ecetsavat és 67,2 g, 1,68 mól 200 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk az elegybe. 19 óra múlva további 39,8 g, 0,42 mól klór-ecetsavat és 100 ml vízben oldott 33,6 g, 0,84 mól nátrium-hidroxidot adagolunk az elegybe, és a visszafolyató hűtő alatt végzett forralást a kiindulási fenol teljes elfogyásáig folytatjuk. Ezután a lombikot jeges vízfürdőbe hűtjük, és tömény hidrogén-kloriddal pH=l-re savanyítjuk, eközben csapadék képződik. A kapott zagyot jégfürdőben 1 órán át keveijük, majd szűrjük. A szilárd anyagot forró (100 °C-os) vízben oldjuk, majd lehűtve kristályosítjuk. A termék fehér lemezek formájában kristályosodik, olvadáspontja: 136-137 °C. 52%-os hozammal 78,8 g terméket nyerünk.
B) (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6difenil-hexán
36,3 ml, 0,42 mól oxalil-kloridot hozzáadunk 50 g, 0,28 mól 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsav 500 ml toluolban készült elegyéhez, majd az elegyhez 5 csepp dimetilformamidot adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig, majd 55 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, a visszamaradó illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk, így 100%-os hozammal 55 g 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloridot nyerünk borostyánszínű olaj formájában.
111.9 g, 0,25 mól [2S,3S,5S]-2-amino-3-hidroxi5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l ,6-difenilhexán x 0,5 szukcinátot 2 literes, mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú gömblombikba viszünk. A lombikba 106 g, 1,26 mól nátrium-hidrogén-karbonátot, 600 ml vizet és 600 ml etil-acetátot adunk, és a szilárd anyag oldódásáig erőteljesen keverjük (15 perc). A keverést lelassítjuk, és az oldathoz adagolótölcséren át keskeny sugárban hozzáadjuk a fenti 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloridból és 100 ml etil-acetátból készült oldatot. Az elegyet 30 percig keveijük, a kiindulási anyagok erre az időre elfogynak (HPLC-elemzés), a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml 1 mól/literes nátrium-hidroxid-oldattal, 200 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal és 200 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük.
C) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexán
175,1 g, 0,32 mól (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-l,6-difenil-hexánt és 500 ml diklór-metánt keveréssel elegyítünk. Az elegyhez 249 ml, 3,2 mól CF3CO2H-t adunk, és 20-25 percig keverjük, majd 1000 ml vizet és 200 ml diklór-metánt tartalmazó választótölcsérbe töltjük. A kapott elegyet gondosan kirázzuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ismét 500 ml vízzel, majd 3 x 500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 500 ml sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A kapott aranyszínű olajat ezután habbá húzzuk, 300 ml dietil-étert adunk a nyerstermékhez, és erőteljes rázással oldjuk. Az elegy perceken belül kristályosodni kezd, és sűrűvé válik. Annyi dietil-étert adunk hozzá, hogy az elegy keverhetővé váljon, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk, így 81 %-os hozammal 115 g kívánt terméket nyerünk fehér tűkristályok formájában.
Az oldathoz HCl/dietil-étert adunk, hogy a maradék terméket hidrogén-klorid-só formájában kicsapjuk. A kapott rózsaszínes szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük, gondosan ügyelünk arra, hogy a szilárd anyagot éterrel való nedvesítés mellett nitrogéngáz alatt tartsuk. Ha a termék száraz, az aminsót választótölcsérbe visszük, és diklór-metánnal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, majd az előzőek szerint kezelve további 15 g kívánt terméket nyerünk. Az összhozam 91%.
D) N-Benzil-oxi-karbonil-3-amino-propanol literes háromnyakú gömblombikba 6,5 liter izopropil-acetátot adunk. Az oldószert 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben, majd egyszerre hozzáadunk 1,14 kg, 15,1 mól, 2,15 ekvivalens 3-amino-lpropanolt. A kapott elegyhez gyors keverés mellett cseppenként, 2 óra alatt hozzáadunk 1,20 kg, 7,03 mól, 1,0 ekvivalens benzil-klór-formiátot, miközben a lombik belső hőmérsékletét 10 és 15 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten további 0,3 órán át keveijük, majd egyszerre hozzáadunk 3,5 liter vizet. Az oldatot ezután megosztjuk, és további 2x3,5 liter vízzel mossuk. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd besűrítjük, a kapott szilárd anyagot feleslegben lévő izopropil-acetátban oldjuk, és az oldatból heptán adagolásával kicsapjuk. A szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szűrjük. 82%-os hozammal 1,20 kg kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyagként.
E) N-Benzil-oxi-karbonil-3-amino-propanal
335 ml dimetil-szulfoxidot és 9 liter metilén-kloridot elegyítünk, és -48 °C-ra hűtünk. Az elegyhez 313 ml oxalil-kloridot adunk 25 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet -40 °C alatt maradjon. Az elegyet -48 °C-ra hűtjük, és 1 liter metilén-kloridban oldott 500 g N-Cbz-3-amino-l-propanolt adunk hozzá úgy, hogy az elegy hőmérséklete az adagolás alatt -40 °C alatt maradjon. Az elegyet további 1 órán át -45 °C hőmérsékleten keveijük, majd 1325 ml trietil-amint adunk hozzá olyan sebességgel, hogy hőmérséklete -40 °C alatt maradjon. Az elegyet további 15 percig -40 °C hő7
HU 222 731 Bl mérsékleten keverjük, majd hagyjuk -30 °C hőmérsékletre melegedni, és 2,5 liter 20%-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot adunk hozzá. 1 órás keverés után az elegyet fázisokra választjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott aldehidet oldatban tároljuk -20 °C hőmérsékleten, a szükséges ideig.
F) N-(N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-amino-propil)-valin-metil-észter literes, háromnyakú gömblombikba 115 g, 0,555 mól, 1,0 ekvivalens, a 2. E) példa szerinti nyersterméket (kromatografálatlan), majd 400 ml vizet és 1600 ml metanolt adunk. Az elegyet a reakció során mindvégig 25 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldat homogénné válása után egyszerre beadagolunk 90,2 g, 0,538 mól, 0,97 ekvivalens (S)-valin-metil-észter-hidrogén-kloridot, majd ezt követően gyorsan hozzáadunk az elegyhez 151 g, 1,11 mól, 2,0 ekvivalens nátrium-acetát-trihidrátot és 73,2 g, 1,17 mól, 2,1 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidridet a felsorolás sorrendjében. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, és a jelen lévő metanol eltávolítására vákuumban besűrítjük. A visszamaradó oldathoz 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és 1 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 150 g nyersterméket nyerünk, ezt 300 ml izopropil-acetátban és 2400 ml heptánban oldjuk. Az oldaton száraz HCl-ot buborékoltatunk át, az oldatból olajos szilárd anyag csapódik ki. A folyadékot a szilárd anyagról dekantáljuk, és a szilárd anyagot 3 liter diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 600 ml vízzel, majd 600 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. 59%-os hozammal 105 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.
G) N-(3-Amino-propil)-valin-metil-észter literes lombikba 120 g, 0,372 mól, a 2. F) példa szerinti terméket és 1 liter metanolt adunk. Az oldatot 180 g Raney-nikkel jelenlétében 1 órán át keveqük. A Raneynikkelt szűrjük, a szűrlethez 24 g Pd(OH)2-ot adunk, és az oldatot 12 órán át 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alatt 12 órán át keveqük. Az oldatot ezután nitrogéngázzal öblítjük, és további 1 órára 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. Az oldatot ezután szűqük, majd besűrítjük. 90%-os hozammal 63 g olajat nyerünk, ehhez az olajhoz 120 ml toluolt adunk, és az oldatot vákuumban ismét bepároljuk, így a kívánt terméket nyerjük.
H) 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav-metil-észter literes, keverőbottal ellátott háromnyakú gömblombikba 150 g, 0,8 mól, a 2. G) példa szerinti nyersterméket és 3,2 liter diklór-metánt adunk. Az elegyhez lassan, részletekben, 25 perc alatt hozzáadunk 232 g, 1,44 mól, 1,8 ekvivalens karbonil-diimidazolt. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd gondos keverés mellett 1 óra alatt 200 ml vizet adunk hozzá, a keverést addig folytatjuk, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután az elegyet, további keverés mellett, 3 5 %-os hidrogén-klorid-oldat lassú adagolásával megsavanyítjuk.
Az oldatot ezután elválasztjuk, és 2x300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 74%-os hozammal 126 g kívánt terméket nyerünk színtelen, szilárd anyag formájában.
I) 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metíl-butánsav literes, háromnyakú, keverőbottal ellátott gömblombikba 126 g, 0,588 mól 2. H) példa szerinti terméket, 1,3 liter vizet és 3,9 liter tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot jeges vízfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és egyszerre, gyors keverés mellett 74 g, 1,76 mól, 3,0 ekvivalens lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 50%-os vizes foszforsav lassú adagolásával pH=ll-re savanyítjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes fázist 2 liter izopropil-acetáttal mossuk, majd 35%-os vizes hidrogén-klorid lassú adagolásával megsavanyítjuk. A vizes fázist ezután 5 x 2,2 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük, így 105 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyagként. A terméket úgy tisztítjuk, hogy 500 ml izopropil-acetátot és 15 ml etanolt adunk hozzá, az oldatot erős keverés mellett forraljuk 50 ml oldószerlepárlás eléréséig, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és szűqük. 75%-os hozammal 92 g tiszta, kívánt terméket nyerünk.
J) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán literes, háromnyakú gömblombikban 100 g, 0,22 mól, a 2. C) példa szerinti terméket, 44,8 g, 0,22 mól, a 2.1) példa szerinti terméket és 750 ml dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyet jeges vízfürdőbe hűtjük. Ezután az elegyhez 90,9 g, 0,67 mól HOBT-t (1-hidroxi-benzotriazol), 86 g, 0,45 mól EDAC-t (N-etilN’-dimetil-amino-propil-karbodiimid) és 62,5 ml, 0,45 mól trietil-amint adunk, majd a jeges vízfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 5 órán át keveqük, miközben szobahőmérsékletre melegszik. Ezután az elegyet 1000 ml izopropil-acetáttal (IPAC) hígítjuk, 1000 ml vizet adunk hozzá, kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 1 x400 ml IPAC-cal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1x400 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, majd 1x500 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, 100 ml hexánnal hígítjuk, majd 4x500 ml vízzel és 1 x 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük és besűrítjük. A kívánt anyagot fehér hab formájában nyeqük.
