JP3118464B2 - アベルメクチン／ゼイン組成物の製造方法 - Google Patents
アベルメクチン／ゼイン組成物の製造方法Info
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- JP3118464B2 JP3118464B2 JP07520692A JP52069295A JP3118464B2 JP 3118464 B2 JP3118464 B2 JP 3118464B2 JP 07520692 A JP07520692 A JP 07520692A JP 52069295 A JP52069295 A JP 52069295A JP 3118464 B2 JP3118464 B2 JP 3118464B2
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- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 （以前はＣ−076と称されていた）アベルメクチンと
いう用語は、アベルメクチンを産生するStreptomyces
avermitilis株の発酵ブロスから単離された一連の化合
物及びその誘導体を記載するために使用される。培養物
の形態的特徴は米国特許第4,310,519号に十分記載され
ている。天然アベルメクチン化合物は一連のマクロライ
ドであり、上記明細書のものでは各々13位が４−（α−
Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基
で置換されている。４″−ヒドロキシ基がアミノ又は置
換アミノで置換されたアベルメクチン化合物又はその医
薬的に許容可能な塩も公知である（米国特許第4,427,66
3号及び第4,874,749号並びに係属中の米国特許出願第07
/862,035号を参照されたい）。二糖部分が除去されて13
位が遊離ヒドロキシル基となった合成アベルメクチンア
グリコンの製造及び特性は、Mrozik等（J.Org.Chem.198
2,47,489−492）及びChabala等（J.Med.Chem.1980,23,1
134−1136）により記載されている。更には、米国特許
第4,199,569号は22,23−ジヒドロアベルメクチン化合物
を開示している。アベルメクチン化合物及びその誘導体
は非常に高度の殺虫及び駆虫活性を示す。天然化合物は
以下の一般構造式： （式中、 22,23位の破線は単結合又は二重結合を示し、 R1はヒドロキシで、上記破線が単結合を示すときにのみ
存在し、 R2はイソプロピル又はsec−ブチルであり、 R3はメトキシ又はヒドロキシである） で表される。
いう用語は、アベルメクチンを産生するStreptomyces
avermitilis株の発酵ブロスから単離された一連の化合
物及びその誘導体を記載するために使用される。培養物
の形態的特徴は米国特許第4,310,519号に十分記載され
ている。天然アベルメクチン化合物は一連のマクロライ
ドであり、上記明細書のものでは各々13位が４−（α−
Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基
で置換されている。４″−ヒドロキシ基がアミノ又は置
換アミノで置換されたアベルメクチン化合物又はその医
薬的に許容可能な塩も公知である（米国特許第4,427,66
3号及び第4,874,749号並びに係属中の米国特許出願第07
/862,035号を参照されたい）。二糖部分が除去されて13
位が遊離ヒドロキシル基となった合成アベルメクチンア
グリコンの製造及び特性は、Mrozik等（J.Org.Chem.198
2,47,489−492）及びChabala等（J.Med.Chem.1980,23,1
134−1136）により記載されている。更には、米国特許
第4,199,569号は22,23−ジヒドロアベルメクチン化合物
を開示している。アベルメクチン化合物及びその誘導体
は非常に高度の殺虫及び駆虫活性を示す。天然化合物は
以下の一般構造式： （式中、 22,23位の破線は単結合又は二重結合を示し、 R1はヒドロキシで、上記破線が単結合を示すときにのみ
存在し、 R2はイソプロピル又はsec−ブチルであり、 R3はメトキシ又はヒドロキシである） で表される。
A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a及びB2bと称する
８種の主要天然アベルメクチン化合物が存在する。これ
らの名称は（上記構造式参照）以下の表に示す個々の化
合物の構造に基づく。
８種の主要天然アベルメクチン化合物が存在する。これ
らの名称は（上記構造式参照）以下の表に示す個々の化
合物の構造に基づく。
アベルメクチンは一般に、「ａ」及び「ｂ」成分（通
常「ａ」が80％以上で、「ｂ」が20％以下）の混合物と
して単離される。このような化合物はR2置換基の種類だ
けが異なり、この些細な構造上の違いは化合物の化学反
応にも生物活性にも殆ど影響しないことが知見された。
従って、「ａ」及び「ｂ」成分はクロマトグラフィーに
よって互いに分離することができるが、これは不要であ
り、かくして通常は実施されていない。「ａ」及び
「ｂ」成分の混合物の存在は、化合物の名称から「ａ」
又は「ｂ」を省略して示され得る。従って、アベルメク
チンB1aとアベルメクチンB1bとの混合物はアベルメクチ
ンB1又はアバメクチンと称される。あるいは、化合物の
名称の間にスラッシュ（／）を挿入して「B1a/B1b」の
ように混合物を示す。
常「ａ」が80％以上で、「ｂ」が20％以下）の混合物と
して単離される。このような化合物はR2置換基の種類だ
けが異なり、この些細な構造上の違いは化合物の化学反
応にも生物活性にも殆ど影響しないことが知見された。
従って、「ａ」及び「ｂ」成分はクロマトグラフィーに
よって互いに分離することができるが、これは不要であ
り、かくして通常は実施されていない。「ａ」及び
「ｂ」成分の混合物の存在は、化合物の名称から「ａ」
又は「ｂ」を省略して示され得る。従って、アベルメク
チンB1aとアベルメクチンB1bとの混合物はアベルメクチ
ンB1又はアバメクチンと称される。あるいは、化合物の
名称の間にスラッシュ（／）を挿入して「B1a/B1b」の
ように混合物を示す。
上記構造式は、ある位置の立体構造は限定せず、他の
