JP3167729B2 - 無毒、非毒素原性、非病原性の発現系、並びにその中で利用するためのプロモーター及びターミネーター - Google Patents

無毒、非毒素原性、非病原性の発現系、並びにその中で利用するためのプロモーター及びターミネーター

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Description

【発明の詳細な説明】 1.発明の分野 本発明は組換タンパク質の製造において有用な宿主細
胞に関する。特に、本発明は高レベルでの組換タンパク
質、特に酵素の発現において利用できうる無毒、非毒素
原性及び非病原性のフサリウム（Fusarium）の菌類宿主
細胞に関する。
2.発明の背景 異種タンパク質の発現における組換宿主細胞の利用は
近年大量の商業的に有用なタンパク質の製造を簡略化し
た。その利用がなければ、それらのタンパク質はその天
然起源からの精製によってのみ得られる。現在、任意の
所定のタンパク質の製造のために選択される原核系及び
真核系宿主を含む発現系の様々な選別がある。適当な発
現系の選別は往々にして、活性状態のタンパク質の適正
な収量をもたらす宿主細胞の能力に依存するのみなら
ず、タンパク質の意図される最終用途によってもかなり
支配されうる。
哺乳動物及び酵母の細胞が最も一般的に利用されてい
る真核系宿主であるが、組換タンパク質の製造のための
宿主細胞として糸状菌類が非常に有用であることが認識
され始めている。現在かかるプロセスに利用されている
又は利用が提案されている糸状菌類の例はニューロスポ
ラ・クラッサ（Neurospora crassa）、アクレニウム・
クリソゲヌム（Acremonium chrysogenum）、トリポケラ
ジウム・ゲオデス（Tolypocladium geodes）、ムコール
・サーシネロイデス（Mucor circinelloides）及びトリ
コデルマ・リーゼイ（Trichoedrma reesei）、アスペル
ギルス・ニドゥランス（Aspergillus nidulans）、アス
ペルギルス・ニガー（A.niger）及びアスペルギルス・
オリザ（A.oryzae）である。
フサリウム属の所定の種、例えばフサリウム・オキシ
スポルム（F.oxysporum）（Diolezら、1993,Gene 131:6
1−67;Langinら、1990,Curr.Genet.17:313−319;Malard
ierら、1989,Gene78:147−156及びKistler and Benny,1
988,Curr.Genet.13:145−149）、フサリウム・ソラニ
（F.solani）（Crowhurstら、1992,Curr.Genet.21:463
−469）及びフサリウム・カルモルム（F.culmorum）（C
urraghら、1992,Mycol.Res.97:313−317）が植物病原及
び遺伝子調節の研究のためのモデル系として利用されて
いる。これらのフサリウム種は異種タンパク質の製造に
とっては商業的に適当でなく、その理由は植物病原体で
あるが如きのその所望されない特徴又はそれらが安全で
ないレベルでマイトマイシンを産生することにある。Di
ckman and Leslie（1992,Mol.Gen.Genet.235:458−46
2）はニューロスポラ・クラッサ（Neurospora crassa）
のnit−２を含むプラスミドによるジッベレラ・ジー（G
ibberella zeae）の形質転換を開示する。Dickman and
Leslieに開示されているジッベレラ・ジーの株は植物病
原体であり、そしてエストロゲン様ミコトキシンである
ゼアラレノン（zearalenone）を産生する。Sanchez−Fe
rnandezら（1991,Mol.Gen.Genet.225:231−233）はアス
ペルギルス・ニガーのniaD遺伝子を含むプラスミドによ
るniaD突然変異を担持するジッベレラ・フジコロイ（G.
fujikoroi）の形質転換を開示する。
理想的な発現系は、プロテアーゼ及びミコトキシン産
生力を実質的に有さず、またその他の大量の内生産生さ
れた分泌タンパク質を実質的にもたず、そして既知の宿
主細胞よりも高いレベルの発現が可能なものである。本
発明はこのような要件を満たす新規のフサリウム発現系
をこの度提供する。
3.発明の概要 本発明は、プロモーターに作用可能式に連結された異
種タンパク質をコードする核酸配列を含んで成る無毒、
非毒素原性及び非病原性組換フサリウム宿主細胞を提供
する。本明細書において規定する「無毒」とは、その宿
主細胞が植物又は動物に対して毒素として作用しないこ
とを意味する。例えば、フサリウム宿主細胞は、約20ml
の用量の（1:1希釈した）３日目のフサリウム培養培地
／体重kg/マウスで約５匹のマウスに注射を施してから
約14日後にどのマウスもフサリウム処置の結果として死
亡しなかったとき、無毒であると考えられるであろう。
本明細書において規定する「非毒素原性」とは、その宿
主細胞がHPLC分析の如き標準の分析方法による決定に従
い本質的にミコトキシンを有さないことを意味する。例
えば、固体栄養培地を有する２枚の9cmのペトリ皿上で
増殖した所定量のフサリウムを有機溶媒で抽出し、そし
て0.5％の抽出物を分析のためにHPLCにインジェクトし
てよい。既知のミコトキシンの無さは、ミコトキシン標
準に関してわかっている位置での検出可能なHPLCピーク
の無さにより推定されるであろう。本明細書において規
定する「非病原性」とは、その宿主細胞が健康な植物又
は健康な動物において有意義な病気を及ぼさないことを
意味する。例えば、植物に対して病原性であるフサリウ
ム種は植物の木質組織の菌類侵入を示し得、そして一般
にしおれ症状を特徴とする疾病状態をもたらす。本明細
書において規定する「異種タンパク質」とは、宿主細胞
にとって天然でないタンパク質、又は天然タンパク質で
あってその天然配列が変わるように修飾の施されたも
の、又は天然タンパク質であってその発現がその天然タ
ンパク質の発現にとって必須の天然調節配列、例えばプ
ロモーター、リポソーム結合性部位等の操作の結果とし