2. referenciapélda
Alternatív eljárás 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsav előállítására
A) N-Fenoxi-karbonil-L-valin
N-Fenoxi-karbonil-L-valint a 08/08/671893 számú, 1996. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatunk elő, ezt a bejelentést leírásunkba referenciaként építjük be. Az eljárás a következő:
Felső keverővei, hűtővel, pH-próbával és hőelemmel ellátott reaktorba 15,6 g, 368 mól lítium-kloridot,
HU 222 731 Bl
26,0 kg, 222 mól L-valint, 8,1 kg, 100 pm semleges alumínium-oxidot (Aldrich) és 156 kg desztillált vizet adunk. A heterogén elegyet kevetjük, és -14±5 °C hőmérsékletre hűtjük. A pH-t 10%-os vizes lítium-hidroxiddal 10,1-re állítjuk. 36,6 kg, 234 mól fenil-klórformiátot -20 °C hőmérsékletre előhűtünk, és a fenti elegyhez adjuk, miközben a hőmérsékletet -9 °C alatt tartjuk, és a pH-t a reakció során 10%-os vizes lítiumhidroxid folyamatos adagolásával szabályozzuk (a pH-t 9,5-10,5 közötti tartományban, a 10,0 értékre törekedve tartjuk).
A reakcióelegyet 2 órán át mintegy -14 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet Celiten szűrjük, a szűrőpogácsát 42 kg desztillált vízzel mossuk, a vizes szűrletet 65 kg metil-terc-butil-éterrel extraháljuk, ezzel a fenol maradékát eltávolítjuk. A vizes fázist ezután 0-5 °C-ra hűtjük, és 200 kg toluollal keverjük. A kevert kétfázisú oldat pH-ját 25 tömeg%-os kénsavval 1,8 és 2,0 közé állítjuk. A toluolos fázist legfeljebb 40 °C hőmérsékleten mintegy 120 literre sűrítjük be, szűrjük, 30 kg toluolos öblítést alkalmazunk, majd ismét legfeljebb 40 °C hőmérsékleten mintegy 120 literre sűrítjük be.
A kapott oldathoz 44,2 kg heptánt adunk, és az oldatot 40±10 °C hőmérsékleten tartjuk 15 percen át. Ezután a fűtést eltávolítjuk, az oldatot oltókristállyal beoltjuk, és éjszakán át keverjük. A termék a reaktor falain kristályosodik ki, ezt 80 kg toluollal felszuszpendáljuk, és legfeljebb 50 °C hőmérsékleten mintegy 130 literre sűrítjük be, majd 45,2 kg heptánt adunk hozzá. A kapott oldatot 40±10 °C hőmérsékletre melegítjük, legalább 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd legfeljebb 20 °C/óra sebességgel 18±5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott fehér szuszpenziót legalább 12 órán át 14 ±5 °C hőmérsékleten tartjuk, és legalább 3 órán át keverjük. A fehér szuszpenziót ezután szűrjük, a szilárd anyagot 41 kg 1:1 arányú toluol/heptán eleggyel mossuk. A szilárd terméket legfeljebb 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 47,8 kg kívánt terméket nyerünk fehér porként.
B) 2S-(1 -Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav g, 0,106 mól N-fenoxi-karbonil-L-valin és 15,2 g, 0,116 mól 3-klór-propil-amin-hidrogén-klorid 250 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 2 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés mellett 12,7 g, 0,318 mól nátrium-hidroxidot adunk. Mintegy 35 perc elteltével lassú exoterm reakció folytán a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. Az elegyet legalább 2 órán át keverjük 10 °C hőmérsékleten. Ezután 10 perc alatt hozzáadjuk 29,6 g, 0,265 mól kálium-terc-butoxid 125 ml tetrahidrofuránban készült oldatát, majd 20 ml tetrahidrofuránnal beöblítjük az oldatot. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük.
Az elegyhez 200 ml desztillált vizet adunk, és 26,2 g tömény hidrogén-kloriddal pH=9-re savanyítjuk a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva. A vizes fázist elkülönítjük, további 125 ml tetrahidrofuránnal mossuk. 75 ml 3A etanolt adunk az elválasztott vizes fázishoz, és az elegyet pH=3 alá savanyítjuk 12,3 g tömény hidrogén-klorid hozzáadásával, az adagolás során a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A megsavanyított elegyet 250 ml, majd 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 250 ml etil-acetáttal öblítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml 3 A etanolban oldjuk forráshőmérsékleten, majd 5 g Darco-G60 szűrősegédanyag-ágyon szűrjük, és a szűrőt 50 ml forró etanollal öblítjük. A szűrletet rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 75 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót 10 °C alá hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot szüljük, 20 ml hideg (5-8 °C) etil-acetáttal mossuk. 72 órán át 40 °C hőmérsékleten végzett szárítást követően 74%-os hozammal 15,6 g kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
3. referenciapélda
Alternatív eljárás a 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsav előállítására
250 g, 1,05 mól fenoxi-karbonil-L-valin (előállítása a 08/671 893 számú, 1996. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be) és 151 g,
1,16 mól 3-klór-propil-amin-hidrogén-klorid 2,5 liter tetrahidrofuránban készült elegyét 2 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz keverés közben 127 g, 3,2 mól nátrium-hidroxidot adunk. 45 perc elteltével gyors exoterm reakció folytán a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1-5 °C hőmérsékleten 2 órán át kevetjük. További 10 g, 0,08 mól 3-klór-propil-amint adunk hozzá, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ezután 30 perc alatt 296 g, 2,6 mól kálium-terc-butoxid 1,25 liter tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk be, majd ezt 100 ml tetrahidrofuránnal beöblítjük. Az elegy hőmérsékletét az adagolás során hagyjuk 20 °C-ra emelkedni. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 12-16 órán át keverjük.
Az elegyhez 2 liter desztillált vizet adunk, 12 °C hőmérsékletre hűtjük, és 258 g, 2,6 mól tömény hidrogénkloriddal pH=9-re savanyítjuk, a savanyítás közben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva. A vizes fázist elkülönítjük, az elválasztott vizes fázishoz 625 ml 3A etanolt adunk, és az elegyet 116 g, 1,2 mól tömény hidrogénklorid hozzáadásával, az adagolás közben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartva, pH<3-ra savanyítjuk. A megsavanyított elegyet 2,5 liter, majd 1,5 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot ismételt etil-acetátos desztillálással (4x1 liter) szárítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 750 ml metanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten éjszakán át színtelenítő szénnel (10 g DarcoG60 ágy) kezeljük. A szenet kovaföldön való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet rotációs bepárlón 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 1,5 liter etil-acetátot adunk. Az oldószerből
HU 222 731 Β1 mintegy 500 ml-t rotációs bepárlón eltávolítunk, a visszamaradó szuszpenziót 1 óránál hosszabb időn át 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 2 χ 100 ml hideg (5-8 °C-os) etil-acetáttal mossuk. A kapott anyagot 72 órán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így a kívánt terméket nyerjük.
4. referenciapélda
Alternatív eljárás 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsav előállítására
A) (S)-(-)-N-Metoxi-karbonil-N-($)-ciano-etilvalin literes, mechanikus keverővei ellátott, háromnyakú gömblombikba 170,1 g, 145 mól (S)-valint és 145 ml vizet adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben, majd cseppenként, 20 perc alatt hozzáadunk 180 ml vízben készült 1,0 ekvivalens kálium-hidroxid-oldatot (93 g, 88%-os szilárd KOH). Az adagolás befejezése után erőteljes keverés mellett, a lombik belső hőmérsékletét 5 °C alatt tartva cseppenként beadagolunk
95,5 ml, 1,0 ekvivalens akrilnitrilt. Az oldatot 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd 600 ml vizet adunk hozzá, és az oldatba pH-mérőt helyezünk. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 112 ml, 1,0 ekvivalens metil-klór-formiátot, miközben pH-ját 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldat adagolásával 9,5 és 10,5 között tartjuk. Az adagolás 0,5 órát vesz igénybe. Az oldatot ezután tömény hidrogén-kloriddal és foszforsavval pH=2re savanyítjuk, majd 2 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban besűrítjük, így 60%-os hozammal 201 g színtelen olajat nyerünk, amely állás közben megszilárdul. A kapott termék olvadáspontja 65-66 °C, az optikai forgatás a nátrium D vonalánál 25 °C hőmérsékleten -0,44 (c=4,3, etanol).
IR (cm-i, CDClj) 2960,1740,1710,1470.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) (Ö TMS, 0,00) ppm 0,93 (d, 3H, J=7 Hz, 1,07 (d, 3H, J=6 Hz), 2,16-2,36 (m, 1H); 2,62-2,86 (m, 2H); 3,62 (t, 2H,
J=7,5 Hz), 3,77 (s, 1,2H, rotamer); 3,82 (s, 1,8H, rotamer); 4,15-4,30 (m, 1H); 9,76-9,96 (széles s, 1H),
MS (DC1/NH3) 246,185,146,125.
FAB hrms: számított (M+H)+-ra: 229,1188; talált:
229,1185.
B) 2S-(l- Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butánsav literes nyomásálló csőbe 190 g, 0,833 mól 3. A) példa szerinti terméket, 900 ml vizet és 140 g, 3 ekvivalens kálium-hidroxidot adagolunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 75 g nikkel-alumínium ötvözetet (Raney-típusú) adunk. Felhívjuk a figyelmet, hogy aktiválatlan formát használunk. Az oldatot nyomásálló bombában leforrasztjuk, és 413,7 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. A kapott oldatot 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, 900 ml diklórmetánnal mossuk, majd pH=1-re savanyítjuk. A vizes oldatot 2x900 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat besűrítjük, így 120 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropil-acetátban szuszpendálva 70 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
3. példa
Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán előállítására
A—l. 2S-(l-Tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil-klorid
17.6 g, 87,9 mmol 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)3-metil-butánsavat 240 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5 °C alá hűtjük. Ezután
14,3 g, 120 mmol tionil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt (exoterm reakció). A szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 70 percig keverjük, ezalatt HPLC szerint a reakció lejátszódik (a mintákban a reakciót metanol hozzáadásával állítjuk le). A tetrahidrofüránt rotációs bepárlón lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 90 ml heptánt adunk, majd rotációs bepárlón lepároljuk, nedves szilárd masszát kapunk. Ezt az anyagot 85 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk.