位置の立体構造は限定して図示する。しかしながら、こ
のような化合物の製造に使用される合成手順の行程中は
又は当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化を用い
た場合、このような手順の生成物は立体異性体の混合物
となり得る。特に、13位及び23位の立体異性体はα又は
β配置であり得る。α及びβはそれぞれこのような基が
分子の一般的な平面の下方又は上方にあることを示す。
いずれの場合も、さらに分子の他の位置にあっても、α
配置及びβ配置のいずれも本発明の範囲に包含されるも
のとする。
位置の立体構造は限定して図示する。しかしながら、こ
のような化合物の製造に使用される合成手順の行程中は
又は当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化を用い
た場合、このような手順の生成物は立体異性体の混合物
となり得る。特に、13位及び23位の立体異性体はα又は
β配置であり得る。α及びβはそれぞれこのような基が
分子の一般的な平面の下方又は上方にあることを示す。
いずれの場合も、さらに分子の他の位置にあっても、α
配置及びβ配置のいずれも本発明の範囲に包含されるも
のとする。
関連する天然生成物はミルベマイシンとして公知であ
る。ミルベマイシンはアベルメクチンと同じ大環状環構
造を有するが、13位に置換がなく、25位にメチル又はエ
チル基を有する（アベルメクチンの場合とは異なり、R2
はイソプロピル又はsec−ブチルでなく、メチル又はエ
チルである）。ミルベマイシン及びその製造に使用され
る発酵条件は米国特許第3,950,360号に記載されてい
る。密接に関連する13−デオキシアベルメクチンアグリ
コンは天然アベルメクチンの化学修飾によって製造さ
れ、米国特許第4,173,571号に記載されている。
る。ミルベマイシンはアベルメクチンと同じ大環状環構
造を有するが、13位に置換がなく、25位にメチル又はエ
チル基を有する（アベルメクチンの場合とは異なり、R2
はイソプロピル又はsec−ブチルでなく、メチル又はエ
チルである）。ミルベマイシン及びその製造に使用され
る発酵条件は米国特許第3,950,360号に記載されてい
る。密接に関連する13−デオキシアベルメクチンアグリ
コンは天然アベルメクチンの化学修飾によって製造さ
れ、米国特許第4,173,571号に記載されている。
発明の要約 本発明は、アベルメクチン／ゼイン（トウモロコシ胚
乳の主要タンパク質）組成物の脱溶媒による製造方法、
及び優れた光安定性と草食昆虫に対して予想外の生体内
利用効率を示す組成物自体に関する。上記方法の主要特
徴は、希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒（a/b/a溶
媒）（例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ジエチレングリコー
ル、メチルアルコール、ホルムアミド、モノエタノール
アミン、水等、最も好ましくは酢酸）をアベルメクチン
／ゼイン/a/b/a溶媒の乳化溶液から除去することであ
る。
乳の主要タンパク質）組成物の脱溶媒による製造方法、
及び優れた光安定性と草食昆虫に対して予想外の生体内
利用効率を示す組成物自体に関する。上記方法の主要特
徴は、希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒（a/b/a溶
媒）（例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ジエチレングリコー
ル、メチルアルコール、ホルムアミド、モノエタノール
アミン、水等、最も好ましくは酢酸）をアベルメクチン
／ゼイン/a/b/a溶媒の乳化溶液から除去することであ
る。
この溶液を、鉱油、好ましくは比重が25℃で約0.83〜
約0.88の鉱油中に乳化させる。このような状況で、ゼイ
ン溶液は分散相を形成し、鉱油及び乳化剤は連続相を形
成する。乳化プロセスの前に又は最中に連続相を酢酸で
飽和させる。エマルジョンをポンプで適切な半透膜を通
じて再循環させる。この膜は分散相を保持するが、透過
体（permeate）と称する溶媒で飽和させた連続相は保持
しない。その後、溶媒で飽和させていない連続相をエマ
ルジョンに添加すると、分散相から酢酸が除去され、最
終的に分散相は、鉱油溶液中に懸濁したアベルメクチン
及びゼイン固体からなる。ドデシルアミンを任意に透過
体に添加して、不溶性酢酸ドデシルアミンを生成して鉱
油を再循環させることができる。
約0.88の鉱油中に乳化させる。このような状況で、ゼイ
ン溶液は分散相を形成し、鉱油及び乳化剤は連続相を形
成する。乳化プロセスの前に又は最中に連続相を酢酸で
飽和させる。エマルジョンをポンプで適切な半透膜を通
じて再循環させる。この膜は分散相を保持するが、透過
体（permeate）と称する溶媒で飽和させた連続相は保持
しない。その後、溶媒で飽和させていない連続相をエマ
ルジョンに添加すると、分散相から酢酸が除去され、最
終的に分散相は、鉱油溶液中に懸濁したアベルメクチン
及びゼイン固体からなる。ドデシルアミンを任意に透過
体に添加して、不溶性酢酸ドデシルアミンを生成して鉱
油を再循環させることができる。
従って、上記の安定なアベルメクチン／ゼイン組成物
を記載することが本発明の一つの目的である。別の目的
は、該組成物の製造方法を記載することである。更に別
の目的は該組成物の駆虫薬及び抗菌剤としての使用を記
載することである。以下の説明を読めば、更に別の目的
が明白となろう。
を記載することが本発明の一つの目的である。別の目的
は、該組成物の製造方法を記載することである。更に別
の目的は該組成物の駆虫薬及び抗菌剤としての使用を記
載することである。以下の説明を読めば、更に別の目的
が明白となろう。
発明の詳細な説明 本発明は、溶媒を除去した鉱油中のアベルメクチン及
びゼイン懸濁液を包含する。この懸濁液はゼイン対アベ
ルメクチン比が約1:1〜約100:1、好ましくは約3:1〜約2
5:1であり、約60％〜約90％の鉱油を含んでいる。
びゼイン懸濁液を包含する。この懸濁液はゼイン対アベ
ルメクチン比が約1:1〜約100:1、好ましくは約3:1〜約2
5:1であり、約60％〜約90％の鉱油を含んでいる。