てもしくは組換DNA技術による宿主細胞のその他の操作
の結果として量的に改変されたものをいう。核酸配列は
適当なプロモーター配列に作用可能式に連結されてお
り、そのプロモーター配列は選定の宿主細胞におけるそ
の核酸配列の転写を指令することができる。
本発明は更に組換タンパク質の製造のための方法に関
連し、この方法は異種タンパク質をコードする核酸配列
を含む上記の種のいづれかの宿主細胞をタンパク質の発
現が誘導される条件下で培養し、そしてこのタンパク質
をその培養物から回収することを含んで成る。好適な態
様において、本発明は菌類タンパク質、最も好ましくは
菌類酵素である。本発明の方法を利用して、少なくとも
約0.5gの異種タンパク質/1の宿主細胞が産生される。
本発明の宿主細胞は、以降の第6.1章に記載のカゼイ
ン清浄アッセイによる決定に従い、驚くべきほどに少量
のみのプロテアーゼを分泌する。特にほんの小さな加水
分解ゾーンしか検出されないか、又はそのゾーンは全く
検出されない。本発明の宿主細胞及び方法は、その他の
既知の菌類種、例えばアスペルギルス・ニガー、アスペ
ルギルス・オリザ又はフサリウム・オキシスポルムより
も驚くべきほどに効率的に所定の菌類酵素を組換生産せ
しめる。
本発明は更にフサリウム・オキシスポルム・トリプシ
ン様プロテアーゼをコードする遺伝子に由来するプロモ
ーター配列又はその配列と実質的に同じプロモーター活
性を有するそのフラグメントに関する。このプロモータ
ーの配列をSEQ ID NO:5に示す。
更に、本発明はフサリウム・オキシスポルム・トリプ
シン様プロテアーゼをコードする遺伝子に由来するター
ミネーター配列又はその配列と実質的に同じターミネー
ター活性を有するそのフラグメントに関する。このター
ミネーターの配列をSEQ ID NO:6に示す。
4.図面の簡単な説明 図１はフサリウム・ベネナトゥム（F.venenatum）
（レーン１）；アスペルギルス・ニガー（レーン２）；
及びアスペルギルス・オリザ（レーン３）の分泌タンパ
ク質のSDSゲルを示す。レーン４は分子量マーカーを示
す。
図２は以下のサンプルに基づくプロテアーゼアッセイ
の結果を示す：アスペルギルス・オリザ（ウェル１）；
アスペルギルス・ニガー（ウェル２）；フサリウム・ベ
ネナトゥム（ウェル３）；空のウェルコントロール（ウ
ェル４−６）。
図３はプラスミドpJRoy6の構築を示す。
図４は、F.ベネナトゥム20334の形質転換体における
トリプシン様プロテアーゼ（SP387）の分泌のSDS−PAGE
分析を示す。レーン1:分子サイズマーカー；レーン2:ブ
ランク；レーン3:精製トリプシン様プロテアーゼタンパ
ク質標準品；レーン4:ブランク；レーン5:未形質転換の
F.ベネナトゥム株20334;レーン6:ブランク；レーン7:プ
ラスミドpJRoy6により形質転換されたF.グラミネアルム
株20334;レーン8:ブランク；レーン9:分子サイズマーカ
ー。
図５はpJRoy20の制限地図を示す。
図６はpMD151の制限地図を示す。
図７はpMD155の制限地図を示す。
図8A及び8BはDSM151−４をフサリウム・ベネナトゥム
において20から160hr発酵した場合のフサリウム・ベネ
ナトゥムのCarezyme（登録商標）の発現レベルを示す。
図8Bは前記フサリウム・ベネナトゥムにおけるCarezyme
（登録商標）の産生のSDS−PAGE分析を示す。レーン1:
分子サイズマーカー；レーン2:20hr;レーン3:50hr;レー
ン4:70hr;レーン5:90hr;レーン6;120hr;レーン7:140hr;
レーン8:160hr。
図9A及び9BはDSM155−10をフサリウム・ベネナトゥム
の中で20から160hr発酵した場合のLipolase（登録商
標）の発現レベルを示す。図9AはLipolase（登録商標）
のアッセイの結果を示す。図9Bは前記フサリウム・ベネ
ナトゥムにおけるLipolase（登録商標）の産生のSDS−P
AGE分析を示す。レーン1:分子サイズマーカー；レーン
2:20hr;レーン3:50hr;レーン4:70hr;レーン5:90hr;レー
ン6:120hr;レーン7:140hr;レーン8:160hr。
図10はpCaHj418の制限地図を示す。
図11はpDM148の制限地図を示す。
図12はpDM149の制限地図を示す。
図13はpMHan37の制限地図を示す。
図14はpDM154の制限地図を示す。
5.発明の詳細な説明 フサリウムは培養中での菌糸体過剰及び綿棒状を特徴
とし、往々にして固体培地上の菌糸体における若干のピ
ンク、紫又は黄色の色合いを有する。分生子柄は変則的
に細く、そして単純であるが、又は太い、短い、不規則
的に分岐している、もしくは小梗の輪生体を抱え、単独
であるか又は分生子褥へとまとまっている。分生子は主
に２通りあり、往々にして小さな湿った頭部の中に保持
されている。即ち、大分生子は多区画となっており、若
干曲屈しているか、又は先端で曲がっており、一般にカ
ヌー型であり、そして小分生子は一区画となっており、
卵形又は長だ円形であり、単独で又は鎖状で保持されて
いる。一部の分生子は中間型であり、２又は３区画とな
っており、長だ円形又は若干屈曲している。
特定の態様において、本発明の宿主細胞は以下の特徴
を有するフサリウム・ベネナトゥム種である。分生子：
小分生子がない。大分生子ははっきりと隔壁で仕切ら
れ、厚壁であり、まっすぐからやや鎌状であり、不規則
的に屈曲し、腹部の面はほぼまっすぐであり、そしてな
めらかに弓なりとなった背面を有する。基底細胞は明瞭
に足型となっている。頂点の細胞は円錐形又は鼻（snou
t）のようにくびれている。分生子柄：分岐していない
又は分岐した単分生子柄。厚壁胞子は一般に培養物を非
常にゆっくりと形成する；そのようなとき、それらは往
々にして大分生子の形態であるが、しかし菌糸体の形態
でもありうる。コロニー形態:PDA上で、増殖は迅速であ
り、密な気生菌糸体はチューブをほぼ滴林にし得、そし
て往々にして黄色から黄かっ色であり、白色から深紅色
のふち取りをもつ。赤茶色から橙色の分生子褥は存在し
