JP3062249B2 - ドーパミン再取込み阻害剤 - Google Patents
ドーパミン再取込み阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、安全かつ効果の高いドーパミン再取込み阻
害剤及びパーキンソン症候群治療剤に関する。
害剤及びパーキンソン症候群治療剤に関する。
背景技術 ドーパミン（以下DAという）は、中枢及び末梢神経系
において種々の生理機能を有する主要な神経伝達物質の
１つである。中枢におけるDA神経は、錐体外路系におけ
る運動機能、大脳辺縁系における情動調節、下垂体系ホ
ルモン分泌において多くの役割を担っていることが広く
知られている。従って、DAの欠乏、DA神経の失調は、ま
ま重篤な疾病の原因となる。
において種々の生理機能を有する主要な神経伝達物質の
１つである。中枢におけるDA神経は、錐体外路系におけ
る運動機能、大脳辺縁系における情動調節、下垂体系ホ
ルモン分泌において多くの役割を担っていることが広く
知られている。従って、DAの欠乏、DA神経の失調は、ま
ま重篤な疾病の原因となる。
例えば、パーキンソン症候群は、不随意動揺性運動が
頻繁に発現されるのが主たる病状の疾患であるが、これ
はカテコールアミン、とりわけDAの欠乏によっておこる
DA作動性伝達系の障害がその原因であると言われてい
る。
頻繁に発現されるのが主たる病状の疾患であるが、これ
はカテコールアミン、とりわけDAの欠乏によっておこる
DA作動性伝達系の障害がその原因であると言われてい
る。
また、例えばDAの欠乏は、自発運動の低下を伴う精神
病においても原因の１つであることが知られている。
病においても原因の１つであることが知られている。
このようなDAの欠乏を原因とする疾患に対して、例え
ば、アマンタジンの様な神経末へDAの放出を促す薬剤、
アセチルコリンを拮抗して崩れているドーパミン系とア
セチルコリン系のバランスをとりもどすビペリデンの様
な薬剤、DA受容体に結合してDA様作用を発現しDAの欠乏
を補うブロモクリプチンの様な薬剤が既に市販されて使
用されているが、いずれも症状の多少の軽減はあるもの
の完全に症状を抑えることができない上、めまいや頭痛
などの副作用も軽くなく充分に満足できるものではなか
った。
ば、アマンタジンの様な神経末へDAの放出を促す薬剤、
アセチルコリンを拮抗して崩れているドーパミン系とア
セチルコリン系のバランスをとりもどすビペリデンの様
な薬剤、DA受容体に結合してDA様作用を発現しDAの欠乏
を補うブロモクリプチンの様な薬剤が既に市販されて使
用されているが、いずれも症状の多少の軽減はあるもの
の完全に症状を抑えることができない上、めまいや頭痛
などの副作用も軽くなく充分に満足できるものではなか
った。
従って本発明は、副作用がなく安全で、DA再取込み阻
害効果の高い神経作用薬を提供することを目的とする。
害効果の高い神経作用薬を提供することを目的とする。
かかる状況に鑑み本発明者らは鋭意研究を重ねた結
果、後記一般式（１）で表される化合物が、安全で優れ
たDA再取込み阻害作用を有していることを見出し、本発
明を完成した。
果、後記一般式（１）で表される化合物が、安全で優れ
たDA再取込み阻害作用を有していることを見出し、本発
明を完成した。
発明の開示 本発明は、次の一般式（１）で表わされる化合物又は
この生理的に許容される塩を有効成分とするドーパミン
再取込み阻害剤に係るものである。
この生理的に許容される塩を有効成分とするドーパミン
再取込み阻害剤に係るものである。
（式中、R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、R3は水素原子、
アルキル基又はアシル基を示し、R4は水素原子、アルキ
ル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を示し、Arはハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個
の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有す
る単環の複素芳香環基を示し、ｘは０〜４の数を、ｎは
０〜５の数を示す） また、本発明は、前記一般式（１）で表わされる化合
物又はこの生理的に許容される塩を有効成分とするパー
キンソン症候群治療剤に係るものである。
れぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、R3は水素原子、
アルキル基又はアシル基を示し、R4は水素原子、アルキ
ル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を示し、Arはハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個
の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有す
る単環の複素芳香環基を示し、ｘは０〜４の数を、ｎは
０〜５の数を示す） また、本発明は、前記一般式（１）で表わされる化合
物又はこの生理的に許容される塩を有効成分とするパー
キンソン症候群治療剤に係るものである。
発明を実施するための最良の形態 本発明で用いられる一般式（１）で表わされる化合物
において、式中、R3、R4又はArで示されるもののうち、
アルキル基としては炭素数１〜４のものが好ましく、ア
シル基としては炭素数１〜４のアルキルカルボニル基が
好ましく、アルキルスルホニル基としては炭素数１〜４
のアルキル基を有するものが好ましく、アルコキシ基と
しては炭素数１〜４のものが好ましく、アルキルアミノ
基としては炭素数１〜４のアルキル基を有するものが好
ましく、窒素を含有する単環の複素芳香環基としてはピ
リジル基が好ましい。また、ｘは０〜４が好ましく、ｎ
は０〜４が好ましい。
において、式中、R3、R4又はArで示されるもののうち、
アルキル基としては炭素数１〜４のものが好ましく、ア
シル基としては炭素数１〜４のアルキルカルボニル基が
好ましく、アルキルスルホニル基としては炭素数１〜４
のアルキル基を有するものが好ましく、アルコキシ基と
しては炭素数１〜４のものが好ましく、アルキルアミノ