本発明のアベルメクチン活性成分及びその医薬的に許
容可能な塩（例えば安息香酸塩）は、以下の構造式： ［式中、 破線は22,23位の単結合又は二重結合を示し、 R1は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場
合にのみヒドロキシであり、 R2は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するアルケニル、又は３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルであり、 R3はヒドロキシ、メトキシ又は＝NOR5（R5は水素又はC1
−C3アルキルである）であり、 R4は水素、ヒドロキシ、（C1−C3アルコキシ）（−C0−
C3アルコキシ）メトキシ、 （式中、R6及びR7は＝Ｏ、ヒドロキシ又はR8R9−アミノ
であり、ここでR8及びR9は独立して水素、C1−C3アルキ
ル、C2−C3アルカノイル、又はハロゲンもしくはC1−C3
スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルであ
る）である］で表される。
容可能な塩（例えば安息香酸塩）は、以下の構造式： ［式中、 破線は22,23位の単結合又は二重結合を示し、 R1は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場
合にのみヒドロキシであり、 R2は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するアルケニル、又は３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルであり、 R3はヒドロキシ、メトキシ又は＝NOR5（R5は水素又はC1
−C3アルキルである）であり、 R4は水素、ヒドロキシ、（C1−C3アルコキシ）（−C0−
C3アルコキシ）メトキシ、 （式中、R6及びR7は＝Ｏ、ヒドロキシ又はR8R9−アミノ
であり、ここでR8及びR9は独立して水素、C1−C3アルキ
ル、C2−C3アルカノイル、又はハロゲンもしくはC1−C3
スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルであ
る）である］で表される。
本発明の組成物の好ましいアベルメクチン活性成分及
びその医薬的に許容可能な塩では、R4が であり、R6は上述した通りである。
びその医薬的に許容可能な塩では、R4が であり、R6は上述した通りである。
本発明のアベルメクチン／ゼイン組成物は、アベルメ
クチン／ゼイン/a/b/a溶媒の混合物を乳化し、次いで透
析して本発明の安定で生体内利用可能な組成物を得る脱
溶媒法を用いて製造される。
クチン／ゼイン/a/b/a溶媒の混合物を乳化し、次いで透
析して本発明の安定で生体内利用可能な組成物を得る脱
溶媒法を用いて製造される。
出発材料の製造 本発明のアベルメクチン出発材料は、Albers−Schonb
erg等,J.Am.Chem.Soc.1981,103,4216−4221及びそこに
引用されている参考文献（天然アベルメクチン）、Chab
ala等,J.Med.Chem.1980,23,1134−1136（22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1（イベルメクチン）、22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1−アグリコン、米国特許第4,587,
247号、米国特許第4,427,663号並びに米国特許第4,874,
749号に開示されている。ゼインはトウモロコシから単
離された市販のタンパク質である（Merck Index 10版
9921（1983）を参照されたい）。使用する溶媒は、酢
酸、プロピオン酸、乳酸、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ジエチレングリコール、メチルアルコ
ール、ホルムアミド、モノエタノールアミン、水等のよ
うな市販の溶媒である。
erg等,J.Am.Chem.Soc.1981,103,4216−4221及びそこに
引用されている参考文献（天然アベルメクチン）、Chab
ala等,J.Med.Chem.1980,23,1134−1136（22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1（イベルメクチン）、22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1−アグリコン、米国特許第4,587,
247号、米国特許第4,427,663号並びに米国特許第4,874,
749号に開示されている。ゼインはトウモロコシから単
離された市販のタンパク質である（Merck Index 10版
9921（1983）を参照されたい）。使用する溶媒は、酢
酸、プロピオン酸、乳酸、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ジエチレングリコール、メチルアルコ
ール、ホルムアミド、モノエタノールアミン、水等のよ
うな市販の溶媒である。
本発明の活性化合物は外部寄生虫の浸襲に対する強力
な駆虫薬であり、増大した環境安定性及び草食昆虫に対
する予想外の生体内利用効率を示すアベルメクチン／ゼ
イン組成物として製造される。
な駆虫薬であり、増大した環境安定性及び草食昆虫に対
する予想外の生体内利用効率を示すアベルメクチン／ゼ
イン組成物として製造される。
アベルメクチン／ゼイン組成物は、約１％〜約５％の
アベルメクチン化合物及び約５％〜約20％のゼインを、
約75％〜約94％の溶媒に室温で溶解して第１の溶液を得
ることによって製造される。少量（0.1％未満）のロー
ダミンＢ色素を上記第１の溶液に添加してその後の乳化
を調べる手助けとすることができる。
アベルメクチン化合物及び約５％〜約20％のゼインを、
約75％〜約94％の溶媒に室温で溶解して第１の溶液を得
ることによって製造される。少量（0.1％未満）のロー
ダミンＢ色素を上記第１の溶液に添加してその後の乳化
を調べる手助けとすることができる。
比重が約0.83〜約0.88の米国薬局方グレードの鉱油を
使用して、食品グレードのレシチン又はレシチン画分で