A-2. Alternatív eljárás 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-klorid előállítására
39.6 g, 198 mmol 2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil-3metil-butánsavat 590 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és 1 °C hőmérsékletre hűtünk. Ezután 28,3 g, 238 mmol tionil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt (exoterm reakció). A szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd a tetrahidrofüránt rotációs bepárlón lepároljuk róla, a visszamaradó anyaghoz 200 ml tetrahidrofüránt adunk, rotációs bepárlón lepároljuk, így nedves, szilárd masszát nyerünk. Az anyagot 225 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk.
B-l. (2S,3S,5S)-2-N,N-Dibenzil-amino-3-hidroxi5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán
Mintegy 83 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexánt (lásd az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be), és 8,2 g, 120 mmol imidazolt 350 ml etil-acetátban (KE <0,1%) oldunk, és az oldatot 2 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk a 3A-1. példa szerinti szuszpendált terméket (exoterm reakció, maximális hőmérséklet 10 °C), majd 15 ml dimetil-formamidot alkalmazunk öblítésül. Az elegyet kezdetben hidegen keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük.
A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és 30 percig keveqük. A szerves fázist elkülönítjük, 3 χ 125 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves oldatot szűrjük, rotációs bepárlón sűrű sziruppá pároljuk be. 62 g terméket nyerünk, HPLC-tisztaság mintegy 85% (csúcs alatti terület), izomertartalom mintegy 11,2%.
CIMS (NH3) m/z 647 (M+H)+.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,13 (m, 10H);
7,13-7,06 (m, 1H); 6,87 (széles d, 1H); 5,22 (széles s, 1H), 4,28 (d, 1H); 4,20-4,05 (m, 1H); 3,95 (d, 2H); 3,65-3,56 (m, 1H); 3,37 (d, 2H); 3,12-2,89 (m, 5H); 2,83-2,53 (m, 4H); 2,23-2,08 (m, 1H); 1,74-1,40 (m, 4H); 0,87-0,75 (m, 6H).
HU 222 731 Bl •3C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 170,0, 156,5, 140,2,
139,1, 138,4, 129,3, 129,1, 128,9, 128,4, 128,3,
128,0,127,1,126,0,125,8,69,1, 64,0, 63,1 (széles),
54,2, 49,2, 41,2, 40,5, 40,0 39,7, 31,5, 25,4, 21,6,
19,5,18,6.
B-2. Alternatív eljárás (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzilamino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil]-amino-l, 6-difenil-hexán előállítására
Mintegy 180 mmol (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-amino-l,6-difenil-hexánt (lásd az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be), és 38,1 g, 560 mmol imidazolt 675 ml etil-acetátban (KF<O,1%) oldunk, és az oldatot 1 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz lassan, 30 perc alatt hozzáadjuk a 3A-2. példa szerinti szuszpendált terméket (exoterm reakció, maximális hőmérséklet 6 °C), majd öblítésül 225 ml etil-acetátot alkalmazunk. Az elegyet hidegen 1,5 órán át keverjük, majd lassan hagyjuk mintegy 27 °C hőmérsékletre melegedni, és további 20 órán át keverjük.
Az elegyhez híg hidrogén-klorid-oldatot adunk (36,75 g tömény hidrogén-kloridból 225 ml vízzel készült), és 20 percig keveijük. A kétfázisú elegyet szűrjük, öblítésül 100 ml etil-acetátot alkalmazunk. A szerves fázist elkülönítjük, 3x125 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist ismét elkülönítjük, 3 χ 225 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal és 2 χ 225 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist rotációs bepárlón besűrítve a kívánt terméket sűrű szirup formájában nyerjük.
C) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán
A 3B-1. vagy B-2. példa nyerstermékét (mintegy 83 mmol) 260 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz
10,4 g nedves tömegű szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalmú Pearleman-katalizátor) és 15,1 g, 239 mmol ammónium-formiátot adunk, majd 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 2,5 óra elteltével TLC szerint a reakció teljes. Az elegyet 35 °C-ra hűtjük, a katalizátort kovaföldön szűrjük, 250 ml metanolos öblítést alkalmazunk. Az egyesített szűrleteket rotációs bepárlón besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml dioxánban melegítéssel oldjuk. A dioxánt rotációs bepárlón eltávolítjuk, 60 g sárga olajat nyerünk. Ennek tisztasága HPLC szerint 88,2% (csúcs alatti terület). Izomertartalom >7,9% (az egyik izomer azonban nem különül el a fő csúcstól).
CIMS (NH3) m/z 467 (M+H)+.
•H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35-7,10 (m, 10H);
4,40-4,20 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,68-3,57 (m,
1H); 3,20-3,09 (m, 2H); 3,08-2,90 (m, 3H);
2,90-2,74 (m, 2H); 2,65-2,49 (m, 2H); 2,20-2,04 (m, 1H); 1,92-1,78 (m, 1H); 1,78-1,60 (m, 2H);
1,60-1,45 (m, 1H); 0,88-0,77 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 171,3, 158,4, 140,5,
139,8, 130,6, 130,4, 129,5, 129,3, 127,3, 127,0,
71,5, 63,9, 57,1, 49,1, 41,8, 41,6, 41,4, 40,7, 40,5,
26,9, 22,5, 20,0,18,9.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,13 (m, 10H);
5,35 (s, 1H); 4,40-4,23 (m, 2H); 3,60-3,52 (m,
1H); 3,25-2,65 (m, 8H); 2,58-2,45 (dd, 1H);
2,30-2,10 (m, 1H); 1,90-1,65 (m, 3H); 1,65-1,50 (m, 1H); 0,91 (d, 3H); 0,84 (d, 3H).
•3C-NMR (75 MHz, CDC13): δ 171,2, 156,6, 139,1,
138,5, 129,3, 129,2, 128,5, 128,2, 126,3, 126,0,
71.6, 63,1 (széles), 56,3, 48,7, 41,6, 41,0, 40,6,
40,0, 39,6, 25,5, 21,7,19,7,18,7.
D) (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán - (S)-piroglutaminsav-só
A 3. C) példa szerinti nyersterméket 370 ml dioxánban oldjuk (KF=0,07% nedvesség). Az oldathoz 10,3 g, 80 mmol S-piroglutaminsavat adunk, a szuszpenziót 50 °C hőmérsékletre melegítjük, tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 1 órán át keveijük, majd a termék sójának néhány kristályával beoltjuk. A só lassan kicsapódik. A zagyot lassan lehűtjük, éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a terméket szűrjük, 100 ml dioxánnal mossuk. 120 g nedves szűrőpogácsát nyerünk. A terméket 60 °C hőmérsékleten vákuumkemencében, nitrogéngáz-öblítéssel szárítjuk. 35,2 g piszkosfehér port nyerünk. HPLC-tisztaság: >98% (a csúcs alatti terület a piroglutaminsavat is tartalmazza). Izomertartalom mintegy 1% (azonban egy izomer nem különül el a fő csúcsból).
Olvadáspont: 135-141 °C.
[a]2D5=-21,9° (c=2,5, CH3OH).
CIMS (NH3) m/z 467 (Μ + H bázis)+, 147 (M + NH4 piroglutaminsav)+, 130 (M+H pirogalutaminsav)+.
IR (KBr) 1586,1655,1682 cm-·.
•H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 7,62 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,32-7,06 (m, 10H); 6,33 (s, 1H); 4,26 (d,
1H); 4,11-3,99 (m, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,57-3,48 (m, 1H); 3,27-3,19 (m, 1H); 3,08-2,95 (m, 2H);
2,92-2,70 (m, 5H); 2,53-2,43 (m, 1H); 2,26-2,14 (m, 1H); 2,13-1,99 (m, 2H); 1,99-1,87 (m, 2H);
1,72-1,61 (m, 2H); 1,61-1,49 (m, 1H); 1,46-1,35 (m, 1H); 0,70 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).
•3C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176,9, 176,1,
169.2, 155,5, 138,8, 137,7, 129,3, 129,3, 128,3,
127,8, 126,4, 125,5, 66,9, 61,5, 56,9, 55,3, 46,8,
40.2, 39,6, 39,4, 38,8, 37,4, 29,8, 25,4, 25,3, 21,6,
19,6,18,7.
•H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,03 (m, 10H);
4,23-4,12 (m, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,98 (dd, 1H);
3,71-3,63 (m, 1H); 3,46-3,37 (m, 1H); 3,11-2,98 (m, 2H); 2,97-2,80 (m, 4H); 2,70-2,59 (m, 1H);
2,49-2,38 (m, 1H); 2,38-2,12 (m, 3H); 2,07-1,92 (m, 2H); 1,75-1,63 (m, 2H); 1,63-1,50 (m, 1H);
1,45-1,32 (m, 1H); 0,74-0,65 (m, 6H).
•3C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 181,0, 179,6, 171,6,
158,4, 139,5, 137,3, 130,5, 130,0, 129,4, 128,3,
127.2, 68,1, 64,0, 59,6, 57,7, 48,8, 41,7, 41,1, 40,7,
40.6, 37,9, 31,1,26,9, 26,9, 22,5, 20,1,18,9. •H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,30-6,97 (m, 10H);
4,16-4,03 (m, 1H); 3,99-3,91 (m, 2H); 3,71-3,63 (m, 1H); 3,43-3,35 (m, 1H); 3,00-2,68 (m, 6H);
2,40-2,13 (m, 5H); 1,88-1,72 (m, 3H); 1,68-1,56
HU 222 73 IBI (m, 1H); 1,52-1,37 (m, 1H); 1,32-1,18 (m, 1H); 0,60-0,52 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, D2O) δ 181,6,180,1,171,0,157,3, 137,9, 135,2, 129,3, 129,2, 129,1, 128,4, 127,6, 126,4, 67,3, 62,6, 58,2, 56,7, 47,5, 40,1, 39,4, 39,2, 5 38,7, 35,7,29,6, 25,3,25,2,20,5,18,5,17,6.
E) (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán 7,26 g, 40,3 mmol, az 1. H) referenciapélda szerinti 10 terméket 22 ml etil-acetátban szuszpendálunk, 5,75 g,
48,3 mmol tionil-kloridot, majd 1 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 5 órán át keverjük. A kapott savkloridoldatot 22 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a következő kapcsolási reakció során.
g, 31,7 mmol (a dioxántartalomra korrigált) 3.