基としては炭素数１〜４のアルキル基を有するものが好
ましく、窒素を含有する単環の複素芳香環基としてはピ
リジル基が好ましい。また、ｘは０〜４が好ましく、ｎ
は０〜４が好ましい。
本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合
物は既知の化合物であり、カルシウム拮抗作用を有して
いることは既に知られている。（WO92/05165） これらの化合物は、例えば次の反応式に従い容易に製
造できることが知られている（WO92/05165）。
物は既知の化合物であり、カルシウム拮抗作用を有して
いることは既に知られている。（WO92/05165） これらの化合物は、例えば次の反応式に従い容易に製
造できることが知られている（WO92/05165）。
（ここで、R1、R2、R4、ｘ及びｎは前記と同じ意味を示
し、Ｒ３′はアルキル基又はアシル基を示す） 即ち、ジフェニルピペラジン誘導体（２）とエピクロ
ロヒドリンとをアルカリ触媒の存在下に反応させてエポ
キシ体（３）となし、このエポキシ基をアミン（４）で
開環すれば、化合物（１）のうち、R3が水素原子である
化合物（１−１）が得られる。また、アルカリ触媒の存
在下に化合物（４）とエピクロロヒドリンとを反応させ
エポキシ体（５）となし、この化合物（５）のエポキシ
基を化合物（２）で開環させることによっても同様に化
合物（１−１）が得られる。更に、化合物（１−１）を
アルカリ触媒の存在下にアルキルハライド、アシルハラ
イド又は酸無水物と反応させれば、一般式（１）で表さ
れる化合物のうち、R3がアルキル基又はアシル基である
化合物（１−２）を得ることができる。
し、Ｒ３′はアルキル基又はアシル基を示す） 即ち、ジフェニルピペラジン誘導体（２）とエピクロ
ロヒドリンとをアルカリ触媒の存在下に反応させてエポ
キシ体（３）となし、このエポキシ基をアミン（４）で
開環すれば、化合物（１）のうち、R3が水素原子である
化合物（１−１）が得られる。また、アルカリ触媒の存
在下に化合物（４）とエピクロロヒドリンとを反応させ
エポキシ体（５）となし、この化合物（５）のエポキシ
基を化合物（２）で開環させることによっても同様に化
合物（１−１）が得られる。更に、化合物（１−１）を
アルカリ触媒の存在下にアルキルハライド、アシルハラ
イド又は酸無水物と反応させれば、一般式（１）で表さ
れる化合物のうち、R3がアルキル基又はアシル基である
化合物（１−２）を得ることができる。
これらの化合物の性状は置換基の種類と数により異な
るが、無色から淡黄色の液体、アモルファス又は固体で
あり、その溶解性は概ね水に溶けにくく、メタノール、
クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒に溶けやすい。
これらの化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
や再結晶等の常法に従って精製できる。
るが、無色から淡黄色の液体、アモルファス又は固体で
あり、その溶解性は概ね水に溶けにくく、メタノール、
クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒に溶けやすい。
これらの化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
や再結晶等の常法に従って精製できる。
この様にして得られる化合物（１）は有機溶媒中、酸
と混合する等の常法により塩とすることができる。この
場合の酸としては、生理的に許容されるものであれば特
に限定はされず、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸などの鉱
酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マレイン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が例示
されるが、取扱い、経済性、物性の点から塩酸、マレイ
ン酸が好ましい。
と混合する等の常法により塩とすることができる。この
場合の酸としては、生理的に許容されるものであれば特
に限定はされず、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸などの鉱
酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マレイン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が例示
されるが、取扱い、経済性、物性の点から塩酸、マレイ
ン酸が好ましい。
かくして得られる化合物（１）の塩の性状は概ね白色
の固体で、上述した酸との塩を形成していない化合物
（１）に比して水溶性、安定性も向上する傾向にある。
の固体で、上述した酸との塩を形成していない化合物
（１）に比して水溶性、安定性も向上する傾向にある。
本発明の有効成分である化合物（１）の具体的な化合
物名としては、次の表１−１〜表１−５に示す化合物１
〜化合物25を例示することができる。
物名としては、次の表１−１〜表１−５に示す化合物１
〜化合物25を例示することができる。
これら化合物又はその塩は、いずれもマウスにおける
LD50値が1000mg/kg以上と高く（WO92/05165）安全性に
優れている上に、後記実施例に示す如く優れたDAの再取
込み阻害作用、優れた自発運動量亢進作用という神経系
への薬理作用を有するため、パーキンソン症候群をはじ
めとするDAの欠乏症が原因となる疾患の治療に大変有用
である。
LD50値が1000mg/kg以上と高く（WO92/05165）安全性に
優れている上に、後記実施例に示す如く優れたDAの再取
込み阻害作用、優れた自発運動量亢進作用という神経系
への薬理作用を有するため、パーキンソン症候群をはじ
めとするDAの欠乏症が原因となる疾患の治療に大変有用
である。
本発明のドーパミン再取込み阻害剤は化合物（１）又
はその塩を有効成分とするが、これと液体又は固体の製
剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤、可溶