ているならまばらであり、往々にしてその培養物が30日
目より古いときに見れる。下層は通常深紅色である。こ
の菌類は変色の章の全ての種のうちで最もシリンダー状
（背面と側面とが平行）の大分生子を産生する。
最も特別な態様において、フサリウム・ベネナトゥム
はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄
託され、そして番号ATCC 20334の付けられたフサリウム
・ベネナトゥム・シュワベ（Schwabe）IMI 145425（米
国特許第4,091,189号）、並びに同様に無毒、非毒性原
性及び非病原性である誘導体及び突然変異体、例えば米
国特許第4,041,189号に教示のものである。
本明細書及び請求の範囲全体を通じて、「フサリウム
・ベネナトゥム」なる語の利用はこの種に包括される生
物のみならず、別の分類系列において別の種に従来又は
現在割り当てられているが、しかしながら上記と同じ形
態学及び培養特性をもつ種であって、F.グラミネアルム
の異名でありうるものをも含む。これらには、限定する
ことなく、フサリウム・ロゼウム（F.roseum）、F.ロゼ
ウム.var.グラミネアルム、ジッベレラ・ジー、又はジ
ッベレラ・ロゼウム（G.roseum）、ジッベレラ・ロゼウ
ムf.sp.セレアリス（G.roseum f.sp.cerealis）が含ま
れる。
当業者は本明細書に記載の宿主種の有効な形質転換が
特異的に例示しているベクター、プロモーター及び選択
マーカーの利用に限定されないことをも認識するであろ
う。一般に、F.オキシスポルム、F.ソラン及びF.カルモ
ルム（F.culmorum）の形質転換において有用な技術は本
発明の宿主細胞にも有用である。例えば、amdS選択マー
カーが好適であるが、その他の有用な選択マーカーには
argB（A.ニドゥランス又はA.ニガー）、trpC（A.ニガー
又はA.ニドゥランス）、pyrG（A.ニガー、A.オリザ又は
A.ニドゥランス、niaD（A.ニドゥランス、A.ニガー又は
F.オキシスポルム）及びhygB（E.コリ（E.coli））マー
カーが含まれる。プロモーターはこれらの種において強
力な転写活性を示す任意のDNA配列であってよく、そし
て細胞外及び細胞内タンパク質の双方、例えばアミラー
ゼ、グルコアミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、セル
ラーゼ及び解糖酵素をコードする遺伝子に由来しうる。
かかるプロモーターの例には、限定することなく、A.ニ
ドゥランスamdSプロモーター、又は解糖酵素、例えばTP
I,ADH,GAPDH及びPGKについての遺伝子由来のプロモータ
ーが含まれる。プロモーターは同族プロモーター、即
ち、使用する宿主株にとって天然の遺伝子のためのプロ
モーターであってもよい。このプロモーター配列には、
プロモーター配列と選定の遺伝子又は選定のシグナルペ
プチドもしくはプレ領域とのライゲーションを助長する
特定の制限部位を導入する目的でリンカーが施されてい
てもよい。
プロモーター配列はフサリウム・オキシスポルム・ト
リプシン様プロテアーゼをコードする遺伝子又はこの配
列と実質的に同じプロモーター活性を有するそのフラグ
メントに由来しうる。プロモーターの配列をSEQ ID NO:
5に示す。本発明は更に以下の条件下でSEQ ID NO:5に示
すプロモーター配列とハイブリダイズする核酸配列を包
括する：〔５×のSSCの中での予備浸漬及び20％のホル
ムアミド、５×のDenhardt溶液、50mMのリン酸ナトリウ
ム、pH6.8及び50μｇの変性音波処理仔牛胸腺DNAの溶液
中での約40℃で1hにわたるプレハイブリダイゼーショ
ン、それに続く100μＭのATPの添加された同一の溶液中
での約40℃で18hrにわたるハイブリダイゼーション、そ
れに続く0.4×のSSCの中での約45℃の温度での洗浄〕。
又は、本発明は更に、SEQ ID NO:5に対して約90％以上
の相同性、そして好ましくは約95％以上の相同性を有す
るが、しかしこの配列と実質的に同じプロモーター活性
を有する核酸配列を包括する。別の態様において、プロ
モーターは窒素制限の際に発現される遺伝子の陽性レギ
ュレーターであるAreAの大量の結合性部位を含んで成る
配列であってよい；これらの部位はニューロスポラ・ク
ラッサにおいてnit−２と呼ばれている（Fu and Marzlu
s.1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:5331−5335）。
プロモーター配列はかかるAreA部位の付加又は置換によ
り修飾され得る。
ターミネーター及びポリアデニル化配列はプロモータ
ーと同じ起源に由来してもよい。特定の態様において、
このターミネーター配列はフサリウム・オキシスポルム
・トリプシン様プロテアーゼをコードする遺伝子に由来
するものであるか、又はこの配列と実質的に同じターミ
ネーター活性を有するそのフラグメントである。このタ
ーミネーターの配列をSEQ ID NO:6に示す。本発明は更
に以下の条件下でSEQ ID NO:6に示すターミネーター配
列とハイブリダイズする核酸配列を包括する：〔５×の
SSCの中での予備浸漬及び20％のホルムアミド、５×のD
enhardt溶液、50mMのリン酸ナトリウム、pH6.8及び50μ
ｇの変性音波処理仔牛胸腺DNAの溶液中での約40℃で1hr
にわたるプレハイブリダイゼーション、それに続く100
μＭのATPの添加された同一の溶液中での約40℃で18hr
にわたるハイブリダイゼーション、それに続く0.4×のS
SCの中での約45℃の温度での洗浄〕。又は、本発明は更
に、SEQ ID NO:6に対して約90％以上の相同性、そして
好ましくは約95％以上の相同性を有するが、しかしこの
配列と実質的に同じターミネーター活性を有する核酸配
列を包括する。
エンハンサーもこの構築体に挿入してよい。
発現生成物を得るための細胞の破壊の必要性を回避す
るため、及び細胞内の発現生成物の考えられる分解の程
度を最小限とするため、その生成物は細胞外に分泌され
ることが好ましい。このため、好適な態様において、注