D) példa szerinti terméket, 16,5,197 mmol nátrium-hidrogén-karbonátot, 150 ml etil-acetátot és 150 ml vizet egy lombikban elegyítünk, és a 3. D) példa termékének feloldódásáig keverjük (némi oldatlan só visszamarad).
A fenti savkloridoldatot 5 perc alatt hozzáadjuk a fenti oldathoz, majd 5 ml etil-acetátos öblítést végzünk. Az adagolás enyhén exoterm (a maximális hőmérséklet 23 °C). A terméket éjszakán át keverjük.
A szerves fázist elkülönítjük, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 ml vízzel mossuk, az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és 50 ml etil-acetáttal öblítjük. Az egyesített szűrletből 30 az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 105 ml fonó etil-acetátban oldjuk, és 105 ml heptánt adunk hozzá A termék gyorsan kristályosodni kezd. A szuszpenziót hűtjük, és 20-23 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A terméket szűréssel 35 gyűjtjük, 30 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/heptán eleggyel mossuk, majd a terméket vákuum-kemencében 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. 18,8 g kívánt terméket nyerünk fehér por formájában.
4. példa
Amorf (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3metil-butanoil]-amino-1,6-difenil-hexán előállítása A) 2,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 8 ml abszo- 45 lút etanolban oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 250 ml 9 °C-ra hűtött vízhez. Azonnal fehér, szilárd anyag jelenik meg.
A keverést még 15 percig folytatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, vákuumban 50 °C hőmérsékleten 50 12 órán át szárítjuk. így 2,32 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
B) 2,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 6 ml abszolút etanolban oldunk, az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett 31 ml 7-9 °C-ra hűtött vízhez adjuk. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést 20 percig folytatjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd 50 °C hőmérsékleten vákuumban 12 órán át szárítjuk. 2,24 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
C) 0,5 g, a 3. E) példa szerinti vegyületet 8 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C-ra hűtött vízhez. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 20 percig folytatjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk. 0,48 g kí15 vánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyagként.
D) 0,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 8 ml acetonban és 0,2 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C-ra hűtött vízhez. A keverést még
10 percig folytatjuk, és a szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük. Levegőn való szárítást követően 0,46 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában.
E) 0,5 g, a 3. E) példa szerinti terméket 2 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot lassan, cseppenként, erő25 teljes keverés mellett hozzáadjuk 100 ml 10-15 °C hőmérsékletre hűtött vízhez. Fehér, szilárd anyag jelenik meg. A keverést még 20 percig folytatjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd levegőn szárítjuk. 0,46 g kívánt terméket nyerünk amorf, szilárd anyag formájában. HlV-proteáz-inhibitorok szkrínelésére szolgáló fluorogén vizsgálat
A találmány szerinti vegyület gátlóhatását az alábbi módszerrel határozhatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületet DMSO-ban oldjuk, és kis aliquot részt dimetil-szulfoxiddal tovább hígítunk százszorosra, a vizsgálathoz kívánt végkoncentrációra. A reagáltatást 6x50 mm-es, 300 μΐ össztérfogatú csőben végezzük. A komponensek végkoncentrációja a reakciópufferben a következő: 125 mmol/1 nátrium40 acetát, 1 mol/liter nátrium-klorid, 5 mmol/1 ditiotreitol, 0,5 mg/ml marhaszérum-albumin, 1,3 pmol/liter fluorogén szubsztrát, 2 térfogat% dimetil-szulfoxid, a puffer pH-ja 4,5. Az inhibitor beadagolása után a reakcióelegyet fluorométer cellatartóba helyezzük, és 30 °C hőmérsékleten néhány percig inkubáljuk. A reakciót kis mennyiségű hideg HIV-proteáz hozzáadásával indítjuk meg. A fluoreszcenciaintenzitást (gerjesztés 340 rímnél, emisszió 490 nm-nél) az idő függvényében regisztráljuk. A reakció sebességét az első 6-8 percre határozzuk meg. A meghatározott sebesség közvetlenül arányos az időegységben lehasított szubsztrát móljainak számával.
A gátlás százalékos értéke=100 χ
1-(sebesség az inhibitor jelenlétében) sebesség az inhibitor hiányában
Fluorogén szubsztrát: Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-AsnTyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS, ahol DABCYL =4-(4dimetil-amino-fenil)-azo-benzoesav,
GABA=y-amino-vajsav és EDANS = 5-(2-amino-etil)-amino)-naftalin-1 -szulfonsav.
HU 222 731 Bl
A fenti vizsgálati módszerrel az 1. B) példa szerinti vegyület esetén a gátlás 93,2% 0,5 nmol/1 inhibitorkoncentráció mellett.
Vírusellenes aktivitás
A találmány szerinti vegyületek anti-HIV-aktivitását MT4 sejtekben határozhatjuk meg a következő eljárás alkalmazásával. MT4 sejteket HIVIIIB-sejt-mentes felülúszójával fertőzünk {amelyet előzetesen 0,003 fertőzési gyakoriságnál [multiplicity of infection (MOI)] ismert 50% szövettenyészet fertőzési dózissal [tissue culture infectious dose (TCIDS0)] fagyasztottunk} 1 órán át. 1 óra fertőzést követően a sejteket a vírusmaradék eltávolítására kétszer mossuk, tenyésztő tápközegben újra szuszpendáljuk, és 96 lyukú tenyésztőlemez lyukaiba oltjuk 1 χ 104 sejt/lyuk mennyiségben, a vizsgálandó vegyületek különböző féllogaritmusos hígításait alkalmazva. Fertőzetlen sejteket is alkalmazunk, mint toxicitás- és sejtkontrollokat. Tenyésztő tápközegként 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640 tápközeget (Gibco) alkalmazunk. A tápközeghez humán szérum (Sigma), 50%, 25% és 12,5% koncentrációit adjuk, így 60%, 35% és 22,5% szérum-végkoncentrációt kapunk. Minden vizsgálati lemezt 37 °C hőmérsékletű inkubátorban 5 napon át inkubálunk. Minden lyukba 25 μΐ/lyuk mennyiségben MTT-t (Sigma, 5 mg/ml törzsoldat foszfáttal pufferolt sóoldatban) adunk, és 4 órán át inkubáljuk. A sejtek lizálására lyukanként 50 μΐ, 0,02 n hidrogén-klorid-oldatban készült 20%-os nátrium-dodecil-szulfát-oldatot adunk. A lemezeket a lízis teljessé tételére éjszakán át inkubáljuk, majd a sejtek optikai sűrűségének (O. D.) meghatározására mikrotiterlemez leolvasón 570/650 nm hullámhossznál leolvassuk. A nyers adatokból a százalékos gátlást az alábbi képlet szerint számítjuk:
O. D. vizsgálati lyuk-O. D. víruskontroll ------- *100
O. D. sejtkontroll-O. D. víruskontroll
Az 50%-os hatásos koncentrációt (EC50) a közepes hatás egyenletből (Chou, 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6th p. 619) számítjuk a vegyület hatékonyságának meghatározására. Az 50%-os letális koncentrációt (LC50) fertőzetlen MT4 sejtek alkalmazásával számítjuk.
Ezen körülmények mellett n=4 párhuzamos meghatározásból az 1. B) példa szerinti vegyületre az IC50 (pmol/l plazma)=0,016 és az LC50 (pmol/l)=17,78 értékeket nyertük.
A találmány szerinti vegyület alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sói formájában. Ezen sók közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - a következők: acetát, adipát, alginát, citrát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogén-szulfát, butirát, kámforát, kámforszulfonát, diglukonát, ciklopentánpropionát, dodecilszulfát, etánszulfonát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, 2-hidroxi-etánszulfonát (izetionát), laktát, maleát, metánszulfonát, nikotinát, 2-naflalinszulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, p-toluolszulfonát és undekanoát.
A bázikus nitrogént tartalmazó csoportok kvaternerizálhatók is olyan szerekkel, mint a rövid szénláncú alkil-halogenidek, például metil-, etil-, propil- és butilkloridok, -bromidok és -jodidok; dialkil-szulfátok, például dimetil-, dietil-, dibutil- és diamil-szulfátok, hosszú láncú halogenidek, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridok, -bromidok és -jodidok, aralkil-halogenidek, például benzil- és fenetil-bromidok és egyéb reagensek. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket nyerünk.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók képzésére alkalmas savak közé tartoznak például szervetlen savak, így például a hidrogén-klorid, kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, például oxálsav, maleinsav, borostyánkősav és citromsav. Egyéb sók is képezhetők például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal, valamint szerves bázisokkal.
A találmány szerinti vegyület előnyös sói közé tartoznak a hidrogén-klorid-, metánszulfonát-, szulfonát-, foszfonát- és izetionátsók.
A találmány szerinti vegyületek retrovírusproteázok, különösen HIV-proteáz gátlására hasznosak in vitro vagy in vivő (különösen emlősökben, legfőként emberben). A találmány szerinti vegyületek hasznosak retrovírusok in vivő gátlására is, különösen humán immunhiány vírus (HÍV) gátlására. A találmány szerinti vegyületek hasznosak továbbá retrovírusok által okozott megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, különösen szerzett immunhiány tünetegyüttes vagy HIVfertőzés emberben vagy más emlősben való megelőzésére vagy kezelésére.
A teljes napi dózis embernek vagy más emlősnek egyszerre vagy részletekre osztva beadott formában például 0,001-300 mg/testtömeg-kg napi dózis, szokásosabban 0,1-20 mg/testtömeg-kg napi dózis. A készítmények dózisegységei a fenti napi dózis mennyiségét vagy annak kisebb egységeit tartalmazhatják.
Az egyetlen dózisforma kialakítására a hordozóanyaggal elegyítendő hatóanyag mennyisége a kezelendő lénytől és az adagolás módjától függően változó.