ある約５％〜約20％の乳化剤を溶解して第２の溶液を得
る。レシチン画分／鉱油溶液は、当業者に公知の手順に
よって製造され得る。例えば、150gの食品グレードのレ
シチン（アセトン不溶物＞95％）を約600mLのヘキサン
に添加し、大半のレシチンが溶解するまで成分を攪拌す
る。必要とあればこの溶液を放置して、沈降物及び透明
な上清にする。2000mLのフラスコ内に300mLの上清及び3
00mLのエタノールを添加し、フラスコを40℃で１〜４時
間攪拌し、次いで室温で12〜24時間保存する。得られた
上清の一部300mLを除去して廃棄し、固体を600mLのヘキ
サン中に再度溶解させる。別の300mLの上清を用いてヘ
キサン／エタノール分別を繰り返して、別のヘキサン溶
液を得る。両溶液を合わせて蒸発乾固し、材料を室温で
真空保存する。乾燥材料の正味重量は110.5gであり、こ
の固体を994.5gの鉱油に溶解して1105gの10％分別レシ
チン／鉱油溶液を得る。
使用して、食品グレードのレシチン又はレシチン画分で
ある約５％〜約20％の乳化剤を溶解して第２の溶液を得
る。レシチン画分／鉱油溶液は、当業者に公知の手順に
よって製造され得る。例えば、150gの食品グレードのレ
シチン（アセトン不溶物＞95％）を約600mLのヘキサン
に添加し、大半のレシチンが溶解するまで成分を攪拌す
る。必要とあればこの溶液を放置して、沈降物及び透明
な上清にする。2000mLのフラスコ内に300mLの上清及び3
00mLのエタノールを添加し、フラスコを40℃で１〜４時
間攪拌し、次いで室温で12〜24時間保存する。得られた
上清の一部300mLを除去して廃棄し、固体を600mLのヘキ
サン中に再度溶解させる。別の300mLの上清を用いてヘ
キサン／エタノール分別を繰り返して、別のヘキサン溶
液を得る。両溶液を合わせて蒸発乾固し、材料を室温で
真空保存する。乾燥材料の正味重量は110.5gであり、こ
の固体を994.5gの鉱油に溶解して1105gの10％分別レシ
チン／鉱油溶液を得る。
次いで、第１の溶液及び第２の溶液を共通のホモジナ
イザーで乳化させる。このような状況で、ゼイン溶液は
分散相を形成し、鉱油及び乳化剤は連続相を形成する。
乳化前又は乳化中に連続相を溶媒で希釈することができ
る。
イザーで乳化させる。このような状況で、ゼイン溶液は
分散相を形成し、鉱油及び乳化剤は連続相を形成する。
乳化前又は乳化中に連続相を溶媒で希釈することができ
る。
次いで、ドデシルアミンを含んでいても含まなくても
よい鉱油に対する適切な半透膜を通じてエマルジョンを
浸透（透析）させる。あるいは、エマルジョンをポンプ
でクロスフロー濾過モジュールを通してもよい。このモ
ジュールでは、調整された条件下で除去プロセスが行わ
れ得るよう十分な時間で十分な透過流量を実現しなけれ
ばならない。適切な半透膜は、呼称細孔寸法が0.2ミク
ロンのものである。半透膜は分散相を保持し、溶媒で飽
和させた連続相を透過体として放出する。次いで、希薄
溶媒で飽和させていない付加的な連続相を加えて、溶媒
がエマルジョンの分散相から除去されるまでプロセスを
継続すると、酢酸のような分散溶媒が透過体で除去され
る。結果として、鉱油溶液中のアベルメクチン及びゼイ
ン固体の懸濁液が得られる。このプロセスは、透過体を
例えば酢酸の滴定により分析して監視することができ
る。
よい鉱油に対する適切な半透膜を通じてエマルジョンを
浸透（透析）させる。あるいは、エマルジョンをポンプ
でクロスフロー濾過モジュールを通してもよい。このモ
ジュールでは、調整された条件下で除去プロセスが行わ
れ得るよう十分な時間で十分な透過流量を実現しなけれ
ばならない。適切な半透膜は、呼称細孔寸法が0.2ミク
ロンのものである。半透膜は分散相を保持し、溶媒で飽
和させた連続相を透過体として放出する。次いで、希薄
溶媒で飽和させていない付加的な連続相を加えて、溶媒
がエマルジョンの分散相から除去されるまでプロセスを
継続すると、酢酸のような分散溶媒が透過体で除去され
る。結果として、鉱油溶液中のアベルメクチン及びゼイ
ン固体の懸濁液が得られる。このプロセスは、透過体を
例えば酢酸の滴定により分析して監視することができ
る。
懸濁液は、当業者に公知の標準的な分析技術、例えば
HPLCによって分析することができる。連続相は溶解した
アベルメクチンを含み得るため、分散相の最終組成は初
期組成とは異なり得る。更には、分散相はアベルメクチ
ン固体及びゼイン固体の両方、並びにアベルメクチン及
びゼインの混合体を含み得る。分析は、鉱油中に溶解し
たものに分散アベルメクチンを添加するように実施され
る。従って、残留する分散相固体中のゼイン対アベルメ
クチン比は脱溶媒プロセスの品質尺度であって、約1:1
〜約100:1である。
HPLCによって分析することができる。連続相は溶解した
アベルメクチンを含み得るため、分散相の最終組成は初
期組成とは異なり得る。更には、分散相はアベルメクチ
ン固体及びゼイン固体の両方、並びにアベルメクチン及
びゼインの混合体を含み得る。分析は、鉱油中に溶解し
たものに分散アベルメクチンを添加するように実施され
る。従って、残留する分散相固体中のゼイン対アベルメ
クチン比は脱溶媒プロセスの品質尺度であって、約1:1
〜約100:1である。
アベルメクチン／ゼイン系の光安定性も当業者に公知
の標準的な手順を用いて決定される。例えば、懸濁液の
一部をアベルメクチン標準と一緒に、光のない条件下及
び太陽光線をシミュレートした条件下で保存し、次いで
アベルメクチン含量を評価することができる。
の標準的な手順を用いて決定される。例えば、懸濁液の
一部をアベルメクチン標準と一緒に、光のない条件下及
び太陽光線をシミュレートした条件下で保存し、次いで
アベルメクチン含量を評価することができる。
本発明の組成物は、外部寄生虫、特に節足動物に対し
て予想外に強力な駆虫薬である。外部寄生虫は、宿主の
外面上で生息し、宿主から栄養素を取り込む寄生虫であ
る。
て予想外に強力な駆虫薬である。外部寄生虫は、宿主の
外面上で生息し、宿主から栄養素を取り込む寄生虫であ
る。
マダニ、ダニ、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、ク
ロバエ、ノミ等のような外部寄生中節足動物への感染は
深刻な問題である。このような寄生虫に感染すると、血
液が失われ、皮膚が傷つき、正常な食習慣が妨げられる