目の遺伝子を、発現生成物を細胞の分泌経路に導き得る
シグナル又はリーダーペプチドの如きプレ領域に連結す
る。このプレ領域は任意の生物からの任意の分泌タンパ
ク質にとっての遺伝子に由来しうるか、又は天然プレ領
域であってよい。かかるプレ領域にとってのとりわけ有
用な起源はアスペルギルス種由来のグルコアミラーゼも
しくはアミラーゼ遺伝子、バチルス種由来のアミラーゼ
遺伝子、リゾムコール・ミーヘイ由来のリパーゼもしく
はプロテイナーゼ遺伝子、サッカロマイセス・セレビジ
エ（Saccharomyces cerevisiae）由来のα因子について
の遺伝子、又は仔牛プロキモシン遺伝子である。プレ領
域はA.オリザTAKAアミラーゼ、A.ニガー中性α−アミラ
ーゼ、A.ニガー酸安定性α−アミラーゼ、B.リシェニホ
ルミス（Bacillus licheniformis）α−アミラーゼ、バ
チルスNCIB 11837由来のマルトジェニックアミラーゼ、
B.ステアロサーモフィルス（B.stearothermophilus）・
α−アミラーゼ又はB.リシェニホルミス・スブチリシン
についての遺伝子に由来しうる。有効なシグナル配列は
A.オリザTAKAアミラーゼシグナル、リゾムコール・ミー
ヘイ・アスパラギン酸プロテイナーゼシグナル及びリゾ
ムコール・ミーヘイ・リパーゼシクナルである。他に、
発現すべき遺伝子にとって天然の遺伝子、例えばSEQ ID
NO:4のアミノ酸−24と−５との間の遺伝子も利用でき
うる。
プロモーター及びターミネーター配列に機能的に連結
された所望の生成物に関する遺伝子を選択マーカーを含
むベクターの中に組込むか、又は宿主株のゲノムの中に
組込まれることのできる独立のベクターもしくはプラス
ミドの上に載せてよい。他方、使用するベクターは宿主
細胞中の線形又は環状染色体外因子として複製可能であ
りうる。これらのタイプのベクターには、例えばプラス
ミド及びミニ染色体が含まれる。このベクター系は単一
のベクターもしくはプラスミド、又は２以上のベクター
もしくはプラスミドであってゲノムの中に組込まれるべ
き全DNAを共に含むものであってよい。
宿主細胞は当業界において公知の手順、例えば形質転
換及びエレクトロポレーションを利用して異種タンパク
質をコードする核酸により形質転換されうる（例えば、
Finchan,1989,Microbial Rev.53:148−170を参照のこ
と）。
本発明の組換宿主細胞は当業界公知の手順を利用して
培養されうる。簡単には、宿主細胞を標準の増殖培地、
例えば無機塩、ビタミン・適当な有機炭素源、例えばグ
ルコースもしくはデンプン、任意の様々な複合栄養源
（酵母抽出物、加水分解カゼイン、ダイズマメミール
等）の組合せを含むものの上で培養する。一例はFP−１
培地（５％のダイズマメミール、５％のグルコース、２
％のK2HPO4,0.2％のCaCl2,0.2％のMgSO4・7H2O及び0.1
％のプルロニン酸（BASF））である。発酵は約4.5〜8.0
のpH及び約20〜37℃の温度で約２〜７日間行う。
当該宿主細胞種は注目の任意の原核又は真核異種タン
パク質を発現させるために使用でき、そして好ましくは
真核系タンパク質を発現させるために使用する。これら
の種にとって特に注目されるのは異種タンパク質、特に
菌類酵素の発現におけるその使用である。この新規の発
現系は酵素、例えばカタラーゼ、ラッカーゼ、フェノー
ルオキシダーゼ、オキシダーゼ、オキシドリダクター
ゼ、セルラーゼ、キシラナーゼ、ペルオキシダーゼ、リ
パーゼ、ヒドロラーゼ、エステラーゼ、キュチナーゼ、
プロテアーゼ及びその他のタンパク質分解酵素、アミノ
ペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、フィターゼ、
リアーゼ、ペクチナーゼ及びその他のペクチン分解酵
素、アミラーゼ、グルコアミラーゼ、α−ガラクトシダ
ーゼ、β−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、β
−グルコシダーゼ、マンノシターゼ、イソメラーゼ、イ
ンベルターゼ、トランスフェラーゼ、ボヌクレアーゼ、
キチナーゼ、ムタナーゼ及びデオキシリボヌクレアーゼ
を発現させるために使用できる。
特定の態様において、この酵素はアルカリ性プロテア
ーゼ、例えばフサリウム・オキシスポルム・プレープロ
−トリプシン遺伝子である。最も特別な態様において、
ゲノム配列をSEQ ID NO:3において示し、そしてタンパ
ク質配列をSEQ ID NO:4に示す。
別の特定の態様において、この酵素はアルカリ性エン
ドグルカナーゼであり、これはヒュミコラ・インソレン
ス（Humicola insolens）DSM 1800由来の高純度の〜43k
Dエンドグルカナーゼに対して生起させた抗体と免疫学
的に反応性であるか、又はセルラーゼ活性を示す〜43kD
のエンドグルカナーゼの誘導体である（WO91/17243を参
照のこと）。以降に「Careyme（登録商標）」と称する
エンドグルカナーゼはSEQ ID NO:7に示す遺伝子により
コードされ得、そしてSEQ ID NO:8に示すタンパク質配
列を有しうる。この酵素はcarezyme（登録商標）変異体
でもありうる。
更なる別の特定の態様において、この酵素は1,3特異
性リパーゼであり、以降にLipolase（登録商標）と呼
ぶ。この酵素はSEQ ID NO:9に示すDNA配列によりコード
され得、そしてSEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有し
うる。この酵素はLipolase（登録商標）変異体、例えば
D96L,E210K,E210Lであってもよい（WO 92/05249を参照
のこと）。
当業者は、「菌類酵素」なる語が天然菌類酵素のみな
らず、活性、熱安定性、pH寛容性等を高めるために施さ
れうるアミノ酸置換、欠失、付加又はその他の修飾によ
り修飾されている菌類酵素も含むことを理解するであろ
う。当該宿主細胞種はホルモン、成長因子、レセプター
等の如き薬理学的に注目される異種タンパク質の発現の
ためにも利用できうる。