Megjegyezzük azonban, hogy az adott dózisszint minden egyes betegnél különböző tényezőktől függő, köztük az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a gyógyszer adagolásának időbeli beosztása, az adagolás útja, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott hatóanyag-kombináció és a kezelendő adott betegség súlyossága.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan, szublingválisan, permetként való belégzéssel, rektálisan vagy helyileg olyan dózisegységkészítmények formájában, amelyek a hatóanyag mellett kívánt nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat, segédanyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A helyi adagolási módok körébe tartozik a transzdermális adagolás alkalmazása is, például transzdermális tapaszok vagy iontoforéziseszközök alkalmazásával. A parenterális megjelölésen a szubkután,
HU 222 731 Β1 intravénás, intramuszkuláris vagy intrastemális injekciókat és az infúziós eljárásokat is értjük.
Injektálható készítmények, például steril injektálható, vizes vagy olajos szuszpenziók szakember számára ismert módon formálhatók, megfelelő diszpergálóvagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával. A steril injektálható készítmény lehet nem toxikus, parenterális adagolásra elfogadható hígítószerben vagy oldószerben készült steril injektálható oldat vagy szuszpenzió is, például 1,3-propándiolban készült oldat. Az elfogadható hordozószerek és oldószerek körébe tartozik a víz, a Ringer-oldat, valamint az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Továbbá, a szokásosan alkalmazott steril, állandó olajokat is alkalmazhatjuk oldószerként vagy szuszpendálóközegként. Erre a célra az állandó olajok bármely elegyét alkalmazhatjuk, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket is. Továbbá alkalmazhatunk injektálható készítmények készítésére zsírsavakat is, például olajsavat.
A hatóanyag rektális adagolására szolgáló kúpokat a hatóanyagnak megfelelő nem irritáló segédanyaggal, például kakaóvajjal és polietilénglikollal való elegyítésével készíthetünk, amely segédanyagok szokásos hőmérsékleteken szilárdak, de a végbél hőmérsékletén folyékonyak, ezért a végbélben megolvadnak, és szabadon engedik a hatóanyagot.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák körébe tartoznak például a kapszulák, tabletták, pilulák, porok és granulumok. Az ilyen szilárd dózisfoimák készítésére a hatóanyagot legalább egy inért hígítóanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel elegyítjük. Az ilyen dózisformák tartalmazhatnak, a szokásos gyakorlatnak megfelelően, további, az inért hígítóanyagokon túlmenő anyagokat is, például csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot. Kapszulák, tabletták és pilulák esetén a dózisformák tartalmazhatnak pufferolószereket is. A tabletták és pilulák készíthetők bélben oldódó bevonattal ellátott formában is.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák közé tartoznak például a gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek, amelyek a szakterületen szokásosan alkalmazott inért hígítóanyagokat, például vizet tartalmaznak. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, például nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, édesítő-, ízesítő- és illatosítószereket.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok liposzómák formájában is. Amint az a szakterületen ismert, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy más lipidanyagokból származnak. A liposzómákat vizes közegben diszpergált mono- vagy multilamelláris hidratált, folyékony kristályokból készítjük. Bármely, nem toxikus, fiziológiás szempontból elfogadható és metabolizálható lipid alkalmas liposzómák készítésére. A találmány szerinti liposzómakészítmények a találmány szerinti vegyületen kívül tartalmazhatnak stabilizálószereket, tartósítószereket, töltőanyagokat és hasonlókat. Előnyös lipidek a foszfolipidek és a foszfatidil-kolinok (lecitinek), ezeknek mind természetes, mind szintetikus formái.
A liposzómák készítésére szolgáló eljárások szakember számára ismertek. Ilyen eljárást ismertetnek például a Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, Academic Press, New York, N. Y. (1976) szakirodalmi hely 33. és azt követő oldalain.
A találmány szerinti vegyületek néhány előnyös dózisformáját a 08/754390 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismerteti J. Lipari, L. A. Al-Razzak, S. Ghosh és R. Gao (a bejelentés napja: 1996. november 21.), ezt a bejelentést leírásunkba referenciaként építjük be.
A találmány szerinti vegyületek előnyös dózisformái körébe tartozik egy oldat, amelynek összetevői (a) a találmány szerinti vegyület teljes oldatra számított mintegy 1-50 tömeg%, előnyösen mintegy 5-30 tömeg% mennyiségben és (b) polioxi-35-ricinusolaj a teljes oldatra számított mintegy 0-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben, és 100%-ra való kiegészítésül olyan gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amelynek összetevői: (i) az oldat teljes tömegére számított mintegy 20-99 tömeg%, előnyösen mintegy 30-70 tömeg%, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav, vagy (ii) (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 20-99, előnyösen mintegy 30-70, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 0-12, előnyösen mintegy 10 tömeg% etanol vagy propilénglikol vagy ezek elegye. A találmány még előnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába [soft elastic gelatin capsule (SEC)] vagy keményzselatin kapszulába zárt.
Egy még előnyösebb, találmány szerinti készítmény egy olyan lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy keményzselatin kapszulába zárt oldat, amelynek összetevői (a) egy találmány szerinti vegyület az oldat teljes tömegére számított mintegy 30 tömeg% mennyiségben, és (b) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% polioxi-35-ricinusolaj, valamint olyan, gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amely (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 50 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% etanol elegye. A találmány egy legelőnyösebb megvalósítási módja szerint egy lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy egy keményzselatin kapszulába zárt, és antioxidánst, előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol) is tartalmaz az oldat teljes tömegére számított mintegy 0,01-0,08, előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg% mennyiségben.
Az ilyen készítmények és előállításuk bemutatására szolgáló példát ismertetünk az alábbiakban.
Összetevő tömeg%
Az 1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 30
Etanol (U SP, 200 proof) 10
Polioxil-3 5-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10 Olajsav, 6321, NF 50
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 499,9 g olajsavat és 100 g etanolt. 0,1 g
HU 222 731 Β1 butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 300 g, a 2. B) példa szerinti vegyületet, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi-35-ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,333 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg 1. B) példa szerinti vegyület/SEC tartalmú, vagy 0,667 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg 1. B) példa szerinti vegyület/SEC dózist biztosítson.
A találmány szerinti vegyületeket egyetlen hatóanyagként is adagolhatjuk, használhatjuk azonban kombinációban egy vagy több immunmodulátorral, vírusellenes szerrel, egyéb fertőzésellenes szerrel vagy vakcinával. A találmány szerinti vegyülettel kombinációban adagolható egyéb vírusellenes szerek példáiként említjük a következőket: AL-721,béta-interferon,polimanno-acetát, reverz transzkriptáz inhibitorok [például didezoxiciditin (ddC; zalcitabin), didezoxiinozin (ddl, didanozin), BCH-189, AzdU, karbovir, ddA, d4C, d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), DP-AZT, FLT (fluor-timidin), BCH-189, 5-halogén-3’-tia-didezoxicitidin, PMEA, bisz-POMPMEA, zidovudin (AZT), nevirapin, delviridin, MSA-300, trovirdin és hasonlók], nem nukleozid reverz transzkriptázinhibitorok [például R82193, L-697 661, BI-RG-587 (nevirapin)], retrovírus-proteázinhibitorok [például HIV-proteáz-inhibitorok, mint a ritonavir, Ro 31-8959 (saquinavir), SC-52151, VX-478, AG1343 (nelfinavir), BMS 186 318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, DMP-450, KNI-227, KNI-272, U-140 690, N-(2(R)-hidroxil(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(l-(4-(3piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil))-pentánamid (MK.-639; indinavir, 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenil-metil-hexanoil-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid, 1 -naftoxi-acetil-bétametil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoill,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz 1-naftoxi-acetilMta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-H-tBu), 5-izokinolin-oxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-l,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz iQoa-MtaApns-Thz-NHtBu) és hasonlók], HEPT vegyületek (L 697 639, R82150, U-87201E és hasonlók), HlV-integráz-inhibitorok (Zintevir és hasonlók), TAT-inhibitorok (például RO-24-7429 és hasonlók), trinátrium-foszfonoformiát, HP A-23, eflonitin, Pepiid T, Reticulose (nukleofoszfoprotein), ansamicin LM 427, trimetrexát, UA001, ribavirin, alfa-inteRferon, oxetanocin, oxetanocin-G, ciklobut-G, ciklobut-A, ara-M, BW882C87, foscamet, BW256U87, BW348U87, L-693 989, BV ara-U, CMV triklonális antitestek, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, trifluridin, vidarabin, famciklovir, penciklovir, aciklovir, ganciklovir, kasztanospermin, rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, butil-DNJ, hipericin, oxamirisztinsav, dextrán-szulfát és pentozán-poliszulfát. A találmány szerinti vegyülettel kombinálva adagolható immunmodulátorok körébe tartoznak például a bropirimin, Ampligen, anti-humán alfa-inteRferon antitest, kolóniaképzést stimuláló faktor, C1246 738, Imreg-1, Imreg-2, dietil-ditiokarbamát, interleukin-2, alfa-interferon, mozin pranobex, metionin enkefalin, muramil-tripeptid, TP-5, eritropoietin, naltrexon, tumornekrózisfaktor, béta-interferon, gamma-interferon, interleukin-3, interleukin-4, autológ CD8+ infúzió, alfa-interferon immunglobulin, IGF-1, anti-Leu-3A, autovakcinálás, biostimulálás, testen kívüli fotoforézis, ciklosporin, rapamicin, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hipertermia, izopinozin, ÍVIG, HÍVIG, passzív immunterápia és poliovakcinával végzett hiperimmunizálás. A találmány szerinti vegyületekkel kombinálva további fertőzést gátló szerként használhatunk például pentamidin izetionátot. A találmány szerinti vegyülettel kombinálva használhatjuk a HÍV- vagy AIDS-vakcinák bármely variációját [például a következőket: gpl20 (rekombináns), Env 2-3 (gpl20), HIVAC-le (gpl20), gpl60 (rekombináns), VaxSyn HIV-1 (gpl60), Immuno-Ag (gpl60), HGP-30, HIV-immunogén, p24 (rekombináns, VaxSyn HIV-1 (p24)].
Más, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek az alábbiak: ansamicin LM427, apurinsav, ABPP, AI-721, carrisyn, AS-101, avarol, azimexon, kolhicin, Q vegyület, CS-85, N-acetil-cisztein, (2-oxotiazolidin-4-karboxilát), D-penicillamin, difenil-hidantoin, EL-10, eritropoietin, fúzidinsav, glukán, HPA-23, humán növekedési hormon, hidroxklorokin, iszkador, L-ofloxacin vagy egyéb kinolonantibiotikumok, lentinan, lítium-karbonát, MM-1, monolaurin, MTP-PE, naltrexon, neurotropin, ózon, PAI, panax ginseng, pentofillin, pentoxifillin, peptid T, fenyőcsúcsextraktum, polimannoacetát, retikulóz, retrogen, fíbavirin, ribozimok, RS-47, Sdc-28, szilikotungsztát, THA, tímusznedvfaktor, timopentin, timozin 5 frakció, timozin alfa 1, timostimulin, UA001, uridin, B12-vitamin és wobemugos.
A találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható további vegyületek a gombaellenes szerek, például az amfotericin B, a klotrimazol, a flucitozin, a flukonazol, az itrakonazol, a ketokonazol és a nisztatin, valamint hasonló gombaellenes szerek.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek az antibakteriális szerek, például az amikacin-szulfát, azitromicin, ciprofloxacin, toszufloxacin, klaritromicin, klofazimin, etambutol, izoniazid, pirazinamid, rifabutin, rifampin, sztreptomicin, TLC G-65 és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható vegyületek az anti-neoplasztikumok (daganatellenes szerek), például az alfa-inteRferon, a COMP (ciklofoszfamid, vinkrisztin, metotrexát és prednizon), az etopozid, az mBACOD (metotrexát, bleomicin, doxorubicin, ciklofoszfamid, vinkrisztin és dexametazon), a PRO-MACE/MOPP [prednizon, metotrexát (w/leukovin felszabadítás), doxorubicin, ciklofoszfamid, taxol, etopozid/mekloretamin, vinkrisztin, prednizon és prokarbazin], vinkrisztin, vinblasztin, angioinhibinek, pentozán-poliszulfát, vérlemezke 4-es faktor és SP-PG és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban alkalmazható szerek a neurológiai megbetegedé15
HU 222 731 Bl sek kezelésére alkalmas hatóanyagok, például a peptid T, a ritalin, a lítium, az elavil, a fenitoin, a karbamazepin, a mexitetin, a heparin, a citozin, az arabinozid és hasonlók.
További, a találmány szerinti vegyületekkel kombinációban használható hatóanyagok a protozoagátlók, például az albendazol, azitromicin, klaritromicin, klindamicin, kortikoszteroidok, dapszon, DIMP, eflomitin, 566C80, fanzidar, furazolidon, L 671 329, letrazuril, metronidazol, paromicin, pefloxacin, pentamidin, piritrexim, primakin, pirimetamin, szomatosztatin, spiramicin, szulfadiazin, trimetoprim, TMP/SMX, trimetrexát és WR 6026 és hasonlók.
A HÍV vagy AIDS gátlására vagy kezelésére a találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmas előnyös szerek körébe tartoznak a reverz transzkriptázinhibitorok, különösen az AZT (zidovudin), a ddl (didanozin), a ddC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), nevirapin, delviridin, troviridin, PMEA, biszPOMPMEA és MSA-300.
További, a HÍV vagy AIDS találmány szerinti vegyületekkel kombinációban való kezelésére vagy gátlására alkalmas szerek közé tartoznak a HlV-proteáz-inhibitorok, különösen az ABT-538 (ritonavir) és hasonló vegyületek, amelyeket az 5 541 206 és az 5 491 253 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek, mindkettőt referenciaként építjük leírásunkba, továbbá az N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenil-metil4(S)-hidroxi-5-(l-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butilkarboxamido)-piperazinil))-pentánamid (azaz indinavir) és rokon vegyületek, amelyeket az 541 168 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és az 5 413 999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, ezeket a szabadalmi leírásokat referenciaként építjük be leírásunkba;
az N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid (azaz szakinavir) és rokon vegyületek, amelyeket az 5 196 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba;
az 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil-hexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-il-amid és rokon vegyületek, amelyeket az 532 466 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba;
az l-naftoxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoil-l,3-tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz l-nafloxi-acetil-Mta-(2S,3S)-AHPBAThz-NH-tBu), az 5-izokinolin-oxi-acetil-béta-metil-tio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-l,3tiazolidin-4-terc-butil-amid (azaz az iQoa-Mta-ApnsThz-NHtBu) és rokon vegyületek, amelyeket a 490 667 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a Chem. Pharm. Bull. 40, (8), 2251 (1992) szakirodalmi helyen ismertetnek, amelyeket referenciaként építünk be leírásunkba;
az {1 S-[1R*(R*),2S*]}-Ν'[3-[[[(l,1-dimetil-etil)amino]-karbonil]-(2-metil-propil)-amino]-2-hidroxi-1 (fenil-metil)-propil]-2-[(2-kinolinil-karbonil)-amino]-butándiamid (azaz SC-52151) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 92/08701 és a WO 93/23368 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyek mindegyikét referenciaként építjük leírásunkba;
az (L) képletű vegyület (azaz a VX-478) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 94/05639 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk leírásunkba;
az (M) képletű vegyület (azaz a DMP-323), vagy az (N) képletű vegyület (azaz a DMP-450) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 93/07128 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk leírásunkba;
az (O) képletű vegyület [azaz az AG1343 (nelfínavir)], amelyet a WO 95/09843 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben és az 5 484 926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyek mindegyikét referenciaként építjük leírásunkba;
a (P) képletű vegyület (azaz BMS 186 318), amelyet az EP 580 402 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba;
az (S) képletű vegyület, azaz az SC-55389a, amelyet a Humán Retrovírusok és Rokon Fertőzések 2. Nemzetközi Konferenciáján [2nd National Conference on Humán Retroviruses and Related Infections, (Washington, D. C., Jan. 29-Feb. 2, 1995), Session 88] ismertettek;
a (T) képletű vegyület (azaz a BILA 1096 BS) és rokon vegyületek, amelyeket az 560 268 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be; valamint az (U) képletű vegyület (azaz az U-140 690) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 9 530 670 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetnek, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be;
valamint bármely fenti vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Egy legelőnyösebb kombinációként a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel kombináltan adagoljuk. Ez a kombináció különösen alkalmas HIV-proteáz gátlására emberben. Ez a kombináció ugyancsak különösen alkalmas HIV-fertőzés emberben való gátlására vagy kezelésére is. Ha a találmány szerinti vegyületet és ritonavirt ilyen kombinációban alkalmazzuk, az egyes hatóanyagokat adagolhatjuk azonos vagy különböző időpontokban külön hatóanyagokként, vagy formálhatjuk egyetlen, mindkét vegyületet tartalmazó készítménnyé.
Ha a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel kombinálva adagoljuk, az javítja a találmány szerinti vegyület farmakokinetikai jellemzőit (azaz növeli féléletidejét, növeli a csúcs alatti plazma koncentráció idejét, növeli a vérszintet).
A ritonavir előnyös dózisformái közé tartozik (a) egy orális adagolásra szolgáló folyékony dózisforma, amint azt az 5 484 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba; (b) kapszulázott szilárd vagy fél16
HU 222 731 Bl szilárd dózisforma, amelyet a WO 95/07696 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben és a 08/402 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (bejelentési napja 1995.03.13.) ismertetnek, amelyek mindegyikét referenciaként építjük be leírásunkba; és (c) kapszulázott szilárd dózisforma, amint azt a WO 95/09614 közzétételi számú PCT bejelentésben és az 5 559 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba.
A ritonavir előnyös dózisformáinak további példáit a 08/754390 számú, 1996. november 21-én J. Lipari, L. A. Al-Razzak, S. Ghosh és R. Gao nevében benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba.
Egy előnyös ritonavirkompozíció összetevői (a) mintegy 1-30 tömeg%, előnyösen mintegy 5-25 tömeg% ritonavir az oldat teljes tömegére számítva; és (b) polioxi-35-ricinusolaj a teljes oldatra számított mintegy 0-20 tömeg%, előnyösen mintegy 5-10 tömeg% mennyiségben, és 100%-ra való kiegészítésül olyan gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószer, amelynek összetevői: (i) az oldat teljes tömegére számított mintegy 15-99 tömeg%, előnyösen mintegy 30-70 tömeg%, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav, vagy (ii) (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 15-99, előnyösen mintegy 30-70, még előnyösebben mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) az oldat teljes tömegére számított mintegy 0-12, előnyösen mintegy 10 tömeg% etanol vagy propilénglikol vagy ezek elegye. A találmány még előnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába [soft elastic gelatin capsule (SEC)] vagy keményzselatin kapszulába zárt, és az oldat antioxidánst is tartalmaz [előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol)], amelynek mennyisége a teljes oldattömegre vonatkoztatva mintegy 0,01 és mintegy 0,08 tömeg% közötti (előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg%).
Az alábbiakban a készítményeket és előállításukat mutatjuk be példákban.
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 65
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 649,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az oldatot mintegy 33 °C-ra (29-37 °C-ra) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 200 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba beadagoljuk az 50 g polioxi-35-ricinusolajat, és bekeverjük. A melegítést abbahagyjuk, és az oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre (20-30 °C) lehűlni. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,5 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg ritonavir/SEC tartalmú, vagy 1,0 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg ritonavir/SEC dózist biztosítson.
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 20
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxil-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 60
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 599,9 g olajsavat és 100 g etanolt. Az oldatot mintegy 33 °C-ra (29-37 °C-ra) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 200 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi-35-ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A melegítést abbahagyjuk, és az oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre (20-30 °C) lehűlni. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (0,5 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 100 mg ritonavir/SEC tartalmú, vagy 1,0 g/SEC tartalmú, hogy 200 mg ritonavir/SEC dózist biztosítson.
A ritonavir előnyös dózisformáinak további példáit a 08/754390 számú, 1996. november 21-én J. Lipari, L. A. Al-Razzak, S. Ghosh és R. Gao nevében benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, amelyet referenciaként építünk be leírásunkba.
Mind ritonavirt, mind a találmány szerinti vegyületet egyetlen dózis formában tartalmazó készítmények körén belül előnyös az olyan készítmény, amely (a) az oldat teljes tömegére számított mintegy 1-30, előnyösen mintegy 5-25 tömeg% ritonavir és mintegy 1-50, előnyösen 5-40 tömeg% találmány szerinti vegyület elegyét és (b) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10 tömeg% polioxi-35-ricinusolajat tartalmaz gyógyászati szempontból elfogadható szerves oldószerben, amely (1) az oldat teljes tömegére számított mintegy 10-88, előnyösen mintegy 40-65 tömeg% olajsav és (2) mintegy 10 tömeg% etanol elegye. A találmány egy legelőnyösebb megvalósítási módja szerint az oldat lágy, elasztikus zselatinkapszulába (SEC) vagy keményzselatin kapszulába zárt, és az oldat antioxidánst [előnyösen BHT-t (butilált hidroxi-toluol)] is tartalmaz az oldat teljes tömegére számítva mintegy 0,01-0,08, előnyösen mintegy 0,01-0,05 tömeg% mennyiségben.