ため、体重が減少し得る。これらの感染は更に、致命的
となり得る深刻な疾病（例えば脳炎、アナプラズマ症、
豚痘等）を媒介し得る。
ロバエ、ノミ等のような外部寄生中節足動物への感染は
深刻な問題である。このような寄生虫に感染すると、血
液が失われ、皮膚が傷つき、正常な食習慣が妨げられる
ため、体重が減少し得る。これらの感染は更に、致命的
となり得る深刻な疾病（例えば脳炎、アナプラズマ症、
豚痘等）を媒介し得る。
ある寄生虫に感染すると動物の体力が弱まって、第２
種の寄生虫に感染しやすくなるので、動物は同時に数種
の寄生虫に感染し得る。従って、広範な活性や優れた生
体内利用効率を示す安定な化合物が上記疾病の治療に特
に有利である。本発明の化合物はこれらの寄生虫に対し
て予想外に高い活性を示し、更にはイヌDirofilaria、
囓歯動物のNematospiroidesやSyphacia、、かみつく昆
虫、及びウシHypoderma sp.やウマGastrophilusのよう
な移動性双翅目（diperous）幼虫に対しても活性を示
す。
種の寄生虫に感染しやすくなるので、動物は同時に数種
の寄生虫に感染し得る。従って、広範な活性や優れた生
体内利用効率を示す安定な化合物が上記疾病の治療に特
に有利である。本発明の化合物はこれらの寄生虫に対し
て予想外に高い活性を示し、更にはイヌDirofilaria、
囓歯動物のNematospiroidesやSyphacia、、かみつく昆
虫、及びウシHypoderma sp.やウマGastrophilusのよう
な移動性双翅目（diperous）幼虫に対しても活性を示
す。
本発明の組成物は、ヒト寄生虫病を引き起こす外部寄
生虫に対しても有用である。ヒトに寄生する外部寄生虫
には、マダニ、ノミ、ダニ、シラミ等のような節足動物
が含まれ、家畜動物の場合と同様に、これらの寄生虫に
感染すると、深刻で更には致命的な疾病を媒介し得る。
本発明の組成物はこれらの外部寄生虫に対して活性を示
し、更にはヒトを悩ますかみつく昆虫や他の双翅目害虫
に対しても活性を示す。
生虫に対しても有用である。ヒトに寄生する外部寄生虫
には、マダニ、ノミ、ダニ、シラミ等のような節足動物
が含まれ、家畜動物の場合と同様に、これらの寄生虫に
感染すると、深刻で更には致命的な疾病を媒介し得る。
本発明の組成物はこれらの外部寄生虫に対して活性を示
し、更にはヒトを悩ますかみつく昆虫や他の双翅目害虫
に対しても活性を示す。
本発明の組成物は、Blatella sp.（ゴキブリ）、Tin
eola sp.（イガ）、Attagenus sp.（ヒメマルカツオ
ブシムシ）、Musca domestica（イエバエ）及びSoleno
psisinvicta（トフシアリ）のような一般的な家屋害虫
に対しても有用である。
eola sp.（イガ）、Attagenus sp.（ヒメマルカツオ
ブシムシ）、Musca domestica（イエバエ）及びSoleno
psisinvicta（トフシアリ）のような一般的な家屋害虫
に対しても有用である。
この組成物は更に、アブラムシ（Acyrthiosiphon s
p.）、イナゴ及びワタミハナゾウムシのような農業害
虫、Tribolium sp.のような貯蔵穀物を襲う害虫、並び
に植物組織上に生息する未成熟期の昆虫に対して有用で
ある。化合物は、農業的に重要であり得る土壌線虫、Me
loidogyne spp.のような植物寄生虫、及び鱗翅目害虫
の防除のための殺線虫剤としても有用である。
p.）、イナゴ及びワタミハナゾウムシのような農業害
虫、Tribolium sp.のような貯蔵穀物を襲う害虫、並び
に植物組織上に生息する未成熟期の昆虫に対して有用で
ある。化合物は、農業的に重要であり得る土壌線虫、Me
loidogyne spp.のような植物寄生虫、及び鱗翅目害虫
の防除のための殺線虫剤としても有用である。
動物の駆虫薬として使用するために、本発明の化合物
は液体飲薬又はシャンプーとして局所投与され得る。本
発明の化合物を水性懸濁液として含んでいる液体飲薬又
はシャンプーを使用すれば、本発明の組成物を局所的に
適用することが可能である。これらの配合物は一般にベ
ントナイトのような懸濁剤を含み、通常は更に付加的な
乳化剤を含んでいる。約0.005重量％〜約10重量％の活
性成分を含んでいる配合物が許容可能である。好ましい
配合物は、本発明の化合物を約0.01重量％〜約５重量％
含んでいるものである。
は液体飲薬又はシャンプーとして局所投与され得る。本
発明の化合物を水性懸濁液として含んでいる液体飲薬又
はシャンプーを使用すれば、本発明の組成物を局所的に
適用することが可能である。これらの配合物は一般にベ
ントナイトのような懸濁剤を含み、通常は更に付加的な
乳化剤を含んでいる。約0.005重量％〜約10重量％の活
性成分を含んでいる配合物が許容可能である。好ましい
配合物は、本発明の化合物を約0.01重量％〜約５重量％
含んでいるものである。
本発明の組成物は主に、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ
等のような外部寄生虫の治療及び／又は予防のための駆
虫薬として有用である。この組成物は、ヒトの寄生虫感
染の治療にも有効である。このような感染の治療では、
本発明の化合物を個々に使用してもよいし、化合物同士
を又は他の関係のない駆虫薬と組み合わせて使用しても
よい。最良の結果を出すのに必要な本発明の化合物の用
量は、動物の種や大きさ、感染の種類や重症度、投与方
法及び使用する化合物のような幾つかの要因に依存す
る。活性化合物を含む本発明の組成物を、約0.0005〜10
mg/kg動物体重の用量で一回又は数日の間隔をあけて数
回局所投与すれば一般に良好な結果が得られる。本発明
の組成物の１種を１回投与すれば通常優れた防除が実現
するが、再感染防止のため又は異常にしつこい寄生虫種
に対しては繰り返し投与を行ってもよい。これらの化合
物の動物への投与技術は当業者には公知である。
等のような外部寄生虫の治療及び／又は予防のための駆
虫薬として有用である。この組成物は、ヒトの寄生虫感
染の治療にも有効である。このような感染の治療では、
本発明の化合物を個々に使用してもよいし、化合物同士
を又は他の関係のない駆虫薬と組み合わせて使用しても
よい。最良の結果を出すのに必要な本発明の化合物の用