本発明の以下の非限定例により更に説明する。
6.実施例 6.1.フサリウム・ベネナトゥム20334は低レベルでの
みタンパク質を分泌する。
フサリウム・ベネナトゥム株20334,A.オリザ及びA.ニ
ガーの分生胞子懸濁物を125mlの振盪フラスコの中の25m
lのYPD培地（１％の酵母抽出物（Difco）、２％のバク
トペプトン（Difco）、２％のグルコース）に接種し、
そして30℃,300rpmで５日間インキュベートする。培養
物由来の上清液を遠心により回収する。総量10μｌづつ
のサンプルを10μｌの0.1Mのジチオスレイトール（Sigm
a）及び10μｌの装填バッファー（40mMのトリスベー
ス、６％のドデシル硫酸ナトリウム、2.5mMのEDTA,15％
のグリセロール、2mg/mlのブロモクレゾール・パープ
ル）と混合する。これらのサンプルを５分間煮沸し、そ
して４−12％のポリアクリルアミドゲル（Novex）で泳
動させる。タンパク質をクマジーブルーによる染色によ
り識別化させる。その結果（図１）は、フサリウム・ベ
ネナトゥム株20334がごくわずかな分泌タンパク質しか
生成しないことを示した。
6.2.フサリウム・ベネナトゥム20334は低レベルでの
みプロテアーゼを分泌する。
フサリウム・ベネナトゥム株20334,A.オリザ及びA.ニ
ガー由来の全量40μｌの培養液（上記の6.1章を参照の
こと）をカゼインアガープレート（２％の脱脂粉乳（Lu
cerne）、50mMのトリス−HCl pH＝7.5,1％のノブルアガ
ー（Difco））へと切ったウェルの中にそれぞれ分注す
る。これらのプレートを37℃で５時間インキュベート
し、そしてタンパク質加水分解ゾーンを観察する。その
結果（図２）は、フサリウム・ベネナトゥム株20334培
養液が非常にわずかなタンパク質分解活性しかもたない
ことを示した。
6.3.フサリウム・オキシスポルム・ゲノム・プレプロ
−トリプシン遺伝子のクローニング ラムダファージ中のゲノムDNAライブラリーをSambroo
kら、1989,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Co
ld Spring Harbor,NYにおいて記載されている如き方法
を利用してF.オキシスポルムゲノムDNAから調製する。
全部で50μｇのゲノムDNAを10mMのトリス（pH＝7.5）、
50mMのNaCl,7mMのMgCl2,7mMの２−メルカプトエタノー
ル及び４ユニットの制限酵素Sau 3Aを含む200μｌの容
量において37℃で１分消化させる。分子サイズ10−20kb
の部分消化DNAをアガロースゲル電気泳動により単離
し、次いで透析膜に電気溶離させ、そしてElutip−Ｄカ
ラム（Schleicher and Schuell）を利用して濃縮する。
制限酵素BamH Iで切り、そしてホスファターゼ（Clonet
ech）で処理したEMBL4のファージの１μｇのラムダアー
ムを標準条件下（Sambrookら、1989,Molecular Clonin
g,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY）で25
μｌの容量において300〜400μｇのSau 3A切断ゲノムDN
Aとライゲーションさせる。ラムダファージを、商業的
に有用なキット（Gigapack Gold II,Stratagene）を利
用し、その製造者の仕様に従い、このライゲーション混
合物から調製する。
約15,000個の組換ラムダファージのプレーティング及
びフィルターリフトの製造（Hybond H+フィルター、Ame
rshamに対する）は標準の方法を利用して行う（Sambroo
kら、1989,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Co
ld Spring Harbor,NY）。これらのフィルターをハイブ
リダイゼーションのために非放射能核酸検出（Boehring
er Mannheim）用のGenius Kitにより、標準の方法（Sam
brookら、1989,Molecular Cloning,A Laboratory Manua
l,Cold Spring Harbor,NY）を利用して処理する。プロ
ーブとして使用するDNAはプラスミドpSX 233の中に存在
するF.オキシスポルム・トリプシン様プロテアーゼ（以
降SP387と称する）遺伝子の全コード領域の0.75kbのジ
ゴキシゲニン（DIG）ラベル化PCRフラグメントとする。
このプラスミドはNRRLに受託番号NRRL B−21241で寄託
されている。PCR反応のためのプライマーは５′−tgcgg
atccATGGTCAAGTTCGCTTCCGTC（フォワードプライマー;SE
Q ID NO:1）及び、５′−gacctcgagTTAAGCATAGGTGTCAAT
GAA（リバースプライマー;SEQ ID NO:2）とする。双方
のプライマーにおいて、小文字はリンカー配列を表わ
し、そして大文字はSP387遺伝子のコード領域に相当す
る。PCRを実施するため、プラスミドpSX233由来のSP387
遺伝子を含む907dpのBamH I/Xba I DNAフラグメント25n
gを68pmoleづつのフォワード及びリバースプライマーと
混合する。
DNAフラグメント及びプライマーの混合物を1XのTaqバ
ッファー/1XのDIGラベル用ミックス/5ユニットのTaq（B
oehringe Mannbeim）中で80μｌの容量にする。反応条
件は95℃で３分、次いで35サイクルの95℃で30秒、50℃
で１分、72℃で１分、とする。F.オキシスポルム・トリ
プシン様プロテアーゼ由来のPCRにより誘導されたDNA配
列をSEQ ID NO:3に示す。ファージプラークをGeniusキ
ット（Boehringer Mannheim）の改良（Engler and Blu
m,1993,Anal.Biochem.210:235−244）を利用し、DIGラ
ベル化プローブによりスクリーニングする。陽性クロー
ンを単離し、そして第２ラウンドのプレーティング及び