化分散剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤などの任意の剤型として経口的あるい
は非経口的に投与できる。投与量は、年齢、体重、性
別、症状により異なるが、経口投与では成人一人あたり
化合物として10〜1000mgが適当であり、非経口投与では
１〜500mgが適当である。１日あたりの投与量を１回な
いし数回に分けて投与してもよい。また、必要に応じて
他の薬剤を調合して投与することもできる。
はその塩を有効成分とするが、これと液体又は固体の製
剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤、可溶
化分散剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤などの任意の剤型として経口的あるい
は非経口的に投与できる。投与量は、年齢、体重、性
別、症状により異なるが、経口投与では成人一人あたり
化合物として10〜1000mgが適当であり、非経口投与では
１〜500mgが適当である。１日あたりの投与量を１回な
いし数回に分けて投与してもよい。また、必要に応じて
他の薬剤を調合して投与することもできる。
実施例 次に実施例を挙げて、本発明について更に詳しく述べ
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
実施例１ 12−13週齢wistar系雄性ラットより摘出した線条体
（氷冷下）に、冷却した50mM Tris−citrate buffer（p
H7.4,120mM NaCl,4mM MgCl2を含む）を加えてホモジナ
イズした後、48,000gで20分間の冷却遠心を２回行っ
た。最終的に得られた沈渣を同bufferで再懸濁し、−80
℃で保存した。
（氷冷下）に、冷却した50mM Tris−citrate buffer（p
H7.4,120mM NaCl,4mM MgCl2を含む）を加えてホモジナ
イズした後、48,000gで20分間の冷却遠心を２回行っ
た。最終的に得られた沈渣を同bufferで再懸濁し、−80
℃で保存した。
これを解凍した後、同bufferで組織量の1000倍量に希
釈し、この粗膜標本0.8mlに［3H］GBR12935（最終濃度1
nM）及び試験物質及び現在臨床で使用されているアマン
タジン（Amantadine）（10-3〜10-9Mの範囲で濃度展
開）を加えて全量を1mlとし、プラスチックチューブ内
で、４℃にて80分間インキュベーションした。インキュ
ベーション後、0.1％BSAで浸したガラスフィルター（Wh
atman GP/B）上に吸引濾過し、3mlの氷冷0.9％ NaClで
３回洗浄した。そして、得られたフィルターをバイアル
ビンに入れ、Aquazol−２ 10mlを加え、一晩保存した
後、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
した。得られた取込み阻害曲線から、IC50値及びHi11係
数を求めた。結果を表２に示す。
釈し、この粗膜標本0.8mlに［3H］GBR12935（最終濃度1
nM）及び試験物質及び現在臨床で使用されているアマン
タジン（Amantadine）（10-3〜10-9Mの範囲で濃度展
開）を加えて全量を1mlとし、プラスチックチューブ内
で、４℃にて80分間インキュベーションした。インキュ
ベーション後、0.1％BSAで浸したガラスフィルター（Wh
atman GP/B）上に吸引濾過し、3mlの氷冷0.9％ NaClで
３回洗浄した。そして、得られたフィルターをバイアル
ビンに入れ、Aquazol−２ 10mlを加え、一晩保存した
後、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
した。得られた取込み阻害曲線から、IC50値及びHi11係
数を求めた。結果を表２に示す。
実施例２ ［3H］−DA再取込み阻害の検討： スプラグア・ダウレイ系ラット（SDラット）の線条体
標本を用いて［3H］−DAの再取込み阻害を検討した。
標本を用いて［3H］−DAの再取込み阻害を検討した。
即ち、SDラット（８週令、雄性）を断頭後、氷冷下で
線条体を摘出し、10倍量のクレブス・ヘンゼライト緩衝
液を加え、テフロンホモジナイザーでホモジナイズしホ
モジネートを得た。このホモジネートにモノアミンオキ
シダーゼ阻害剤であるニアラミドと抗酸化剤であるアス
コルビン酸と試験薬物とを加えて37℃で５分間プレイン
キュベーションした後、［3H］−DAを加えて２分間反応
させコカインを加え反応を停止させた。フィルターをセ
ットしたセルハーベスターを用いて、濾過後更に生理食
塩水でフィルターを２回洗浄し、バイアル瓶に入れアク
アゾル２を10ml加え一晩放置後、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定した。
線条体を摘出し、10倍量のクレブス・ヘンゼライト緩衝
液を加え、テフロンホモジナイザーでホモジナイズしホ
モジネートを得た。このホモジネートにモノアミンオキ
シダーゼ阻害剤であるニアラミドと抗酸化剤であるアス
コルビン酸と試験薬物とを加えて37℃で５分間プレイン
キュベーションした後、［3H］−DAを加えて２分間反応
させコカインを加え反応を停止させた。フィルターをセ
ットしたセルハーベスターを用いて、濾過後更に生理食
塩水でフィルターを２回洗浄し、バイアル瓶に入れアク
アゾル２を10ml加え一晩放置後、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定した。
試験薬物としては、本発明の化合物１を用いた。これ
らの試験薬物はジメチルスルホキシドで10-2Mの溶液を
つくり、クレブス・ヘンゼライト緩衝液で希釈して用い
た。試験物質の濃度は10-10Mから10-5Mの範囲で11ポイ
ント取り、濃度−取込み量のプロットを取り、これより
IC50値を求めた。IC50値は6.79nMであり、DAの再取込み
量と薬物の濃度は表３のとおりであった。
らの試験薬物はジメチルスルホキシドで10-2Mの溶液を
つくり、クレブス・ヘンゼライト緩衝液で希釈して用い
た。試験物質の濃度は10-10Mから10-5Mの範囲で11ポイ
ント取り、濃度−取込み量のプロットを取り、これより