量は、動物の種や大きさ、感染の種類や重症度、投与方
法及び使用する化合物のような幾つかの要因に依存す
る。活性化合物を含む本発明の組成物を、約0.0005〜10
mg/kg動物体重の用量で一回又は数日の間隔をあけて数
回局所投与すれば一般に良好な結果が得られる。本発明
の組成物の１種を１回投与すれば通常優れた防除が実現
するが、再感染防止のため又は異常にしつこい寄生虫種
に対しては繰り返し投与を行ってもよい。これらの化合
物の動物への投与技術は当業者には公知である。
本発明の組成物を使用して、畑又は貯蔵所の穀物を襲
う農業害虫を防除することができる。このような用途で
は、組成物は、スプレー、エマルジョン等として生長中
の植物又は収穫した穀物に適用される。上記化合物のこ
のような適用技術は農業分野の当業者には公知である。
う農業害虫を防除することができる。このような用途で
は、組成物は、スプレー、エマルジョン等として生長中
の植物又は収穫した穀物に適用される。上記化合物のこ
のような適用技術は農業分野の当業者には公知である。
本発明を更に良く理解できるように以下の実施例を提
供する。これは本発明を限定するものではない。以下の
実施例で製造したアベルメクチン誘導体は、高性能液体
クロマトグラフィー（HPLC）等のような技術を用いて特
性分析する。
供する。これは本発明を限定するものではない。以下の
実施例で製造したアベルメクチン誘導体は、高性能液体
クロマトグラフィー（HPLC）等のような技術を用いて特
性分析する。
実施例１ レシチン／鉱油／アバメクチン（ヘキサノール溶媒和物
として）溶液 分別レシチン／鉱油（1105g）の10％溶液を100mgのア
バメクチンと合わせ、この系を室温で攪拌する。次い
で、この系を濾過して、透明なレシチン／鉱油／アバメ
クチン溶液を得る。これを系の乳化用の連続相として使
用する。
として）溶液 分別レシチン／鉱油（1105g）の10％溶液を100mgのア
バメクチンと合わせ、この系を室温で攪拌する。次い
で、この系を濾過して、透明なレシチン／鉱油／アバメ
クチン溶液を得る。これを系の乳化用の連続相として使
用する。
実施例２ アバメクチン／ゼインマイクロカプセル 攪拌器、ホモジナイザー及び添加漏斗を備え、約20℃
に冷却しておいた1Lの容器に、10％レシチン／鉱油／ア
バメクチン溶液（連続相）500mLを添加する。次いで、
攪拌しながら酢酸（25mL）を添加する。1.00gのアバメ
クチン（ヘキサノール溶媒和物として）、氷酢酸（46.2
5g）、ゼイン（5.00g）及びローダミンＢ（6mg）からア
バメクチン／ゼイン溶液（分散相）を調製した。この溶
液を室温で24時間攪拌した。次いで、分散相溶液を添加
し、温度が25℃に上昇するまで溶液を乳化した。次い
で、添加漏斗に250mLのレシチン／鉱油／アバメクチン
溶液を充填した。この溶液は攪拌しながら90分かけて添
加した（このステップを１回繰り返した）。次いで、得
られたエマルジョンをポンプで細孔寸法が0.2ミクロン
の半透膜を通じて再循環させた。処理中に約200mLの別
のレシチン／鉱油溶液を添加した。次いで、アベルメク
チン及びゼイン固体の鉱油溶液（マイクロカプセル中の
ゼイン対アベルメクチン比は43:1）からなる得られた懸
濁液を真空濾過により容器から単離した。
に冷却しておいた1Lの容器に、10％レシチン／鉱油／ア
バメクチン溶液（連続相）500mLを添加する。次いで、
攪拌しながら酢酸（25mL）を添加する。1.00gのアバメ
クチン（ヘキサノール溶媒和物として）、氷酢酸（46.2
5g）、ゼイン（5.00g）及びローダミンＢ（6mg）からア
バメクチン／ゼイン溶液（分散相）を調製した。この溶
液を室温で24時間攪拌した。次いで、分散相溶液を添加
し、温度が25℃に上昇するまで溶液を乳化した。次い
で、添加漏斗に250mLのレシチン／鉱油／アバメクチン
溶液を充填した。この溶液は攪拌しながら90分かけて添
加した（このステップを１回繰り返した）。次いで、得
られたエマルジョンをポンプで細孔寸法が0.2ミクロン
の半透膜を通じて再循環させた。処理中に約200mLの別
のレシチン／鉱油溶液を添加した。次いで、アベルメク
チン及びゼイン固体の鉱油溶液（マイクロカプセル中の
ゼイン対アベルメクチン比は43:1）からなる得られた懸
濁液を真空濾過により容器から単離した。
実施例３ アベルメクチンマイクロカプセルのソーラーシミュレ
ーター下での光安定性をアバメクチン−0.15EC（対照）
の場合と比較した。それぞれ約0.01mgのアベルメクチン
B1aを含んでいるゼイン懸濁液及びECを、両組成物の希
釈剤としてシクロヘキサンを用いて、ペトリ皿の約175c
m2の範囲に付着させた。４個（各組成物につき２個）の
皿をソーラーシミュレーターの下に置く一方で、各組成
物につき１個の皿を暗い引き出しの中に置いた。逆相HP
LCを用いて、様々な時間で皿のアベルメクチンB1aを分
析した。結果によれば、アベルメクチンB1aは、上記方
法によりゼインと組み合わせると、更に分解速度が低下
した。回収率を以下に示す：
ーター下での光安定性をアバメクチン−0.15EC（対照）
の場合と比較した。それぞれ約0.01mgのアベルメクチン
B1aを含んでいるゼイン懸濁液及びECを、両組成物の希
釈剤としてシクロヘキサンを用いて、ペトリ皿の約175c
m2の範囲に付着させた。４個（各組成物につき２個）の
皿をソーラーシミュレーターの下に置く一方で、各組成
物につき１個の皿を暗い引き出しの中に置いた。逆相HP
LCを用いて、様々な時間で皿のアベルメクチンB1aを分
析した。結果によれば、アベルメクチンB1aは、上記方
法によりゼインと組み合わせると、更に分解速度が低下
した。回収率を以下に示す：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/7048 Ａ６１Ｋ 31/7048 Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A01N 63/00 A01N 63/02 A61K 31/365 A61K 31/7048 A61P 33/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】ゼイン対アベルメクチン比を約1:1〜約10
0:1とする、アベルメクチン又はその医薬的に許容可能