ハイブリダイゼーションにより精製する。F.オキシスポ
ルム・トリプシン様プロテアーゼ遺伝子を含む組換ラム
ダファージを調製し、そしてDNAをQuiagen lamda midi
調製用キット（Quiagen）を利用してファージから単離
する。
6.4.発現プラスミドpJRoy6の構築 制限地図、サザンブロッティング及びハイブリダイゼ
ーション技術（Sambrookら、1989,Molecular Cloning,A
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY）を、F.オ
キシスポルム・トリプシン様プロテアーゼコード遺伝子
及び隣接DNA配列を含む組換ファージの１つから5.5kbの
Pst I制限酵素フラグメントを同定するために用いる。
この5.5kbのPst IフラグメントをPst I消化したpUC118
にサブクローニングし、そしてこのプラスミドをpJRoy4
と命名する（図３参照）。プラスミドpJRoy4を制限酵素
EcoR Iで消化し、そしてSP387遺伝子を含む3.5kbのEcoR
IフラグメントとpUC118ポリリンカーの43bpのEcoR I/P
st I領域を単離し、そしてベクターpToC90にサブクロー
ニングしてプラスミドpJRoy6を作り上げる（図３）。
6.5.SP387発現カセットの構築 pUC118中のBamH I部位により連結されたSP387プロモ
ーター及びターミネーターを含む発現カセット（pJRoy2
0）を構築する。pJRoy20を含むE.コリ株はNRRLに寄託し
てある。プロモーターフラグメントを、SP387ベクター6
pJRoyをEcoR I（これは−1200を切る）及びNco I（これ
は翻訳開始部位を切る；図５参照）で消化することによ
り作る。ターミネーター配列（図５のbp2056−3107）は
以下のオリゴヌクレオチドを利用するPCR増幅により作
る： 大文字はSP387ターミネーターDNAに対応し、一方小文字
は操作された制限部位を含むテールである。
Nco I及びSph Iによる消化後、５′末端上でNco I及
びBamH I部位の隣接する並びに３′末端上でEcoR I,Pme
I,Kpn I及びSph I部位の隣接するターミネーターを含
む得られる増幅生成物を単離する。プロモーターフラグ
メント、ターミネーターフラグメント及びKpn I/Sph I
切断pCU118の三段ライゲーションを行ってpJRoy20を作
る（図５参照）。
6.6.Carezyme（登録商標）構築体 SP387プロモーターにおける−15位のEcoR V部位及びC
arezyme（登録商標）コード領域の＋243位にあるNco I
部位をSP387プロモーターとCarezyme（登録商標）遺伝
子との正確な融合体を作り上げるために利用する。SP38
7プロモーターの−18〜−１、それに直接続くCarezyme
（登録商標）遺伝子の−１〜＋294を含むPCRフラグメン
トを以下のプライマーを利用してCarezyme（登録商標）
ベクターpCaHj418（図10参照）から作る： フォワードプライマーの小文字はSP387プロモーター
のbp−24〜−１であり、一方大文字はCarezyme（登録商
標）のbp1〜20である。
利用するPCR条件は、95℃で５分、それに続く30サイ
クルの95℃で30秒、50℃で１分、72℃で１分とする。得
られる0.32kbのフラグメントをInvitrogenのTAクローニ
ングキットを利用してベクターpCR IIにクローニング
し、pDM148を得る（図11参照）。0.26kbのEcoR V/Nco I
フラグメントをpDM148から単離し、そしてpCaHj418由来
の0.69kbのNco I/Bgl IIフラグメントにライゲーション
し、そしてEcoR V/BamH I消化したpJRoy20にクローニン
グし、pDM149を作り上げる（図12参照）。3.2kbのEcoR
I Carezyme（登録商標）発現カセット（SP387プロモー
ター/Carezyme（登録商標）/SP387ターミネーター）をp
DM149から単離し、そしてpToC90のEcoR I部位にクロー
ニングしてpDM151を作り上げる（図６参照）。発現構築
体pDM151は発現カセット及びamdS選択マーカーの双方を
含む。pDM151を含むE.コリ株はNRRLに寄託してある。
6.7.Lipolase（登録商標）構築体 SP387プロモーターの−15位のEcoR V及びLipolase
（登録商標）コード領域の＋６位のSac I部位をSP387プ
ロモーターとLipolase（登録商標）遺伝子との正確な融
合体を作るために用いる。SP387プロモーターの最後の1
5bp、それに続くLipolase（登録商標）コード領域の最
初の6bpを含むアダプターを構築し、それを以下に示
す。
Lipolase（登録商標）cDNA遺伝子の0.9kbのSac I/Bam
H IフラグメントをA.オリザ発現構築体pMHan37（図13参
照）から単離する。EcoR V/Sac Iアダプター及びSac I/
BamH I Lipolase（登録商標）フラグメントをライゲー
ションし、そしてEcoR V/BamH I消化したpJRoy20にクロ
ーニングしてプラスミドpDM154を作り上げる（図14参
照）。3.2kbのKpn I Lipolase（登録商標）発現カセッ
ト（SP387プロモーター/Lipolase（登録商標）/SP387タ
ーミネーター）をpDM154から単離し、そしてpToC90のKp
n I部位にクローニングしてプラスミドpDM155を作り上
げる（図７参照）。発現構築体pDM155はLipolase（登録
商標）発現カセット及びandS選択マーカーの双方を含
む。pDM151を含むE.コリ株はNRRLに寄託してある。
6.8.F.グラミネアルムの形質転換 フサリウム・ベネナトゥム株ATCC 20334培養物をVoge
ls培地（Vogel,1964,Am.Nature 98:435−446）と1.5％
のグルコース及び1.5％のアガーの100枚の15mmのペトリ
皿の上で25℃で３週間増殖させる。分生子（約108/プレ