Az ilyen készítmények és előállításuk az alábbi példákban szerepel:
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 5
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 30 Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10 Olajsav, 6321, NF 45
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 15
HU 222 731 ΒΙ
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi-3 5-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 50
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
Összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 15
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 5
Olajsav, 6321, NF 55
Butilált hidroxi-toluol (BHT), NF 0,01
A fenti készítmény előállítási módja:
A keverőtartályt nitrogéngázzal öblítjük. A tartályba bemérünk 549,9 g olajsavat és 100 g etanolt. 0,1 g butilált hidroxi-toluolt adunk a tartályba, majd az oldat tisztává válásáig keveijük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 150 g ritonavirt, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. Ezután lassan beadagolunk a tartályba 150 g 1. B) példa szerinti vegyületet, és az oldat tisztává válásáig keverjük az elegyet. A tartályba 100 g polioxi-35-ricinusolajat adunk, és bekeverjük. A kapott oldatot lágy, elasztikus kapszulákba töltjük (1,0 g oldat/SEC), így olyan dózisegységet nyerünk, amely 150 mg ritonavir és 150 mg 2. B) példa szerinti vegyület/SEC dózist biztosít.
összetevő tömeg%
Ritonavir (szabad bázis) 15
1. B) példa szerinti vegyület (szabad bázis) 5
Etanol (USP, 200 proof) 10
Polioxi-35-ricinusolaj (Cremophor® EL) 10
Olajsav, 6321, NF 60
Butilált hidroxi-tolul (BHT), NF 0,01
A ritonavir adagolandó teljes napi dózisa (a találmány szerinti vegyülettel kombináltan adagolva) embernek vagy emlősszervezetnek egyetlen vagy több részletre elosztott dózisban például 0,001 és 300 mg/testtömegkg közötti napi dózis, szokásosabban 0,1-10 mg ritonavir. A dózisegység-készítmény a napi dózist kitevő mennyiség törtrészeit is tartalmazhatja.
A ritonavirt és a találmány szerinti 1. B) példa szerinti vegyületet tartalmazó készítményekben a ritonavirnek az 1. B) példa szerinti vegyülethez viszonyított tömegaránya mintegy 1:16 és mintegy 5:1 közötti, előnyösen mintegy 1:6 és mintegy 3:1 közötti.
Egy másik, ugyancsak a legelőnyösebbek körébe tartozó kombinációnál a találmány szerinti vegyületet ritonavirrel és egy vagy több reverz transzkriptázinhibitorral együttesen adagoljuk [előnyösen egy vagy több, az AZT (zidovudin), ddl (didanozin), ddC (zalcitabin), d4T (stavudin) és 3TC (lamivudin) körébe tartozó vegyületet alkalmazunk]. Az ilyen kombinációk különösen alkalmasak ember HIV-fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyület, ritonavir és egy vagy több reverz transzkriptázinhibitor ilyen kombinációjának alkalmazásakor ezeket a hatóanyagokat adagolhatjuk külön szerekként azonos vagy különböző időpontokban, vagy adagolhatunk két vagy több vegyületet közös készítménnyé formálva. Egy különösen előnyös terápiás kombináció a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet [különösen előnyösen az 1. B) példa szerinti vegyületet], ritonavirt, AZT-t és 3TC-t tartalmaz kombinálva.
Megjegyezzük, hogy azok a szerek, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel az AIDS- vagy HlV-fertőzés gátlására, kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, nem korlátozódnak az előzőekben felsoroltakra, lényegében bármely olyan szert felölelnek, amely AIDSvagy HIV-fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szokásosan alkalmazott.
Kombinált alkalmazás esetén a terápiás szerek formálhatók különálló készítményekké, amelyeket azonos időpontban vagy különböző időpontokban adagolunk, vagy a terápiás szerek egyetlen készítménnyé is formálhatók.
Az előzőekben leírtak a találmány bemutatását szolgálják a bemutatott vegyületekre való korlátozás szándéka nélkül. A szakember számára nyilvánvaló variációk és változatok a találmány oltalmi körén belül esnek.

Claims (26)

1. A (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexán és gyógyászati szempontból elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimidin-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1,6-difenil-hexán.
3. HIV-proteáz-gátló hatású gyógyászati készítmény, amely gyógyászati célra megfelelő hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
4. A 3. igénypont szerinti készítmények körébe tartozó HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
5. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyászati célra megfelelő hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény körébe tartozó HIV-fertőzés gátlására szolgáló gyógyászati készítmény, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható sói gyógyszerként való alkalmazásra.
8. A 2. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása HIVproteáz-gátló hatású gyógyszer előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója 9. igénypont sze18
HU 222 731 Β1 rinti alkalmazása HIV-fertőzés-gátló hatású gyógyszer előállítására.
11. A 2. igénypont szerinti vegyület 9. igénypont szerinti alkalmazása HIV-proteáz-gátló hatású gyógyszer előállítására.
12. A 2. igénypont szerinti vegyület 9. igénypont szerinti alkalmazása HIV-fertőzés-gátló hatású gyógyszer előállítására.
13. Gyógyászati készítmény HIV-proteáz gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója és ritonavir nem szinergikus kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény HIV-fertőzés gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója és ritonavir nem szinergikus kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
15. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény HIV-proteáz gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület és ritonavir kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
16. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény HIV-fertőzés gátlására, amely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 2. igénypont szerinti vegyület és ritonavir kombinációjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása ritonavirrel kombinálva HIV-proteáz-gátló nem szinergikus hatású gyógyszer előállítására.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója 17. igénypont szerinti alkalmazása ritonavirrel kombinálva HlV-fertőzés-gátló hatású gyógyszer előállítására.
19. A 2. igénypont szerinti vegyület 17. igénypont szerinti alkalmazása.
20. A 2. igénypont szerinti vegyület 18. igénypont szerinti alkalmazása.
21. Eljárás egy, az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)]-amino-1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, aktivált észterszármazékával vagy sójával reagáltatjuk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk.
23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-l,6-difenil-hexánt 2S-(l-tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butánsawal, aktivált észterszármazékával vagy sójával reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt debenzilezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-ecetsavval, aktivált észterszármazékával vagy sójával reagáltatjuk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5amino-1,6-difenil-hexánt 2S-( 1 -tetrahidropirimid-2onil)-3-metil-butanoil-kloriddal reagáltatunk;
ii) a kapott (2S,3S,5S)-2-N,N-dibenzil-amino-3-hidroxi-5-(2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-l,6-difenil-hexánt hidrogénezzük; és iii) a kapott (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-[2S(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino1,6-difenil-hexánt 2,6-dimetil-fenoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk.
25. Eljárás a 2. igénypont szerinti vegyület előállítására amorf, szilárd anyag formájában, azzal jellemezve, hogy a 21-24. igénypontok bármelyike szerint előállított (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino-3hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt szerves oldószerben oldunk, majd az oldatot vízbe adjuk.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 21-24. igénypontok bármelyike szerint előállított (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetil-fenoxi-acetil)-amino3-hidroxi-5-[2S-(l-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-l,6-difenil-hexánt etanolban oldunk mintegy 2-4 ml etanol/g anyag alkalmazásával, és az etanolos oldatot mintegy 10-100 ml/g mennyiségben vízbe adjuk.