な塩とゼインとの懸濁液及び不活性成分を含んでなる、
寄生虫に感染した植物又は動物の治療用脱溶媒アベルメ
クチン／ゼイン組成物。 - 【請求項２】アベルメクチン化合物が、構造式： ［式中、 破線は22,23位の単結合又は二重結合を示し、 R1は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場
合にのみヒドロキシであり、 R2は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するアルケニル、又は３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルであり、 R3はヒドロキシ、メトキシ又は＝NOR5（R5は水素又はC1
−C3アルキルである）であり、 R4は水素、ヒドロキシ、（C1−C3アルコキシ）（−C0−
C3アルコキシ）メトキシ、 （式中、R6及びR7は＝Ｏ、ヒドロキシ又はR8R9−アミノ
であり、ここでR8及びR9は独立して水素、C1−C3アルキ
ル、C2−C3アルカノイル、又はハロゲンもしくはC1−C3
スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルであ
る）である］で表される請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】R4が であり、R6が上述した通りであり、アベルメクチン及び
ゼインが鉱油中に懸濁し、ゼイン対アベルメクチン比が
約3:1〜約25:1である請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】アベルメクチン又はその医薬的に許容可能
な塩及びゼインを希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒
と接触させ、鉱油中のアベルメクチン／ゼイン／溶媒溶
液を乳化剤で乳化させて、アベルメクチン／ゼインと溶
媒からなる分散相及び鉱油と乳化剤からなる連続相を生
成し、乳化前又は乳化中に連続相を溶媒で飽和させ、得
られたエマルジョンをポンプで分散相を保持して溶媒で
飽和させた連続相を透過体として放出する半透膜を通じ
て再循環させ、溶媒で飽和させていない連続相を追加
し、分散相から溶媒を除去して、鉱油溶液に懸濁したア
ベルメクチン／ゼイン組成物を製造することからなるア
ベルメクチン／ゼインの脱溶媒により製造方法。 - 【請求項５】アベルメクチン化合物が、構造式： ［式中、 破線は22,23位の単結合又は二重結合を示し、 R1は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場
合にのみヒドロキシであり、 R2は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するアルケニル、又は３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルであり、 R3はヒドロキシ、メトキシ又は＝NOR5（R5は水素又はC1
−C3アルキルである）であり、 R4は水素、ヒドロキシ、（C1−C3アルコキシ）（−C0−
C3アルコキシ）メトキシ、 （式中、R6及びR7は＝Ｏ、ヒドロキシ又はR8R9−アミノ
であり、ここでR8及びR9は独立して水素、C1−C3アルキ
ル、C2−C3アルカノイル、又はハロゲンもしくはC1−C3
スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルであ
る）である］で表される請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】R4が であり、R6が上述した通りである請求項４に記載の方
法。 - 【請求項７】希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒が、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ジエチレングリコール、メチルアル
コール、ホルムアミド、モノエタノールアミン及び水か
らなる群に属し、半透膜の細孔寸法が約0.1〜約0.8ミク
ロンであり、鉱油の25℃での比重が約0.83〜約0.88であ
る請求項４に記載の方法。 - 【請求項８】希酸性、塩基性又はアルコール性溶媒が酢
酸であり、半透膜の細孔寸法が約0.1〜約0.3ミクロンで
ある請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】ドデシルアミンを任意に透過体に添加して
不溶性酢酸ドデシルアミンを生成して、鉱油を再循環さ
せることができる請求項４に記載の方法。 - 【請求項１０】乳化剤が食品グレードのレシチン又は分
別レシチンである請求項４に記載の方法。 - 【請求項１１】乳化剤が分別レシチンである請求項４に
記載の方法。 - 【請求項１２】アベルメクチン及びゼインを酢酸と接触
させ、25℃での比重が約0.83〜0.88の鉱油中のアベルメ
クチン／ゼイン／酢酸溶液及び分別レシチンを乳化させ
て、アベルメクチン／ゼインと酢酸からなる分散相及び
鉱油と分別レシチンからなる連続相を生成し、乳化前又
は乳化中に連続相を酢酸で飽和させ、得られたエマルジ
ョンをポンプで分散相を保持して溶媒で飽和させた連続
相を透過体として放出する細孔寸法が約0.1〜約0.8ミク
ロンの半透膜を通じて再循環させ、酢酸で飽和させてい
ない連続相を追加し、分散相から酢酸を除去して、鉱油
溶液中に懸濁したアベルメクチン／ゼイン組成物を製造
することからなるアベルメクチン／ゼイン組成物の脱溶
媒による製造方法。 - 【請求項１３】アベルメクチン化合物が、構造式： ［式中、 破線は22,23位の単結合又は二重結合を示し、 R1は水素又はヒドロキシで、上記破線が単結合を示す場
合にのみヒドロキシであり、 R2は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の
炭素原子を有するアルケニル、又は３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルであり、 R3はヒドロキシ、メトキシ又は＝NOR5（R5は水素又はC1
−C3アルキルである）であり、 R4は水素、ヒドロキシ、（C1−C3アルコキシ）（−C0−