ート）をトランスファーループを用いて10mlの無菌水に
入れ、そして４層のチーズクロスそして最後に一層のミ
ラクロスで濾過することにより精製する。分生子懸濁物
を遠心により濃縮する。50mlのYPG（１％の酵母抽出物
（Difco）、２％のバクトペプトン（Difco）、２％のグ
ルコース）に108の分生子を接種し、そして20℃,150rpm
で14hインキュベートする。得られる菌糸を0.4μｍの滅
菌フィルター上で捕捉し、そして無菌蒸留水及び1.0Mの
MgSO4で順に洗う。その菌糸を10mlのNovozym（登録商
標）234（Novo Nordisk）溶液（1.0MのMgSO4中２〜10mg
/ml）に再懸濁し、そして34℃で15〜30分、80rpmで撹拌
しながら消化する。未消化の菌糸材料を得られるプロト
プラスト懸濁物から４層のチーズクロス及びミラクロス
での順々の濾過により除去する。20mlの1Mのソルビトー
ルをこのチーズクロス及びミラクロスに通し、そしてプ
ロトプラスト溶液と合わせる。混合後、プロトプラスト
（約５×108）を遠心によりペレットにし、そして20ml
の1Mのソルビトール及び20mlのSTC（0.8Mのソルビトー
ル、50mMのトリス−HCl,pH＝8.0,50mMのCaCl2）中での
再懸濁及び遠心により順々に洗う。この洗浄プロトプラ
ストを４部のSTC及び１部のSPTC（0.8Mのソルビトー
ル、40％のポリエチレングリコール4000（BDH）,50mMの
トリス−HCl,pH＝8.0,50mMのCaCl2）の中に１〜２×108
/mlの濃度で再懸濁する。100μｌのプロトプラスト懸濁
物をポリプロピレンチューブ（17×100mm）の中の５μ
ｇのpJRoy6及び５μｌのヘパリン（STC中5mg/ml）に加
え、そして氷の上で30分インキュベーションする。1ml
のSPTCを静かにこのプロトプラスト懸濁物に混合し、そ
してインキュベーションを室温で20分続ける。プロトプ
ラストをCove塩（Cove,D.J.,1966,Biochem.Biophys.Act
a 113:51−56）と10mMのアセトアミド、15mMのCsCl2,2.
5％のノブルアガー（Difco）及び1.0Mのスクロースとよ
り成る選択培地の上に0.6Mのスクロースと1.0％の低融
点アガロース（Sigma）とを有する同じ培地の上層を利
用してプレーティングする。プレートを25℃でインキュ
ベートし、そして形質転換体は６〜21日目に出現する。
6.9.フサリウム・ベネナトゥムにおけるトリプシン様
プロテアーゼの発現形質転換体をCOVE2培地（上記のCOV
E培地と同じであるが、塩化セシウムがなく、その代わ
りに30g/の濃度の1.0Mのスクロースが入ってる）のプ
レートに移し、そして25℃で３日以上増殖させる。150m
lのフラスコの中の25mlのアリコートのFP−１培地（５
％のダイズマメミール、５％のグルコース、２％のK2HP
O4,0.2％のCaCl2,0.2％のMgSO4・7H2O及び0.1％のプル
ロニン酸（BASF）にCOVE2プレート培養物由来の約1cmの
アガープラグを接種し、そして30℃で６日間撹拌しなが
ら（150rpm）インキュベートする。上清培養液サンプル
を遠心を経て回収し、そして以下の通りのSDS−PAGE分
析にかける。30μｌづつの培養液を10μｌのSDS−PAGE
サンプルバッファー（1mlの0.5MのトリスpH6.8,0.8mlの
グリセロール、1.6mlの10％のSDS,0.4mlの0.8Mのジチオ
スレイトール、0.2mlの１％のブロモフェノールブル
ー）、イソプロパノール中の２μｌの２％のPMSF（Sigm
a）及び２μｌのグリセロールと混合する。これらのサ
ンプルを沸騰湯浴の中に４分入れ、そして40μｌづつを
10−27％のポリアクリルアミドゲル（Novex）上で泳動
させる。そのゲルを標準的な方法を利用してクマージ染
料で染色及び脱色する。トリプシン様プロテアーゼの発
現レベルは≧0.5g/のと決定される。
6.10.酸素アッセイ 6.10.1.Carezyme（登録商標） バッファー：リン酸ナトリウム（50mM,pH7.0） 基質:AZCL−HEセルロース（Megazyme）:2mg/mlのバッ
ファー 酵素標準品:100mgのCarezyme（登録商標）標準品（1
0,070ECU/g）を1mlのバッファーに溶かし、そして−20
℃で保持する。このストックを酵素アッセイに利用する
直前にバッファーの中に1:100で希釈する。アッセイレ
ンジは0.5−5.0ECU/mlである。650,000ECU/gのCarezyme
（登録商標）の換算係数を使用する。
基質溶液（990ml）を24穴マイクロタイタープレート
のサンプルウェルに加える。10μｌのCarezyme（登録商
標）サンプル（バッファーに希釈して0.5〜10ECU/mlの
活性にしてある）を基質に加える。反応体を45℃で30分
インキュベートし、上清液を96穴マイクロタイタプレー
トに移し、そして650nmの吸収を測定する。
6.10.2.Lipolase（登録商標）アッセイ バッファー:4mMのCaCl2を含む0.1MのMOPS,pH7.5 基質:1mlのDMSO中の10mlのｐ−ニトロフェニルブチレ
ート（pNB）； DMSO中の基質に4mlのバッファーを添加＊ ストック濃度＝20％のDMSO中11.5mM 酵素標準品:Lipolase（登録商標）（23.100LU/g）を1
000LU/mlにて50％のグリセロールに溶かし、そして−20
℃で保存する。
このストックをアッセイ直前にバッファーに1:100に
希釈する。アッセイレンジは0.125〜3.0LU/mlである。
100μｌのpNBストック溶液を100μｌの適宜希釈した
酵素サンプルに加える。活性（mOD/min）を405nmにて、
25℃で５分測定する。
6.10.3.SP387アッセイ Ｌ−BAPNA基質は、ジメチルスルホキシド中のＬ−BAP
NAの0.2Mのストック溶液（Sigma B3133）（凍結保存）
を使用直前にバッファー（0.01Mのジメチルグルタル酸
（Sigma）,0.2Mの硼酸及び0.002Mの塩化カルシウム、pH