HU0003305A 1995-12-13 1996-12-06 HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására HU222731B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57222695A 1995-12-13 1995-12-13
US08/753,201 US5914332A (en) 1995-12-13 1996-11-21 Retroviral protease inhibiting compounds
PCT/US1996/020440 WO1997021685A1 (en) 1995-12-13 1996-12-06 Retroviral protease inhibiting compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0003305A3 HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
HU222731B1 true HU222731B1 (hu) 2003-09-29

Family

ID=27075785

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003305A HU222731B1 (hu) 1995-12-13 1996-12-06 HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására
HU9901079A HU223782B1 (hu) 1995-12-13 1996-12-06 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901079A HU223782B1 (hu) 1995-12-13 1996-12-06 5- és 6-Tagú nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és előállításuk

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5914332A (hu)
EP (2) EP1170289A3 (hu)
JP (4) JP3170292B2 (hu)
KR (2) KR100418316B1 (hu)
CN (1) CN1207288C (hu)
AR (2) AR005053A1 (hu)
AT (1) ATE212986T1 (hu)
AU (1) AU725369C (hu)
CA (3) CA2285119C (hu)
CO (1) CO5070655A1 (hu)
CZ (5) CZ300127B6 (hu)
DE (1) DE69619140T2 (hu)
DK (1) DK0882024T3 (hu)
ES (1) ES2173341T3 (hu)
HK (2) HK1045303A1 (hu)
HU (2) HU222731B1 (hu)
IL (6) IL156236A0 (hu)
NZ (4) NZ510329A (hu)
PT (1) PT882024E (hu)
WO (1) WO1997021685A1 (hu)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
JP2002518452A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 エモリ ユニバーシティ Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用
AU2492500A (en) * 1999-01-06 2000-07-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Aspartic protease inhibitors, compositions, and associated therapeutic methods
DE60042092D1 (de) * 1999-06-04 2009-06-04 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen HIV Preoteaseinhibitor
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
US7364752B1 (en) * 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
ATE329579T1 (de) * 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
ES2676151T3 (es) * 2000-01-19 2018-07-17 Abbvie Inc. Formulaciones farmacéuticas mejoradas
US6608198B2 (en) * 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
GEP20043285B (en) 2000-03-30 2004-07-26 Bristol Myers Squibb Co Sustained Release Beadlets Containing Stavudine, Method for Their Production, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use Thereof for Treatment Retroviral Infections
MY128296A (en) * 2000-03-30 2007-01-31 Abbott Lab Crystalline pharmaceutical
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6372905B1 (en) 2000-08-31 2002-04-16 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
CA2731273C (en) * 2000-08-31 2013-10-15 Abbott Laboratories Processes and intermediates for preparing retroviral protease inhibitors
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
JP2005511481A (ja) * 2001-05-01 2005-04-28 アボット・ラボラトリーズ ロピナビルを含有する組成物及び薬剤のバイオアベイラビリティーを高めるための方法
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US7838046B2 (en) * 2001-09-26 2010-11-23 Tampa Bay Research Institute Plant extracts and uses thereof
US6866875B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-15 Tampa Bay Research Institute Pine cone extracts and uses thereof
US20040197321A1 (en) * 2002-03-19 2004-10-07 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20030180279A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20040121316A1 (en) * 2002-04-26 2004-06-24 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
ITMI20021168A1 (it) * 2002-05-30 2003-12-01 Clariant Lsm Italia Spa Procedimento per la preparazione dell'acido (s)-tetraidro-a-(1-metiletil)-2-osso-1(2h)-piridinacetico
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA200501676A1 (ru) * 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
EP1638960A4 (en) * 2003-06-27 2009-04-01 Smithkline Beecham Corp PREPARATION OF CHEMICAL COMPOUNDS
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005044308A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) * 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
JP2007508843A (ja) * 2003-10-24 2007-04-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用化合物の同定のための方法および組成物
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
CA2549228C (en) * 2003-12-11 2013-03-19 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
JP2007515495A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物
RS51073B (sr) 2003-12-23 2010-10-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata
EP1706146B1 (en) 2003-12-31 2013-08-21 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Nutrient compositions and use thereof for enhanced effectiveness of the immune system
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
US7718633B2 (en) 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
WO2006100552A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of lopinavir and its intermediate - (s)-tetrahydro-alpha-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)-pyrimidineacetic acid
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
CN101088991B (zh) * 2006-06-12 2013-05-22 浙江普洛医药科技有限公司 (s)-2-(2-羰基-四氢嘧啶-1(2h)-基)-3-甲基丁酸的制备方法
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
AU2007283196A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cipla Limited Antiretroviral solid oral composition
CA2669938C (en) * 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
CN102816111B (zh) 2007-03-12 2014-08-06 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
FR2914920B1 (fr) * 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
SG182228A1 (en) * 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and uses thereof
WO2009004653A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for preparing an amorphous form of (2s,3s,5s)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-only)-3-methylbutanoyl)-amino-1,6-diphenyl hexane and product thereof
WO2009019661A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of amorphous lopinavir
TWI583405B (zh) 2008-02-28 2017-05-21 艾伯維有限公司 錠劑及其製備
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US20090258865A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102089318B (zh) * 2008-07-08 2014-05-21 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的盐
US20100021505A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 Tibor Sipos Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients
US20100137235A1 (en) * 2008-10-15 2010-06-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for Concomitant Administration of Colchicine and Macrolide Antibiotics
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7820681B1 (en) * 2009-01-14 2010-10-26 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods for concomitant administration of colchicine and a second active agent
ES2459301T3 (es) 2009-02-06 2014-05-08 Hetero Research Foundation Nuevos polimorfos de lopinavir
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
KR101883750B1 (ko) 2010-01-27 2018-07-31 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
CN101967092A (zh) * 2010-07-02 2011-02-09 厦门市亨瑞生化有限公司 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
US9174944B1 (en) 2010-12-17 2015-11-03 Abbvie Inc. Crystalline lopinavir/surfactant adducts
CA2829186A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
CA2837266A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
US20140288108A1 (en) 2011-11-28 2014-09-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
CN104411300A (zh) 2012-05-03 2015-03-11 希普拉有限公司 抗逆转录病毒组合物
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
MY182716A (en) 2013-01-30 2021-02-03 Sumitomo Chemical Co Method for controlling arthropod pest
CN103936679B (zh) * 2014-03-03 2016-05-11 厦门市亨瑞生化有限公司 一种2s—(1—四氢嘧啶—2—酮)—3—甲基丁酸的制备方法
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
RU2573991C1 (ru) * 2015-04-29 2016-01-27 Закрытое акционерное общество "ПЕПТЕК" Способ получения n-ацетилглюкозаминил-n-ацетилмурамил-l-аланил-d-глутаминовой кислоты
WO2017059113A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Duke University Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
UA118192C2 (uk) * 2015-10-22 2018-12-10 Юрій Захарович Толчеєв Противірусна фармацевтична композиція
WO2017141104A2 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Immune Therapeutics, Inc. Method for inducing a sustained immune response
CN106117148B (zh) * 2016-06-17 2019-04-12 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺
CN106380412A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 中国科学院新疆生态与地理研究所 一种合成利托那韦中间体的方法
US20200215074A1 (en) 2017-06-22 2020-07-09 Cipla Limited Method of Treatment of Cancer
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2020031151A (ja) * 2018-08-23 2020-02-27 キオクシア株式会社 半導体記憶装置およびその製造方法
KR20200095934A (ko) * 2019-02-01 2020-08-11 재단법인 경기도경제과학진흥원 중동호흡기증후군 치료 또는 예방용 약학 조성물
CN111393329A (zh) * 2020-04-16 2020-07-10 安徽一帆香料有限公司 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN112574027A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 盐城迪赛诺制药有限公司 一种2,6-二甲基苯氧基乙酸的生产工艺
WO2023118896A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
CN115784936B (zh) * 2022-12-19 2023-12-26 启东东岳药业有限公司 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
ATE27T1 (de) 1978-05-08 1981-04-15 Ucb Sa Lactam-n-essigsaeuren und ihre amide, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten
JPS54157586A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Toyama Chem Co Ltd Penicillin and cephalosporin
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4448816A (en) 1983-08-04 1984-05-15 The Upjohn Company Compounds, compositions and process
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE164839T1 (de) 1990-11-19 1998-04-15 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
EP0765873B1 (en) * 1991-10-11 2002-04-17 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0560268B1 (en) 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
DE4213659C2 (de) * 1992-04-25 1995-06-08 Koenig & Bauer Ag Kurzfarbwerk für eine Rotationsdruckmaschine
DK0641333T3 (da) 1992-05-20 1996-09-02 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved syntese af retrovirus- protease-inhibitorer
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
WO1994006775A1 (en) 1992-09-15 1994-03-31 Southern Research Institute 5,5-disubstituted hydantoins
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1999-06-01 스티븐 에프. 웨인스톡 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5750648A (en) 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5468733A (en) * 1993-09-30 1995-11-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
JPH08151364A (ja) 1994-02-18 1996-06-11 Nissan Chem Ind Ltd 含窒素環状化合物および除草剤
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU7735996A (en) 1995-11-07 1997-05-29 Lonza Inc. Halohydantoin forms and method by melt extrusion
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
AU2492500A (en) * 1999-01-06 2000-07-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Aspartic protease inhibitors, compositions, and associated therapeutic methods

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997021685A1 (en) 1997-06-19
JP5264160B2 (ja) 2013-08-14
IL156236A (en) 2006-10-31
US5914332A (en) 1999-06-22
AU725369B2 (en) 2000-10-12
CZ294246B6 (cs) 2004-11-10
US6313296B1 (en) 2001-11-06
IL173966A0 (en) 2006-07-05
JP2000502085A (ja) 2000-02-22
US20030100755A1 (en) 2003-05-29
HU223782B1 (hu) 2005-01-28
IL156237A0 (en) 2004-01-04
NZ338003A (en) 2005-08-26
CN1207288C (zh) 2005-06-22
US20080139811A1 (en) 2008-06-12
CN1208405A (zh) 1999-02-17
CA2238978A1 (en) 1997-06-19
US7968707B2 (en) 2011-06-28
HUP9901079A3 (en) 2000-08-28
JP3170292B2 (ja) 2001-05-28
IL156236A0 (en) 2004-01-04
CA2238978C (en) 2001-05-15
NZ510329A (en) 2004-02-27
ES2173341T3 (es) 2002-10-16
HUP9901079A2 (hu) 1999-09-28
CZ300131B6 (cs) 2009-02-18
CZ293650B6 (cs) 2004-06-16
EP1170289A2 (en) 2002-01-09
DE69619140T2 (de) 2002-10-31
HK1016585A1 (en) 1999-11-05
IL124607A0 (en) 1998-12-06
AR025352A1 (es) 2002-11-20
EP1170289A3 (en) 2002-11-13
CA2285119C (en) 2005-09-20
CO5070655A1 (es) 2001-08-28
EP0882024B1 (en) 2002-02-06
MX9804734A (es) 1998-10-31
US7279582B2 (en) 2007-10-09
KR100418316B1 (ko) 2004-02-11
JP2001058979A (ja) 2001-03-06
AR005053A1 (es) 1999-04-07
JP4181291B2 (ja) 2008-11-12
KR100404993B1 (ko) 2004-06-04
US20020004503A1 (en) 2002-01-10
HK1045303A1 (zh) 2002-11-22
IL173966A (en) 2012-02-29
CZ176298A3 (cs) 1998-11-11
NZ326132A (en) 1999-11-29
HUP0003305A3 (en) 2000-12-28
DK0882024T3 (da) 2002-05-21
KR19990072195A (ko) 1999-09-27
JP2013047266A (ja) 2013-03-07
AU725369C (en) 2003-04-10
PT882024E (pt) 2002-07-31
EP0882024A1 (en) 1998-12-09
JP5597689B2 (ja) 2014-10-01
CA2509505A1 (en) 1997-06-19
JP2008115189A (ja) 2008-05-22
CZ296915B6 (cs) 2006-07-12
US6472529B2 (en) 2002-10-29
IL156237A (en) 2005-05-17
US6284767B1 (en) 2001-09-04
NZ510328A (en) 2005-01-28
ATE212986T1 (de) 2002-02-15
AU1342297A (en) 1997-07-03
CZ300127B6 (cs) 2009-02-18
IL136661A0 (en) 2001-06-14
DE69619140D1 (de) 2002-03-21
CA2285119A1 (en) 1997-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222731B1 (hu) HIV proteázt gátló tetrahidro-pirimidin-2-on-származék, azt tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyület elżállítására
AU2004201149B2 (en) Retroviral Protease Inhibiting Compounds
EP1295874A2 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
TWI330638B (en) Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
AU2007231810B2 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
MXPA98004741A (en) Retrovira protease inhibitors compounds
MXPA98004734A (en) Retrovi protease inhibitor compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030814

GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT LABORATORIES, US