C3アルコキシ）メトキシ、 （式中、R6及びR7は＝Ｏ、ヒドロキシ又はR8R9−アミノ
であり、ここでR8及びR9は独立して水素、C1−C3アルキ
ル、C2−C3アルカノイル、又はハロゲンもしくはC1−C3
スルホニルを置換基とする置換ベンゼンスルホニルであ
る）である］で表される請求項12に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/191,824 US5436355A (en) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | Process for making avermectin/zein compositions |
| US191,824 | 1994-02-03 | ||
| PCT/US1995/001255 WO1995020957A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-01-30 | Process for making avermectin/zein compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09508629A JPH09508629A (ja) | 1997-09-02 |
| JP3118464B2 true JP3118464B2 (ja) | 2000-12-18 |
Family
ID=22707069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07520692A Expired - Lifetime JP3118464B2 (ja) | 1994-02-03 | 1995-01-30 | アベルメクチン／ゼイン組成物の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436355A (ja) |
| EP (1) | EP0749305B1 (ja) |
| JP (1) | JP3118464B2 (ja) |
| AT (1) | ATE216231T1 (ja) |
| AU (1) | AU687995B2 (ja) |
| DE (1) | DE69526436T2 (ja) |
| DK (1) | DK0749305T3 (ja) |
| ES (1) | ES2173179T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ281059A (ja) |
| PT (1) | PT749305E (ja) |
| WO (1) | WO1995020957A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA95777B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EG23124A (en) * | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
| CR6574A (es) * | 2001-02-27 | 2004-10-28 | Syngenta Participations Ag | Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas |
| AR036486A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
| AR040073A1 (es) * | 2002-05-07 | 2005-03-16 | Syngenta Participations Ag | Derivados de 4''-desoxi-4''-(s)-amido avermectina y su uso como plaguicidas |
| GB0229804D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Syngenta Participations Ag | Avermection b1 and avermectin b1 monosaccharide derivatives having an alkoxymethyl substituent in the 4"- or 4'-position |
| GB0302308D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4'-position having pesticidal properties |
| GB0302309D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties |
| GB0302310D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties |
| GB0302547D0 (en) * | 2003-02-04 | 2003-03-12 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharide substituted in the 4'- and 4" position having pesticidal properties |
| GB0320176D0 (en) * | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharides substitued in the 4'-and 4"-positionhaving pesticidal properties |
| TW200740369A (en) * | 2005-11-01 | 2007-11-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidally active compositions having enhanced activity |
| TW201041510A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
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