はNaOHにより6.5に調整）に0.004Mにまで希釈すること
により調製する。１μｌの培養物を遠心する（145,000
g,10min）。100μｌの希釈培養液のアリコートを96穴マ
イクロタイタープレート中の100μｌの基質に加える。4
05nmでの吸収変化をELISAリーダーを用い、25で５分間
にわたり30秒間隔でアッセイする。結果を精製SP387標
準品に対して計算する。
6.11.Carezyme（登録商標）の発現 pDM151の23の形質転換体を精製し、振盪フラスコの中
でダイズ／グルコース培地上で培養し、そして９日後に
Carezyme（登録商標）活性についてアッセイする（以下
の表１参照）。４つの形質転換体が約50〜100mg/のレ
ベルでCarezyme（登録商標）を発現する。形質転換体pD
M151−４をSP387製造に関して開発された条件を利用し
て小スケール発酵槽の中で培養する（章6.9参照）。約
6.0g/のCarezyme（登録商標）が７日後に示される
（図8A）。Carezyme（登録商標）は７日目に基づき分泌
タンパク質の90％以上を占める（図8A）。Carezyme（登
録商標）はSDSゲル電気泳動に基づく分泌タンパク質の9
0％以上を占める。
6.12.Lipolase（登録商標）の発現 pDM155の15の形質転換体を精製し、振盪フラスコの中
でダイズ／グルコース培地上で培養し、そして９日後に
Lipolase（登録商標）活性についてアッセイする（表参
照）。
４つの形質転換体がLipolase（登録商標）を約100〜2
00mg/のレベル（pNBアッセイに基づく）で発現する。
形質転換体pDM155−10をSP387製造に関して開発された
条件を利用して小スケール発酵槽の中で培養する（章6.
9参照）。約2.0g/のLipolaseが７日後に示される（図
8A）。Lipolase（登録商標）はSDSゲル電気泳動に基づ
き分泌タンパク質の90％以上を占める（図８）。
7.微生物の寄託 以下の生物材料をブダペスト条約のもとで、Agricult
ural Research Service Patent Culture Collection,No
thern Regional Research Center,1815 University Str
eet,Peoria,Illinois,61604に寄託してある。
株 受託番号 寄託日 pJRoy6含有E.コリ NRRL B−21285 94年６月20日 含有E.コリ NRRL B−21418 95年３月10日 pDM151含有E.コリ NRRL B−21419 95年３月10日 pDM155含有E.コリ NRRL B−21420 95年３月10日 これらの株は、本特許出願の係属中での特許及び商標
庁により認められた者の、37C.F.R.§1.14及びL.S.C.§
122並びにブダペスト条約の条件のもとで規定に従うそ
の培養物に対するアクセスが保障されるように寄託して
ある。この寄託物は各寄託株の生物学的に純粋な培養物
である。この寄託物は本願又はその関連出願の提出され
た図の特許法の要求に従い入手できる。しかしながら、
寄託物の入手性は政府活動により認定される特許権の減
縮の点において本発明の実施の許可を構成するものでは
ない。
本明細書及び請求の範囲に記載の発明は開示の特定の
態様に限定されない。その理由は、これらの態様は本発
明のいくつかの見解の例示を意図するからである。任意
の均等な態様は本発明の範囲に属する。事実、示してい
るもの他に本発明の様々な改良ができることが当業者に
とって明らかであろう。かかる改良は請求の範囲の発明
に属する。
様々な参考文献が本明細書において例示され、その開
示内容は引用することで本明細書に組入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:77） (72)発明者 モーヤー，ドナ エル. アメリカ合衆国，カリフォルニア 95616，デイビス，コーウェル ブール バード 5219 (72)発明者 ヨダー，ウェンディー アメリカ合衆国，カリフォルニア 95694，ウインターズ，プレザント バ レー ロード 8503 (72)発明者 シュスター，ジェフリー アール. アメリカ合衆国，カリフォルニア 95616，デイビス，レガッタ レーン 2619 (56)参考文献 特開 昭50−63197（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−110881（ＪＰ，Ａ) Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．（1992）Ｖｏ ｌ．21，Ｎｏ．６，ｐ．463−469 Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．（1989）Ｖｏ ｌ．15，Ｎｏ．６，ｐ．453−456 Ｇｅｎｅ，（1993）Ｖｏｌ．131，Ｎ ｏ．１，ｐ．61−67 Ｍｙｃｏｌ．Ｒｅｓ．（1992）Ｖｏ ｌ．97，Ｎｏ．３，ｐ．313−317 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/00 - 15/90 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ（Ｇ ＥＮＥＴＹＸ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】異種タンパク質をコードする核酸配列を含
    んで成る、フサリウム・ベネナトゥムATCC 20334の特徴
    を有する単離されたフサリウム・ベネナトゥム株の宿主
    細胞。
  2. 【請求項２】異種タンパク質を製造するための方法であ
    って、 （ａ）フサリウム・ベネナトゥムATCC 20334の特徴を有
    する請求項１記載の組み換え宿主細胞を当該異種タンパ
    ク質の発現に適当な条件下で培養し、そして （ｂ）当該タンパク質を当該培養物から単離する、 ことを含んで成る方法。
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