IC50値を求めた。IC50値は6.79nMであり、DAの再取込み
量と薬物の濃度は表３のとおりであった。
上記結果より本発明の化合物１は、強いDA再取込み阻
害作用を有していることが明らかとなった。
害作用を有していることが明らかとなった。
実施例３ 自発運動量の測定： ７週令ウイスター系ラット（雄性）を用いて、化合物
１の自発運動に対する作用を確かめた。即ち、ラットに
試験薬物を生理食塩水に溶解若しくは分散させたものを
腹腔内投与した後３時間ビデオカメラで観察し、移所運
動量を測定した。移所運動量の指標としては、床面区間
の横断数と立ち上がり数を用いた。試験薬物は、0.1mmo
l/kg〜0.01mmol/kgの投与量を用いた。また、コントロ
ールとしては生理食塩水のみを用いた結果を表４に示
す。化合物１の塩酸塩は著しく自発運動量を増大してい
ることが明らかである。
１の自発運動に対する作用を確かめた。即ち、ラットに
試験薬物を生理食塩水に溶解若しくは分散させたものを
腹腔内投与した後３時間ビデオカメラで観察し、移所運
動量を測定した。移所運動量の指標としては、床面区間
の横断数と立ち上がり数を用いた。試験薬物は、0.1mmo
l/kg〜0.01mmol/kgの投与量を用いた。また、コントロ
ールとしては生理食塩水のみを用いた結果を表４に示
す。化合物１の塩酸塩は著しく自発運動量を増大してい
ることが明らかである。
産業上の利用可能性 本発明のDA再取込み阻害剤は、副作用がなく安全で、
DA再取込み阻害作用及び自発運動量亢進作用が高く、DA
の欠乏に起因する疾病といわれるパーキンソン症候群の
治療に大変有用である。
DA再取込み阻害作用及び自発運動量亢進作用が高く、DA
の欠乏に起因する疾病といわれるパーキンソン症候群の
治療に大変有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川勝 庸行 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 山崎 恭子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 小野田 真理子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 吉子 裕二 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 原田 一徳 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 柳 正行 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 山本 毅 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 稲津 正人 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 三谷 昌幹 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポー ラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (56)参考文献 国際公開92／5165（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 C07D 295/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】次の一般式（１）で表わされる化合物及び
／又はこの生理的に許容される塩を有効成分とするドー
パミン再取込み阻害剤。 （式中、R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、R3は水素原子、
アルキル基又はアシル基を示し、R4は水素原子、アルキ
ル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を示し、Arはハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個
の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を有する
単環の複素芳香環基を示し、ｘは０〜４の数を、ｎは０
〜５の数を示す） - 【請求項２】次の一般式（１）で表わされる化合物又は
この生理的に許容される塩を有効成分とするパーキンソ
ン症候群治療剤。 （式中、R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、R3は水素原子、
アルキル基又はアシル基を示し、R4は水素原子、アルキ
ル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を示し、Arはハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個
の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有す
る単環の複素芳香環基を示し、ｘは０〜４の数を、ｎは
０〜５の数を示す） - 【請求項３】一般式（１）で表わされる化合物が、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペ
ラジン、１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
メチルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ピル〕−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル〕ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピ
ペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−（２
−アセトキシ−３−フェニルアミノプロピル）−４−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラ
ジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（２−メトキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−〔３−（４−フルオロフェニルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピ
ペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔4,
4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プ
ロピル〕ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４
−メチルフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルアミノ）プロピ
ル〕ピペラジン、１−〔3,3−ビス（４−フルオロフェ
ニル）プロピル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルアミノプロピル）ピペラジン、１−2,2−ジフェニル
エチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ニトロフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、
１−〔5,5−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−〔３−（3,5−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕ピペラジン、１−〔３−（４−アミノフェニル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔4,4−ビ
ス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔３−（４−ジメチルアミノフェニルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン、及び１−〔4,4−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）プロピ
ル〕ピペラジンから選ばれる１種以上のものである請求
項１記載のドーパミン再取込み阻害剤。 - 【請求項４】一般式（１）で表わされる化合物が、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペ
ラジン、１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
メチルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ピル〕−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル〕ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピ
ペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−（２
−アセトキシ−３−フェニルアミノプロピル）−４−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラ
ジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（２−メトキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−〔３−（４−フルオロフェニルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピ
ペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔4,
4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プ
ロピル〕ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４
−メチルフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルアミノ）プロピ
ル〕ピペラジン、１−〔3,3−ビス（４−フルオロフェ
ニル）プロピル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルアミノプロピル）ピペラジン、１−（2,2−ジフェニ
ルエチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミ
ノプロピル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ニトロフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、
１−〔5,5−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−〔３−3,5−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ピル〕ピペラジン、１−〔３−（４−アミノフェニルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔4,4−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、１−
〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔３−（４ジメチルアミノフェニルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕ピペラジン、及び１−〔4,4−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）プロピ
ル〕ピペラジンから選ばれる１種以上のものである請求
項２記載のパーキンソン症候群治療薬。
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